Verfahren zur Herstellung von tertiären Aminen von Tetrahydrofuranen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von tertiären Aminen von Tetrahydrofuranen der Formel
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in welchen Ru, 1 bis 4 gleiche oder verschiedene, aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, aromatische oder O-heterocyclische Reste, Ri einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest, z. B. einen niedermolekularen Alkyl-oder Alkenylrest oder einen Aralkyl-oder Arylrest, R2 einen aliphatischen oder araliphatischen Rest, z.
B. einen niedermolekularen Alkyl-oder Alkenylrest oder einen Aralkylrest, oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Alkyleniminorest mit 5 oder 6 Ringgliedern oder den Morpholinorest bedeuten, die wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung quater närer Ammoniumverbindungen mit neurophysiologischen Eigenschaften darstellen. Teilweise üben sie auch selber neurophysiologische Wirkungen aus und können als solche oder insbesondere in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren als Arzneimittel Verwendung finden.
Die Reste Rider Formel I können insbesondere Alkyl-, Halogenalkenyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-oder Arylreste sowie Hydroxyalkylreste, Acyloxyalkylreste, Tetrahydropyranyloxyalkylreste und Alkylidendioxyalkylreste, Benzyloxyalkylreste, Alkanoyl-und Alkanonylreste bzw. Alkenylreste sein.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man auf N, N-disubstituierte Aminobutandiole der Formel
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die gegebenenfalls 1 bis 4 kohlenstoffgebundene Substituenten RI, aufweisen, ein ringschliessendes Mittel, insbesondere Mineralsäure, einwirken lässt.
Man erhält die als Ausgangsstoffe benötigten Aminobutandiole der Formel II, beispielsweise ausgehend von optisch aktiven oder racemischen Asparaginsäureestern, welche in der Aminogruppe substituiert sein können. Solche Asparaginsäureester kön- nen beispielsweise mit Grignardverbindungen zu entsprechenden 1, 1, 4, 4-tetrasubstituierten 2-Amino butan-1, 4-diolen umgesetzt werden, in welchen nöti- genfalls anschliessend in der Aminogruppe noch vorhandene Wasserstoffatome durch Reste R, und R2 ersetzt werden.
Ferner kann man N, N-disubstituierte Asparaginsäureester auch durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in zum Ringschluss geeignete 2-Amino-butan-1, 4-diole überführen. Während die nach den vorstehenden Verfahren erhältlichen Ausgangsstoffe beim Ringschluss Tetrahydrofuranderivate mit gleicher Substitution in 2-und in 5-Stellung liefern, kann man zu Ausgangsstoffen für ausschliesslich in 5-Stellung substituierte Tetrahydrofuranverbindungen gelangen, indem man eine Metallverbindung des Propargyltetrahydropyranyläthers mit einem Carbonsäureanhydrid zu einem y-Acyl-propargyl-tetrahydropyranyläther umsetzt, an denselben ein sekundäres Amin der Formel Rl-NH-R2 anlagert, den erhaltenen (y-Acyl-3-tertiäramino-allyl)
-tetrahydropyranyl- äther katalytisch bis zur Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff hydriert oder sonstwie reduziert und den da bei entstandenen b-substituierten (8-Hydroxy-ss-tertiär- amino-butyl)-tetrahydropyranyl-äther direkt mit ringschliessenden Mitteln, insbesondere Phosphorsäure, behandelt, wobei zunächst die Hydrolyse zum substituierten Tertiäramino-butandiol und hierauf im gleichen Arbeitsgang der Ringschluss zum gewünschten 5-substituierten 3-Tertiäraminotetrahydrofuran erfolgt. Neben Phosphorsäure stellen auch mässig konzentrierte Schwefelsäure sowie Polyphosphorsäure allgemein geeignete ringschliessende Mittel dar.
Im Tetrahydrofuranring nicht weiter substituierte tertiäre Amino-tetrahydrofurane der Formel I liegen naturgemäss in zwei enantiomorphen Formen vor ; die Einführung eines Substituenten in den Tetrahydrofuranring hat das Auftreten zweier Stereoisomeren- paare mit verschiedenen physikalischen Eigenschaften zur Folge. Wenn man von optisch aktiven Verbindungen, wie z. B. Asparaginsäureestern, ausgeht, kann man unter Umständen auch zu optisch aktiven Endstoffen gelangen. Anderseits können Racemate ter tiärer Aminotetrahydrofurane in an sich bekannter Weise, z. B. durch Uberführung in Salze optisch aktiver Säuren, in die optisch aktiven Stereoisomeren aufgelöst werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Centigraden angegeben.
Beispiel I
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden : a) 81, 5 g Propargyl-tetrahydropyranyl-äther (hergestellt nach Henbest, Jones und Walls, J. Chem. Soc.
1950, 3649) werden in 250 cm3 abs. Ather gelöst ; unter Rühren und Eiskühlung wird eine ätherische Lösung von 37 g Butyllithium oder von 49 g Phenyllithium zutropfen gelassen. Die gelbliche, trübe Lösung wird noch 2 Stunden unter Eiskühlung und nach Entfernung der Kühlung bis zum Erreichen der Zimmertemperatur weitergerührt. Darauf wird die erhaltene Lösung der Lithiumverbindung des Propargyltetrahydropyranyl-äthers unter Stickstoff in einen trockenen Tropftrichter übergeführt, der sich auf einem überdies mit Rührer, Kühler und Stickstoff einleitungsrohr versehenen Vierhalskolben befindet.
Im Kolben wird eine Lösung von 100 g reinem Pro pionsäureanhydrid in 100 cm3 trockenem Ather vorgelegt. Nach Abkühlen auf-85 lässt man die Lithiumverbindung unter Rühren in Stickstoffatmo- sphäre langsam zutropfen, lässt dann ohne Kühlung etwa 14 Stunden stehen und zersetzt den weissen Niederschlag unter Rühren und Eiskühlung mit Wasser. Die Atherschicht wird nun abgetrennt und die wässrige Schicht mit frischem Äther extrahiert. Die vereinigten Sitherauszüge werden mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Ather wird abgedampft und das zurückbleibende 01 im Vakuum destilliert.
Unter 0, 04 mm Druck siedet der (y-Propionyl-pro- pargyl)-tetrahydropyranyl-äther bei 64-66 . b) 24, 6 g der vorstehend beschriebenen Verbindung werden in 100 cm3 abs. Ather gelöst und unter Kühlen mit Eis-Kochsalzmischung tropfenweise mit 10 cm3 trockenem Dimethylamin versetzt, wobei kräf- tige Reaktion eintritt. Nach etwa 14stündigem Stehenlassen wird der Äther und das überschüssige Dimethylamin im Vakuum abdestilliert. Der zurückbleibende (y-Propionyl-fl-dimethylamino-allyl)-tetrahydro- pyranyl-äther lässt sich im Hochvakuum in kleinen Portionen destillieren, unter 0, 02 mm Druck siedet er bei 110 Badtemperatur.
Er stellt ein gelbes 01 dar und kristallisiert aus Äthylacetat bei starkem Kühlen in schwefelgelben Kristallen, die bei Erwärmen auf Zimmertemperatur schmelzen. c) 29, 2 g der obigen Verbindung werden in Eisessig in Gegenwart von 1 g Platinkatalysator bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme hydriert. Das erste Mol Wasserstoff wird sehr rasch aufgenommen, das zweite dagegen sehr langsam. Nach beendigter Hydrierung wird vom Katalysator abfiltriert und der Eisessig im Vakuum abgedampft. Das zurückbleibende 01 wird zur Entfernung von Neutralstoffen mit Ather ausgekocht, hierauf in wenig Wasser gelöst, die Lösung auf pli 12 gestellt und erschöpfend mit Ather extrahiert.
Der nach Trocknen und Eindampfen dieses Ätherextraktes hinterbleibende Rückstand enthält den (8-Hydroxy-4-dimethylamino-n-hexyl)-tetrahydro- pyranyl-äther in Mischung mit seinem Acetylderivat sowie dem b-Hydroxy-ss-dimethylamino-n-hexanol und dessen Acetylderivaten.
Dieser Ausgangsstoff wird nun erfindungsgemäss weiterverarbeitet :
Das rohe Hydrierungsprodukt kann ohne weitere Reinigung zur Cyclisierung verwendet werden ; 6, 3 g desselben werden in einer Mischung von 33 cm3 siru pöser Phosphorsäure (D = 1, 7) und 100 cm3 Wasser gelöst und eine Stunde auf dem Dampfbad erhitzt (Innentemperatur 97 ). Hierauf wird die Reaktionslösung mit konzentrierter Kalilauge auf pH 14 gestellt und der Wasserdampfdestillation unterworfen, bis das Destillat ein Volumen von etwa 1500 cm3 besitzt. Hierauf wird es mit 1-n-Salzsäure neutralisiert und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird mittels wenig Wasser in einen Scheidetrichter gebracht, mit Ather überschichtet und mittels konz. Kalilauge alkalisch gestellt. Die alkalische Phase wird mit Ather erschöpfend extrahiert, und die vereinigten Atherextrakte werden mit Kaliumhydroxyd getrocknet. Hierauf wird der Ather über eine Kolonne abdestilliert und der Rückstand im Wasserstrahlvakuum durch eine Vigreux-Kolonne von 10 cm Höhe destilliert. Das 3-Dimethylamino-5-äthyltetrahydrofuran geht unter 10-11 mm Druck bei 60 bis 62 über und stellt ein farbloses, bewegliches 01 dar.
Beispiel 2
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden :
3, 8 g d, l-2, 5-Dimethyl-2, 5-dihydroxy-3-amino- hexan werden unter Rühren und Kühlung mit Eiswas ser zu 6, 1 g 90 böiger Ameisensäure getropft. Anschliessend werden 4, 22 g 37 /Oige wässrige Formaldehydlösung zugegeben und das Reaktionsgemisch 12 Stunden auf 950 erhitzt. Dann kühlt man auf 5 ab, gibt 2 cm3 konzentrierte Salzsäure tropfenweise zu und dampft im Vakuum ganz zur Trockne ein.
Der braune Rückstand ist nicht kristallisierbar und wird deshalb in 40 cm3 Wasser gelöst, mit Aktivkohle filtriert, das Filtrat mit Natronlauge mimosaalkalisch (pFI gestellt und während 6 Stunden im Kutscher-Steudel-Kolben mit Äther extrahiert. Der Atherextrakt wird nach Trocknen über Natriumhydroxyd in einem Kolben mit Vigreux-Kolonne eingeengt und der Rückstand im Vakuum destilliert. Das d, 1-2, 5-Dimethyl-2, 5-dihydroxy-3-dimethylamino- hexan geht unter 0, 0025 mm Druck bei 60-65 über und stellt ein wasserhelles viskoses 01 dar.
Dieser Ausgangsstoff wird nun erfindungsgemäss weiterverarbeitet :
2 g d, l-2, 5-Dimethyl-2, 5-dihydroxy-3-dimethyl- amino-hexan werden bei 0-10 mit 4 cm3 33"/oiger Schwefelsäure (Volumen /a) versetzt und die Mischung 4 Stunden auf 95 erhitzt. Dann verdünnt man mit 10 Volumteilen Wasser und stellt unter Kühlung mit Natronlauge mimosaalkalisch. Die alkalische Lösung wird im Kutscher-Steudel-Kolben während 6 Stunden mit Äther extrahiert, der Atherextrakt über pulverisiertem Natriumhydroxyd getrocknet und der Ather über eine Kolonne abdestilliert.
Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, das d, l-2, 2, 5, 5-Tetramethyl-3-dimethylamino-tetrahydrofuran siedet unter 11 mm Druck bei 56-57 .
Process for the preparation of tertiary amines from tetrahydrofurans
The present invention relates to a process for the preparation of tertiary amines of tetrahydrofurans of the formula
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in which Ru, 1 to 4 identical or different, aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic, aromatic or O-heterocyclic radicals, Ri is an aliphatic, araliphatic or aromatic radical, e.g. B. a low molecular weight alkyl or alkenyl radical or an aralkyl or aryl radical, R2 is an aliphatic or araliphatic radical, e.g.
B. a low molecular weight alkyl or alkenyl radical or an aralkyl radical, or R1 and R2 together with the nitrogen atom mean an alkylenimino radical with 5 or 6 ring members or the morpholino radical, which are valuable intermediates for the preparation of quaternary ammonium compounds with neurophysiological properties. Some of them also exert neurophysiological effects themselves and can be used as medicaments as such or in particular in the form of their salts with inorganic or organic acids.
The radicals Rider formula I can in particular be alkyl, haloalkenyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl, aralkyl or aryl radicals and also hydroxyalkyl radicals, acyloxyalkyl radicals, tetrahydropyranyloxyalkyl radicals and alkylidenedioxyalkyl radicals, benzyloxyalkyl radicals, alkanoyl and alkanonyl radicals or alkenyl radicals.
The process according to the invention is characterized in that N, N-disubstituted aminobutanediols of the formula
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which optionally have 1 to 4 carbon-bonded substituents RI, allow a ring-closing agent, in particular mineral acid, to act.
The aminobutanediols of the formula II required as starting materials are obtained, for example starting from optically active or racemic aspartic acid esters which can be substituted in the amino group. Such aspartic acid esters can, for example, be reacted with Grignard compounds to give the corresponding 1, 1, 4, 4-tetrasubstituted 2-amino butane-1,4-diols, in which, if necessary, hydrogen atoms still present in the amino group are given by the radicals R 1 and R 2 be replaced.
Furthermore, N, N-disubstituted aspartic acid esters can also be converted into 2-amino-butane-1,4-diols suitable for ring closure by reduction with lithium aluminum hydride. While the starting materials obtainable by the above process give tetrahydrofuran derivatives with the same substitution in the 2- and 5-position when the ring is closed, starting materials for tetrahydrofuran compounds substituted exclusively in the 5-position can be obtained by converting a metal compound of propargyl tetrahydropyranyl ether with a carboxylic acid anhydride to a y -Acyl-propargyl-tetrahydropyranyl ether converts, a secondary amine of the formula Rl-NH-R2 is added to the same, the resulting (y-acyl-3-tertiaryamino-allyl)
Tetrahydropyranyl ether is catalytically hydrogenated or otherwise reduced until it absorbs 2 moles of hydrogen, and the b-substituted (8-hydroxy-ss-tertiary-aminobutyl) tetrahydropyranyl ether that is formed is treated directly with ring-closing agents, in particular phosphoric acid , the hydrolysis to the substituted tertiaryamino-butanediol and then the ring closure to the desired 5-substituted 3-tertiaryaminotetrahydrofuran taking place in the same operation. In addition to phosphoric acid, moderately concentrated sulfuric acid and polyphosphoric acid are generally suitable ring-closing agents.
Tertiary amino-tetrahydrofurans of the formula I which are not further substituted in the tetrahydrofuran ring are naturally present in two enantiomorphic forms; the introduction of a substituent in the tetrahydrofuran ring results in the appearance of two pairs of stereoisomers with different physical properties. If one of optically active compounds, such as. B. aspartic acid esters, you can possibly get to optically active end products. On the other hand, racemates can ter tiary aminotetrahydrofurans in a conventional manner, for. B. by conversion into salts of optically active acids, are dissolved in the optically active stereoisomers.
In the following examples, temperatures are given in centigrades.
Example I.
The starting material can be prepared as follows: a) 81.5 g of propargyl tetrahydropyranyl ether (prepared according to Henbest, Jones and Walls, J. Chem. Soc.
1950, 3649) are in 250 cm3 abs. Ether dissolved; While stirring and cooling with ice, an ethereal solution of 37 g of butyllithium or 49 g of phenyllithium is added dropwise. The yellowish, cloudy solution is stirred for a further 2 hours while cooling with ice and after cooling has been removed until room temperature is reached. The resulting solution of the lithium compound of propargyl tetrahydropyranyl ether is then transferred under nitrogen to a dry dropping funnel, which is also located on a four-necked flask provided with a stirrer, condenser and nitrogen inlet tube.
A solution of 100 g of pure propionic anhydride in 100 cm3 of dry ether is placed in the flask. After cooling to -85, the lithium compound is slowly added dropwise with stirring in a nitrogen atmosphere, then left to stand for about 14 hours without cooling and the white precipitate is decomposed with water while stirring and cooling with ice. The ether layer is then separated off and the aqueous layer extracted with fresh ether. The combined Sither extracts are washed with water and sodium bicarbonate solution and dried over magnesium sulfate. The ether is evaporated and the remaining oil is distilled in vacuo.
Under 0.04 mm pressure, the (γ-propionylpropargyl) tetrahydropyranyl ether boils at 64-66. b) 24.6 g of the compound described above are in 100 cm3 abs. Dissolved ether and, while cooling with a mixture of ice and common salt, added 10 cm3 of dry dimethylamine dropwise, causing a vigorous reaction. After standing for about 14 hours, the ether and the excess dimethylamine are distilled off in vacuo. The remaining (γ-propionyl-fl-dimethylamino-allyl) -tetrahydropyranyl-ether can be distilled in small portions in a high vacuum, under 0.02 mm pressure it boils at 110 bath temperature.
It represents a yellow 01 and crystallizes from ethyl acetate with strong cooling in sulfur-yellow crystals, which melt when heated to room temperature. c) 29.2 g of the above compound are hydrogenated in glacial acetic acid in the presence of 1 g of platinum catalyst until the uptake of hydrogen has stopped. The first mole of hydrogen is absorbed very quickly, the second, however, very slowly. When the hydrogenation has ended, the catalyst is filtered off and the glacial acetic acid is evaporated off in vacuo. The remaining oil is boiled with ether to remove neutral substances, then dissolved in a little water, the solution is set to pli 12 and extracted exhaustively with ether.
The residue remaining after drying and evaporation of this ether extract contains the (8-hydroxy-4-dimethylamino-n-hexyl) -tetrahydropyranyl ether in a mixture with its acetyl derivative and the b-hydroxy-ß-dimethylamino-n-hexanol and its Acetyl derivatives.
This starting material is now further processed according to the invention:
The crude hydrogenation product can be used for the cyclization without further purification; 6.3 g of the same are dissolved in a mixture of 33 cm3 of syrupy phosphoric acid (D = 1.7) and 100 cm3 of water and heated for one hour on the steam bath (internal temperature 97). The reaction solution is then adjusted to pH 14 with concentrated potassium hydroxide solution and subjected to steam distillation until the distillate has a volume of about 1500 cm3. It is then neutralized with 1N hydrochloric acid and evaporated to dryness in vacuo.
The residue is brought into a separating funnel using a little water, covered with a layer of ether and concentrated using conc. Potassium hydroxide made alkaline. The alkaline phase is exhaustively extracted with ether, and the combined ether extracts are dried with potassium hydroxide. The ether is then distilled off via a column and the residue is distilled in a water jet vacuum through a Vigreux column 10 cm in height. The 3-dimethylamino-5-ethyltetrahydrofuran passes under 10-11 mm pressure at 60 to 62 and is a colorless, mobile 01.
Example 2
The raw material can be produced as follows:
3.8 g of d, l-2, 5-dimethyl-2, 5-dihydroxy-3-amino-hexane are added dropwise to 6.1 g of 90 g of formic acid with stirring and cooling with Eiswas water. Then 4.22 g of 37% aqueous formaldehyde solution are added and the reaction mixture is heated to 950 for 12 hours. It is then cooled to 5, 2 cm3 of concentrated hydrochloric acid are added dropwise and the mixture is evaporated to dryness in a vacuum.
The brown residue cannot be crystallized and is therefore dissolved in 40 cm3 of water, filtered with activated charcoal, the filtrate made mimosa-alkaline (pFI with sodium hydroxide solution and extracted with ether for 6 hours in a Kutscher-Steudel flask. The ether extract is dried over sodium hydroxide in a The flask with the Vigreux column is concentrated and the residue is distilled in vacuo .. The d, 1-2, 5-dimethyl-2, 5-dihydroxy-3-dimethylaminohexane passes over under 0.0025 mm pressure at 60-65 and ceases water-white viscous 01.
This starting material is now further processed according to the invention:
2 gd, l-2, 5-dimethyl-2, 5-dihydroxy-3-dimethylamino-hexane are mixed with 4 cm3 of 33 "/ a sulfuric acid (volume / a) at 0-10 and the mixture is brought to 95% for 4 hours The mixture is then diluted with 10 parts by volume of water and made mimosa-alkaline while cooling with sodium hydroxide solution. The alkaline solution is extracted with ether in a Kutscher-Steudel flask for 6 hours, the ether extract is dried over powdered sodium hydroxide and the ether is distilled off over a column.
The residue is distilled in vacuo, the d, l-2, 2, 5, 5-tetramethyl-3-dimethylamino-tetrahydrofuran boils under 11 mm pressure at 56-57.