NO141553B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme fenoksyalicykliske karboksylsyrer - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme fenoksyalicykliske karboksylsyrer Download PDFInfo
- Publication number
- NO141553B NO141553B NO2261/73A NO226173A NO141553B NO 141553 B NO141553 B NO 141553B NO 2261/73 A NO2261/73 A NO 2261/73A NO 226173 A NO226173 A NO 226173A NO 141553 B NO141553 B NO 141553B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- mole
- phenoxyalicyclic
- compounds
- given above
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N bisphenol A Chemical class C=1C=C(O)C=CC=1C(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- -1 α-halogenated alicyclic carboxylic acid Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 30
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 5
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- SDDLEVPIDBLVHC-UHFFFAOYSA-N Bisphenol Z Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)CCCCC1 SDDLEVPIDBLVHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- KHFXNUAYBKPUKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromocyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(Br)CCCCC1 KHFXNUAYBKPUKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUSCLEBGQGXIBI-UHFFFAOYSA-N 1-bromocyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(Br)CCCC1 MUSCLEBGQGXIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930185605 Bisphenol Natural products 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- RIIPKNZLLQVCRR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;2-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenol Chemical class O=C.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=CC=C1O RIIPKNZLLQVCRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C62/30—Unsaturated compounds
- C07C62/34—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme fenoksyalicykliske karboksylsyrer.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye, anti-aterosklerosevirkende fenoksyalicykliske karboksylsyrer som kan brukes for å senke forhøyede nivåer av kolesterol eller lipider. Disse nye forbindelser har den generelle formel: hvor n og m hver er 4 eller 5, og A er hydrogen eller en gruppe med formelen:
hvor m har den ovenfor angitte betydning, samt salter derav med baser.
Aterosklerose er en sykdom som rammer voksne pasienter,
og det kjenner ingen tilfredsstillende helbredelsesmetode. Til tross for mange undersøkelser er årsaken til aterosklerose ikke kjent. Det er imidlertid vanlig anerkjent at en av de mest betydelige histopatologiske manifestasjoner på aterosklerose er en avsetning av lipider i blodet. Undersøkelser har derfor rettet seg mot en forstyrret metabolisme av lipider, og særlig har man konsentrert seg om et ekstraordinært høyt nivå av kolesterol i
blodet.
En rekke eksperimenter og kliniske fakta har vært angitt som klart indikerende at det er et forhold mellom aterosklerose og et forhøyet nivå av kolesterol eller lipid i blodet. Man har derfor sett det som særlig viktig å utvikle midler for å kunne senke et for høyt nivå av kolesterol eller lipid i blodet, for derved å kunne hindre aterosklerose.
Det har i tidens løp vært utviklet en rekke midler for senking av kolesterol eller lipidinnholdet i blodet, og en rekke forbindelser har vært prøvet klinisk, men ingen av dem har vist seg fullt ut å være tilfredsstillende. Noen av disse forbindelser er relativt effektive, men gir til dels meget skadelige bivirkninger, mens andre har liten effektivitet, slik at de krever å bli tilført i større doser.
En gruppe forbindelser som praktisk anvendes for det oven-nevnte formål inkluderer etyl-a-(p-klorfenoksy)isobutyrat. -Imidlertid er nevnte forbindelses effektivitet ikke særlig høy, og den har en tendens til å gi skadelige bivirkninger, såsom hyper-trofi i leveren. De"'nye forbindelsene med formel I er effektive som kolesterolsenkende midler, og er i alt vesentlig ikke-toksiske.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremmstilles forbindelsene med formel I ved at man
(a) omsetter et mol av et bisfenolderivat med formelen:
hvor n har den ovenfor angitte betydning, med minst et mol av et keton med formelen: hvor m har den ovenfor angitte betydning, og minst et mol kloroform i nærvær av minst 3 mol alkalimetallhydroksyd ved 15-150°C i 3-40 timer for dannelse av en fenoksyalicyklisk karboksylsyre med formelen: hvor n, m og A har den ovenfor angitte betydning, eller (b) omsetter et mol av et bisfenolderivat med formelen: hvor n har den ovenfor angitte betydning, oppløst eller sus-pendert i et inert reaksjonsmedium, med minst et mol av et alkalisk middel, og deretter omsetting av det resulterende salt ved 20-120°C med minst et mol av en a-halogenert alicyklisk karboksylsyre med formelen:
hvor X er halogen og m har den ovenfor angitte betydning,
og, om ønsket, omdannelse av den således oppnådde fenoksyalicykliske karboksylsyre til salter derav med baser.
De ovenfor angitte fremgangsmåter er mer detaljert beskrevet nedenfor: Fremgangsmåte a)
?§ÉlS§i22_ m§il2S_§£_fei5£§S2i^®£iY§t_iii] m§^_lSi2 r2f 2E m_22_§.2_keto-For å utføre denne reaksjon må minst 1 mol kloroform dråpevis tilsettes en blanding inneholdende 1 mol av et bisfenol-
derivat (II) og minst 1 mol av en ketoforbindelse (III) i nærvær av minst 3 mol av et alkali. Eksempler på alkali som kan brukes innbefatter natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd. Reaksjonen krever en temperatur fra 15-150°C, vanligvis fra 15-70°C, og en reaksjonstid på fra 3-4 0 timer. For å kunne oppnå hovedproduktet, enten som en fenoksyalicyklisk monokarboksylsyre (Ia)
(dvs. A = H) eller en fenoksyalicyklisk dikarboksylsyre (Ia)
(dvs.
må reaksjonsbetingelsene, slik som mengdeforholdet mellom brukte reaktanter, reaksjonstemperatur og reaksjonstiden, reguleres nøyaktig. Når man bruker ca. 1 mol av ketoforbindelsen (III), ca. 1 mol kloroform og ca. 3 mol av nevnte alkali pr. 1 mol av bisfenolderivatet (II), får man fremstilt en fenoksyalicyklisk monokarboksylsyre (Ia) (dvs. A = H) som hovedproduktet. Hvis man på den annen side bruker ketoforbindelsen, kloroformen og alkaliet i overskudd, får man fremstilt en bisfenoksyalicyklisk dikarboksylsyre (Ia) (dvs.
som hovedprodukt.
Når man samtidig får fremstilt en fenoksyalicyklisk monokarboksylsyre (Ia) (dvs. A = H), og en fenoksyalicyklisk di-
karboksylsyre (Ia) (dvs.
så kan disse skilles på
vanlig kjent måte, f.eks. ved omkrystallisasjon eller kromato-grafi.
Reaksjonen kan utføres i nærvær av et overskudd av kloroform og ketoforbindelsen (III) i nærvær eller fravær av et inert reaksjonsmedium. Eksempler på et reaksjonsmedium i denne forbindelse innbefatter dioksan, benzen, toluen etc.
Bisfenolderivater med formel (II) som anvendes som utgangs-forbindelse, kan fremstilles ved den fremgangsmåte som f.eks. er beskrevet i J.A.C.S., 61, 345 (1939). I dette tilfelle representerer bisfenolderivater med formel (II) forbindelser som 1,1-bis(4 *-hydroksyfenyl)-cyklopentan og 1,1-bis(4'-hydroksy-fenyl)cykloheksan. Ketoforbindelser med formel (III) kan angis som cyklopentanon og cykloheksanon.
Fremgangsmåte b)
SZ^Sl22§Qz5ii2Y!si±§?S_E5E52]S§Yi§YE§_llYi
1 mol av et bisfenolderivat (II) oppløses eller suspen-deres i et inert reaksjonsmedium og bringes i kontakt med minst 1 mol av et alkalisk middel for dannelse av et alkalisalt, hvoretter minst 1 mol av en a-halogenert alicyklisk syre (IV) tilsettes den resulterende reaksjonsblanding, for derved å få utført reaksjonskondensasjonen. Når reaksjonen er fullstendig, kan reaksjonsblandingen ytterligere underkastes vanlige rensemetoder, hvorved man får fremstilt den ønskede fenoksyalicykliske karboksylsyre (I)• Eksempler på inerte reaksjonsmedia som kan brukes i denne fremgangsmåte er benzen, toluen, metanol, etanol, eter, dioksan, dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid etc. Eksempler på alkaliske midler som kan brukes er kaliumhydroksyd, natriumhydroksyd, alkalimetallalkoholater, alkalimetallkarbonater, metallisk natrium, natriumhydrid og organiske tertiære aminer, slik som trimetylamin, trietylamin og pyridin. Reaksjonen krever en temperatur på 20-120°C. For å kunne oppnå som hovedproduktet enten en fenoksyalicyklisk monokarboksylsyre (I) (dvs. A = H) eller en fenoksy
alicyklisk dikarboksylsyre (I)
må reaksjonsbetingelsene, slik som mengdeforholdet mellom reaktantene, reaksjonstemperaturen og reaksjonstiden, reguleres nøyaktig. Hvis det alkaliske middel og/eller nevnte a-halogen-alicykliske syre (IV) brukes i ekvimolar mengde med hensyn til bisfenolderivatet (II), så vil man i alt vesentlig oppnå en fenoksyalicyklisk monokarboksylsyre (I) (dvs. A = H). Hvis man på den annen side bruker to eller flere mol både av det alkaliske middel og nevnte a-halogen-alicykliske syre (IV), pr. mol av det angitte bisfenolderivatet (II), så vil man i alt vesentlig oppnå en fenoksyali
cyklisk dikarboksylsyre (I) For oppnåelse av det ønskede produkt, dvs. enten en fenoksyalicyklisk monokarboksylsyre (I) (dvs. A = H) eller en
fenoksyalicyklisk dikarboksylsyre (I)
må reaksjonsbetingelsene, slik som mengdeforholdet mellom reak-
tantene, reaksjonstemperaturen og reaksjonstiden, reguleres nøyaktig.
I foreliggende oppfinnelse kan den fenoksyalicykliske karboksylsyre omdannes til et salt ved en behandling med et alkali. Saltet dannes med den angitte karboksyl- og/eller fenol-iske hydroksylgruppe. Et alkalimetallsalt kan oppnås ved å
bringe den angitte fenoksyalicykliske karboksylsyre (I) i kontakt med natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumkarbonat, kalium-karbonat, natriumbikarbonat eller ammoniakk, etc, eller med et alkoholat av et alkalimetall, slik som natriummetylat i et organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis en lavere alkanol, som metanol eller etanol, eller med hydroksyd, karbonat eller bikarbonat av et alkalimetall i et organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i aceton eller metanol, hvis nødvendig, i nærvær av en mindre mengde vann. Det således fremstilte alkalimetallsalt kan omdannes til et alkalijordmetallsalt ved en behandling med et salt av et alkali-jordmetall, slik som kalsiumklorid.
De fenoksyalicykliske karboksylsyrer eller deres salter
(I) kan brukes i farmasøytiske preparater med eller uten til-blanding av minst ett farmasøytisk bærestoff, f.eks. laktose, potetstivelse, maisstivelse, cellulosederivater, gelatin, mais-olje, bommullsfrøolje etc, i form av kapsler, tabletter, pulvere eller lignende.
De kolesterolsenkende midler kan f.eks. tilføres oralt. Vanligvis vil en oral mengde være fra 0,01-10 g pr. døgn pr. voksen pasient, fortrinnsvis fra 0,05-3 g pr. døgn pr. voksen pasient.
Den kolesterolsenkende aktivitet for forbindelsene ble prøvet på følgende måte: Hannmus som veide fra 15-18 g, fra Nihon Animals Co., ble holdt på en normal kommersiell diett. De ble så oppdelt i eksperimentelle grupper hvor det var 6 dyr eller flere i hver gruppe, og de ble intravenøst injisert med 500 mg pr. kg kroppsvekt av "Triton WR 1339" (oksyetylert tert-oktylfenolformalde-hydpolymer). Prøveforbindelsene ble tilført oralt i en dose på
50 mg pr. kg kroppsvekt umiddelbart etter "Triton"-injeksjonen.
En gruppe mus ble injisert "Triton" og fikk så bare fortynnings-midlet (uten prøveforbindelsen) og tjente som en kontroll på "Triton"-injeksjonen, mens en annen gruppe fikk ingen behandling og tjente som en normalkontroll. 24 timer etter "Triton"-injek-sjonen ble musene obdusert for analyse av serumkolesterol.
Den kolesterolsenkende aktivitet kan uttrykkes på følgende måte:
hvor parentesene betyr serumkolesterolnivået. Således betyr f.eks. [Tritoninjisert kontroll] en midlere verdi for serumkolesterolnivået (mg/dl) i den kontrollgruppe som bare ble injisert med "Triton".
Et eksempel på de resultater som ble oppnådd i denne prøve er vist i tabell 1. I tabell 1 er forbindelsene betegnet ved hjelp av nummerne fra eksemplene.
For å illustrere den fordelaktige terapeutiske virkning til forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, ble det foretatt sammenligningsforsøk med forbindelser fra norsk patent nr. 127.298 med hensyn til kolesterolsenkende aktivitet. Forsøkene ble utført under anvendelse av den ovenfor beskrevne metode, og følgende resultater ble oppnådd:
Forbindelse (a) er en monokarboksylsyre med den høyeste aktivitet og forbindelsen (b) er en dikarboksylsyre med den høyeste aktivitet, blant de forbindelser som omfattes av norsk patent nr. 127.298.
Forbindelsene nr. 4 og 5 som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse og som er monokarboksylsyrer, har en kolesterolsenkende aktivitet som er bedre enn den samme aktivitet til alle forbindelsene i det norske patent (kfr. tabell 1 ovenfor). Også forbindelsene 1-3 (dikarboksylsyrer) og 8 (natriumsalt av en dikarboksylsyre), som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, har bedre kolesterolsenkende aktivitet enn dikarboksylsyren (b) i norsk patent nr. 127.298.
Selv om forbindelsene 1-3 og 8 har en virkning som ligger under virkningen til monokarboksylsyren (a) i det norske patent, er de førstnevnte forbindelser langt bedre kolesterolsenkende midler i betraktning av deres lavere toksisitet.
Med hensyn til levervekt-økende virkning, hvilket er
en av toksisitetene til kolesterolsenkende midler, ble forbindelse nr. 1, som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, sammenlignet med forbindelse (a) fra nevnte norske patent.
Hver forbindelse ble administrert oralt til 10 Wistar-hannrotter med en vekt på 130-160 g som en gruppe i en dose på 30 mg/kg i en uke. Levervekten ble målt og en økning i prosent ble beregnet idet man sammenlignet levervekten etter administra-sjon med den hos kontrolldyr. Følgende resultater ble oppnådd:
Levervektøkningen for forbindelse (a) i det norske patent var omkring 4 0%, mens den for forbindelse nr. 1 i foreliggende oppfinnelse viste en økning på kun 4%. Det er derfor .klart at forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse er langt bedre kolesterolsenkende midler enn forbindelsene i norsk patent 127.298.
Følgende eksempler illustrerer fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 1
En blanding av 15 g 1,1-bis (4'-hydroksyfenyl)cykloheksan og 300 g cykloheksanon ble tilsatt 75 g kaliumhydroksyd. Deretter ble 40 g kloroform tilsatt blandingen under omrøring ved 20-30°C, hvoretter blandingen ble holdt på en temperatur i området 60-70°C i 3 timer for å få en fullstendig reaksjon. Deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert til en rest. Etter at resten var oppløst i vann, ble oppløsningen behandlet med aktiv trekull og surgjort med fortynnet saltsyre, hvorved man fikk et oljeaktig stoff. Dette oljeaktige stoff ble ekstrahert med eter, og eteroppløsningen ble igjen ekstrahert med en vandig fortynnet Na2CO^-oppløsning. Det utskilte alkaliske vandige lag ble surgjort og ekstrahert med eter. Eterlaget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til et råprodukt, og dette ble renset ved omkrystallisasjon fra toluen. Man oppnådde 12 g av den forønskede fenoksyalicykliske dikarboksylsyre, smeltepunkt 174-175°C.
Elementæranalyse:
Beregnet (%): C 73,82 H 7,74
Funnet (%): C 73,52 H 7,61
Eksemplene 2- 5
Ved en fremgangsmåte som tilsvarer den som er beskrevet
i eksempel 1, ble de følgende forbindelser fremstilt slik det er angitt i tabell 2.
Eksempel 6
Til en blanding av 2 g 1,1-bis(4<1->hydroksyfenyl)cyklo-heksan og 20 ml tørr toluen, ble det tilsatt 1,2 g natrium-metoksyd. Deretter ble 3,1 g 1-bromcyklopentylkarboksylsyre oppløst i toluen gradvis og dråpevis tilsatt til blandingen under omrøring. Blandingen ble oppvarmet ved 60-80°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble svakt surgjort med vandig HC1 og deretter vasket med vann. Deretter ble toluen avdestillert og resten ble renset ved omkrystallisering fra toluen. Den ønskede fenoksyalicykliske dikarboksylsyre ble oppnådd med et smeltepunkt på 188-190°C.
Elementæranalyse:
Beregnet (%) C: 73,14, H: 7,39
Funnet (%) C: 73,21, H: 7,30
Eksempel 7
Til en blanding av 3 g 1,1-bis(4'-hydroksyfenyl)cyklo-heksan og 30 ml tørr toluen, ble det tilsatt en toluensuspen-sjon av natriumhydrid under avkjøling. Etter omrøring av blandingen i 1/2 time, ble det dråpevis tilsatt en blanding av 4,5 g 1-bromcykloheksylkarboksylsyre og 10 ml tørr toluen,
og blandingen ble oppvarmet under omrøring i 6 timer. Etter av-kjøling ble reaksjonsblandingen svakt surgjort med vandig HC1 og deretter vasket med vann. Toluen ble så avdestillert. Resten ble renset ved omkrystallisering, hvilket ga den ønskede syre, 3,1 g, smp. 172-173°C.
Elementæranalyse: Beregnet (%) C: 73,82, H 7,74
Funnet (%) C: 73,90, H 7,60
Eksempel 8
Den dikarboksylsyre som ble fremstilt i eksempel 1 ble behandlet med en 10% NaOH vandig oppløsning under svak oppvarm-ing, hvorved man fikk fargeløse plater som var svakt oppløselige i vann, semltepunkt over 260°C.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme fenoksyalicykliske karboksylsyrer med den generelle formel:hvor n og m hver er 4 eller 5, og A er hydrogen eller en gruppe med formelen: hvor m har den ovenfor angitte betydning, samt salter derav med baser, karakterisert ved at man (a) omsetter et mol av et bisfenolderivat med formelen: hvor n har den ovenfor angitte betydning, med minst et mol av et keton med formelen: hvor m har den ovenfor angitte betydning, og minst et mol kloroform i nærvær av minst 3 mol alkalimetallhydroksyd ved 15-150°C i 3-4 0 timer for dannelse av en fenoksyalicyklisk karboksylsyre med formelen: hvor n, m og A har den ovenfor angitte betydning, eller (b) omsetter et mol av et bisfenolderivat med formelen: hvor n har den ovenfor angitte betydning, oppløst eller sus-pendert i et inert reaksjonsmedium, med minst et mol av et alkalisk middel, og deretter omsetting av det resulterende salt ved 20-120°C med minst et mol av en a-halogenert alicyklisk karboksylsyre med formelen: hvor X er halogen og m har den ovenfor angitte betydning, og, om ønsket, omdannelse av den således oppnådde fenoksyalicykliske karboksylsyre til salter derav med baser.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5484972A JPS575214B2 (no) | 1972-06-01 | 1972-06-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO141553B true NO141553B (no) | 1979-12-27 |
| NO141553C NO141553C (no) | 1980-04-09 |
Family
ID=12982036
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO2261/73A NO141553C (no) | 1972-06-01 | 1973-05-30 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme fenoksyalicykliske karboksylsyrer |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4082913A (no) |
| JP (1) | JPS575214B2 (no) |
| AU (1) | AU469089B2 (no) |
| BE (1) | BE800243A (no) |
| CA (1) | CA1002061A (no) |
| CH (1) | CH591412A5 (no) |
| CS (2) | CS172392B2 (no) |
| DD (1) | DD107015A5 (no) |
| DE (1) | DE2327659C2 (no) |
| DK (1) | DK132401C (no) |
| FI (1) | FI55328C (no) |
| FR (1) | FR2186268B1 (no) |
| GB (1) | GB1397697A (no) |
| HU (1) | HU166642B (no) |
| NL (1) | NL7307531A (no) |
| NO (1) | NO141553C (no) |
| SE (1) | SE390728B (no) |
| ZA (1) | ZA733641B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7825265B2 (en) * | 2004-05-04 | 2010-11-02 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds with activity at estrogen receptors |
| CN1997618A (zh) * | 2004-05-04 | 2007-07-11 | 阿卡迪亚医药公司 | 对雌激素受体具有活性的化合物 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2370256A (en) * | 1940-01-09 | 1945-02-27 | Joseph B Niederl | Alkylated phenolic glycolic acids |
| GB860303A (en) * | 1958-06-20 | 1961-02-01 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions comprising ª‡-aryloxy-aliphatic carboxylic acids and/or ª |
| US3097139A (en) * | 1960-03-10 | 1963-07-09 | Ici Ltd | Hypocholesterolaemia compositions |
| US3332957A (en) * | 1964-09-02 | 1967-07-25 | Ciba Geigy Corp | Amino esters of substituted phenoxy acetic acids |
| US3546273A (en) * | 1967-06-01 | 1970-12-08 | Merck & Co Inc | Ester derivatives of 2-(4-halophenoxy)alkanoic acids |
| US3716583A (en) * | 1969-04-16 | 1973-02-13 | Sumitomo Chemical Co | Phenoxy carboxylic acid derivative |
| US4008265A (en) * | 1971-05-22 | 1977-02-15 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Novel bisphenoxy carboxylic acid derivatives and their salts |
-
1972
- 1972-06-01 JP JP5484972A patent/JPS575214B2/ja not_active Expired
-
1973
- 1973-05-23 FI FI1671/73A patent/FI55328C/fi active
- 1973-05-29 SE SE7307620*A patent/SE390728B/xx unknown
- 1973-05-29 ZA ZA733641A patent/ZA733641B/xx unknown
- 1973-05-30 CS CS5085*A patent/CS172392B2/cs unknown
- 1973-05-30 AU AU56279/73A patent/AU469089B2/en not_active Expired
- 1973-05-30 DK DK301373*A patent/DK132401C/da active
- 1973-05-30 NO NO2261/73A patent/NO141553C/no unknown
- 1973-05-30 NL NL7307531A patent/NL7307531A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-05-30 DE DE2327659A patent/DE2327659C2/de not_active Expired
- 1973-05-30 CH CH788273A patent/CH591412A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-05-30 BE BE131687A patent/BE800243A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-05-30 US US05/365,277 patent/US4082913A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-05-30 CS CS3900A patent/CS172391B2/cs unknown
- 1973-05-30 DD DD171192A patent/DD107015A5/xx unknown
- 1973-05-31 HU HUSU818A patent/HU166642B/hu unknown
- 1973-05-31 GB GB2593773A patent/GB1397697A/en not_active Expired
- 1973-05-31 CA CA172,797A patent/CA1002061A/en not_active Expired
- 1973-06-01 FR FR7320029A patent/FR2186268B1/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2186268A1 (no) | 1974-01-11 |
| AU469089B2 (en) | 1976-02-05 |
| JPS4913156A (no) | 1974-02-05 |
| FR2186268B1 (no) | 1976-05-14 |
| DD107015A5 (no) | 1974-07-12 |
| NL7307531A (no) | 1973-12-04 |
| JPS575214B2 (no) | 1982-01-29 |
| DE2327659A1 (de) | 1973-12-20 |
| DK132401C (da) | 1976-05-31 |
| DE2327659C2 (de) | 1984-03-22 |
| CA1002061A (en) | 1976-12-21 |
| DK132401B (da) | 1975-12-01 |
| SE390728B (sv) | 1977-01-17 |
| FI55328C (fi) | 1979-07-10 |
| CS172392B2 (no) | 1976-12-29 |
| NO141553C (no) | 1980-04-09 |
| HU166642B (no) | 1975-04-28 |
| BE800243A (fr) | 1973-09-17 |
| AU5627973A (en) | 1974-12-05 |
| US4082913A (en) | 1978-04-04 |
| CH591412A5 (no) | 1977-09-15 |
| GB1397697A (en) | 1975-06-18 |
| CS172391B2 (no) | 1976-12-29 |
| FI55328B (fi) | 1979-03-30 |
| ZA733641B (en) | 1974-04-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ284995B6 (cs) | Substituované cyklohexanové deriváty, použití těchto derivátů k léčení nemocí a léčiva tyto deriváty obsahující | |
| US3452081A (en) | Phenoxy substituted 2-alkenoic acids | |
| US4350822A (en) | Antilipidemicpara-[aryl(alkyl or alkenyl)amino]benzoic acid derivatives | |
| NO743534L (no) | ||
| US4234742A (en) | Bis-(aryloxycarboxylic acid) compounds | |
| NO144793B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av o-(3-amino-2-hydroxypropyl)-amidoximderivater | |
| NO141553B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme fenoksyalicykliske karboksylsyrer | |
| NO770152L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av fysiologisk aktive p-benzylaminobenzoesyre-derivater. | |
| NO138561B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme cykloalkylfenoksykarboksylsyrederivater | |
| US4260816A (en) | Naphthyloxyalkylaminobenzoic acids, salts and esters thereof | |
| JP2509286B2 (ja) | 置換ビフェニル誘導体 | |
| US4067873A (en) | Certain 1-amino-3-(1-isoquinolinyl)oxy-2-propanol derivatives | |
| US3933835A (en) | New aliphatically substituted aryl-chalcogeno-hydrocarbon derivatives | |
| US3563998A (en) | 2 - (4 - (2',6' - diphenyl - 4 - pyridyl)phenoxy)-and 2 - (4 - (4',6' - diphenyl - 2 -pyridyl)phenoxy) lower aliphatic monocarbocylic acids and esters | |
| US4055653A (en) | Sulfur containing trialkoxybenzoylamino carboxylic acids | |
| US3598860A (en) | 2 - (4 -(3',4' - diphenylcyclopentyl)-phenoxy) lower aliphatic monocarbocyclic acids and esters thereof | |
| US4267192A (en) | Method for treating inflammation | |
| US4182776A (en) | Method of treating lipidemia with aryloxyalkylaminobenzoic acids and esters | |
| NO162017B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alfa-aryl-alfa-pyridylalkansyrederivater. | |
| US5475028A (en) | 2-aminoethanesulfonic acid zinc complex | |
| JPS5936614B2 (ja) | 安息香酸誘導体およびそれらの塩の製造方法 | |
| US3981910A (en) | Sulfur containing trialkoxybenzoylamino carboxylic acids | |
| US3598862A (en) | 2 - (4 - (3',5' - diphenylcyclohexyl) - phenoxy)lower aliphatic monocarbocylic acids and esters thereof | |
| US3598861A (en) | 2-(5'-phenyl-m-terphenyl - 4 - yloxy) lower aliphatic monocarbocyclic acids and esters thereof | |
| US4115393A (en) | Pyridyl alkyl esters of substituted phenoxy alkanoic acids having the ability to reduce the level of fatty substances in the blood |