CN112645926B - 一种舍曲林衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种舍曲林衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN112645926B
CN112645926B CN202110003268.0A CN202110003268A CN112645926B CN 112645926 B CN112645926 B CN 112645926B CN 202110003268 A CN202110003268 A CN 202110003268A CN 112645926 B CN112645926 B CN 112645926B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
acid
sertraline
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202110003268.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112645926A (zh
Inventor
盛春泉
刘娜
李旺
涂杰
黄亚辉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Second Military Medical University SMMU
Original Assignee
Second Military Medical University SMMU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Second Military Medical University SMMU filed Critical Second Military Medical University SMMU
Priority to CN202110003268.0A priority Critical patent/CN112645926B/zh
Publication of CN112645926A publication Critical patent/CN112645926A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112645926B publication Critical patent/CN112645926B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/44—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers
    • C07C209/52—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers by reduction of imines or imino-ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/82—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
    • C07C209/84—Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/02—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of compounds containing imino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明公开了一种舍曲林衍生物或其药用盐，结构通式如下所示：
Figure DDA0002882597780000011
本发明的舍曲林衍生物对新生隐球菌具有很好的抑制效果，尤其是本发明的化合物D16对光滑念珠菌9073、热带念珠菌10186、新生隐球菌、白色念珠菌5314、白色念珠菌904、热带念珠菌10186、耐药白色念珠菌103、哥特隐球菌均具有较好的抑制作用。

Description

一种舍曲林衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一类具有抗真菌活性的舍曲林衍生物及其药学上可接受的盐类，以及该类化合物在制备抗真菌药物中的应用。
背景技术
侵袭性真菌感染(invasive fungal infections，IFIs)致死率高，发病率随着免疫缺陷人群的增多而逐年增高，严重威胁着人类健康。目前针对IFIs的特效药比较匮乏，且现有药物大多都有较为严重的毒副作用，新药的研发也相对滞后。与此同时，真菌耐药现象却愈发严重，亟需开发新型的抗真菌药物。
药物从头开发的门槛很高，需要投入大量的时间、资金以及人力资源，且有较高的失败风险。“药物重定位”是基于老药的新用途或者新靶点进行再次开发，需要花费的时间及资金成本较少且成功率高，目前已有很多成功的药物重定位范例。据文献报道，多个非抗真菌药物(如氟哌啶醇、舍曲林、氯喹、氟苯达唑等)被证实具有抗真菌功效，但其新药研发需要进一步的结构优化。
自2001年
Figure BDA0002882597760000011
课题组报道了舍曲林具有抗真菌活性以来，对其抗真菌作用的研究一直是该领域研究的热点。通过对现有文献进行总结，可以发现舍曲林单独或者与抗真菌药物联合使用时，能够在体外及体内抑制多种真菌的生长，如念珠菌、隐球菌、曲霉菌、粗球孢子菌等。
Gonzalez课题组研究发现，在隐球菌感染模型中，舍曲林在15mg/kg的给药剂量下能够有效降低小鼠脑部及脾脏的荷菌量。在乌干达开展的一项小规模III期临床试验(临床试验编号:NCT01802385)的结果显示，在采用临床标准治疗方案之外，额外服用舍曲林的患者脑脊液中隐球菌的清除率更快，且反常免疫重建炎症综合征的发生率及复发率较低。
临床上常用于治疗隐球菌感染药物有AmB、5-氟胞嘧啶及氟康唑等。其中，Amb的毒副作用大，只能短期应用；5-氟胞嘧啶需与Amb联用，且极易诱导耐药性的产生；氟康唑作为抑菌剂不能杀菌，对隐球菌的清除作用缓慢，用药疗程常常持续数月。当前阶段，用于隐球菌感染的药物种类有限且各有其局限性，迫切需要开发新型的治疗药物。舍曲林的抗真菌作用确切，是目前药物重定位在抗真菌领域较为成功的范例。但其体外抑制新生隐球菌的活性(MIC50＝8μg/mL)有进一步提升的空间，且针对舍曲林抗真菌的研究主要以联合用药方式进行，在临床应用中存在较大局限。另有研究表明，在较低给药剂量下(10mg/kg，灌胃)，舍曲林对小鼠脑部隐球菌感染的抑制效果难以持久，实验后期几乎完全丧失作用。此外，舍曲林抗真菌的作用机制尚未明确，目前有抑制外排泵、抑制真菌代谢、抑制蛋白质合成、抑制细胞膜磷脂合成等多种猜测，但是其确切的作用机制还需要进一步验证。
Figure BDA0002882597760000021
舍曲林化学名为(1S,4S)-4-(3，4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-N-甲基-1-萘啶胺盐酸盐，是一种盐酸盐形式的手性药物，它的结构中含有两个手性碳原子，首先考察了其不同立体构型的抗真菌活性。首先，合成并分离得到了一对非对映异构体，而且发现其核磁谱图中化学位移存在较大差异。通过与文献中核磁数据进行比对确定了其各自的构型，分别为cis-Sertraline(SS构型+RR构型)以及trans-Sertraline(SR构型+RS构型)。药敏实验发现cis-Sertraline及trans-Sertraline体外抗新生隐球菌的活性与Sertraline(SS构型)相当(MIC50都为8μg/mL)。由于不同构型舍曲林的活性相当，化合物合成过程中以消旋体作为目标产物，未进行其进行手性拆分。
基于此，有必要以舍曲林为先导化合物进行结构优化，设计合成一系列全新结构衍生物，以期发现理化性质合理、活性好、低毒性的新型抗隐球菌化合物，并探索其作用机制。
发明内容
本发明的目的是提供一种舍曲林衍生物，具有较高抗真菌活性，可以作为小分子抑制剂。
本发明的另一个目的是提供一种所述舍曲林衍生物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供一种所述舍曲林衍生物在制备抗真菌药物中的应用。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明的第一方面，提供了一种舍曲林衍生物或其药用盐，结构通式如下所示：
Figure BDA0002882597760000031
R1、R2各自独立的选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)、支链或直链的C1～C20烷基、直链或支链的C1～C20的烷氧基、支链或直链的全氟C1～C20烷基、支链或直链的全氟C1～C20烷氧基、未取代或被1～5个C1～C20烷基取代的C4～C40芳基、未取代或被1～5个C1～C20烷基取代的C4～C40杂芳基、含有杂原子N、O、S中的至少一个与碳组成的C3～C16环基或C3～C16环烷基；
R3、R4、R5、R6、R7各自独立的选自氢、卤素、支链或直链的C1～C20烷基、直链或支链的C1～C20的烷氧基、支链或直链的全氟C1～C20烷基、支链或直链的全氟C1～C20烷氧基。
较优选的，所述舍曲林衍生物或其药用盐中，R1、R2各自独立的选自氢、卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、新戊烷基、正戊烷基、异戊烷基、
Figure BDA0002882597760000032
n为0～10的正整数(优选0、1、2、3、4、5、6)；
R3、R4、R5、R6、R7各自独立的选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、新戊烷基、正戊烷基、异戊烷基。
最优选的，所述舍曲林衍生物或其药用盐的结构为以下结构中的一种：
Figure BDA0002882597760000041
Figure BDA0002882597760000051
本发明的化合物可按照常规方法制备为药用盐的形式。
所述药用盐为有机酸、无机酸盐。
所述无机酸是指盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸等。
所述有机酸是指乙酸、苹果酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸等。
本发明的第二方面，提供了一种所述舍曲林衍生物或其药用盐的制备方法，包括以下反应步骤：
Figure BDA0002882597760000061
将摩尔比为1:2的4-氯-4-氧代丁酸甲酯、苯类化合物溶于干燥的二氯甲烷中，冰浴下分批加入三氯化铝，4-氯-4-氧代丁酸甲酯与三氯化铝的摩尔比为1:3，氮气保护下反应，TLC检测直至反应完全，获得化合物1；
将化合物1溶于无水甲醇中，冰浴下加入硼氢化钠，化合物1与硼氢化钠的摩尔比为2:1，TLC检测直至反应完全，获得化合物2；
将化合物2溶于无水二氯甲烷中，然后加入过量的三氟乙酸，TLC检测直至反应完全，获得化合物3；
将摩尔比为1:2的化合物3、噻吩溶于无水二氯甲烷中，冰浴条件下分批加入三氯化铝，化合物3与三氯化铝的摩尔比为1:3，氮气保护下搅拌，TLC检测直至反应完全，获得化合物4；
将化合物4溶于二氯甲烷中，加入过量的二氯亚砜及催化量的DMF，室温条件下搅拌，TLC检测直至反应完全，获得化合物5；
将化合物5溶于二氯甲烷中，冰浴条件下分批加入三氯化铝，化合物5与三氯化铝的摩尔比为1:3，加完后撤去冰浴，在氮气保护下搅拌，TLC检测直至反应完全，获得化合物6；
将摩尔比为1:(2～5):5:7的化合物6、胺类化合物、钛酸四异丙酯、氰基硼氢化钠溶于甲醇中，温度为35～45℃的条件下反应，TLC检测直至反应完全，获得化合物I。
所述苯类化合物为邻二氯苯、间二氯苯、氯苯、邻二甲苯。
所述胺类化合物为甲胺、
Figure BDA0002882597760000071
将摩尔比为1:2的3-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮、苯类化合物溶于干燥的二氯甲烷中，冰浴下分批加入三氯化铝，3-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮与三氯化铝的摩尔比为1:3，撤去冰浴，氮气保护下于室温搅拌过夜，TLC检测直至反应完全，获得化合物7；
将摩尔比为1:(2～5):5:7的化合物7、胺类化合物、钛酸四异丙酯以及氰基硼氢化钠溶于甲醇中，温度为35～45℃的条件下反应，TLC检测直至反应完全，获得化合物I。
所述苯类化合物为邻二氯苯、间二氯苯、氯苯、邻二甲苯。
所述胺类化合物为甲胺、
Figure BDA0002882597760000081
本发明的第三方面，提供了一种所述舍曲林衍生物在制备抗真菌药物中的应用。
所述真菌指的是新生隐球菌(C.neoformans H99)、光滑念珠菌9073(C.glabrata9073)、热带念珠菌10186(C.tropicalis 10186)、白色念珠菌5314(C.albicans 5314)、白色念珠菌904(C.albicans 904)、热带念珠菌10186(C.tropicalis 10186)、白色念珠菌103(C.albicans 103)、哥特隐球菌(C.gattii)。
由于采用上述技术方案，本发明具有以下优点和有益效果：
本发明的舍曲林衍生物对新生隐球菌(C.neoformans H99)具有很好的抑制效果，尤其是本发明的化合物D16对光滑念珠菌9073(C.glabrata 9073)、新生隐球菌(C.neoformans H99)、白色念珠菌5314(C.albicans 5314)、白色念珠菌904(C.albicans904)、热带念珠菌10186(C.tropicalis 10186)、白色念珠菌103(C.albicans 103)、哥特隐球菌(C.gattii)均具有较好的抑制作用。
本发明所涉及化合物均为新型抗真菌小分子抑制剂，所有化合物均为盐酸盐形式，体外实验结果显示，对隐球菌具有优秀的抗真菌活性，对光滑念珠菌9073、热带念珠菌10186、白色念珠菌5314、白色念珠菌904、白色念珠菌103均体现出一定的抑制作用。化合物D16相比于舍曲林单独使用体现出体内活性，因此本发明化合物及其盐类可以用于制备抗真菌药物。
附图说明
图1是小鼠脑部荷菌量实验结果。
图2是舍曲林和氟康唑的时间-生长曲线示意图。
图3是化合物D14和氟康唑的时间-生长曲线示意图。
图4是化合物D16和氟康唑的时间-生长曲线示意图。
图5是化合物D16的时间杀菌曲线示意图。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
下列实施例中所用试剂和原料均市售可得或可按文献方法制备。未注明具体条件的实验方法，按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
本发明的通式I所示舍曲林衍生物或其药用盐的通用制备方法如下所示：
Figure BDA0002882597760000091
aReagents and conditions:(a)AlCl3,DCM,0℃-rt,N2,3h,yield:68.9-83.5％；(b)NaBH4,MeOH,0℃,1h,yield:83.3-91.4％；(c)TFA,DCM,rt,2h,yield:78.9-88.5％；(d)AlCl3,DCM,0℃-rt,N2,5h,yield:48.0-65.2％；(e)SOCl2,DMF,DCM,rt,3h,yield:62.1-69.7％；(f)AlCl3,DCM,0℃-rt,N2,3h yield:30.1-39.2％；(g)Ti(OPr-i)4,MeOH,40℃,overnight；(h)HCl-Et2O,rt,1h,total yield of g to h:15.5-47.7％。上述试剂条件中“rt”表示常温反应，“yield”表示收率，下同。
实施例1
按照上述通式制备化合物1a：
将4-氯-4-氧代丁酸甲酯(3.0g，19.92mmol)、邻二氯苯(5.86g、39.84mmol)置于反应瓶中，加入100mL干燥的二氯甲烷，冰浴下分批加入三氯化铝(7.97g，59.76mmol)。撤去冰浴，氮气保护下于室温搅拌3h，TLC检测发现反应完全。缓慢滴加饱和氯化钠溶液淬灭反应，加二氯甲烷稀释反应液，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液及饱和氯化钠溶液洗涤，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)得到4.0g白色固体即化合物1a，收率：76.9％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.83(d,J＝8.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),3.73(s,3H),3.27(t,J＝6.0Hz,2H),2.79(t,J＝6.0Hz,2H)。
实施例18、实施例19、实施例20中分别用间二氯苯、氯苯、邻二甲苯代替邻二氯苯，其他同实施例1。
化合物2a制备：
将化合物1a(4.0g，15.32mmol)置于反应瓶中，加入50mL无水甲醇，冰浴下加入硼氢化钠(291mg，7.66mmol)。维持冰浴并搅拌1.5h，TLC检测发现反应完全。用饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，分液。水相再次用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)得到3.6g无色油状物即化合物2a，收率：89.4％。粗品无须纯化直接用于下一步。
实施例2～20的该步骤同化合物2a的制备相同。
化合物3a制备：
将化合物2a(3.6g，13.69mmol)置于反应瓶中，加入50mL无水二氯甲烷，然后加入2mL三氟乙酸，室温搅拌1.5h，TLC检测发现反应完全。旋蒸除去溶剂及大部分三氟乙酸，加入乙酸乙酯及水稀释残余物，分液。水相再次用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠及饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)得到2.8g无色油状物即化合物3a，收率：88.5％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.54-7.42(m,2H),7.20(d,J＝7.7Hz,1H),5.48(s,1H),2.80-2.61(m,3H),2.28-2.06(m,1H)。
实施例2～20的该步骤同化合物3a的制备相同。
化合物4a制备：
将化合物3a(2.8g，12.12mmol)及噻吩(2.04g，24.24mmol)置于反应瓶中，加入50mL无水二氯甲烷，冰浴条件下分批加入三氯化铝(4.85g，36.36mmol)。撤去冰浴，氮气保护下于室温搅拌5h，TLC检测发现反应完全。缓慢滴加1N HCl调节反应液pH为3～4，加入大量乙酸乙酯，分液，水相再用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黑2.6g色油状物即化合物4a，收率65.2％。粗品无须纯化直接用于下一步。
实施例2～20的该步骤同化合物4a的制备相同。
化合物5a制备：
将化合物4a(2.6g，8.25mmol)溶于30mL二氯甲烷中，加入3mL二氯亚砜及0.5mLDMF，室温条件下搅拌3h，TLC检测发现反应完全。减压浓缩得2.0g黑色油状物即化合物5a，收率69.7％。粗品无须纯化直接用于下一步。
实施例2～20的该步骤同化合物5a的制备相同。
化合物6a制备：
将化合物5a(2.0g，5.75mmol)溶于50mL二氯甲烷中，冰浴条件下分批加入三氯化铝(2.30g，17.25mmol)。加完后撤去冰浴，并在氮气保护下室温搅拌3h，TLC检测发现反应完全。缓慢滴加饱和氯化钠溶液淬灭反应，加二氯甲烷稀释反应液，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液及饱和氯化钠溶液洗涤，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)得到600mg白色固体即化合物6a，收率：35.1％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝5.3Hz,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.36(d,J＝2.2Hz,1H),7.18(dd,J＝5.3,0.5Hz,1H),7.09(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),4.36(dd,J＝9.1,4.6Hz,1H),2.72-2.66(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.55-2.43(m,1H),2.36-2.28(m,1H)。
实施例2～20的该步骤同化合物6a的制备相同。
通式I所示舍曲林衍生物或其药用盐的制备方法如下，即化合物D1的制备方法如下：
将化合物6a(106mg，0.36mmol)、甲胺盐酸盐(93mg，0.72mmol)、钛酸四异丙酯(511.2mg，1.8mmol)以及氰基硼氢化钠(159mg，2.52mmol)加入甲醇(每1mmol 6a加入25mL甲醇)中，于40℃搅拌过夜。TLC检测发现反应基本完全，抽滤，用少量甲醇洗涤滤饼，滤液用乙酸乙酯及水稀释，分液，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100：3)得到无色油状物。将其溶于二氯甲烷，加入1mL盐酸-乙醚溶液室温搅拌1h成盐酸盐，减压旋蒸得到化合物D1，收率：15.5-47.7％。
实施例2～20中的胺类化合物分别为
Figure BDA0002882597760000121
实施例21
Figure BDA0002882597760000122
a Reagents and conditions:(a)AlCl3,DCM,0℃-rt,N2,overnight,yield:37.1％；(b)Ti(OPr-i)4,MeOH,40℃,overnight；(c)HCl-Et2O,rt,1h,total yield of b toc:10.8％.
化合物7制备：
将3-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(193mg，0.91mmol)、邻二氯苯(267mg，1.82mmol)置于反应瓶中，加入100mL干燥的二氯甲烷，冰浴下分批加入三氯化铝(364mg，2.73mmol)。撤去冰浴，氮气保护下于室温搅拌过夜，TLC检测发现反应基本完全。缓慢滴加饱和氯化钠溶液淬灭反应，加二氯甲烷稀释反应液，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液及饱和氯化钠溶液洗涤，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)得到白色固体(化合物7)94mg，收率：37.1％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝7.7Hz,2H),7.60(td,J＝7.6,1.1Hz,2H),7.45(t,J＝7.5Hz,2H),7.37(d,J＝8.3Hz,2H),7.25(dd,J＝7.8Hz,0.7Hz,1H),7.21(d,J＝2.1Hz,2H),6.94(dd,J＝8.3,2.1Hz,2H),4.53(dd,J＝8.1,3.9Hz,2H),3.22(dd,J＝19.1,8.1Hz,2H),2.61(dd,J＝19.1,3.9Hz,2H).
化合物D21制备：
将化合物7(15.372mg，0.057mmol)、甲胺盐酸盐(7.6mg，0.114mmol)、钛酸四异丙酯(80mg，0.285mmol)以及氰基硼氢化钠(25mg，0.399mmol)加入25mL甲醇中，于40℃搅拌过夜。TLC检测发现反应基本完全，抽滤，用少量甲醇洗涤滤饼，滤液用乙酸乙酯及水稀释，分液，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100：3)得到无色油状物。将其溶于二氯甲烷，加入1mL盐酸-乙醚溶液室温搅拌1h成盐酸盐，得白色固体D21，收率：10.8％。
上述制备的本发明部分优选化合物的化学结构式、NMR和MS数据详见表1。
表1本发明部分优选化合物的NMR和MS数据
Figure BDA0002882597760000131
Figure BDA0002882597760000141
Figure BDA0002882597760000151
Figure BDA0002882597760000161
Figure BDA0002882597760000171
Figure BDA0002882597760000181
效果实施例
1、真菌生长抑制试验
使用上述制备的化合物进行真菌生长抑制试验，菌株选用临床常见致病真菌新生隐球菌(C.neo.H99)，阳性对照药为氟康唑(FLC)，对照化合物为舍曲林(SER)。
材料及仪器：移液枪，96孔板，血细胞计数板，涡旋仪，玻璃管，EP管，超净化工作台(苏州安泰空气技术有限公司)，THZ-82A台式恒温振荡器(上海跃进医疗器械厂)。
培养基配制：
YEPD培养液：酵母浸膏10g，蛋白胨20g，葡萄糖20g，加三蒸水900mL溶解，加入2mg/mL氯霉素水溶液50mL，三蒸水定容至1000mL，高压灭菌(121℃，15min)，后于4℃保存备用。
RPMI1640液体培养液：RPMI1640(Gibco BRL)10g，NaHCO3 2.0g，吗啡啉丙磺酸(MOPS)34.5g，NaOH 2.7g，三蒸水定容至1000mL，抽滤灭菌，后于4℃保存备用。
PBS缓冲溶液：NaCl 8.0g，Na2HPO4 12H2O 3.57g，KCl 0.2g，KH2PO4 0.24g，三蒸水定容至1000mL，高压灭菌(121℃，15min)，室温保存备用。
待测药物的配制：待测药物用DMSO溶解，配制成2mg/mL溶液，置于-20℃冰箱储存备用。
菌悬液的制备：用接种圈从4℃保存的SDA培养基上挑取单克隆的菌株，接种至1mLYEPD培养液中，于30℃，200rpm振荡培养，活化16h，使真菌处于指数生长期后期。取该菌液至1.5mL EP管，离心(3000g，5min，4℃)，吸弃上清液，用1mL PBS缓冲液吹打混匀，用PBS缓冲溶液吹洗2次，用1mL RPMI 1640培养液吹打混匀，用血细胞计数板计数，以RPMI 1640培养液调整菌液浓度至1×103cells/mL。
加药及检测：将配制好的菌悬液加入96孔板中，第1列加入200μL，2至11列加入100μL。第12列加入RPMI 1640培养基做空白对照。每个待测药物(2mg/mL)都取6.4μL于第一列菌悬液中，作三复孔，倍半稀释10个浓度梯度，即终浓度为64μg/mL–0.125μg/mL，第11列不加药，作阳性对照。
放入35℃恒温培养箱中孵育48h，用酶标仪测定OD630。以阳性对照的OD值为100％，最低抑菌浓度(MIC50)为50％OD值的最低化合物浓度，实验结果如表2所示。
表2本发明制备的化合物的体外抗真菌活性(MIC50，μg·mL-1)
Figure BDA0002882597760000191
Figure BDA0002882597760000201
aSER：舍曲林；FLC：氟康唑
由表2可知，体外抗真菌活性实验结果显示，本发明的大部分化合物对新生隐球菌有很好的体外抑制活性，其中化合物D14及D16的活性最好(MIC分别为1μg/mL及0.5μg/mL)，并优于先导化合物舍曲林(MIC＝8μg/mL)以及阳性药氟康唑(MIC＝2μg/mL)。
2、时间-生长曲线
实验菌株：C.neoformans H99.
待测化合物：化合物D14、D16、舍曲林和氟康唑。
实验仪器：LW100T生物显微镜(北京测维光电技术有限公司)；THZ-92A气浴恒温振荡器(上海博迅医疗生物仪器股份有限公司)；MJ-150-I霉菌培养箱(上海一恒科学仪器有限公司)；infinite M200多功能酶标仪(Tecan Austria GmbH)；HDC-15K高速离心机(上海泰坦科技股份有限公司)。
实验材料：15mL离心管；PBS缓冲液；YEPD培养基；RPMI 1640培养基。
实验方法：用接种圈从4℃保存的SDA培养基上挑取单克隆的菌株，接种至1mLYEPD培养液中，于30℃，200rpm振荡培养，活化16h，使真菌处于指数生长期后期。取该菌液至1.5mL EP管，离心(3000g，5min，4℃)，吸弃上清液，用1mL PBS缓冲液吹打混匀，用PBS缓冲溶液吹洗2次，用1mL RPMI 1640培养液吹打混匀，用血细胞计数板计数，真菌细胞用RPMI1640培养基稀释至1×106CFU/mL，以每管5mL的量加入到15mL的离心管中。加入不同浓度的FLC，舍曲林以及化合物D14和D16，不加药组作为阴性对照，然后放入振荡器中以200rpm的转速于30℃震荡培养，在设定好的时间节点(0,4,8,12,24and 48h)取100μL，做三复孔测量OD630。
如图2～4所示：图2是舍曲林和氟康唑的时间-生长曲线示意图。图3是化合物D14和氟康唑的时间-生长曲线示意图。图4是化合物D16和氟康唑的时间-生长曲线示意图。舍曲林在较高浓度下(8μg/mL)对新生隐球菌有很好的抑制作用，但是在较低浓度下抑制作用很差，72h后几乎完全不能抑制真菌的生长。化合物D14在初始阶段能较好地抑制真菌的生长，但是时间超过48h之后，其抑制效果下降较为明显。化合物D16在各个浓度下都能较好的抑制真菌的生长，且在培养72h后其对真菌仍然具有很好的抑制效果。时间生长曲线表明，化合物D16具有很好的体外抗新生隐球菌的作用，其体外作用效果远好于氟康唑及舍曲林。
3、时间杀菌曲线
实验菌株：C.neoformans H99.
待测化合物：化合物D16、舍曲林和氟康唑。
实验仪器：LW100T生物显微镜(北京测维光电技术有限公司)；THZ-92A气浴恒温振荡器(上海博迅医疗生物仪器股份有限公司)；MJ-150-I霉菌培养箱(上海一恒科学仪器有限公司)；infinite M200多功能酶标仪(Tecan Austria GmbH)；HDC-15K高速离心机(上海泰坦科技股份有限公司)。
实验材料：15mL离心管；PBS缓冲液；YEPD培养基；RPMI 1640培养基。
实验方法：蛋白胨10g，D-葡萄糖40g，琼脂20g，加三蒸水900mL溶解，调整pH为7.0，以三蒸水定容至1000mL，高压蒸汽灭菌(121℃，15min)。冷却至50～55℃，倒入9mm细菌培养皿中，自然冷却凝固后于4℃保存备用。
用接种圈从4℃保存的SDA培养基上挑取单克隆的菌株，接种至1mL YEPD培养液中，于30℃，200rpm振荡培养，活化16h，使真菌处于指数生长期后期。取该菌液至1.5mL EP管，离心(3000g，5min，4℃)，吸弃上清液，用1mL PBS缓冲液吹打混匀，用PBS缓冲溶液吹洗2次，用1mL RPMI 1640培养液吹打混匀，用血细胞计数板计数，真菌细胞用RPMI 1640培养基稀释至1×103CFU/mL，以每管5mL的量加入到15mL的离心管中。加入不同浓度的FLC，舍曲林以及化合物D16，不加药组作为阴性对照，样品于30℃条件下振荡培养(200rpm)，于0h、12h、24h、36h、48h时间点吸取部分细胞混悬液(10μL)稀释适当倍数后，涂板于SDA培养基上。置于35℃恒温孵育箱中培养48h后，对培养基上的单菌落进行计数，计算浓度后取对数，使用GraphPad Prism 8对菌浓度(log10 CFU/mL)和时间作图。
由图5(图5是化合物D16的时间杀菌曲线示意图)可知，化合物D16具有明显的体外杀菌作用，其杀菌作用明显强于氟康唑，舍曲林。
4、抗菌谱
使用上述制备的化合物D16测试其抗菌谱，菌株选用临床常见致病真菌新生隐球菌(C.neo.H99)，阳性对照药为氟康唑(FLC)，对照化合物为舍曲林(SER)。
实验方法同真菌生长抑制试验，实验结果如表3所示。
表3化合物D16抗菌谱
FLC Sertraline D16
C.albicans 5314 0.25 32 32
C.albicans 904 >64 32 32
C.tropicalis 10186 >64 16 32
C.albicans 103 >64 32 32
C.neoformans H99 1 2 0.25
C.gattii 1 1 0.25
C.glabrata 9073 64 64 32
由表3可知：D16对白色念珠菌5314活性不及氟康唑，与舍曲林相当；D16对光滑念珠菌9073活性优于氟康唑和舍曲林；D16对热带念珠菌10186活性优于氟康唑，不及舍曲林；D16对于其他白色念珠菌活性优于氟康唑，与舍曲林相当；上述实验结果与文献报道舍曲林对隐球菌有效一致。
5、小鼠隐球菌脑膜炎模型荷菌量实验
使用上述制备的化合物D16进行小鼠隐球菌脑膜炎模型荷菌量实验。
材料及仪器：THZ-82A台式恒温振荡器(上海跃进医疗器械厂)；SW-CT-IF型单人双面超净化工作台(苏州安泰空气技术有限公司)；隔水式电热恒温培养箱(上海跃进医疗器械厂)；XW-80A漩涡混合器(上海琪特分析仪器有限公司)；X5Z-G电子显微镜(重庆光学仪器厂)；高通量组织研磨仪(上海万柏生物)。
氟康唑注射液；舍曲林注射液；化合物D16注射液；沙堡葡萄糖琼脂培养基(SDA)；YEPD培养液；生理盐水；75％乙醇。
实验动物：ICR小鼠(20g/只，20只)。
注射液配制：氟康唑、舍曲林、D16注射液的配制：称取适量原料药于研钵中，加入0.5％的吐温80和1.5％的甘油，研磨均匀，加入生理盐水稀释为主药量为1.5mg/mL的混悬液，4℃冰箱保存备用。
菌悬液配制：
新生隐球菌H99的活化
(1)取出两只玻璃管，编号“0”(表示空白)和“1”；
(2)分别吸取1ml的YEPD培养液加于“0”和“1”中；
(3)从-80℃冰箱中取出白色念珠菌H99，吸取10μl，加于“1”中，吹打混匀后，于35℃摇床中培养24h；
(4)再取出两只玻璃管，编号“0”和“1”；
(5)分别吸取1ml的YEPD培养液加于“0”和“1”中；
(6)从35℃摇床中取出已经活化一次的白色念珠菌悬液，吸取10μl加于(5)中的“1”中，吹打混匀后，于35℃摇床中培养16h；
(7)将活化好的菌悬液转移至1.5ml EP管中，离心，弃上清，加1ml PBS缓冲液(作用：维持真菌形态)，反复吹打混匀，震荡后离心，共计离心三次。
计数：将离心后的新生隐球菌稀释100倍，在电子显微镜下计数，共三次，取平均值，计算母液菌浓度。将母液使用生理盐水稀释为1*106CFU/mL的菌悬液。
接种：吸取配制好的菌悬液0.2mL采用尾静脉注射对小鼠进行接种，即接种量为2*105/只。
分组：小鼠分为四组，每组4只(空白组、氟康唑组、舍曲林组、D16组)。
给药：接种结束后，两小时后给药，每只老鼠给药量为0.2mL(口服灌胃)，给药剂量为15mg/kg，空白对照组为等量不含化合物溶液，连续给药5天。
取脑及匀浆：于第六天将小鼠处死，将小鼠脑部完整取出置于2mL匀浆管中，加入生理盐水1mL，使用高通量组织研磨仪将其研磨均匀，匀浆液置于4℃冰箱备用。
涂板：将匀浆液稀释10000倍，吸取40μL于沙堡葡萄糖琼脂培养基(SDA)中，使用涂布棒将菌悬液涂布均匀，平行操作三次。将涂布均匀的SDA培养基放置于30℃隔水式电热恒温培养箱培养48小时。
数据处理：记录每块培养基上的菌落数，计算每只小鼠脑部荷菌量，结果如图1所示，图1是小鼠脑部荷菌量实验结果。结果表明，化合物D16具有优秀的体内活性，单独用药可显著降低隐球菌脑膜炎小鼠脑组织荷菌量，而相同剂量下，先导化合物舍曲林与空白组无显著差异。
综上，本发明制备的化合物具有良好的体外抗新生隐球菌活性，部分化合物表现出优秀的体外抗新生隐球菌活性，优选化合物D16对隐球菌脑膜炎小鼠具有良好的治疗效果。
以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专利的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。

Claims (9)

1.一种舍曲林衍生物或其药用盐，其特征在于，结构通式如下所示：
Figure FDA0003829068460000011
所述舍曲林衍生物或其药用盐中，R1、R2各自独立的选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、新戊烷基、正戊烷基、异戊烷基、
Figure FDA0003829068460000012
n为0～4的正整数；
R3、R4、R5、R6、R7各自独立的选自氢、氯、甲基。
2.根据权利要求1所述的舍曲林衍生物或其药用盐，其特征在于，所述舍曲林衍生物或其药用盐的结构为以下结构中的一种：
Figure FDA0003829068460000013
Figure FDA0003829068460000021
Figure FDA0003829068460000031
3.根据权利要求1所述的舍曲林衍生物或其药用盐，其特征在于，所述药用盐为有机酸盐、无机酸盐。
4.根据权利要求3所述的舍曲林衍生物或其药用盐，其特征在于，所述无机酸是指盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸；
所述有机酸是指乙酸、苹果酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸。
5.一种权利要求1至4任一项所述的舍曲林衍生物或其药用盐的制备方法，其特征在于，包括以下反应步骤：
Figure FDA0003829068460000032
Figure FDA0003829068460000041
将摩尔比为1:2的4-氯-4-氧代丁酸甲酯、苯类化合物溶于干燥的二氯甲烷中，冰浴下分批加入三氯化铝，4-氯-4-氧代丁酸甲酯与三氯化铝的摩尔比为1:3，氮气保护下反应，TLC检测直至反应完全，获得化合物1；
将化合物1溶于无水甲醇中，冰浴下加入硼氢化钠，化合物1与硼氢化钠的摩尔比为2:1，TLC检测直至反应完全，获得化合物2；
将化合物2溶于无水二氯甲烷中，然后加入过量的三氟乙酸，TLC检测直至反应完全，获得化合物3；
将摩尔比为1:2的化合物3、噻吩溶于无水二氯甲烷中，冰浴条件下分批加入三氯化铝，化合物3与三氯化铝的摩尔比为1:3，氮气保护下搅拌，TLC检测直至反应完全，获得化合物4；
将化合物4溶于二氯甲烷中，加入过量的二氯亚砜及催化量的DMF，室温条件下搅拌，TLC检测直至反应完全，获得化合物5；
将化合物5溶于二氯甲烷中，冰浴条件下分批加入三氯化铝，化合物5与三氯化铝的摩尔比为1:3，加完后撤去冰浴，在氮气保护下搅拌，TLC检测直至反应完全，获得化合物6；
将摩尔比为1:(2～5):5:7的化合物6、胺类化合物、钛酸四异丙酯、氰基硼氢化钠溶于甲醇中，温度为35～45℃的条件下反应，TLC检测直至反应完全，获得化合物I。
6.根据权利要求5所述的舍曲林衍生物或其药用盐的制备方法，其特征在于，所述苯类化合物为邻二氯苯、间二氯苯、氯苯、邻二甲苯。
7.根据权利要求5所述的舍曲林衍生物或其药用盐的制备方法，其特征在于，所述胺类化合物为甲胺、
Figure FDA0003829068460000051
8.一种权利要求1至4任一项所述的舍曲林衍生物在制备抗真菌药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的舍曲林衍生物在制备抗真菌药物中的应用，其特征在于，所述真菌指的是新生隐球菌、光滑念珠菌9073、热带念珠菌10186、白色念珠菌5314、白色念珠菌904、热带念珠菌10186、白色念珠菌103、哥特隐球菌。
CN202110003268.0A 2021-01-04 2021-01-04 一种舍曲林衍生物及其制备方法和应用 Active CN112645926B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110003268.0A CN112645926B (zh) 2021-01-04 2021-01-04 一种舍曲林衍生物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110003268.0A CN112645926B (zh) 2021-01-04 2021-01-04 一种舍曲林衍生物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112645926A CN112645926A (zh) 2021-04-13
CN112645926B true CN112645926B (zh) 2022-12-13

Family

ID=75367231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110003268.0A Active CN112645926B (zh) 2021-01-04 2021-01-04 一种舍曲林衍生物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112645926B (zh)

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Enantiopurity Determination of the Enantiomers of the Triple Reuptake Inhibitor Indatraline;STEFANIE H. GRIMM，et al.;《CHIRALITY》;20131231;第2013卷(第25期);第923-933页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN112645926A (zh) 2021-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8877940B2 (en) Antibiotic tolerance inhibitors
JP3520071B2 (ja) 環状ペプチド抗真菌剤およびその製法
CN109096278B (zh) 氟喹诺酮-氮唑杂合衍生物、制备方法及其用途
MX2014015249A (es) Derivados de segunda generacion del antibiotico antifungico anfotericina b de n-sustiduidos y metodos de su preparacion y aplicacion.
US20220363655A1 (en) Salt and solid state forms of escatalopram
CN107987020B (zh) 3,5-二芳基吡唑或3,4-二芳基吡唑类衍生物及其应用
CN111349050B (zh) 三唑类cyp51-hdac双靶点抗真菌化合物及其制备方法与应用
JPH09500103A (ja) シクロヘキサペプチジルアミノアルキルエーテル
RU2415839C2 (ru) Новое производное ариламидина, его соль и содержащий их противогрибковый агент
KR101409258B1 (ko) 페닐아미딘 유도체를 함유하는 의약조성물 및 항진균제를 조합하여 사용하는 방법
CN112645926B (zh) 一种舍曲林衍生物及其制备方法和应用
JP6586416B2 (ja) 新規大環状アミジノ尿素誘導体、その調製方法及びキチナーゼ阻害剤としてのその使用
WO2023284420A1 (zh) 一种多环芳基化合物在抗真菌药物制备中的应用
US5362726A (en) Compound and method of treatment for falciparum malaria
US9751840B2 (en) R-7-(3-aminomethyl-4-methoxyimino-3-methyl-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-acid and L-aspartic acid salt, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same for antimicrobial
CN109485607B (zh) β-唑类-苯基酮衍生物及其用途
CN110981888B (zh) N-芳基二硫吡咯酮脲类和氨基酯类衍生物及其制备和应用
US9266852B2 (en) Daidzein derivative, pharmaceutically acceptable salt and preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing same
US20220119402A1 (en) Turbinmicin compounds, compositions and uses thereof
CN117402202B (zh) 一种化合物及其制备方法和用途以及含该化合物的药物组合物和医疗器械涂层
CN116041322B (zh) N-取代含氟哌啶衍生物及制备方法和用途
JP2019535814A (ja) アラニンおよびプロリンアミノ酸の機能的誘導体化合物およびそれを含む薬学的組成物
CN107501255B (zh) 一种艾沙康唑衍生物及其用途
CN115772132A (zh) 脒/胍基修饰的真菌cyp51抑制剂衍生物及其制备方法和应用
CN116589479A (zh) 一种具有抗真菌活性的喹喔啉衍生物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant