CN116589479A - 一种具有抗真菌活性的喹喔啉衍生物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有抗真菌活性的喹喔啉衍生物或其药用盐,结构通式为以下结构的一种:本发明提供的具有抗真菌活性的喹喔啉衍生物具有良好的抗隐球菌活性,部分化合物在体外对隐球菌表现出优秀的选择性抗真菌活性。本发明对优选化合物A1和A3进行动物水平的抗真菌活性评价,结果表明,化合物A1和A3在隐球菌脑膜炎感染模型中能显著降低小鼠的脑部荷菌量,且化合物A3经腹腔注射给药和口服给药对隐球菌脑膜炎感染均具有较好的体内疗效。因此本发明提供的化合物可应用于制备抗真菌的药物。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体的说,涉及一种具有抗真菌活性的喹喔啉衍生物及其应用。
背景技术
侵袭性真菌感染日益成为全球广泛关注的公共卫生问题,其发病率和致死率呈逐年上升趋势。侵袭性真菌感染的主要致病真菌包括念珠菌、隐球菌、曲霉菌和肺孢子虫等,易发于免疫力低下或免疫系统受损人群。其中,隐球菌引发的隐球菌性脑膜炎在免疫力正常人群中也可发病。目前临床上用于治疗侵袭性真菌感染的药物主要有四类:唑类(如:氟康唑),多烯类(如:两性霉素B),棘白菌素类(如:卡泊芬净),以及嘧啶类(如:5-氟胞嘧啶)。现有抗真菌药物大都存在毒副作用大、耐药性严重等问题,尚不能满足侵袭性真菌感染的临床治疗需要。因此,迫切需要研发具有全新作用机制的新型抗真菌药物。
发明内容
本发明的第一目的是提供一种具有抗真菌活性的喹喔啉衍生物。
本发明的第二目的是提供一种所述具有抗真菌活性的喹喔啉衍生物在制备抗真菌的药物中的应用。
为了实现上述目的,本发明采用的技术方案如下:
本发明的第一个方面是提供了一种具有抗真菌活性的喹喔啉衍生物或其药用盐,结构通式为以下结构的一种:
其中,
R1选自氢、-COOR15、-CN;
R2选自氢、-COOR15、-CN;
R3选自氢、-COOR15、-CN;
R4选自氢、-COOR15、-CN;
R15选自氢、甲基、乙基;
m选自1~5的正整数(如1、2、3、4、5);
R5选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘);
R6选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘);
R7选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘);
R8选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘);
R9选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘);
R10选自氢、甲基、乙基;
n选自1~5的正整数(如1、2、3、4、5);
R11选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘);
R12选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘);
R13选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘);
R14选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)。
最优选的,所述具有抗真菌活性的喹喔啉衍生物的结构选自以下结构中的一种:
本发明的第二个方面提供了一种所述具有抗真菌活性的喹喔啉衍生物或其药用盐在制备抗真菌的药物中的应用。
所述真菌选自新生隐球菌(C.neoformans H99,C.neoformansATCC 34877)、哥特隐球菌(C.gattiiATCC 14116)、白念珠菌(C.albicans SC5314,C.albicans 0304103)、光滑念珠菌(C.glabrata 9073)、葡萄牙念珠菌(C.lusitaniae 9150)、热带念珠菌(C.tropicalis10186)、克柔念珠菌(C.krusei 10153)。
由于采用上述技术方案,本发明具有以下优点和有益效果:
本发明提供的具有抗真菌活性的喹喔啉衍生物具有良好的抗隐球菌活性,部分化合物在体外对隐球菌(包括新生隐球菌和哥特隐球菌)表现出优秀的选择性抗真菌活性。本发明对优选化合物A1和A3进行动物水平的抗真菌活性评价,结果表明,化合物A1和A3在隐球菌脑膜炎感染模型中能显著降低小鼠的脑部荷菌量,且化合物A3经腹腔注射给药和口服给药对隐球菌脑膜炎感染均具有较好的体内疗效。因此本发明提供的化合物可应用于制备抗真菌的药物。
附图说明
图1为化合物A1和A3作用于新生隐球菌的时间-生长曲线结果示意图。
图2为化合物A1和A3对新生隐球菌生物被膜形成的抑制作用示意图。
图3为化合物A1和A3的小鼠隐球菌脑膜炎感染模型实验结果示意图。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明,下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解,下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的,不应以此限制本发明的保护范围。
下列实施例中所用试剂和原料均市售可得或可按文献方法制备。未注明具体条件的实验方法,按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。
化合物A1-A10的制备方法如下:
试剂条件:(a)50℃,12h;(b)THF,POCl3,Et3N,2h;(c)ZrCl4,EtOH,4h.
实施例1
N-(3-氯苯乙基)-2',3',5',6'-四氢-1H-螺[喹喔啉-2,4'-噻喃]-3-胺(化合物A1)
N-(3-氯苯乙基)甲酰胺(3a)
将甲酸乙酯(2,8.5g,0.12mol)加入到250mL的茄形反应瓶中,再加入3-氯苯乙胺(1a,700mg,4.50mmol),二者在50℃油浴中加热搅拌12h,TLC监测(PE/EA=3/1)。反应结束后,待反应液冷却,减压浓缩,得到淡黄色粘稠油状物即中间体3a(750mg,4.08mmol),收率:90.7%。粗品无须纯化直接用于下一步。
1-氯-3-(2-异氰基乙基)苯(4a)
以20mL四氢呋喃为溶剂,将中间体3a(750mg,4.08mmol)溶解,与三乙胺(1.75g,0.02mol)共同在0℃下搅拌,同时缓慢滴加三氯氧磷(730mg,4.76mmol),1h后恢复到室温,继续搅拌1h。TLC监测(DCM/MeOH=50/1)。反应结束后,反应液用饱和NaCl溶液洗(50mL×3),用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。收集有机层,减压浓缩除去乙酸乙酯。用硅胶柱层析(DCM/MeOH=50/1)分离纯化,得到具有恶臭的淡黄色液体即中间体4a(500mg,3.02mmol),收率:74.0%。
N-(3-氯苯乙基)-2',3',5',6'-四氢-1H-螺[喹喔啉-2,4'-噻喃]-3-胺(A1)
将中间体4a(300mg,1.81mmol)、邻苯二胺(5a,193mg,1.81mmol)和四氢噻喃-4-酮(6,210mg,1.81mmol)投入到装有20mL乙醇的250mL茄形反应瓶中,再加入四氯化锆(42mg,0.18mmol),于室温下搅拌4h,TLC监测(DCM/MeOH=50/1)。反应结束后,减压浓缩除去乙醇。加入50mL乙酸乙酯溶解,超声,抽滤,滤饼用乙酸乙酯冲洗(50mL×3),再用清水冲洗(50mL×3),干燥,再经过制备液相(MeCN/H2O=55/45,65/35,75/25)纯化,得到目标产物313mg,白色固体粉末,收率:46.5%。
实施例2:N-(3-苯基丙基)-2',3',5',6'-四氢-1H-螺[喹喔啉-2,4'-噻喃]-3-胺(A2)
将实施例1中3-氯苯乙胺(1a)替换为苯丙胺(1b),其他同实施例1,得到目标产物364mg,灰色固体粉末,产率:57.2%。
实施例3:N-(3,4-二氯苯乙基)-2',3',5',6'-四氢-1H-螺[喹喔啉-2,4'-噻喃]-3-胺(A3)
将实施例1中3-氯苯乙胺(1a)替换为3,4-二氯苯乙胺(1c),其他同实施例1,得到目标产物408mg,淡黄色固体粉末,产率:55.7%。
实施例4:3-((3-氯苄基)氨基)-2',3',5',6'-四氢-1H-螺[喹喔啉-2,4'-噻喃]-8-羧酸(A4)
将实施例1中3-氯苯乙胺(1a)替换为3-氯苯甲胺(1d),邻苯二胺(5a)替换为2,3-二氨基苯甲酸(5b),其他同实施例1,得到目标产物332mg,灰色固体粉末,产率:45.7%。
实施例5:3-((3-氯苄基)氨基)-2',3',5',6'-四氢-1H-螺[喹喔啉-2,4'-噻喃]-7-甲腈(A5)
将实施例1中3-氯苯乙胺(1a)替换为3-氯苯甲胺(1d),邻苯二胺替换为3,4-二氨基苯甲腈(5c),其他同实施例1,得到目标产物287mg,灰色固体粉末,产率:41.5%。
实施例6:3-((3-氯苯乙基)氨基)-2',3',5',6'-四氢-1H-螺[喹喔啉-2,4'-噻喃]-8-羧酸(A6)
将实施例1中邻苯二胺(5a)替换为2,3-二氨基苯甲酸(5b),其他同实施例1,得到目标产物357mg,白色固体粉末,产率:47.5%。
实施例7:3-((3,4-二氯苯乙基)氨基)-2',3',5',6'-四氢-1H-螺[喹喔啉-2,4'-噻喃]-7-羧酸(A7)
将实施例1中3-氯苯乙胺(1a)替换为3,4-二氯苯乙胺(1c),邻苯二胺(5a)替换为3,4-二氨基苯甲酸(5d),其他同实施例1,得到目标产物317mg,灰色固体粉末,产率:39.0%。
实施例8:3-((3,4-二氯苯乙基)氨基)-2',3',5',6'-四氢-1H-螺[喹喔啉-2,4'-噻喃]-7-羧酸甲酯(A8)
将实施例1中3-氯苯乙胺(1a)替换为3,4-二氯苯乙胺(1c),邻苯二胺(5a)替换为3,4-二氨基苯甲酸甲酯(5e),其他同实施例1,得到目标产物289mg,灰色固体粉末,产率:34.5%。
实施例9:N-(3-溴苯乙基)-2',3',5',6'-四氢-1H-螺[喹喔啉-2,4'-噻喃]-3-胺(A9)
将实施例1中3-氯苯乙胺(1a)替换为3-溴苯乙胺(1e),其他同实施例1,得到目标产物302mg,棕色固体粉末,产率:40.2%。
实施例10:N-(3-氟苯乙基)-2',3',5',6'-四氢-1H-螺[喹喔啉-2,4'-噻喃]-3-胺(A10)
将实施例1中3-氯苯乙胺(1a)替换为3-氟苯乙胺(1f),其他同实施例1,得到目标产物322mg,棕色固体粉末,产率:50.1%。
化合物B1-B6的制备方法如下:
试剂条件:(a)ZrCl4,EtOH,6h.
实施例11:N-(2-环己基乙基)-4-甲基-1'H-螺[环己烷-1,2'-喹喔啉]-3'-胺(B1)
7a的制备:同实施例1中4a的制备方法。
将实施例1中化合物4a替换为化合物7a,化合物6替换为化合物8a,其他同实施例1,得到目标产物313mg,红色固体粉末。收率:31.6%。
实施例12:N-(2-环己基乙基)-1'H-螺[环己烷-1,2'-喹喔啉]-3'-胺(B2)
将实施例1中化合物4a替换为化合物7a,化合物6替换为化合物8b,其他同实施例1,得到目标产物281mg,淡红色固体粉末,产率:29.6%。
实施例13:N-(3-环己基丙基)-4-甲基-1'H-螺[环己烷-1,2'-喹喔啉]-3'-胺(B3)
7b的制备:同实施例1中4a的制备方法。
将实施例1中化合物4a替换为化合物7b,化合物6替换为化合物8a,其他同实施例1,得到目标产物277mg,棕色固体粉末,产率:26.8%。
实施例14:N-(3-环己基丙基)-1'H-螺[环己烷-1,2'-喹喔啉]-3'-胺(B4)
将实施例1中化合物4a替换为化合物7b,化合物6替换为化合物8b,其他同实施例1,得到目标产物254mg,棕色固体粉末,产率:25.6%。
实施例15:N-(环己基甲基)-1'H-螺[环己烷-1,2'-喹喔啉]-3'-胺(B5)
7c的制备:同实施例1中4a的制备方法。
将实施例1中化合物4a替换为化合物7c,化合物6替换为化合物8b,其他同实施例1,得到目标产物338mg,黄色固体粉末,产率:37.2%。
实施例16:N-(环己基甲基)-4-甲基-1'H-螺[环己烷-1,2'-喹喔啉]-3'-胺(B6)
将实施例1中化合物4a替换为化合物7c,化合物6替换为化合物8a,其他同实施例1,得到目标产物347mg,深红色固体粉末,产率:36.5%。
上述各实施例制备的本发明的化合物的NMR和MS数据详见表1。
表1本发明化合物的NMR和MS数据
/>
/>
效果实施例1
仪器、材料、试剂、菌株以及相关预处理
仪器:4℃、-20℃和-80℃冰箱,生物安全柜,酶标仪,4℃、35℃和37℃恒温培养箱,数显气浴恒温振荡器,低、高速离心机,2.5μL、10μL、20μL、100μL和300μL微量可调移液枪,高通量组织研磨仪。
材料:Corning产12、24和96孔细胞培养板,1.5mL、15mL和50mL离心管,15mL玻璃摇菌管,10μL、200μL和1mL无菌枪头,生理盐水,三蒸水,1mL注射器,无菌加样槽,钢珠。
试剂:DMSO,XTT,menadione,印度墨水。
菌株:实验中所需菌株选用临床常见致病真菌:新生隐球菌(C.neoformans H99,C.neoformans ATCC 34877)、哥特隐球菌(C.gattii ATCC 14116)、白念珠菌(C.albicansSC5314,C.albicans 0304103)、光滑念珠菌(C.glabrata 9073)、葡萄牙念珠菌(C.lusitaniae 9150)、热带念珠菌(C.tropicalis 10186)、克柔念珠菌(C.krusei10153)。
培养基的配制:PBS缓冲液、RPMI 1640培养液、YEPD培养液和SDA培养基的配制所需材料和方法详见表2。
表2培养基的配制材料和方法
/>
待测药物的配制:待测药物用DMSO溶解,配制成2mg/mL的母液,置于-20℃冰箱储存备用。
待测菌株的活化:取出冻存在-80℃冰箱的待测菌株,用1mL的枪头迅速挑取少许,并放入一个装有1mLYEPD培养液的15mL玻璃摇菌管中,吹打混匀。然后置于30℃摇床震荡培养箱中孵育24h。之后,从玻璃摇菌管中吸取10μL到一个新的装有1mLYEPD培养液的玻璃管中,继续于30℃摇床震荡培养箱中孵育16h,完成菌株的活化。此时的真菌处于指数生长后期。
菌悬液的配制:将活化好的待测菌液转移至1.5mL EP管中,3000rpm离心1min,吸去上清液,并用1mL的PBS清洗菌株,离心弃去上清液,重复清洗三次。根据实验需要选用RPMI 1640或YEPD培养液将处于指数生长后期的待测菌株稀释成所需浓度的菌悬液。
体外抗真菌活性测试
参考美国临床和实验室标准协会(Clinical and Laboratory StandardsInstitute,CLSI)推荐的微量液基稀释法评价化合物的体外抗真菌活性。以RPMI 1640培养液将处于指数生长后期的待测菌株稀释成1×103cells/mL的菌悬液。取一块96孔细胞培养板(1-12列,A-H行),向第1-11列、B-G行的各孔中加入配制好的菌悬液,第1列每孔加200μL,2-11列每孔加100μL。再将待测药物溶液加入到第1列,6.4μL/孔,作三复孔。从第1列开始倍半稀释至第10列,可以获得64μg/mL到0.125μg/mL十个浓度梯度。其中第11列为不加药的菌悬液,作为阴性对照,A行、H行以及第12列则加入空白RPMI 1640培养液,作为空白对照。将96孔细胞培养板置于35℃恒温培养箱中静置孵育48h(隐球菌的培养时间为72h),随之通过酶标仪测定每孔的光密度值(OD630)。设OD630,阴性对照组为100%,抑菌率(%)大于或等于80%所对应的最小浓度即为该化合物的最低抑菌浓度值(MIC80)。
抑菌率(%)的计算公式为:
抑菌率(%)=(OD630阴性对照组-OD630药物组)/(OD630阴性对照组-OD630空白对照组)×100%
实验结果如表3和表4所示,公开号为WO2015007730A1的专利申请中化合物1作为对比例,化合物1作为对照进行了测试,其体外抗真菌活性MIC80=64μg/mL;本发明中优选化合物A1、A3的抗真菌活性是化合物1的16-64倍。
表3化合物的体外抗真菌活性测试(MIC80,μg/mL)
注a:Abbreviations:C.neo.,Cryptococcus neoformans.
表4化合物B1和B3的体外抗真菌谱(MIC80,μg/mL)
/>
注a:Abbreviations:C.alb.,Candida albicans;C.gla.,Candida glabrata;C.lus.,Candida lusitaniae;C.tro.,Candida tropicalis;C.kru.,Candida krusei;C.neo.,Cryptococcus neoformans;C.gat.,Cryptococcusgattii;FLC,fluconazole.
由表3和表4可知,体外抗真菌活性测试结果显示,本发明大部分化合物对新生隐球菌H99表现出良好的抗真菌活性,如A1(MIC80=4μg/mL)、A3(MIC80=1μg/mL)、A9(MIC80=4μg/mL)、A10(MIC80=8μg/mL)、B1(MIC80=8μg/mL)、B2(MIC80=8μg/mL)、B3(MIC80=4μg/mL)和B4(MIC80=4μg/mL)。
其中,化合物A1和A3仅对隐球菌具有选择性抗真菌活性,且化合物A3的抗隐球菌活性优于阳性对照药FLC。
效果实施例2:化合物A1和A3的时间-生长曲线测定
以RPMI 1640培养液将处于指数生长后期的新生隐球菌H99稀释成2×106cells/mL的菌悬液。取一块96孔细胞培养板,向A1-C1孔中各加入200μL的菌悬液,A-C行的其他各孔中分别加入100μL的空白RPMI 1640,从第1列开始倍半稀释,并测定OD630值。用各孔OD630值和对应菌浓度作标准曲线。向若干15mL离心管中加入5mL配制好的菌悬液,然后加入FLC、化合物A1和A3,各组设四个给药浓度,即4μg/mL、8μg/mL、16μg/mL和32μg/mL。另取一管不加药,作为空白对照。将样品置于30℃恒温振荡器中以220rpm的转速进行振荡培养,并且分别在0h、2h、4h、6h、8h、12h、24h、48h时间点,从各样品管中吸取100μL到96孔细胞培养板中(三复孔),测定OD630值。通过标准曲线计算对应菌浓度并取lg值,用GraphPad Prism 8作图,实验结果如图1所示,图1为化合物A1和A3作用于新生隐球菌的时间-生长曲线结果示意图。
化合物A1和A3作用于新生隐球菌H99的时间-生长曲线结果表明,化合物A1和A3对新生隐球菌的生长具有抑制作用,化合物A1的抑制作用与FLC相当。
效果实施例3:化合物A1和A3对新生隐球菌生物被膜的形成抑制实验
以RPMI 1640培养液将处于指数生长后期的新生隐球菌H99稀释成1×106cells/mL的菌悬液。取一块96孔细胞培养板(1-12列,A-H行),向第1-11列、B-G行的各孔中加入配制好的菌悬液,每孔100μL,于37℃静置孵育1.5h。另取一块96孔细胞培养板,向第1-12列、B-G行的各孔中加入空白RPMI 1640培养液,B1-G1每孔加300μL,其余每孔加150μL,并在第1列中加入FLC、化合物A1和A3,作三复孔。从第1列开始倍半稀释至第10列,配制得到终浓度为64μg/mL~0.125μg/mL的药物溶液。将培养了1.5h的96孔细胞培养板中的上层培养液吸弃,并用PBS缓冲液清洗3遍,再将配制好的药物溶液转移到此培养板上,每孔100μL,第11列和第12列分别作阴性对照和空白对照,并将其静置于37℃培养箱中继续培养。在培养24h之后,轻轻吸弃上层药液,用PBS缓冲液清洗3遍,并在每孔中加入新鲜配制的XTT/menadione溶液,每孔加150μL,于37℃避光培养。3h后,从各孔中沿壁吸取80μL到一块新的96孔细胞培养板中,测定其OD492值。与阴性对照组相比,以OD492值降低80%及以上的所对应的最低药物浓度为该药物的黏附最低抑菌浓度(SMIC80)。用GraphPad Prism 8作图,统计分析使用配对样本t检验。
实验结果如图2所示,图2为化合物A1和A3对新生隐球菌生物被膜形成的抑制作用示意图。化合物A1和A3对新生隐球菌H99的生物被膜的形成具有明显的抑制作用。16μg/mL的化合物A1和8μg/mL的化合物A3对新生隐球菌H99生物被膜的形成抑制率均大于80%;在高浓度下(≥32μg/mL),化合物A1和A3对新生隐球菌H99生物被膜的形成抑制率近乎100%,抑制作用优于FLC。
效果实施例4:化合物A1和A3的小鼠隐球菌脑膜炎感染模型实验
小鼠经尾静脉注射接种新生隐球菌H99,接种量为2×105cells/只,建立小鼠隐球菌脑膜炎感染模型。在感染24h后,将用生理盐水和配制好的药物溶液通过腹腔注射和灌胃两种方式进行给药。将小鼠分为五组,腹腔注射给药组分为空白对照组(生理盐水)、FLC组(20mg/kg)、A1组(20mg/kg)和A3组(20mg/kg),灌胃给药组为A3组(20mg/kg),连续给药5天。第6天处死小鼠并取脑称重,放入到1.5mL加厚EP管中,加入两粒小钢珠,用高通量组织研磨仪研磨。将脑组织液用生理盐水稀释一定倍数后,涂布于SDA培养基上,并于30℃静置培养48h。通过计数SDA板上的单菌落数来计算小鼠脑部荷菌量,并用GraphPad Prism 8作图,统计分析使用ANOVA和事后检验(Bonferroni和Student-Newman-Keuls‘)检验。
实验结果如图3所示,图3为化合物A1和A3的小鼠隐球菌脑膜炎感染模型实验结果示意图。与空白对照组相比,腹腔注射化合物A1(*P<0.05)和A3(**P<0.01)均能显著降低小鼠脑部荷菌量;通过灌胃化合物A3的疗效最好,小鼠脑部荷菌量显著降低(***P<0.001)。
综上,本发明的部分化合物具有良好的体外抗新生隐球菌活性,优选化合物A1和A3对隐球菌脑膜炎感染小鼠具有良好的体内治疗效果。
以上所述仅是本发明的较佳实施例而已,并非对本发明作任何形式上的限制,虽然本发明已以较佳实施例揭露如上,然而并非用以限定本发明,任何熟悉本专利的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内,当可利用上述提示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例,但凡是未脱离本发明技术方案的内容,依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰,均仍属于本发明方案的范围内。
Claims (4)
1.一种具有抗真菌活性的喹喔啉衍生物或其药用盐,其特征在于,结构通式为以下结构的一种:
其中,
R1选自氢、-COOR15、-CN;
R2选自氢、-COOR15、-CN;
R3选自氢、-COOR15、-CN;
R4选自氢、-COOR15、-CN;
R15选自氢、甲基、乙基;
m选自1~5的正整数;
R5选自氢、卤素;
R6选自氢、卤素;
R7选自氢、卤素;
R8选自氢、卤素;
R9选自氢、卤素;
R10选自氢、甲基、乙基;
n选自1~5的正整数;
R11选自氢、卤素;
R12选自氢、卤素;
R13选自氢、卤素;
R14选自氢、卤素。
2.根据权利要求1所述的具有抗真菌活性的喹喔啉衍生物或其药用盐,其特征在于,所述具有抗真菌活性的喹喔啉衍生物的结构选自以下结构中的一种:
3.一种权利要求1或2所述的具有抗真菌活性的喹喔啉衍生物或其药用盐在制备抗真菌的药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的具有抗真菌活性的喹喔啉衍生物或其药用盐在制备抗真菌的药物中的应用,其特征在于,所述真菌选自新生隐球菌、哥特隐球菌、白念珠菌、光滑念珠菌、葡萄牙念珠菌、热带念珠菌、克柔念珠菌。
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