CN106883138B - 老虎素的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种老虎素的制备方法，包括：N‑叔丁基甘氨酸,在复合缩合剂作用下，与9‑氨基山环素缩合，再经硝化、还原甲基化，制得老虎素。本发明工艺简便，所得产物收率高、纯度好。

Description

老虎素的制备方法
技术领域
本发明涉及一种老虎素的制备方法。
背景技术
老虎素tigecycline，对有抗药性的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、抗万古霉素肠球菌、耐多药肺炎链球菌、多重抗药性结核杆菌等均有效，已被批准用于18岁及18岁以上复杂皮肤和皮肤结构感染或者复杂腹内感染患者的治疗，包括复杂阑尾炎、烧伤感染、腹内脓肿、深部软组织感染及渍疡感染。
随着化合物专利在美国等地的到期，国际上对老虎素的需求剧增，但目前，老虎素获批的剂型仅有冻干粉，作为注射剂，其对产品质量要求极高，尤其需要严控杂质，一个常见的杂质是C4异构体杂质。在老虎素的合成过程中，为了减少这种异构体的转变，主流文章均指出，老虎素应维持pH值在6以上的环境。
经调研，原研公司制备老虎素所用的原料是米诺环素，国内公司使用的亦是米诺环素，尽管有小公司披露可使用去甲金霉素的，但多篇文献，如CN104230744，指出使用去甲金霉素需要7步，所用试剂腐蚀性强、污染较大，不适合大规模生产。事实上，CN101450916根本未披露最终产物的纯度、摩尔收率。
以米诺环素为原料时，通常先通过硝化、还原、盐转换制得9-氨基米诺环素盐酸盐，然后通过两步或一步反应接上N-叔丁基甘氨酰侧链，其中：两步反应是先与酰卤进行酰化反应，再与叔丁胺反应制得老虎素；一步反应通常是与N-叔丁基甘氨酰氯缩合得到老虎素，CN102391148则通过N-叔丁基甘氨酸在氨基酸缩合剂作用下得到老虎素，但本申请人未能重现。经查询合成老虎素的文献，从机理上，有文章指出氨基酸缩合剂会导致叔丁基甘氨酸自已发生聚合反应，CN104230744则直接点名指出，CN102391148使用缩合剂“副产物较难分离，对产品质量造成影响，直接使用有机酸也会提高产品中异构体杂质的含量”，初步发现，CN102391148在缩合得老虎素后先调节pH3.0～4.5(这与主流文献记载的pH应在6以上不符)，再调pH至7.0～7.5，对此中性体系进一步纯化的操作中还加入乳糖，总之，诸多操作复杂和反常。CN104230744提供的工艺避免了使用缩合剂，而通过与N-叔丁基甘氨酸的酸酐缩合制得老虎素。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术的不足，提供一种新的纯度高、收率好、适合工业化应用的老虎素制备方法。
本发明的制备方法包括：N-叔丁基甘氨酸,在缩合剂碳酰二亚胺与羰基二咪唑存在下，与9-氨基山环素缩合，再经硝化、还原甲基化，制得老虎素；9-氨基山环素可直接购买或通过氨基化山环素制得；缩合反应中可加入缚酸剂，如二异丙基乙胺，缚酸剂可预先处理N-叔丁基甘氨酸以使反应更快进行。
优选地，所述碳酰二亚胺与羰基二咪唑的摩尔比为1:1～5，如为1:3。
优选地，所述缩合剂与N-叔丁基甘氨酸的摩尔比为1:1～3，更优选为1:1.5。
优选地，所述缩合剂碳酰二亚胺为N,N'-二异丙基碳二亚胺，羰基二咪唑为N,N’-羰基二咪唑。
作为示例，所述缩合反应物料摩尔比为碳酰二亚胺：羰基二咪唑：N-叔丁基甘氨酸：9-氨基山环素＝1:3:6:4。
优选地，所述缩合反应的温度为10～30℃，更优选为20℃。
优选地，所述9-氨基山环素与N-叔丁基甘氨酸的摩尔比为1:1.2～1.8，更优选为1:1.5。
优选地，所述硝化反应在硝酸钾、浓硫酸作用下进行。
优选地，所述还原甲基化反应在Pd/C、甲醛和氢气存在下进行，所述还原甲基化反应的温度可为10～30℃，优选为20℃；氢气气压为1.5～2.5atm，优选为2atm。
优选地，所述还原甲基化反应后，是通过将所得反应液(可预设置pH为中性)加入到甲醇与丙酮的混合液中析晶而制得老虎素：甲醇与丙酮的体积比可为1.2～1.8:1，优选为1.5:1；析晶温度可在0℃以下，析晶时间可为1h(根据固体析出速度可调整)。
本发明尝试改采用9-氨基山环素为原料，并筛选特定的复合缩合剂实现了直接缩合，这些做法均克服了现有技术的偏见，令人意外地发现，本发明无需复杂的处理过程即得到高纯度的产品，反应步骤少，收率大大提高。
具体实施方式
实施例1:
100ml二异丙基乙胺中加入12mmol的N-叔丁基甘氨酸，搅拌下加入2mmol的N,N'-二异丙基碳二亚胺(下称缩合剂A)、2mmol的N,N’-羰基二咪唑(下称缩合剂B)和5mmol的三乙胺，继续搅拌20min，接着加入8mmol的9-氨基山环素，20℃下搅拌反应(HPLC监测反应进度)，缩合反应3h后，冰浴，然后加入40ml硫酸(硫酸摩尔量为80mmol)，分批缓慢分批加入KNO3(共计15mmol)，继续在冰浴条件下搅拌反应1h，滴加异丙醚至固体充分析出，氮气保护下过滤，得滤饼；将滤饼转移到200ml乙二醇甲醚溶液(水的体积分数为10％)中，加入1g担载量10％的Pd/C、30ml质量分数40％的甲醛水溶液，在20℃、2atm的氢气压力下搅拌反应10h，过滤，将滤液调节pH至中性后浓缩，搅拌下将滤液缓慢加到120ml甲醇与80ml丙酮的混合液中，降温至0℃，继续搅拌1h使固体充分析出，过滤后用甲醇淋洗，干燥后得到橙色固体4.139g，检测确定为老虎素，对照品检测得老虎素、其C4差向异构体含量为99.5％、0.4％，计算得老虎素摩尔收率为88％。
MS(M+H+)：586
1H-NMR(DMSO-d6+D2O)：δ1.1(s，9H)，1.4(dd，1H)，1.9-2.0(m，1H)，2.2(t，1H)，2.4-2.5(m，2H)，2.7-2.9(m，1H)，3.1-3.2(dd，1H)，3.4(s，2H)，3.6(s，12H)，8.2(s，1H，8H)。
实施例2:
将实施例1的缩合剂B(N,N’-羰基二咪唑)的用量增加至6mmol或10mmol，其他条件相应不变，所得老虎素产物的对比如下：
缩合剂用量 老虎素含量 C4杂质含量 摩尔收率
2mmol A+6mmol B 99.9％ 0.05％ 95％
2mmol A+10mmol B 99.0％ 0.5％ 85％
实施例3：
将实施例1缩合剂改为仅用12mmol的N,N'-二异丙基碳二亚胺，不用其他缩合剂，结果发现最终所得产物中老虎素的含量仅85％，C4杂质含量达2％，总收率经计算约75％。
实施例4：
不使用实施例1中的缩合剂，而将实施例1的N-叔丁基甘氨酸替换为其酸酐，直接进行缩合，结果发现缩合反应需要数十小时，最终所得产物中老虎素的含量仅70％，C4杂质含量达4％，总收率经计算约50％。

Claims (3)

1.老虎素的制备方法，包括：
N-叔丁基甘氨酸,在缩合剂碳酰二亚胺与羰基二咪唑存在下，与9-氨基山环素缩合，再经硝化、还原甲基化，所述还原甲基化反应所得反应液通过加入到甲醇与丙酮的混合液中析晶，制得老虎素；
所述碳酰二亚胺为N,N'-二异丙基碳二亚胺，羰基二咪唑为N,N’-羰基二咪唑；
所述缩合反应物料摩尔比为碳酰二亚胺：羰基二咪唑：N-叔丁基甘氨酸：9-氨基山环素＝1:3:6:4；
所述缩合反应的温度为20℃。
2.如权利要求1所述的方法，其特征是，所述还原甲基化反应在Pd/C、甲醛和氢气存在下进行。
3.如权利要求1所述的方法，其特征是，所述硝化反应在硝酸钾和浓硫酸的作用下进行。
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