CN105523964A - 一种抗心衰药物中间体的制备方法 - Google Patents

一种抗心衰药物中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种抗心衰药物中间体(2R,4S)-5-([1,1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸的制备方法，以丁氧羰基-D-酪氨酸为原料，在过渡金属催化剂双（双环戊二烯）四氟硼酸铑和配体（CK004）的催化下，用氢非对映立体选择性地氢化合成手性中心，再用三氟甲磺酸酐与羟基形成离去基团与苯硼酸进行偶联反应得到。本发明为抗心衰药物中间体提供一个全新的合成路线；反应步骤容易控制，能够实现稳定的工业化生产制备。

Description

一种抗心衰药物中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种抗心衰药物中间体(2R,4S)-5-([1,1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸的制备方法，具体涉及一种以丁氧羰基-D-酪氨酸为原料经过在存在过渡金属催化剂情况下用氢非对映立体选择性地氢化合成手性中心，然后经过偶联反应合成(2R,4S)-5-([1,1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸的工业化生产制备方法。
背景技术
抗心衰的药物Entresto(LCZ696)在2015年先后被美国FDA和欧盟批准，是用于治疗伴有症状性慢性心力衰竭且射血分数降低的患者，以降低心血管死亡和心衰住院风险。
Entresto(LCZ696)是一种首创的双效血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，具有独特的作用模式，能够增强心脏的保护性神经内分别系统，同时抑制有害系统，被认为能够减少衰竭心脏的应变。它是一个万种瞩目的抗心衰药物，该药是首个也是唯一一个在临床试验中疗效显著超越标准治疗药物依那普利得药物，而且表现出更高的安全性，是过去10年心脏病学领域最重要的进展之一。
Entresto(LCZ696)是结合了缬沙坦和实验性药物AHU-377。AHU-377是一种脑啡肽酶抑制剂，可阻断威胁负责降血压的2种多肽的作用机制，缬沙坦是一种血管紧张素VII受体拮抗剂，可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水。
AHU377是一类联芳基取代的4-氨基-丁酸衍生物。(2R,4S)-5-([1,1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸(VII)是合成AHU377的关键中间体。
目前已报道的制备(2R,4S)-5-([1,1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸(式(VII))的方法主要有：
方法一：J.Med.Chem.,1995,38,1689-1700。文献中作者运用联苯类Boc保护的氨基酸乙酯，经过水解缩合还原步骤，得到联苯类醛之后，通过witting反应形成烯键。运用Pd/C催化并水解得到产品(2R,4S)-5-([1,1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸(VII)，本方法手性异构体的比例在60:40，收率低。
方法二：专利WO2008083967A2。专利中作者以L-焦谷氨酸为起始原料，通过缩合形成酰胺键后，用联苯类格式试剂对底物构筑联苯基团。之后通过还原及氨基保护后，在五环羰基a位手性选择形成甲基，再经过脱保护开环及Boc氨基保护后形成产品(2R,4S)-5-([1,1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸(VII)，该方法反应条件需要低温，反应收率低，成本较高。
方法三：专利WO2008031567A1和WO2014032627A1。文献中作者以4-溴联苯作为联苯引入试剂，通过格氏反应，与(S)-环氧氯丙烷形成联苯类化合物，再通过Mitsunobu反应形成手性氨基类醇。将此醇氧化形成醛基后，witting反应形成烯键，并酯基水解。运用金属加氢催化得到产品(2R,4S)-5-([1,1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸(VII)，本方法用的配体不容易得到，合成成本较高。
为了解决工业化生产成本低，又避开专利保护。我们对化合物的合成步骤进一步的研究，找到一个适用于工业化生产的路线，为国内外仿制药企业提供一个全新的合成方法。
发明内容
目的：为了克服专利保护的局限，本发明提供一种抗心衰药物中间体(2R,4S)-5-([1,1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸(VII)的制备方法，以丁氧羰基-D-酪氨酸为原料经过在过渡金属催化剂：双(双环戊二烯)四氟硼酸铑和配体(CK004)的催化下情况下用氢非对映立体选择性地氢化合成手性中心，然后经过偶联反应合成(2R,4S)-5-([1,1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸。
技术方案：为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种抗心衰药物中间体的制备方法，其特征在于，所述抗心衰药物中间体为(2R,4S)-5-([1,1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸，其手性分子结构式如下：
制备方法如下：以丁氧羰基-D-酪氨酸为原料，在过渡金属催化剂双(双环戊二烯)四氟硼酸铑和配体(CK004)的催化下，用氢非对映立体选择性地氢化合成手性中心，然后经过偶联反应合成(2R,4S)-5-([1,1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸；
合成路线如下：
具体包括以下步骤：
步骤1)丁氧羰基-D-酪氨酸与二甲羟胺盐酸盐缩合得到中间体I；
步骤2)中间体I运用氢化铝锂进行还原得到醛基化合物II；
步骤3)醛基化合物II与磷叶立德试剂形成烯键化合物III；
步骤4)烯键化合物III在过渡金属催化剂双(双环戊二烯)四氟硼酸铑和配体(CK004)的催化下还原得到得到手性中心，重结晶得到(2S,4S)-乙基4-((叔丁氧羰基氨基)-5-(4-羟基苯基)-2-甲基戊酸IV；所用的过渡金属催化剂价格低廉，手性配体易得，具有高收率并且优选地产生具有高纯度的产物，产生非对映异构体比例不低于90：10。
步骤5)(2S,4S)-乙基4-((叔丁氧羰基氨基)-5-(4-羟基苯基)-2-甲基戊酸IV用三氟甲磺酸酐与羟基形成离去基团，得到中间体V；
步骤6)中间体V用苯硼酸进行偶联反应，形成联苯类化合物VI；
步骤7)联苯类化合物VI用氢氧化锂水解得到(2R,4S)-5-([1,1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸VII。
步骤1)中，反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙腈中的一种或两种以上混合溶剂，反应温度为0-50℃，反应时间为5-12小时。
步骤2)中，反应溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲叔醚中的一种或两种以上混合溶剂，反应温度为-10-10℃，反应时间为2-5小时。
步骤3)中，反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙腈中的一种或两种以上混合溶剂，反应温度为0-50℃，反应时间为1-5小时。
步骤4)中，反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上混合溶剂，反应温度为10-50℃，反应时间为5-12小时。
步骤5)中，反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙腈中的一种或两种以上混合溶剂，反应温度为-30-10℃，反应时间为0.5-2小时。
步骤6)中，反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯中的一种或两种以上混合溶剂，反应温度为60-100℃，反应时间为2-5小时。
步骤7)中，反应溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷中的一种或两种以上混合溶剂，反应温度为50-100℃，反应时间为1-5小时。
有益效果：本发明提供的抗心衰药物中间体的制备方法，为抗心衰药物中间体提供一个全新的合成路线；具体涉及一种以丁氧羰基-D-酪氨酸为原料经过在存在过渡金属催化剂情况下用氢非对映立体选择性地氢化合成手性中心，然后经过偶联反应合成(2R,4S)-5-([1,1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸的工业化生产制备方法，反应步骤容易控制，能够实现稳定的工业化生产制备。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明。
(2R,4S)-5-([1,1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸的的制备方法：
实施例一：1倍量(质量倍数)的丁氧羰基-D-酪氨酸-甲氧基酯溶解在二氯甲烷中，搅拌下加入0.593倍量HOBt和0.343倍量二甲羟胺盐酸盐。滴加0.357倍量三乙胺。控制在室温下加入1.123倍量EDCI。加完后，LC中控反应完全。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。分出的有机相依次用4倍量0.5NHCl洗涤2次和4倍量饱和氯化钠洗涤1次。有机相无水硫酸钠干燥，旋干得到黄色固体化合物I，熔点110-112℃，LC-MS:324.15.收率92％。
实施例二：1倍量的化合物I溶解在无水乙醚中，搅拌下降温至0℃左右，控制在0℃左右，慢慢分批加0.089倍量四氢锂铝。加完后，TLC中控反应完全，慢慢滴加KHSO4饱和溶液和1NHCl，过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，分液，有机相用饱和氯化钠洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得到棕色油状物II，LC-MS:265.10。收率100％，直接用于下步反应。
实施例三：1倍量的化合物II溶解在DCM中，控制在20～25℃，慢慢分批加1.336倍量磷叶立德试剂。加完后，室温搅拌至TLC中控反应基本完全，旋干溶剂得到化合物III，用乙醇重结晶，得到白色固体，熔点：112-113℃。LC-MS:349.19。
1HNMR(CDCl3)δ8.0(br,1H),6.68-7.0(m,4H),6.7(s,1H),5.10(s,1H),4.65(m,1H),4.16(q,2H)，2.83(d,2H),1.93(s,3H),1.41(s,9H),1.30(t,3H).
实施例四：1倍量的化合物III，双(双环戊二烯)四氟硼酸铑(0.05倍量)和膦配体CK-04(0.05倍量)和20倍量甲醇加入高压釜中，抽真空，通氢气，压力5-10公斤，温度50℃，搅拌反应数小时，LC中控反应完全，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液旋干得到白色冻状固体IV。熔点：120-121℃，LC-MS:351.10.收率为60％。
1HNMR(CDCl3)δ7.91(br,1H),6.68-6.95(m,4H),5.10(s,1H),4.10(q,2H),3.97(m,1H),2.45(t,1H)，2.73(d,2H),1.85(m,2H),1.41(s,9H),1.29(t,3H).
实施例五：1倍量化合物IV溶于二氯甲烷中，搅拌下加入0.67倍量吡啶。降温，控制温度-17～-15℃，滴加1.15倍量三氟甲磺酸酐，加完后，体系在此温度下搅拌10分钟左右。TLC中控反应完全后，加水淬灭反应，搅拌分液，有机相用0.5N氢氧化钠洗涤，有机相用15％柠檬酸水溶液洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，减压旋干得到油状液体V，LC-MS:453.11,收率98％。
1HNMR(CDCl3)δ7.22(m,4H),4.18(q,2H),3.98(m,1H),2.86(d,2H),2.48(m,1H),1.85(m,2H),1.34(s,9H),1.20(t,3H),1.11(d,3H)
实施例六：向反应瓶中加入甲苯，0.572倍量的苯硼酸，0.03倍量四(三苯基膦)钯和0.485倍量无水碳酸钾。氮气保护，体系加热到80℃，滴加1倍量化合物V的甲苯溶液，加完后，反应液体系80℃搅拌4～5小时。LC中控至反应完全，过滤，滤饼乙酸乙酯冲洗2次。有机相依次用0.5N氢氧化钠洗涤，15％柠檬酸洗涤，饱和氯化钠洗涤。有机相干燥，旋干得到化合物VI，LC-MS:411.20。
1HNMR(CDCl3)δ7.57(d,2H),7.52(d,2H),7.44(t,2H),7.30(t,1H),7.22(d,2H),4.10(q,2H),3.90(m,1H),2.79(d,2H),2.58(m,1H),1.90(m,2H),1.35(s,9H),1.25(t,3H),1.15(d,3H)
实施例七：1倍量的化合物VI溶于乙醇中，搅拌溶清后，加入11倍量水和0.41倍量LiOH，慢慢升温至70℃左右搅拌反应。TLC中控反应完全，冷却至30℃，过滤，滤饼用乙醇漂洗，滤液搅拌下滴加乙酸调pH＝5，有部分固体析出，加水，加热到80℃搅拌并降至室温，过滤得到粗品VII。粗品用乙醇/水(1/1)室温打浆，过滤拉干得精品VII,LC-MS:383.21。
1HNMR(CDCl3)δ11.98(s,1H),7.65-7.24(m,9H),6.70(d,1H),2.5(d,2H),2.43(m,1H),1.75(m,1H),1.33(m,1H),1.32(d,9H),1.07(d,3H)
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种抗心衰药物中间体的制备方法，其特征在于，所述抗心衰药物中间体为(2R,4S)-5-([1,1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸，其手性分子结构式如下：
制备方法如下：以丁氧羰基-D-酪氨酸为原料，在过渡金属催化剂双(双环戊二烯)四氟硼酸铑和配体(CK004)的催化下，用氢非对映立体选择性地氢化合成手性中心，然后经过偶联反应合成(2R,4S)-5-([1,1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸；
合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的抗心衰药物中间体的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
步骤1)丁氧羰基-D-酪氨酸与二甲羟胺盐酸盐缩合得到中间体I；
步骤2)中间体I运用氢化铝锂进行还原得到醛基化合物II；
步骤3)醛基化合物II与磷叶立德试剂形成烯键化合物III；
步骤4)烯键化合物III在过渡金属催化剂双(双环戊二烯)四氟硼酸铑和配体(CK004)的催化下还原得到手性中心，重结晶得到(2S,4S)-乙基4-((叔丁氧羰基氨基)-5-(4-羟基苯基)-2-甲基戊酸IV；
步骤5)(2S,4S)-乙基4-((叔丁氧羰基氨基)-5-(4-羟基苯基)-2-甲基戊酸IV用三氟甲磺酸酐与羟基形成离去基团，得到中间体V；
步骤6)中间体V用苯硼酸进行偶联反应，形成联苯类化合物VI；
步骤7)联苯类化合物VI用氢氧化锂水解得到(2R,4S)-5-([1,1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸VII。
3.根据权利要求2所述的抗心衰药物中间体的制备方法，其特征在于：步骤1)中，反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙腈中的一种或两种以上混合溶剂，反应温度为0-50℃，反应时间为5-12小时。
4.根据权利要求2所述的抗心衰药物中间体的制备方法，其特征在于：步骤2)中，反应溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲叔醚中的一种或两种以上混合溶剂，反应温度为-10-10℃，反应时间为2-5小时。
5.根据权利要求2所述的抗心衰药物中间体的制备方法，其特征在于：步骤3)中，反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙腈中的一种或两种以上混合溶剂，反应温度为0-50℃，反应时间为1-5小时。
6.根据权利要求2所述的抗心衰药物中间体的制备方法，其特征在于：步骤4)中，反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上混合溶剂，反应温度为10-50℃，反应时间为5-12小时。
7.根据权利要求2所述的抗心衰药物中间体的制备方法，其特征在于：步骤5)中，反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙腈中的一种或两种以上混合溶剂，反应温度为-30-10℃，反应时间为0.5-2小时。
8.根据权利要求2所述的抗心衰药物中间体的制备方法，其特征在于：步骤6)中，反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯中的一种或两种以上混合溶剂，反应温度为60-100℃，反应时间为2-5小时。
9.根据权利要求2所述的抗心衰药物中间体的制备方法，其特征在于：步骤7)中，反应溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷中的一种或两种以上混合溶剂，反应温度为50-100℃，反应时间为1-5小时。
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