KR20100010079A

KR20100010079A - 이토프라이드의 새로운 제조방법

Info

Publication number: KR20100010079A
Application number: KR1020080070915A
Authority: KR
Inventors: 장사정; 이재목; 강성구; 공준수
Original assignee: 하나제약 주식회사
Priority date: 2008-07-22
Filing date: 2008-07-22
Publication date: 2010-02-01
Also published as: KR101000362B1

Abstract

본 발명은 화학식 I의 이토프라이드(Itopride)의 새로운 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로 a) 화학식 III의 벤즈알데히드 화합물과 벤질아민을 반응시켜 화학식 IV의 이민 화합물을 제조하는 단계; b) 상기 제조된 화학식 IV의 이민 화합물이 귀금속계 촉매 및 암모늄포메이트(HCOONH₄), 암모늄아세테이트(CH₃COONH₄), 아세트산, 포름산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 환원제 존재 하에서 환원 및 탈벤질화반응에 의하여 화학식 II의 4-알콕시 벤질아민 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 제조된 화학식 II의 4-알콕시 벤질아민 화합물을 화학식 VII의 활성형 에스테르와 축합하여 화학식 I의 이토프라이드를 제조하는 방법으로써 유해한 가스의 발생을 크게 낮추고 안전하면서도 친환경적인 방법으로 이토프라이드를 고수율, 고순도로 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.

상기 식에서, R은

또는

이다.

활성형 에스테르, 축합반응, 벤질아민, 이토프라이드, 소화기계, 소화증상

Description

이토프라이드의 새로운 제조방법 {A Novel Synthetic Method of Itopride and derivatives}

본 발명은 이토프라이드의 새로운 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로는 공정상의 위험성을 배제하고 유해한 가스의 발생을 크게 낮춤으로써 안전하면서도 친환경적인 방법으로 이토프라이드를 고수율, 고순도로 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.

이토프라이드(Itopride)는 N-{4-[2-(디메톡시아미노)에톡시]벤질}- 3,4-디메톡시벤즈아미드 염산염으로서 하기의 화학식 I의 구조식을 가지며 위장의 불쾌감이나 복부 팽만감으로 대표되는 소화기계 부정수소증상을 개선하는데 유용한 약물이다.

종래에는 이토프라이드의 제조에 필요한 핵심 중간체인 하기 화학식 II로 표시되는 4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질아민의 제조방법으로는 하기의 반응식 1에 나타낸 바와 같이 대한민국 특허공보 제 1994-000058호, 국제 공개 특허 WO 06/051078 및 국제 공개 특허 WO 07/074386호에 서로 유사한 방법으로 개시되어 있다.

하기 반응식 1에서 보는 바와 같이 옥심 (oxime) 중간체를 아민으로 환원하기 위해서는 라니(Raney) 니켈 촉매 하에서 고압의 수소를 사용하기 때문에 화재나 폭발의 위험성이 항시 존재한다. 아연 금속을 사용하는 환원 방법도 비록 고압의 수소 사용은 아니지만 제조 과정 및 아연 금속을 폐기하는 과정에서 다량의 수소가 발생되기 때문에 위험성의 문제점을 또한 안고 있다.

반응식 1

상기 화학식 II로 표시되는 4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질아민의 또 다른 제조방법은 반응식 2에서 보는 바와 같이 독일특허 DE 10235312 (방법 A) 및 대한민국 특허공개 제 2006-0010315호(방법 B)에 서로 유사한 방법으로 개시되어 있다. 도식에서 보는 바와 같이 시아노(cyano)화합물을 라니-니켈(Raney Ni) 촉매 하에서 고압의 수소가스로 환원하거나 또는 황산구리 존재 하에서 소디움보로하이드라이드(NaBH₄)로 환원함으로써 화학식 II를 제조할 수 있다. 하기 반응식 2에 나타낸 방법 A는 이미 반응식 1에서 전술한 바와 같이 수소 가스의 사용은 화재나 폭발의 위험성을 안고 가지며, 방법 B에서와 같은 황산구리의 사용은 중금속인 구리가 최종 산물에 잔류할 가능성이 높을 수 있으며 반응 시간이 20 시간으로 매우 긴 단점이 있다.

반응식 2

한편, 화학식 II와 화학식 VI으로부터 얻어진 아실 (acyl) 화합물과 축합하여 최종의 이토프라이드를 제조하는 방법은 대한민국 특허 KR 0005036, 유럽특허 EP 0306827 및 EP 0839801 그리고 국제특허 WO 2007/074386 등에 개시되어 있다.

반응식 3

상기 반응식 3에서 나타낸 바와 같이 공통적으로 벤조산 유도체인 화학식 VI을 아실 클로라이드 (acyl chloride) 유도체로 전환하기 위해서 유럽특허 제839801호의 구체적인 실시예에서 보는 바와 같이 티오닐클로라이드 (SOCl₂)를 사용해야 하는데, 이 경우 부식성이 매우 높은 아황산 가스 (SO₂)와 염산 가스가 다량으로 발생하게 된다. 따라서 발생되는 유독 가스를 완벽히 제거하기 위한 특별한 장치와 유지비가 소요되기에 비경제적인 제조 방법이 된다.

상기와 같은 문제점들을 해결하기 위하여 본 발명의 목적은 안전하면서도 공정이 단순화되고, 수율이 높은 4-알콕시 벤질아민 화합물의 제조방법을 제공하는 데 있으며, 또한 최종 단계인 축합 반응을 위해서 유독 가스를 배출하는 티오닐클로라이드의 사용을 배제함으로써 친환경적이면서 경제적인 방법으로 이토프라이드를 제조할 수 있는 새로운 제조방법을 제공하는 데 있다.

상기 목적을 달성하기 위해 본 발명은 a) 화학식 III의 벤즈알데히드 화합물과 벤질아민을 반응시켜 화학식 IV의 이민 화합물을 제조하는 단계; 및 b) 상기 제조된 화학식 IV의 이민 화합물이 귀금속계 촉매 및 암모늄포메이트(HCOONH₄), 암모늄아세테이트(CH₃COONH₄), 아세트산, 포름산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 환원제 존재 하에서 환원 및 탈벤질화반응에 의하여 화학식 II의 벤질아민 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 4-알콕시 벤질아민 화합물의 새로운 제조방법을 제공한다.

또한 본 발명은 c) 화학식 III의 벤즈알데히드 화합물과 벤질아민을 반응시켜 화학식 IV의 이민 화합물을 제조하는 단계; d) 상기 제조된 화학식 IV의 이민 화합물이 소듐 보로하이드라이드(NaBH₄) 또는 소듐 시아노보로하이드라이드(NaBH₃CN) 존재 하에서 반응하여 화학식 V의 아민 (amine) 화합물을 제조하는 단계; 및 e) 상기 제조된 화학식 V의 아민 화합물이 귀금속계 촉매 및 암모늄포메이트(HCOONH₄), 암모늄아세테이트(CH₃COONH₄), 아세트산, 포름산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 환원제 존재 하에서 환원 및 탈벤질화반응 (debenzylation)에 의하여 화학식 II의 벤질아민 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 4-알콕시 벤질아민 화합물의 새로운 제조방법을 제공한다.

또한 본 발명은 상기의 방법으로 제조된 화학식 II의 4-알콕시 벤질아민 화합물을 화학식 VII의 활성형 에스테르 (active ester)와 축합하여 화학식 I의 이토프라이드를 제조하는 신규한 방법을 제공한다.

상기 식에서, R은

또는

이다.

이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 본 발명을 설명함에 있어 관련된 공지기능 혹은 구성에 대한 구체적인 설명은 본 발명의 요지를 모호하지 않게 하기 위하여 생략한다.

본 명세서에서 사용되는 정도의 용어 "약", "실질적으로" 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본 발명의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다.

본 연구자들은 화학식 II의 4-알콕시 벤질아민 화합물을 제조하기 위해서 이미 언급한 바와 같이 기존 제조 방법의 문제점인 고압의 수소가스의 사용 등을 배제하면서도 안전하고 효율적인 방법을 찾기 위해 부단한 연구를 한 결과 반응식 4와 같은 본 발명을 완성하게 되었다.

반응식 4

상기 반응식 4에서 보는 바와 같이 본 발명에서는 화학식 II로 표시되는 4-알콕시 벤질아민 화합물을 제조하기 위한 방법은 C와 D의 두 경로가 모두 가능하다. 출발물질인 화학식 III의 벤즈알데히드 화합물과 벤질아민을 탈수반응에 의해 축합하면 화학식 IV로 표시되는 이민 (imine) 화합물을 용이하게 제조할 수 있다. 이 단계에서 탈수제로는 무수황산 마그네슘, 무수황산나트륨, 실리카겔, 분자체 (molecular sieve) 등을 사용할 수 있으며 산이나 염기 촉매 하에서도 탈수반응을 수행할 수 있다. 반응 용매로는 메탄올, 에탄올, 부탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 디메틸포름아미드, 에틸아세테이트 등이 사용 가능하여 이에 한정되지 않는다.

또한 물과 공비 (azeotropic)를 할 수 있는 용매를 이용한 Dean-Stark 장치를 사용함으로써 탈수 효과를 증대시킬 수도 있다. 딘-스탁 (Dean-Stark) 장치는 당 업계에서는 잘 알려져 있어 이에 대한 상세한 설명은 생략한다. 이러한 장치를 이용한 탈수 공정은 산 또는 염기를 사용하면 반응 속도를 증가시킬 수 있으며 본 발명에서는 염산, 인산, 황산, 아세트산, 포름산, 메탄술폰산 등이 가능하며 사용량은 알데히드 중간체인 화학식 III에 대해 0.01~1.0 당량의 촉매량을 사용한다. 또한 염기는 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등을 사용할 수 있으며 사용량은 알데히드 중간체인 화학식 III에 대해 0.01~10 당량을 사용한다.

딘-스탁 장치를 사용함에 있어서 중요한 고려 사항은 용매의 선택으로서, 반응 중에 생성된 물과 공비(azeotropic)를 형성하여 물을 제거할 수 있어야 하기 때문에 물과 섞이지 않는 용매여야 한다. 본 발명의 용매로는 톨루엔, 크시렌, 디클로메탄, 1,2-디클로로메탄, 헥산, 옥탄, 헵탄 등이 가능하며, 이에 한정되지 않는다.

다음 단계로는 두 가지 방법 C와 D 방법 모두 가능한데 먼저 방법 C에서는, 이민 중간체인 화학식 IV를 소디움보로하이드라이드(NaBH₄) 또는 소디움 시아노보로하이드라이드(NaBH₃CN)와 같은 환원제로 환원함으로써 중간체인 화학식 V의 아민 화합물을 제조할 수 있으며, 순수한 형태로 분리 또는 단리하여 다음 단계를 진행한다.

환원 반응에 사용되는 용매로는 메탄올, 에탄올, 부탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드 등의 사용이 가능하며, 이에 한정되지 않는다. 반응 온도는 0-100 ℃에서 수행할 수 있으나 바람직하게는 10-30 ℃가 좋다. 상기 반응 온도가 0℃ 미만인 경우, 환원작용이 일어나지 않아 반응이 진행되지 않으며, 반응온도가 100℃를 초과하는 경우, 부산물이 많이 발생할 수 있다.

한편, 방법 D에 있어서는, 이민 중간체인 화학식 IV을 환원 반응과 동시에 탈벤질화 (debenzylation) 함으로써 가능하다. 이 방법은 방법 C와 같은 정제 및 단리 과정을 생략할 수 있기에 제조과정이 보다 간단하며 특히 원-폿 (one-pot)에 의해 3단계 반응을 연속적으로 수행할 수 있기 때문에 매우 효율적이면서도 경제적인 제조 방법이다.

본 발명의 핵심 공정인 환원 및 연속적인 탈벤질화 반응은 5-20% 팔라듐 (Pd/carbon) 또는 백금 (PtO₂)촉매 등의 귀금속계 촉매를 사용한다. 상기 귀금속계 촉매의 사용량은 화학식 IV 또는 화학식 V 1.0 중량부를 기준으로 0.01-0.5 중량부로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 0.01-0.2 중량부로 사용하는 것이 좋다. 상기 촉매 사용량이 0.01 중량부 미만으로 사용되면, 반응속도가 너무 느려 에너지 낭비만 초래하게 되고, 0.5 중량부를 초과하면, 초과된 만큼의 상승효과가 나타나지 않아 오히려 촉매 사용량의 낭비만 초래하게 된다.

환원제로는 암모늄포메이트 (HCOONH₄), 암모늄아세테이트 (CH₃COONH₄), 아세 트산 또는 포름산 등을 사용할 수 있으며, 이에 제한되지 않으며, 사용량은 화학식 IV 또는 화학식 V, 1 당량에 대하여 1-10 당량, 바람직하게는 3-6 당량을 사용하는 것이 좋다. 상기 환원제의 양이 1 당량미만인 경우, 환원 비율이 낮아져 수율이 저하될 우려가 있으며, 10당량을 초과하면 환원제 초과사용에 대한 낭비만 초래하게 된다.

반응 용매는 메탄올, 에탄올, 부탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 디메틸포름아미드, 에틸아세테이트 등의 사용이 가능하다. 반응 온도는 0-100 ℃에서 수행할 수 있으나, 바람직하게는 20-50 ℃ 전후가 좋다.

화학식 II의 4-알콕시 벤질아민 화합물로부터 화학식 I의 이토프라이드를 제조하는 신규한 방법은 하기의 반응식 5에 도식하였다. 출발물질로 사용되는 4,5-디메톡시벤조산 (화학식 VI)은 공지된 화합물로서 상업적으로 용이하게 구입할 수 있다. 활성 에스테르로 전환하기 위한 2,2'-디티오비스(벤조티아졸) 또는 2,2'-디티오디피리딘은 출발물질인 화학식 VI에 비해 1내지 2당량 사용 가능하나 바람직하게는 1.2당량이다. 또한 트리페닐 포스핀의 사용양도 마찬가지로 1내지 2당량 사용 가능하나 바람직하게는 1.2당량 사용한다.

이때 사용되는 용매로는 디클롤메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔 또는 아세토니틸릴이 사용 가능하나 바람직하게는 디클로로메탄이며 반응 온도는 0 - 60℃ 이며 바람직하게는 20 - 25℃ 이다.

반응식 5

상기 식에서 R은

또는

이다.

상기 화학식 VII의 활성형 에스테르 (active ester)와 화학식 II의 4-알콕시 벤질아민 화합물을 유기 용매 하에서 축합시켜 고순도, 고수율로 화학식 I의 이토프라이드 염산염을 제조할 수 있다.

본 발명의 축합에 사용되는 유기 용매로는 디클롤메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세톤 또는 아세토니틸릴이 사용 가능하나 바람직하게는 디클로로메탄이다. 화학식 II의 4-알콕시 벤질아민 화합물에 대한 화학식 VII의 활성형 에스테르 화합물의 당량비는 1 내지 2당량이며 1.2당량이 바람직하다. 축합 반응 온도는 0 - 60 ℃이며 바람직하게는 20 - 25 ℃ 이다.

상기 축합된 반응 혼합물은 산-염기 수용액 처리 후 유기 용매로 추출, 용매의 감압 증발 및 건조과정을 거친다. 이후 아세톤, 이소프로판올 또는 에탄올에 용해한 후 염산으로 산성화하여 본 발명의 목적 화합물인 이토프라이드 염산염을 결정화하여 얻는다.

상술한 바와 같이 본 발명의 이토프라이드 중간체인 4-알콕시 벤질아민 화합물의 제조방법은 반응 중에 화재나 폭발의 위험성이 없는 원료를 사용하고, 중금속을 배제하여 반응을 진행시키므로 제조상 안전할 뿐만 아니라 환경적으로도 무해한 효과가 있다.

또한, 본 발명의 이토프라이드 중간체인 4-알콕시 벤질아민 제조방법은 정제 및 단리 과정을 생략할 수 있기에 제조과정이 매우 간단하며, 제조 공정이 최종생성물까지 연속적으로 수행 가능하기 때문에 수득률이 높은 효과가 있다.

또한, 본 발명의 이토프라이드 제조방법은 유독 가스를 배출하는 티오닐클로라이드의 사용을 배제함으로써 친환경적으로 이토프라이드가 제공되는 효과가 있다.

하기의 실시예를 통하여 좀 더 상세하게 설명하고자 하며 이에 의하여 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.

제조예 1

4-(2-디메틸아미노에톡시)-벤즈알데히드 (화학식 III)의 제조

t-BuOK (12.3g, 0.11mol)의 DMF 용액에 N,N-디메틸에탄올(8.9g, 0.1mol)을 25℃ 이내에서 약 30분간 적가하고 10℃ 전후에서 30분간 더 교반한다. p-히드록 시벤즈알데히드 (12.4g, 0.1mol)을 10℃ 전후에서 20분간 적가하고 30분 더 교반하였다.

상기 반응액을 물 (300ml)에 가하고 CH₂Cl₂ (200ml)으로 추출한다. 유기층을 취하여 묽은 염산 용액으로 추출하였다. 수층을 취하여 묽은 NaOH 용액으로 pH 9-10으로 조절한 후 CH₂Cl₂ (200ml)으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 Na₂CO₃으로 건조 후 감압 증류하면 14.3g (74%)의 상기의 표제화합물 (화학식 III)을 유상 물질로 얻었다.

제조예 2

벤질-4-(2- 디메틸아미노에톡벤질 )아민 (화학식 V)의 제조

메탄올(10ml)에 제조예 1에서 제조된 4-(2-디메틸아미노 에톡시)-벤즈알데히드 (화학식 III) (2.1g, 10.9mmol), 벤질아민 (1.1g, 10.3mmol) 그리고 MgSO₄ (2.0g)을 넣고 1시간 환류 교반한다. 0 ^oC로 냉각하고 MgSO₄를 여과하여 제거한다. 상기 MgSO₄가 제거된 여액이 화학식 IV의 이민 화합물이다.

상기 화학식 IV의 이민화합물인 여액을 약 5 ℃ 전후로 냉각하고 NaBH₄를 3 회로 나누어 투입한다. 같은 온도에서 1시간 교반하고 물 (3ml)을 넣고 10분 교반한다. 메탄올을 감압 증류하고 잔사에 물 (15ml) 과 CH₂Cl₂ (15ml)을 넣고 추출한다. 유기층을 Na₂CO₃로 건조하고 감압 증류하면 상기의 표제화합물(화학식 V) 3.0g (97%)을 노란색 오일상을 얻었다.

이것을 보다 안정한 염산염의 형태로 전환을 위해 상기에서 수득된 중간체인 화학식 V의 화합물에 에탄올 (10ml)을 가하여 녹이고 진한 염산 (2.5ml)을 가한 후 휘발성 물질을 감압 증류하여 완전히 제거한다. 에탄올과 이소프로판올 (1:3)의 혼합용매로 결정화한 후 고체를 여과하고 이소프로판올로 세척하여 3.1g (80%)의 염산염을 흰색의 고체로 얻었다.

¹H-NMR(DMSOd₆) δ9.90 (br, 2H, NH₂), 7.62-6.95 (m, 9H, ar), 4.37 (t, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.47 (t, 2H), 2.81 (s, 6H).

실시예 1

4-(2-디메틸아미노 에톡시 )벤질아민 (화학식 II )의 제조(C 방법)

메탄올 (10ml)에 제조예 2에서 얻어진 벤질-4-(2-디메틸아미노에톡벤질)아민 (화학식 V) (1.58g, 4.42mmol), HCOONH₄ (0.63g, 10mmol) 그리고 10%-Pd/C (0.10g, 6.3% w/w)을 가하고 2시간 환류 교반하였다. 실온으로 냉각 후 셀라이트 상에서 고체를 여과하여 제거하고 메탄올을 감압 증류하였다. 잔사에 물(5ml)을 넣고 CH₂Cl₂ (10ml씩 3회)로 추출하고 건조 후 감압증류하여 0.80g (93%)의 상기 표제화합물 (화학식 II)을 오일상으로 얻었다.

¹H-NMR (DMSOd₆) δ7.20 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 4.01 ((t, 2H),3.63 (s, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.20 (s, 6H).

실시예 2

4-(2-디메틸아미노 에톡시)벤질아민 (화학식 II)의 제조(원-폿 에 의한 방법-D 방법)

메탄올 (10ml)에 제조예 1에서 제조된 4-(2-디메틸아미노 에톡시)-벤즈알데히드 (화학식 III) (2.1g, 10.9mmol), 벤질아민 (1.1g, 10.3mmol) 그리고 MgSO₄ (2.0g)을 넣고 1시간 환류 교반하였다. 0 ℃로 냉각하고 MgSO₄를 여과하여 제거하였다. 이때 MgSO₄가 제거된 화합물이 화학식 IV의 이민 화합물이다.

상기 화학식 IV로 표시되는 이민화합물인 여과액이 함유된 반응기에 HCOONH₄ (1.89g, 30mmol) 그리고 5%-Pd/C (0.1g, 4.8% w/w)을 가하고 2시간 환류 교반한다. 실온으로 냉각 후 셀라이트 상에서 고체를 여과하여 제거하고 메탄올을 감압 증류하였다. 잔사에 물(5ml)을 넣고 CH₂Cl₂ (10ml씩 3회)로 추출하고 건조 후 감압증류하여 1.5g (70%)의 상기 표제화합물(화학식 II)을 얻었다.

¹H-NMR; 실시예 1의 것과 동일하다.

실시예 3

벤조티아조 -2-일-3,4-디메톡시티오벤조에이트( Benzothiazol -2- yl -3,4-dimethoxythiobenzoate) (화학식 VII , R=

)의 제조

2,2'-디티오비스(벤조티아졸), 220g(0.66mol)과 트리페닐포스핀 (PPh₃) 174g (0.66mol)을 디클로로메탄 900ml에 현탁하고, 25 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 10 ℃로 냉각하고 3,4-디메톡시벤조산 100g (0.55mol)을 투입하였다. 반응혼합물을 25℃에서 4시간 더 교반 후 감압 농축하여 얻은 잔사에 메탄올 800mL를 가하고 실온에서 3시간 교반하였다. 결정을 여과하고 메탄올 300mL로 세척 후 건조하여 벤조티아조-2-일-3, 4-디메톡시티오벤조에이트 171g(수율;93%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ8.06 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.40-7.58(m, 3H), 6.98 (d, 1H), 3.98 (d, 6H).

실시예 4

N-{4-[2-( 디메톡시아미노 ) 에톡시 ]벤질}-3,4- 디메톡시벤즈아미드 염산염(화학식 I)의 제조 ( Itopride ) (C방법 사용)

메탄올 (10ml)에 제조예 2에서 얻어진 벤질-4-(2-디메틸아미노에톡벤질)아민 (화학식 V) (1.58g, 4.42mmol), HCOONH₄ (0.63g, 10mmol) 그리고 10%-Pd/C (0.10g, 6.3% w/w)을 가하고 2시간 환류 교반하였다. 실온으로 냉각 후 셀라이트 상에서 고체를 여과하여 제거하고 메탄올을 감압 증류하였다. 잔사에 물(5ml)을 넣고 CH₂Cl₂ (10ml씩 3회)로 추출하고 건조 후 감압증류하여 0.80g (93%)의 화학식 II의 4-(2-디메틸아미노 에톡시)벤질아민을 오일상으로 얻었다.

상기의 4-(2-디메틸아미노 에톡시)벤질아민 (화학식 II) 12.82g(0.066mol)을 CH₂Cl₂ (100ml)에 녹이고 실시예 3에서 얻어진 벤조티아조-2-일-3, 4-디메톡시티오벤조에이트 20g(0.06mol)을 가한 후 상온에서 4시간 교반한다. 묽은 NaOH 수용액을 가하고 세척한 후 유기층을 건조 후 감압증류하면 끈적한 유상물질을 얻었다.

여기에 이소프로판올 (100ml)을 가하여 녹이고 진한염산을 가한 후 감압 증류하여 휘발물질을 완전히 제거하면 염산염의 형태로 결정화한다. 무수 에탄올을 가하고 슬러리 후 결정을 여과하면 거의 순수한 19.5g (75%)의 상기의 표제화합물인 이토프라이드 염산염(화학식 I)을 얻었다.

Mp 192-194 ℃

¹H-NMR(DMSOd₆) δ 8.82 (t, 1H, NH), 7.56-6.84 (m, 7H, ar), 4.20 (d, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 2.20 (s, 6H).

실시예 5

N-{4-[2-(디메톡시아미노)에톡시]벤질}-3,4-디메톡시벤즈아미드 염산염(화학식 I)의 제조 (Itopride) (D방법 사용)

상기 화학식 IV로 표시되는 이민화합물인 여과액이 함유된 반응기에 HCOONH₄ (1.89g, 30mmol) 그리고 5%-Pd/C (0.1g, 4.8% w/w)을 가하고 2시간 환류 교반한다. 실온으로 냉각 후 셀라이트 상에서 고체를 여과하여 제거하고 메탄올을 감 압 증류하였다. 잔사에 물(5ml)을 넣고 CH₂Cl₂ (10ml씩 3회)로 추출하고 건조 후 감압증류하여 1.5g (70%)의 상기 화학식 II의 4-(2-디메틸아미노 에톡시)벤질아민을 얻었다.

상기의 4-(2-디메틸아미노 에톡시)벤질아민 (화학식 II) 12.82g(0.066mol)을 CH₂Cl₂ (100ml)에 녹이고 실시예 3에서 얻어진 벤조티아조-2-일-3, 4-디메톡시티오벤조에이트 20g(0.06mol)을 가한 후 상온에서 4시간 교반하였다. 묽은 NaOH 수용액을 가하고 세척한 후 유기층을 건조 후 감압증류하여 끈적한 유상물질을 얻었다.

Mp 192-194 ℃

이상에서 설명한 본 발명은 전술한 실시예 및 첨부된 도면에 의해 한정되는 것이 아니고 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 여러 가지 치환, 변형 및 변경이 가능함은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 명백할 것이다.

Claims

a) 화학식 III의 벤즈알데히드 화합물과 벤질아민을 반응시켜 화학식 IV의 이민 화합물을 제조하는 단계; 및

b) 상기 제조된 화학식 IV의 이민 화합물이 귀금속계 촉매 및 암모늄포메이트(HCOONH₄), 암모늄아세테이트(CH₃COONH₄), 아세트산, 포름산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 환원제 존재 하에서 환원 및 탈벤질화반응에 의하여 화학식 II의 4-알콕시 벤질아민 화합물을 제조하는 단계;

를 포함하는 4-알콕시 벤질아민 화합물의 새로운 제조방법.
제1항에 있어서,

상기 귀금속계 촉매는 팔라듐(Pd-C) 또는 백금(PtO₂)인 화학식 II의 4-알콕시 벤질아민 화합물의 새로운 제조방법.
제2항에 있어서,

상기 귀금속계 촉매는 상기 화학식 IV 1.0 중량부를 기준으로 0.01-1.0 중량부로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 0.01-0.2 중량부로 사용하는 화학식 II의 4-알콕시 벤질아민 화합물의 새로운 제조방법.
제1항에 있어서,

상기 환원제는 화학식 IV, 1당량에 대하여 1-10당량 사용하는 화학식 II의 4-알콕시 벤질아민 화합물의 새로운 제조방법
제1항에 있어서,

상기 a)단계의 반응은 탈수제를 사용하거나 딘스탁(Dean-Stark)장치를 사용하는 반응인 화학식 II의 4-알콕시 벤질아민 화합물의 새로운 제조방법.
제5항에 있어서,

상기 탈수제는 무수황산 마그네슘(MgSO₄), 무수황산 나트륨(NaSO₄), 실리카겔, 분자체(Molecular seive) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 II의 4-알콕시 벤질아민 화합물의 새로운 제조방법.
제5항에 있어서,

상기 딘-스탁 장치를 사용하는 반응은 톨루엔, 크실렌, 디클로메탄, 1,2-디클로로메탄, 헥산, 옥탄, 헵탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 공비 용매에 염산, 인산, 황산, 아세트산, 포름산, 메탄 술폰산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 산촉매를 상기 화학식 III의 벤즈알데히드 화합물에 대해 0.01 내지 1.0당량의 산촉매를 사용하는 화학식 II의 4-알콕시 벤질아민 화합물의 새로운 제조방법.
c) 화학식 III의 벤즈알데히드 화합물과 벤질아민을 반응시켜 화학식 IV의 이민 화합물을 제조하는 단계;

d) 상기 제조된 화학식 IV의 이민 화합물이 소듐 보로하이드라이드(NaBH₄) 또는 소듐 시아노보로하이드라이드(NaBH₃CN) 존재 하에서 반응하여 화학식 V의 아민 화합물을 제조하는 단계; 및

e) 상기 제조된 화학식 V의 아민 화합물이 귀금속계 촉매 및 암모늄포메이트(HCOONH₄), 암모늄아세테이트(CH₃COONH₄), 아세트산, 포름산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 환원제 존재 하에서 환원 및 탈벤질화반응에 의하여 화학식 II의 4-알콕시 벤질아민 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 화학식 II의 4-알콕시 벤질아민 화합물의 새로운 제조방법.
제8항에 있어서,

상기 귀금속계 촉매는 팔라듐(Pd-C) 또는 백금(PtO₂)인 화학식 II의 4-알콕시 벤질아민 화합물의 새로운 제조방법.
제9항에 있어서,

상기 귀금속계 촉매는 상기 화학식 V 1.0 중량부를 기준으로 0.01-1.0 중량부로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 0.01-0.2 중량부로 사용하는 화학식 II의 4-알콕시 벤질아민 화합물의 새로운 제조방법.
제8항에 있어서,

상기 환원제는 상기 화학식 V 1당량에 대하여 1-10당량 사용하는 화학식 II 의 4-알콕시 벤질아민 화합물의 새로운 제조방법.
제8항에 있어서,

상기 c) 단계의 반응은 탈수제를 사용하거나 딘스탁(Dean-Stark)장치를 사용하는 반응인 화학식 II의 4-알콕시 벤질아민 화합물의 새로운 제조방법.
제12항에 있어서,

상기 탈수제는 무수황산 마그네슘(MgSO₄), 무수황산 나트륨(NaSO₄), 실리카겔, 분자체(Molecular seive) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 II의 4-알콕시 벤질아민 화합물의 새로운 제조방법.
제12항에 있어서,

상기 딘-스탁 장치를 사용하는 반응은 톨루엔, 크실렌, 디클로메탄, 1,2-디클로로메탄, 헥산, 옥탄, 헵탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 공비 용매에 염산, 인산, 황산, 아세트산, 포름산, 메탄 술폰산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 산촉매를 상기 화학식 III 의 벤즈알데히드 화합물에 대해 0.01 내지 1.0당량의 산촉매를 사용하는 화학식 II의 4-알콕시 벤질아민 화합물의 새로운 제조방법.
a) 화학식 III의 벤즈알데히드 화합물과 벤질아민을 반응시켜 화학식 IV의 이민 화합물을 제조하는 단계;

b) 상기 제조된 화학식 IV의 이민 화합물이 귀금속계 촉매 및 암모늄포메이트(HCOONH₄), 암모늄아세테이트(CH₃COONH₄), 아세트산, 포름산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 환원제 존재 하에서 환원 및 탈벤질화반응에 의하여 화학식 II의 4-알콕시 벤질아민 화합물을 제조하는 단계; 및

f) 상기 제조된 화학식 II의 4-알콕시 벤질아민 화합물을 화학식 VII의 활성형 에스테르와 축합하여 화학식 I의 이토프라이드 제조방법.

상기 식에서, R은
또는
이다.
제15항에 있어서,

상기 화학식 VII의 활성형 에스테르는 화학식 VI의 화합물과 트리페닐 포스핀 존재하에서 2,2'-디티오비스(벤조티아졸) 또는 2,2'-디티오디피리딘과 반응하는 것을 특징으로하는 이토프라이드 제조방법.

상기 식에서, R은
또는
이다.
c) 화학식 III의 벤즈알데히드 화합물과 벤질아민을 반응시켜 화학식 IV의 이민 화합물을 제조하는 단계;

d) 상기 제조된 화학식 IV의 이민 화합물이 소듐 보로하이드라이드(NaBH₄) 또는 소듐 시아노보로하이드라이드(NaBH₃CN) 존재 하에서 반응하여 화학식 V의 아민 화합물을 제조하는 단계; 및

e) 상기 제조된 화학식 V의 아민 화합물이 귀금속계 촉매 및 암모늄포메이트(HCOONH₄), 암모늄아세테이트(CH₃COONH₄), 아세트산, 포름산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 환원제 존재 하에서 환원 및 탈벤질화반응에 의하여 화학식 II의 4-알콕시 벤질아민 화합물을 제조하는 단계; 및

f) 상기 제조된 화학식 II의 4-알콕시 벤질아민 화합물을 화학식 VII의 활성형 에스테르와 축합하여 화학식 I의 이토프라이드를 제조하는 방법.

상기 식에서, R은
또는
이다.
제17항에 있어서,

상기 화학식 VII의 활성형 에스테르는 화학식 VI의 화합물과 트리페닐 포스핀 존재하에서 2,2'-디티오비스(벤조티아졸) 또는 2,2'-디티오디피리딘과 반응하는 것을 특징으로 하는 이토프라이드 제조방법.

상기 식에서, R은
또는
이다.