JPS59206332A - 置換安息香酸誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
置換安息香酸誘導体およびそれらを含有する医薬組成物Info
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- JPS59206332A JPS59206332A JP59092719A JP9271984A JPS59206332A JP S59206332 A JPS59206332 A JP S59206332A JP 59092719 A JP59092719 A JP 59092719A JP 9271984 A JP9271984 A JP 9271984A JP S59206332 A JPS59206332 A JP S59206332A
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- C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明の背景
ａ）本発明の領域
本発明は、その最も広い態様において、プロテアーゼイ
ンヒビターに関する。１態様において、本発明は、有効
量の式■の化合物の投与にょシ、哺乳動物性エラスチン
および他の蛋白質に対するプロテアーゼの分解作用によ
って生じる疾病状態を阻害または治療することにおいて
有用なある棟の新規方法に関する。好ましい方法は、プ
ロテアーゼのエラスターゼおよびカテプシンＧの阻害に
関する。他の態様において、本発明は、哺乳動物性エラ
スチンおよび他の蛋白質に対するプロテアーゼの分解作
用によって生じる疾病状態を阻害または治療することに
おいて有用な式■の化合物に関する。
ンヒビターに関する。１態様において、本発明は、有効
量の式■の化合物の投与にょシ、哺乳動物性エラスチン
および他の蛋白質に対するプロテアーゼの分解作用によ
って生じる疾病状態を阻害または治療することにおいて
有用なある棟の新規方法に関する。好ましい方法は、プ
ロテアーゼのエラスターゼおよびカテプシンＧの阻害に
関する。他の態様において、本発明は、哺乳動物性エラ
スチンおよび他の蛋白質に対するプロテアーゼの分解作
用によって生じる疾病状態を阻害または治療することに
おいて有用な式■の化合物に関する。
本発明は、次式
の化合物、またはそれらの薬理学的に受容しうる塩を投
与することによシ、エラスチンおよび他の蛋白質の分解
を阻害しまたは減少させ、それによって該分解により生
じる疾病状態を阻害または遅延させる方法に関する。
与することによシ、エラスチンおよび他の蛋白質の分解
を阻害しまたは減少させ、それによって該分解により生
じる疾病状態を阻害または遅延させる方法に関する。
エラスチンは、弾性繊維組織の機能的蛋白質成分、結合
組織の成分である。弾性組織は、エラスチンが比較的豊
富であシ、そして顕著なゴム様性質を有する。最も特定
的には、項靭帯および声帯、を椎黄色靭帯、大動脈、そ
して若干の哺乳動脈の肺動脈は、弾性組織と考えられる
。耳および喉頭蓋中に存在するものの如き弾性軟骨組織
は、弾性組織の特定化された形である。肺、気管支およ
び皮膚はまた、エラスチンを含有し、そして弾性組織と
考えられる。サンドバーブ（Ｓａｎｄｂｅｒｇ ）等、
によシ、弾性繊維の分解および断片化を生じるエラスチ
ン分解酵素である。エラスターゼは多数の給源から生成
し、そして微生物、〆蛇毒、そして膵臓、多形核白血球
およびマクロファージを包含する多数の哺乳動物細胞お
よび組織中に見出すことができる。正常に機能する哺乳
動物において、エラスターゼは、損傷細胞の回転（ｔｕ
ｒｎｏｖｅｒ ）およびめる種の侵入細菌の消化のため
に必要とされる。本発明は特に、セリンプロテアーゼと
して知られている種類のエラスターゼに関する。
組織の成分である。弾性組織は、エラスチンが比較的豊
富であシ、そして顕著なゴム様性質を有する。最も特定
的には、項靭帯および声帯、を椎黄色靭帯、大動脈、そ
して若干の哺乳動脈の肺動脈は、弾性組織と考えられる
。耳および喉頭蓋中に存在するものの如き弾性軟骨組織
は、弾性組織の特定化された形である。肺、気管支およ
び皮膚はまた、エラスチンを含有し、そして弾性組織と
考えられる。サンドバーブ（Ｓａｎｄｂｅｒｇ ）等、
によシ、弾性繊維の分解および断片化を生じるエラスチ
ン分解酵素である。エラスターゼは多数の給源から生成
し、そして微生物、〆蛇毒、そして膵臓、多形核白血球
およびマクロファージを包含する多数の哺乳動物細胞お
よび組織中に見出すことができる。正常に機能する哺乳
動物において、エラスターゼは、損傷細胞の回転（ｔｕ
ｒｎｏｖｅｒ ）およびめる種の侵入細菌の消化のため
に必要とされる。本発明は特に、セリンプロテアーゼと
して知られている種類のエラスターゼに関する。
過度のエラスチン分解は、肺気腫、成人の呼吸困難徴候
、関節炎、動脈硬化症、ある種の皮膚疾患、そして局在
化した蛋白破壊を導くある種の炎症過程と結び付いてい
た。ワーブ（Ｖｅｒｂ ）等、Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ
）、７９：１５４ｓ 〜１５９ｓ。
、関節炎、動脈硬化症、ある種の皮膚疾患、そして局在
化した蛋白破壊を導くある種の炎症過程と結び付いてい
た。ワーブ（Ｖｅｒｂ ）等、Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ
）、７９：１５４ｓ 〜１５９ｓ。
（１９８２）；リナルド（Ｒｉｎａｌｄｏ ）等、ニュ
ー・９００〜９０９、（１９８２）。
ー・９００〜９０９、（１９８２）。
従って、エラスターゼを阻害することによｐ１広く各種
の疾病状態を媒介し、消失させまたは治療することが可
能である。
の疾病状態を媒介し、消失させまたは治療することが可
能である。
ご；−
エラスタゼの多数のインヒビターが知られている。ペプ
チドクロロメチルケトンは、エラスターゼの不可逆的イ
ンヒビターであることが示されている。しかしながら、
ペプチドクロロメチルケトンのインビボ使用が計画され
るときには、困難性が考慮されなければならない。化合
物は親電子性で１１、そしてよい求核基たとえばグルタ
チオンおよび各種蛋白質のチオール基と反応しうる。そ
れらインヒビターとの任意の長時間処理の間に、そのよ
うな非特異アルキル化は、新らしい抗原決定基の導入お
よび自動免疫応答を導くことができ、および（または）
公知のナイトロジエンマスタード等に対し同様に振舞い
うる。ペプチド含有アゾアミノ酸残基（アずペプチド）
は、他の種類のペプチドである。エラスターゼインヒビ
ターとしてのアゾ−ペプチドの有効性は、多くの場合瞬
間的であるアシル化の速度、そしてまた脱アシル化の速
度に依存する。それとして、それら化合物は、エラスタ
ーゼのインビトロ性質の研究における有用な道具である
けれども、インビボ使用にはなお大いに不適当である。
チドクロロメチルケトンは、エラスターゼの不可逆的イ
ンヒビターであることが示されている。しかしながら、
ペプチドクロロメチルケトンのインビボ使用が計画され
るときには、困難性が考慮されなければならない。化合
物は親電子性で１１、そしてよい求核基たとえばグルタ
チオンおよび各種蛋白質のチオール基と反応しうる。そ
れらインヒビターとの任意の長時間処理の間に、そのよ
うな非特異アルキル化は、新らしい抗原決定基の導入お
よび自動免疫応答を導くことができ、および（または）
公知のナイトロジエンマスタード等に対し同様に振舞い
うる。ペプチド含有アゾアミノ酸残基（アずペプチド）
は、他の種類のペプチドである。エラスターゼインヒビ
ターとしてのアゾ−ペプチドの有効性は、多くの場合瞬
間的であるアシル化の速度、そしてまた脱アシル化の速
度に依存する。それとして、それら化合物は、エラスタ
ーゼのインビトロ性質の研究における有用な道具である
けれども、インビボ使用にはなお大いに不適当である。
ｂ）情報の開示
エラスターゼのインヒビターによるある樵の疾病状態の
治療は、上記の如く知られている。本発明の方法の実施
において有用な１化合物は、染料または織物繊維を改善
するための薬剤として従来知られている。ケミカル・ア
グストラクノ（Ｏｈｅｍ。
治療は、上記の如く知られている。本発明の方法の実施
において有用な１化合物は、染料または織物繊維を改善
するための薬剤として従来知られている。ケミカル・ア
グストラクノ（Ｏｈｅｍ。
Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ） ： ３２８５〜３２８９ （
１９３７）参照。
１９３７）参照。
発明の要約
本発明は、式Ｉ
拘
〔式中、
Ｒ１は：
ａ）水素；または、
ｂ〕 炭素原子１から６個までのアルキル；であシ；
Ｒ２は：
ａ）ヒドロキシ；または、
ｂ）炭素原子１から６個までのアルコキシ；であり；
Ｒ３は：
ａ） −０Ｈ（ＯＨ）Ｒａ ；
１）） −０Ｈ２Ｒ４：または、
ｃ） ＯＨ＝ＯＨＲ４：
であシ；
そのＲ４は炭素原子１６から２５個までのアルキルであ
る〕の化合物、およびそれらの薬理学的に受容しうる塩
基付加塩に関する。
る〕の化合物、およびそれらの薬理学的に受容しうる塩
基付加塩に関する。
本発明はまた、式■
バ３
〔式中、
Ｒ１は：
ａ）水素；または、
ｂ）炭素原子１から６個までのアルキルであシ；
Ｒ２は：
ａ）ヒドロキシ：または、
ｂ）炭素原子１から６個までのアルコキシ；であシ；
Ｒ３は：
ａ） −０（０）Ｒｔ ：
１）） −０Ｈ（ＯＨ）Ｒ， ；
Ｑ） ＯＨ２Ｒ４ ；または、
ｄ） −０Ｈ＝ＯＨＲ， ；
であシ；
そのＲ４は炭素原子１６から２５個までのアルキルであ
る〕の化合物、およびそれらの薬理学的に受答しうる塩
基付加塩の有効量を投与することからなる、プロテアー
ゼによる哺乳動物の天然組織の分解を阻害しまたは減少
させる方法に関する。
る〕の化合物、およびそれらの薬理学的に受答しうる塩
基付加塩の有効量を投与することからなる、プロテアー
ゼによる哺乳動物の天然組織の分解を阻害しまたは減少
させる方法に関する。
好ましい方法は、プロテアーゼのエラスターゼおよびカ
テゾシンＧの阻害に関する。
テゾシンＧの阻害に関する。
炭素原子１から６個までのアルキルの例は、メチル、エ
チル、プロピル、グチル、ペンチル、ヘキシルおよびそ
れらの異性形である。
チル、プロピル、グチル、ペンチル、ヘキシルおよびそ
れらの異性形である。
炭素原子１から６個までのアルコキシの例は、メトキシ
、エトキシ、プロポキシ、エトキシ、ペントキシ、ヘキ
ソキシおよびそれらの異性形である。
、エトキシ、プロポキシ、エトキシ、ペントキシ、ヘキ
ソキシおよびそれらの異性形である。
炭素原子１６から２５個までのアルキルの例は、ドデカ
ン類、ドデセン類、ヘキサデカン類、ヘキサデセン類、
ペンタデカン類、ペンタデセン類、アイコンデカン類、
アイコンデセン類等、そしてまたそれらの分枝鎖異性体
である。
ン類、ドデセン類、ヘキサデカン類、ヘキサデセン類、
ペンタデカン類、ペンタデセン類、アイコンデカン類、
アイコンデセン類等、そしてまたそれらの分枝鎖異性体
である。
それら化合物の酸形（Ｒ工＝ＨまたはＲ２＝ ＯＨ ）
の塩は、適当量の無機または有機塩基、たとえば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸
化マグネシウム、アンモニア、トリアルキルアミン、ジ
アルキルアミン、モノアルキルアミン、二塩基性アミノ
酸、酢酸ナトリウム、安息香酸カリウム、トリエタノー
ルアミンおよび類似の塩基で中和することによシ製造で
きる。
の塩は、適当量の無機または有機塩基、たとえば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸
化マグネシウム、アンモニア、トリアルキルアミン、ジ
アルキルアミン、モノアルキルアミン、二塩基性アミノ
酸、酢酸ナトリウム、安息香酸カリウム、トリエタノー
ルアミンおよび類似の塩基で中和することによシ製造で
きる。
本発明の方法の実施において有用な化合物は、白血球エ
ラスターゼおよびカテプシンＧエラスターゼはエラスチ
ンの分解物中に含まれ、引続いて多数の疾病状態におい
て含まれているので、エラスターゼの作用を遮断する化
合物はそのような疾病の支配、治療および阻害において
有用である。
ラスターゼおよびカテプシンＧエラスターゼはエラスチ
ンの分解物中に含まれ、引続いて多数の疾病状態におい
て含まれているので、エラスターゼの作用を遮断する化
合物はそのような疾病の支配、治療および阻害において
有用である。
エラスターゼは、エラスチンの分解に加えてまた、メト
キシサクシ−／ｌ／ −ａｌａ −ａｌａ −ｐｒｏ
−Ｍａｌ −ニトロアニリド（ＭＳＮ）、高度に選択性
の合成物質を加水分解しうる。カカジマ（Ｋａｋａｊｉ
ｍａ・Ｋ）４０２７（１９７９）。これは、ＭＳＮの加
水分解がｐ−ニトロアニリンの遊離を分光分析的に測定
することにより容易に定量化できるので、エラスターゼ
の阻害の測定において有用である。従って、エラスター
ゼ阻害の程度は、ＭＳＮの加水分解の阻害の割合を知る
ことによりＢ易に測定できる。従って、本発明の化合物
は、インビトロにおいて次の如く試験される。大白血球
エラスターゼによるメトキシサクシニル−ａｌａ −ａ
ｌａ −ｐｒｏ−ｖａｌ−ニトロアニリドの加水分解の
割合を、試験化合物の存在および不存在において分光分
析的に追跡する。酵素反応の２０俤もしくはそれ以上の
阻害を陽性阻害とする。ＩＣ５ｏ値をついで決定する。
キシサクシ−／ｌ／ −ａｌａ −ａｌａ −ｐｒｏ
−Ｍａｌ −ニトロアニリド（ＭＳＮ）、高度に選択性
の合成物質を加水分解しうる。カカジマ（Ｋａｋａｊｉ
ｍａ・Ｋ）４０２７（１９７９）。これは、ＭＳＮの加
水分解がｐ−ニトロアニリンの遊離を分光分析的に測定
することにより容易に定量化できるので、エラスターゼ
の阻害の測定において有用である。従って、エラスター
ゼ阻害の程度は、ＭＳＮの加水分解の阻害の割合を知る
ことによりＢ易に測定できる。従って、本発明の化合物
は、インビトロにおいて次の如く試験される。大白血球
エラスターゼによるメトキシサクシニル−ａｌａ −ａ
ｌａ −ｐｒｏ−ｖａｌ−ニトロアニリドの加水分解の
割合を、試験化合物の存在および不存在において分光分
析的に追跡する。酵素反応の２０俤もしくはそれ以上の
阻害を陽性阻害とする。ＩＣ５ｏ値をついで決定する。
化合物をインビボで試験するために、次の方法を使用す
る（コラーゲン誘導関節炎モデル）。この方法はトレン
サム（Ｔｒｅｎｔｈａｍ、 Ｄ、 Ｅ、 ）、タウンズ
（Ｔｏｗｎｅｓ＋ Ａ、 Ｓ、 ）および力ｙ （Ｋａ
ｎｇ、 Ａ。
る（コラーゲン誘導関節炎モデル）。この方法はトレン
サム（Ｔｒｅｎｔｈａｍ、 Ｄ、 Ｅ、 ）、タウンズ
（Ｔｏｗｎｅｓ＋ Ａ、 Ｓ、 ）および力ｙ （Ｋａ
ｎｇ、 Ａ。
１４６．８５７〜９６８〕の方法に基くものであシ、そ
して結果はそれによシ評価する。
して結果はそれによシ評価する。
近親交配雌ウィスタージット（２００〜３００Ｉ）を、
無作為に、動物各６０匹ずつの６群に分けた。関節炎は
、不完全フロインドアジュバント中のウシ鼻中隔■型コ
ラーゲンの皮内注射により誘導した。
無作為に、動物各６０匹ずつの６群に分けた。関節炎は
、不完全フロインドアジュバント中のウシ鼻中隔■型コ
ラーゲンの皮内注射により誘導した。
医薬処理は、０日から殺した日まで、カルボキシメチル
セルロース０．５ｍｌ！中で１日１回経口であった。
セルロース０．５ｍｌ！中で１日１回経口であった。
第１群：試験化合物５０〜１００η／に９／日第２群：
フェニルグタゾン４０ ｍ＆１ｋｇ７日（陽性対照） 第３群：１％Ｖ ／ Ｖカルボキシメチルセルロース（
陰性対照） （１）後足の物理的測定を （ａ） 足底領域の膨潤
；（ｂ）くるぶしの肥厚化； （ｃ） 課関節の伸
長性について行った。結果を体系的統計評価に付し氾（
２）後足の組織試験を、７．１４．２１および２８日目
に殺した動物５匹からなる群に行った。
フェニルグタゾン４０ ｍ＆１ｋｇ７日（陽性対照） 第３群：１％Ｖ ／ Ｖカルボキシメチルセルロース（
陰性対照） （１）後足の物理的測定を （ａ） 足底領域の膨潤
；（ｂ）くるぶしの肥厚化； （ｃ） 課関節の伸
長性について行った。結果を体系的統計評価に付し氾（
２）後足の組織試験を、７．１４．２１および２８日目
に殺した動物５匹からなる群に行った。
切片をも足の６レベルで取ｐ、そして疾病の進行の指標
を試験した。
を試験した。
活性リウマチ性関節炎の間、莫大な数の人好中球が疾病
関節に集まシ、そこでそれらは局所的に生成する免疫複
合体および組織破片の食作用にかかわる。この過程の間
、酵素（第１にエラスターゼおよびカテプシンＧ）は、
関節部位に遊離される。エラスターゼは、この状況にお
いて、滑液軟骨およびコラーゲンを分解し、またカテプ
シンＧとの相乗過程において関節破壊に関与する能力を
有している。カテプシンＧはまた、炎症過程に結び付い
ているアンイオテンシン■へのアンギオテンシンＩの変
換〔レイリー（Ｒｅ１ｌｌｅｙ、 Ｏ，Ｆ、 ）等、Ｊ
、 Ｂｉｏｌ、 Ｏｈｅｍ、、２５７．８６１９（１９
８２）］、およびアンギオテンシン■へのアンギオテン
シノーゲンの変換〔トネセン（ＴＯｎｎｅ８ｅｌｎ＋
Ｍ、 Ｇ； ）等、デ・ジャーナルーオグ書生じる。天
然エラスターゼインヒビター（巨大分子たとえばα１−
プロテイナーゼインヒビター）は正常血清および滑液中
に既に存在しておシ、そして急激な関節破壊を阻害しう
る。天然インヒビターの酸化（スルホキサイド形への）
は、この物質を不活性化する〔ウオン（Ｗｏｎｇ、 ｐ
、 Ｅｌ、 ）およびトラビス（Ｔｒａｖｉｓ＋ Ｊ−
）、バイオケミカル・アンド・バイオフィシカル・リサ
ーチ・コミュニケーション（Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｅｉｏ
ｐｈｙｓ、 Ｒｅｓ、 （ｌｉｏｍｍｕｎ、入９６．１
４４９（１９８０））。本発明の外因性小分子量インヒ
ビターは、それらの分子量、酸化、電荷反発または脂質
溶解性に基き天然インヒビターに接近しえない関節部位
内の微小環境への接近を獲得しえ、それによって更に他
のエラスターゼ関連破壊を阻止または阻害する。加えて
、肺気腫は、この場合白血球から遊離される酵素たとえ
ばエラスターゼによる肺組織の進行性非阻害蛋白分解を
特徴とする疾病である。α１−アンチトリプシン欠乏に
おけるホモ接合体である人は、本挟病にかがシやすい。
関節に集まシ、そこでそれらは局所的に生成する免疫複
合体および組織破片の食作用にかかわる。この過程の間
、酵素（第１にエラスターゼおよびカテプシンＧ）は、
関節部位に遊離される。エラスターゼは、この状況にお
いて、滑液軟骨およびコラーゲンを分解し、またカテプ
シンＧとの相乗過程において関節破壊に関与する能力を
有している。カテプシンＧはまた、炎症過程に結び付い
ているアンイオテンシン■へのアンギオテンシンＩの変
換〔レイリー（Ｒｅ１ｌｌｅｙ、 Ｏ，Ｆ、 ）等、Ｊ
、 Ｂｉｏｌ、 Ｏｈｅｍ、、２５７．８６１９（１９
８２）］、およびアンギオテンシン■へのアンギオテン
シノーゲンの変換〔トネセン（ＴＯｎｎｅ８ｅｌｎ＋
Ｍ、 Ｇ； ）等、デ・ジャーナルーオグ書生じる。天
然エラスターゼインヒビター（巨大分子たとえばα１−
プロテイナーゼインヒビター）は正常血清および滑液中
に既に存在しておシ、そして急激な関節破壊を阻害しう
る。天然インヒビターの酸化（スルホキサイド形への）
は、この物質を不活性化する〔ウオン（Ｗｏｎｇ、 ｐ
、 Ｅｌ、 ）およびトラビス（Ｔｒａｖｉｓ＋ Ｊ−
）、バイオケミカル・アンド・バイオフィシカル・リサ
ーチ・コミュニケーション（Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｅｉｏ
ｐｈｙｓ、 Ｒｅｓ、 （ｌｉｏｍｍｕｎ、入９６．１
４４９（１９８０））。本発明の外因性小分子量インヒ
ビターは、それらの分子量、酸化、電荷反発または脂質
溶解性に基き天然インヒビターに接近しえない関節部位
内の微小環境への接近を獲得しえ、それによって更に他
のエラスターゼ関連破壊を阻止または阻害する。加えて
、肺気腫は、この場合白血球から遊離される酵素たとえ
ばエラスターゼによる肺組織の進行性非阻害蛋白分解を
特徴とする疾病である。α１−アンチトリプシン欠乏に
おけるホモ接合体である人は、本挟病にかがシやすい。
たとえば、ツリモ（Ｔｕｒｉｍｏ ）５０６頁、参照。
本発明の化合物はまた、肺組織の更に他の蛋白分解を阻
害するのに使用することができる。また、エラスターゼ
とカテプシンＧとの組合せはエラスチンの分解において
エラスターゼ単独よシ５倍有効であると報告されている
ので、カテゾシンＧを阻害する化合物の能力が望ましい
。
害するのに使用することができる。また、エラスターゼ
とカテプシンＧとの組合せはエラスチンの分解において
エラスターゼ単独よシ５倍有効であると報告されている
ので、カテゾシンＧを阻害する化合物の能力が望ましい
。
グージエ（Ｂｏｕｄｉｅｒ、 Ｏ，）等、Ｊ、 Ｂｉｏ
ｌ、 Ｏｈｅｍ、 。
ｌ、 Ｏｈｅｍ、 。
２５６．１０２５６（１９８１）。同様に、疾病状態が
工２スターゼによる蛋白質の局所分解と結び付いている
成人呼吸困難徴候、ある種の皮膚疾患、加令およびある
種の炎症過程は、エラスターゼインヒビターたとえば本
発明の化合物により治療しうる。たとえば、フィブロネ
クチン、重要な生物学的物質の分解は、阻害しうる。マ
クドナルド（ＭｃＤｏｎａｌｄ＋ Ｊ、 Ａ、 ）およ
びケーリー（Ｋｅｌｌｅｙ。
工２スターゼによる蛋白質の局所分解と結び付いている
成人呼吸困難徴候、ある種の皮膚疾患、加令およびある
種の炎症過程は、エラスターゼインヒビターたとえば本
発明の化合物により治療しうる。たとえば、フィブロネ
クチン、重要な生物学的物質の分解は、阻害しうる。マ
クドナルド（ＭｃＤｏｎａｌｄ＋ Ｊ、 Ａ、 ）およ
びケーリー（Ｋｅｌｌｅｙ。
Ｄ、 Ｇ、 ）、；ｒ、 Ｅｉｏｌ、 Ｏｈｅｍ、＋
２５５．８８４８（１９８０）。本化合物はまた、他の
酵素関連疾病、たトエばゾロリルヒドロキシラーゼに関
連する繊維症、ＨＭ Ｇ Ｃｏ Ａレダクターゼに関連
する高コレステロール血症等の治療において有用であり
うる。この技術分野において熟練している者はそれら方
法を任意のプロテアーゼ関連疾病または状態に容易に適
用することができるので、本発明はそれら例に限定され
るものではない。
２５５．８８４８（１９８０）。本化合物はまた、他の
酵素関連疾病、たトエばゾロリルヒドロキシラーゼに関
連する繊維症、ＨＭ Ｇ Ｃｏ Ａレダクターゼに関連
する高コレステロール血症等の治療において有用であり
うる。この技術分野において熟練している者はそれら方
法を任意のプロテアーゼ関連疾病または状態に容易に適
用することができるので、本発明はそれら例に限定され
るものではない。
本発明の方法は様々な方法で実施でき、そして本化合物
は多数の投薬形で投与できる。放出の好ましい方法は、
インヒビターの作用が局在化するような方法であるべき
である。従って、たとえは、関節炎においては、本化合
物は解装関節中に直接注射でき、あるいは気腫のためｔ
こは、本化合物はエアロゾルまたは他の適尚な噴射器を
使用して吸入できる。いずれにしても、本化合物は、任
意の通常の方法で投与しうる。本化合物は経口単位投薬
形たとえば錠剤、カプセル剤、粉末剤または顆粒剤で投
与できる。それらはまた、たとえば坐剤の形で腸内また
は膣内に投与しうる。それらは、点眼剤の形で、医薬の
技術分野において知られている形を使用して腹腔内、皮
下または筋肉内に導入しうる。炎症性皮膚疾患の治療の
ためには、本発明の化合物はまた、軟膏、クリーム、ｒ
ル等の形で局所的に投与しうる。選択した投与の経路に
かかわらず、本化合物は、医薬の技術分野において知ら
れている通常の方法により、医薬的に受容しうる投薬形
に製剤化される。
は多数の投薬形で投与できる。放出の好ましい方法は、
インヒビターの作用が局在化するような方法であるべき
である。従って、たとえは、関節炎においては、本化合
物は解装関節中に直接注射でき、あるいは気腫のためｔ
こは、本化合物はエアロゾルまたは他の適尚な噴射器を
使用して吸入できる。いずれにしても、本化合物は、任
意の通常の方法で投与しうる。本化合物は経口単位投薬
形たとえば錠剤、カプセル剤、粉末剤または顆粒剤で投
与できる。それらはまた、たとえば坐剤の形で腸内また
は膣内に投与しうる。それらは、点眼剤の形で、医薬の
技術分野において知られている形を使用して腹腔内、皮
下または筋肉内に導入しうる。炎症性皮膚疾患の治療の
ためには、本発明の化合物はまた、軟膏、クリーム、ｒ
ル等の形で局所的に投与しうる。選択した投与の経路に
かかわらず、本化合物は、医薬の技術分野において知ら
れている通常の方法により、医薬的に受容しうる投薬形
に製剤化される。
本化合物の有効でおるが無毒の量が、治療に使用される
。本発明の化合物によるエラスターゼ阻害のための用量
基準は、哺乳動物の型、年令、体重、性および医療状態
、特定の疾病およびその重さ、投与経路および使用する
特定化合物を包含する各種の因子に従い選択される。普
通に熟練した医師または獣医師は、状態の進行を阻害し
または止めるために、本化合物の有効量を容易に決定し
そして処方しうる。そのような実施において、医師また
は獣医師は、先ず比較的低用量を使用し、引続いて用量
を最高応答が得られるまで増加するＢおよびＣに示す方
法によシ製造される。反応式Ａは、ヒドロキシ−または
アルコキシ−置換安息香酸エステル、弐■から式Ｘ■の
化合物を製造するために使用される２つの方法を示す。
。本発明の化合物によるエラスターゼ阻害のための用量
基準は、哺乳動物の型、年令、体重、性および医療状態
、特定の疾病およびその重さ、投与経路および使用する
特定化合物を包含する各種の因子に従い選択される。普
通に熟練した医師または獣医師は、状態の進行を阻害し
または止めるために、本化合物の有効量を容易に決定し
そして処方しうる。そのような実施において、医師また
は獣医師は、先ず比較的低用量を使用し、引続いて用量
を最高応答が得られるまで増加するＢおよびＣに示す方
法によシ製造される。反応式Ａは、ヒドロキシ−または
アルコキシ−置換安息香酸エステル、弐■から式Ｘ■の
化合物を製造するために使用される２つの方法を示す。
１つの方法においては、弐■の化合物は、ルイス酸の存
在においてアシルハライドでの７リーデルークラフトア
シル化をうけて、式Ｘ■の化合物を直接与える。好まし
い条件は、塩化アルミニクムを含有する還流テトラヒド
ロフラン中におけるアルカノイルクロライドたとえばオ
クタデカノイルクロライドとの反応を包含する。他の方
法においては、弐Ｍの化合物を先ずアシルハライドと反
応させて、弐■のエステル中間体を形成する。好ましい
条件は、第三級アミン塩基たとえばトリエチルアミンを
含有するナト２ヒドロフラン中におけるアルカノイルハ
ライｒたとえばオクタデカノイルクロライｒとの反応を
包含する。かく形成した中間体は、ルイス酸の存在にお
いて、フリース転位をうける。
在においてアシルハライドでの７リーデルークラフトア
シル化をうけて、式Ｘ■の化合物を直接与える。好まし
い条件は、塩化アルミニクムを含有する還流テトラヒド
ロフラン中におけるアルカノイルクロライドたとえばオ
クタデカノイルクロライドとの反応を包含する。他の方
法においては、弐Ｍの化合物を先ずアシルハライドと反
応させて、弐■のエステル中間体を形成する。好ましい
条件は、第三級アミン塩基たとえばトリエチルアミンを
含有するナト２ヒドロフラン中におけるアルカノイルハ
ライｒたとえばオクタデカノイルクロライｒとの反応を
包含する。かく形成した中間体は、ルイス酸の存在にお
いて、フリース転位をうける。
好ましい条件は、塩化アルミニウムを含有する１、１，
２．２−テトラクロロエタンを還流すること、あるいは
大皿の化合物および塩化アルミニウムを溶媒なしに加熱
することを包含する。
２．２−テトラクロロエタンを還流すること、あるいは
大皿の化合物および塩化アルミニウムを溶媒なしに加熱
することを包含する。
式Ｘ■の化合物は、更に変形して、本発明の他の化合物
を与えうる。たとえば、式Ｘ■のケトンは、活性化ヒド
リド還元剤との反応により、対応のアルコール弐ＸＩＶ
に変換しうる。好ましい条件は、エタノール中、ナトリ
ウムポロヒドリドとの反応を包含する。弐ＸＩＶのアル
コールはまた、適当な酸化剤たとえば二酸化マンガンと
の反応により、ケトン式Ｘ■に変換して戻すことができ
る。
を与えうる。たとえば、式Ｘ■のケトンは、活性化ヒド
リド還元剤との反応により、対応のアルコール弐ＸＩＶ
に変換しうる。好ましい条件は、エタノール中、ナトリ
ウムポロヒドリドとの反応を包含する。弐ＸＩＶのアル
コールはまた、適当な酸化剤たとえば二酸化マンガンと
の反応により、ケトン式Ｘ■に変換して戻すことができ
る。
反応酸Ｂは、弐ＸＩＶの化合物を本発明の付加化合物に
変換するために使用する他の方法を示す。弐ＸＩＶのア
ルコールは、酸触媒の存在において加熱により脱水して
、弐ＸＸＩのアルケンを与えうる。
変換するために使用する他の方法を示す。弐ＸＩＶのア
ルコールは、酸触媒の存在において加熱により脱水して
、弐ＸＸＩのアルケンを与えうる。
好ましい条件は、ｐ−トルエンスルホン＃ｊｔを官有す
るベンゼンまたはトルエンを還流することを包含スる。
るベンゼンまたはトルエンを還流することを包含スる。
式ＸＸＩのアルケンは、対応のアルカン式ｘＸ■に還元
しうる。好ましい条件は、貴金属触媒たとえばパラジウ
ムまたはロジウム上、有機溶媒たとえば酢酸中における
水素化を包含する。
しうる。好ましい条件は、貴金属触媒たとえばパラジウ
ムまたはロジウム上、有機溶媒たとえば酢酸中における
水素化を包含する。
上記化合物の更に他の変形は、この技術分野において熟
練している者に知られている方法によシ行うことができ
る。たとえは、式ＸＸ■のエステルは、式ＸＸ■の遊離
酸に加水分解しうる。好ましい条件は、水中における水
酸化アルカリ金属、引続く希鉱酸での中和を包含する。
練している者に知られている方法によシ行うことができ
る。たとえは、式ＸＸ■のエステルは、式ＸＸ■の遊離
酸に加水分解しうる。好ましい条件は、水中における水
酸化アルカリ金属、引続く希鉱酸での中和を包含する。
対応のカルざン酸塩（たとえば、金属または他の陽性荷
電カウンターイオンを有する）は、この技術分野におい
て熟練している者に知られている方法により容易に製造
しうる。式ＸＸｖのアリールヒドロキシ基は、たとえば
、アルキルハライドまたはトシレートとの反応による式
ＸＸＶＩのアルキルエーテルの変換によシ誘導体化しう
る。好ましい条件は、ディーンースターク・トジンプで
水を抽出する準備をして、炭酸カリウムを含有するキシ
レン中還流加熱し、引続いてアルキルトシレートでアル
キル化することを包含する。
電カウンターイオンを有する）は、この技術分野におい
て熟練している者に知られている方法により容易に製造
しうる。式ＸＸｖのアリールヒドロキシ基は、たとえば
、アルキルハライドまたはトシレートとの反応による式
ＸＸＶＩのアルキルエーテルの変換によシ誘導体化しう
る。好ましい条件は、ディーンースターク・トジンプで
水を抽出する準備をして、炭酸カリウムを含有するキシ
レン中還流加熱し、引続いてアルキルトシレートでアル
キル化することを包含する。
本発明の化合物を製造するための付加的方法は、この技
術分野において熟練している者には明らかであろう。た
とえば、化合物は、ウイツテインヒ反応〔コドガン（Ｏ
ＯｄＯｇａｎ＋ Ｊ−工、Ｇ、）編、オル（Ａｃａｄｅ
ｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ ） （ロンドン、１９７９））、
またはアルドール縮合〔二一ルソン（Ｎ１ｅｌｓｏｎ
）、ムカイヤマ（Ｍｕｋａｉｙａｍａ＋ Ｔ、）、Ｏｒ
ｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ＋ ２８，２０３〜３３
１ （１９８２））全利用する方法によシ製造できる。
術分野において熟練している者には明らかであろう。た
とえば、化合物は、ウイツテインヒ反応〔コドガン（Ｏ
ＯｄＯｇａｎ＋ Ｊ−工、Ｇ、）編、オル（Ａｃａｄｅ
ｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ ） （ロンドン、１９７９））、
またはアルドール縮合〔二一ルソン（Ｎ１ｅｌｓｏｎ
）、ムカイヤマ（Ｍｕｋａｉｙａｍａ＋ Ｔ、）、Ｏｒ
ｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ＋ ２８，２０３〜３３
１ （１９８２））全利用する方法によシ製造できる。
反応酸Ｃは、アルドール縮合の適用を示す。式ｘｘｘｉ
の置換アセトフェノンは、塩基性または酸性条件下にア
ルデヒドと反応して、式Ｘ■のヒドロキシケトンを形成
する。上記方法（反応酸Ｂをまた参照）を使用する式Ｘ
ＸＸ［の化合物の脱水は、式ｘｘｘｍの未置換ケトンを
生成する。上記方法（反応酸Ｂをまた参照）を使用する
式ｘｘｘｉｎの化合物の水素化は、式ＸＸＸＩＶのケト
ンを生成し、それは対応の式Ｘ■のケトンを生成し、そ
れは対応の式Ｘ■のケトン（反応酸Ａ）の同族体である
。
の置換アセトフェノンは、塩基性または酸性条件下にア
ルデヒドと反応して、式Ｘ■のヒドロキシケトンを形成
する。上記方法（反応酸Ｂをまた参照）を使用する式Ｘ
ＸＸ［の化合物の脱水は、式ｘｘｘｍの未置換ケトンを
生成する。上記方法（反応酸Ｂをまた参照）を使用する
式ｘｘｘｉｎの化合物の水素化は、式ＸＸＸＩＶのケト
ンを生成し、それは対応の式Ｘ■のケトンを生成し、そ
れは対応の式Ｘ■のケトン（反応酸Ａ）の同族体である
。
本発明は引続〈実施例からよシ完全となるであろう。そ
れら実施例は説明のみのために示したものでｌ）、物質
および方法の両方における多くの変形がこの技術分野に
おいて熟練している者ｅ（はこの開示から明らかである
ので、精神または範囲のいずれかにおいて本発明を限定
するものとは考えられるべきでない。それら実施例にお
いて、特に指示しない限シ、温度は摂氏［（’Ｃ）で、
そして物質の量はＩおよびｄで示しである。
れら実施例は説明のみのために示したものでｌ）、物質
および方法の両方における多くの変形がこの技術分野に
おいて熟練している者ｅ（はこの開示から明らかである
ので、精神または範囲のいずれかにおいて本発明を限定
するものとは考えられるべきでない。それら実施例にお
いて、特に指示しない限シ、温度は摂氏［（’Ｃ）で、
そして物質の量はＩおよびｄで示しである。
例１
エテル４−ヒドロキシ−３−（１−オキソオクタデシル
）ペン１戸エート テトラクロロエチレン１００ｄ中のエテルｐ−ヒドロキ
シベンゾニート（１６，６ｇ）、無水塩化アルミニウム
（２８ｇ）およびステアロイルクロライド（３０，２、
！ｉ’ ）を室温で１夜攪拌し、ついで５時間還流加熱
した。反応混合物を氷／１０チＨ（Ｊに攪拌しつつ加え
、そして層分離した。水性層をジクロロメタン５０ｍお
よび酢酸エチル５０ゴで洗滌した。有機層を合せ、硫酸
す） ＩＪウム上で乾燥し、ついで濃縮乾固した。残渣
をシリカゲル上クロマトグラフィして、表題化合物を得
た；融点約７４℃。
）ペン１戸エート テトラクロロエチレン１００ｄ中のエテルｐ−ヒドロキ
シベンゾニート（１６，６ｇ）、無水塩化アルミニウム
（２８ｇ）およびステアロイルクロライド（３０，２、
！ｉ’ ）を室温で１夜攪拌し、ついで５時間還流加熱
した。反応混合物を氷／１０チＨ（Ｊに攪拌しつつ加え
、そして層分離した。水性層をジクロロメタン５０ｍお
よび酢酸エチル５０ゴで洗滌した。有機層を合せ、硫酸
す） ＩＪウム上で乾燥し、ついで濃縮乾固した。残渣
をシリカゲル上クロマトグラフィして、表題化合物を得
た；融点約７４℃。
例２
エテル６−（オクタデカノイルオキシ）ベンゾエート
ステアロイルクロライド（１０，！９ ）をテトラヒド
ロフラン５０ｍ中のエテルｐ−ヒドロキシベンゾニー）
５．５ Ｆに加え、そして室温で４時間攪拌した。窒
素下に、トリエチルアミン４．ｂ ｍｔを攪拌しつつ同
量の６回にわけて加えた。混合物を室温で１夜攪拌し、
ついで１日間還流加熱した。溶液を室温に冷却し、そし
て溶媒をＮ２下に除去し、そして生成物をシクロヘキサ
ンと研和した。有機層を合せ、濾過し、そして水、１Ｎ
’ ＮａＯＨ。
ロフラン５０ｍ中のエテルｐ−ヒドロキシベンゾニー）
５．５ Ｆに加え、そして室温で４時間攪拌した。窒
素下に、トリエチルアミン４．ｂ ｍｔを攪拌しつつ同
量の６回にわけて加えた。混合物を室温で１夜攪拌し、
ついで１日間還流加熱した。溶液を室温に冷却し、そし
て溶媒をＮ２下に除去し、そして生成物をシクロヘキサ
ンと研和した。有機層を合せ、濾過し、そして水、１Ｎ
’ ＮａＯＨ。
１ＮＨ（Ｊおよび水で洗滌し、ついで硫酸ナトリウム上
で乾燥した。シクロヘキサンを減圧下に除去して、生成
物１２Ｉを得た；融点約５７℃０例６ エテル２−（オクタデカノイルオキシ）ベンゾエート テトラクロフラン（２００ｍｌ）中のサリチル酸エチル
（０，１３６モル）およびステアロイルクロライド（０
，１３６モル）の冷却（＋５℃）溶液に、トリエチルア
ミン（０，１３６モル）を２５分間かかつて滴下した。
で乾燥した。シクロヘキサンを減圧下に除去して、生成
物１２Ｉを得た；融点約５７℃０例６ エテル２−（オクタデカノイルオキシ）ベンゾエート テトラクロフラン（２００ｍｌ）中のサリチル酸エチル
（０，１３６モル）およびステアロイルクロライド（０
，１３６モル）の冷却（＋５℃）溶液に、トリエチルア
ミン（０，１３６モル）を２５分間かかつて滴下した。
２０時間還流した後、溶液を室温に冷却した。テトラク
ロフランの大部分を冷却過程でＮ２気流によシ除去した
。残渣を氷／水（１５００７ｍ）に注入し、１時間攪拌
し、そして白色固体を濾過により除去した。固体の水で
の洗滌、引続く空気乾燥は、表題生成物５６．！ｉ”ｋ
与えた；融点５０．５〜５６．５℃。
ロフランの大部分を冷却過程でＮ２気流によシ除去した
。残渣を氷／水（１５００７ｍ）に注入し、１時間攪拌
し、そして白色固体を濾過により除去した。固体の水で
の洗滌、引続く空気乾燥は、表題生成物５６．！ｉ”ｋ
与えた；融点５０．５〜５６．５℃。
元素分析値： ０２７Ｈ４４０４（４３２，６４）とし
て計算値： ０７４．９６ Ｈｌｏ、２５測定値：
０７４．８０ Ｈｌｏ、５１例４ ２−ヒドロキシ−５−（１−オキソオクタデシル）安息
香酸 塩化アルミニウム（０，１８モル）を、１，１゜２．２
−テトラヒロロエタｙ （３５０ｍｌ ）中の例６の化
合物（０，０８２モル）の溶液に数回に分けて加えた。
て計算値： ０７４．９６ Ｈｌｏ、２５測定値：
０７４．８０ Ｈｌｏ、５１例４ ２−ヒドロキシ−５−（１−オキソオクタデシル）安息
香酸 塩化アルミニウム（０，１８モル）を、１，１゜２．２
−テトラヒロロエタｙ （３５０ｍｌ ）中の例６の化
合物（０，０８２モル）の溶液に数回に分けて加えた。
溶液を室温で１時間攪拌し、そしてＮ２雰囲気下に２５
時間還流し、５℃に冷却し、そして１０％Ｈ（Ｊ（１０
００ｍＪ ）中に注入した。
時間還流し、５℃に冷却し、そして１０％Ｈ（Ｊ（１０
００ｍＪ ）中に注入した。
２０時間放置した後、メナレンクロフイド（５００ｍｌ
）を加え、そして層分離した。有機層を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過し、ぞして回転蒸発機で濃縮乾固した
。ヘキサン（５００ｍｌ ）を残渣に加え、そして２４
時間放置した。生成した固体を採取し、ついで酢酸エチ
ルから再結晶した。乾燥固体生成物（１０，２Ｎ）ｅシ
リカゲル上クロマトグラフィにより精製した。酢酸エチ
ルからの再結晶は、表題化合物（９，３、！ｉ’ ）を
与えた：例５ エチル４−ヒドロキシ−３−（１−ヒドロキシオクタデ
シル）ベンゾエート 例１の表題化合物（１，０ｇ）を無水エタノール２０プ
に溶かし、そしてＮａＢＨ４Ｑ、１１１をＮ２雰囲気下
に攪拌しつつ加えた。反応混合物を２時間攪拌し、Ｉ
Ｎ Ｈ（Ｊに加え、そして混合物を減圧下に濃縮乾固し
て結晶性塊を得た。この固体を酢酸エチル中に抽出し、
そして抽出物を合せ、そして水で洗滌し、ついで硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。
）を加え、そして層分離した。有機層を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過し、ぞして回転蒸発機で濃縮乾固した
。ヘキサン（５００ｍｌ ）を残渣に加え、そして２４
時間放置した。生成した固体を採取し、ついで酢酸エチ
ルから再結晶した。乾燥固体生成物（１０，２Ｎ）ｅシ
リカゲル上クロマトグラフィにより精製した。酢酸エチ
ルからの再結晶は、表題化合物（９，３、！ｉ’ ）を
与えた：例５ エチル４−ヒドロキシ−３−（１−ヒドロキシオクタデ
シル）ベンゾエート 例１の表題化合物（１，０ｇ）を無水エタノール２０プ
に溶かし、そしてＮａＢＨ４Ｑ、１１１をＮ２雰囲気下
に攪拌しつつ加えた。反応混合物を２時間攪拌し、Ｉ
Ｎ Ｈ（Ｊに加え、そして混合物を減圧下に濃縮乾固し
て結晶性塊を得た。この固体を酢酸エチル中に抽出し、
そして抽出物を合せ、そして水で洗滌し、ついで硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。
溶媒を減圧下に除去して、表題化合物を得た；融点約７
５℃。
５℃。
例６
２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシオクタデシル）
安息香酸 ２−ヒドロキシ−５−（１−オキソオクタデシル）安息
香酸（１，０ｇ）を無水エタノール５プ、引続いてＮａ
ＢＨ４９４ｍ９を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し
、ついでＱ、１Ｎ ＨＯ２１０ｍｌに加えて固体を得た
。固体を濾過し、水１０ｍ７で洗滌し、空気中で、つい
で室温において０．５ ’ｍｍ Ｈｇの圧力で約６５時
間乾燥して、表題化合物を得た、融点約１０２℃。
安息香酸 ２−ヒドロキシ−５−（１−オキソオクタデシル）安息
香酸（１，０ｇ）を無水エタノール５プ、引続いてＮａ
ＢＨ４９４ｍ９を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し
、ついでＱ、１Ｎ ＨＯ２１０ｍｌに加えて固体を得た
。固体を濾過し、水１０ｍ７で洗滌し、空気中で、つい
で室温において０．５ ’ｍｍ Ｈｇの圧力で約６５時
間乾燥して、表題化合物を得た、融点約１０２℃。
例７
２−ヒドロキシ−５−オクタアセ−１−エニル安息香醒
２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシオクタデシル）
安息香酸（１０Ｃ］９）をべ／ゼン２０１ｍ／に溶かし
、そして微量のｐ−トルエンスルホン酸モノヒトレート
を加えた。溶液を１０分間還流し、ついで溶媒１０ｍを
蒸留した。還流を約１８時間継続した。室温に冷却し、
溶液を１９ｂ重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、そして溶
媒を窒素ガスの気流下に除去して結晶を得た。物質をメ
タノールから再結晶して、表題化合物を得た：融点約９
５℃。
安息香酸（１０Ｃ］９）をべ／ゼン２０１ｍ／に溶かし
、そして微量のｐ−トルエンスルホン酸モノヒトレート
を加えた。溶液を１０分間還流し、ついで溶媒１０ｍを
蒸留した。還流を約１８時間継続した。室温に冷却し、
溶液を１９ｂ重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、そして溶
媒を窒素ガスの気流下に除去して結晶を得た。物質をメ
タノールから再結晶して、表題化合物を得た：融点約９
５℃。
例８
４−ヒドロキシ−３−（１−オキソオクタデシル）安息
香酸 例１の表題化合物（５００ｍｇ）を水酸化リチウムモノ
ヒトレート２３０〜と２４時間還流加熱した。反応混合
物を室温に冷却し、ついでＩＮＨＣＡ２０ｍｌｉ攪拌し
つつ加え、引続いて水１Ｑｒｎｌおよび酢酸エチル１０
ｍ１を添加した。混合物を濾過し、そして固体をジメチ
ルホルムアミドから再結晶して、表題化合物を得た；融
点１７０℃。
香酸 例１の表題化合物（５００ｍｇ）を水酸化リチウムモノ
ヒトレート２３０〜と２４時間還流加熱した。反応混合
物を室温に冷却し、ついでＩＮＨＣＡ２０ｍｌｉ攪拌し
つつ加え、引続いて水１Ｑｒｎｌおよび酢酸エチル１０
ｍ１を添加した。混合物を濾過し、そして固体をジメチ
ルホルムアミドから再結晶して、表題化合物を得た；融
点１７０℃。
例９
２−ヒドロキシ−５−（１−オキソオクタデシル）安息
香酸モノナトリウム塩 例４の表題化合物（５００〜）を熱無水エタノール１０
＋＋＋７に溶かし、そして０．０１ Ｎ水酸化ナトリウ
ム１２３．６ｍ７を攪拌しつつ加えた。固体が分離する
が、攪拌’を更に２時間継続した。混合物を濾過し、そ
して結晶を室温そして０．５ ｍｍ Ｈｆｌで１夜、つ
いで７５℃そして０．５ｍｍＨ，９で４時間乾燥した。
香酸モノナトリウム塩 例４の表題化合物（５００〜）を熱無水エタノール１０
＋＋＋７に溶かし、そして０．０１ Ｎ水酸化ナトリウ
ム１２３．６ｍ７を攪拌しつつ加えた。固体が分離する
が、攪拌’を更に２時間継続した。混合物を濾過し、そ
して結晶を室温そして０．５ ｍｍ Ｈｆｌで１夜、つ
いで７５℃そして０．５ｍｍＨ，９で４時間乾燥した。
元素分析値： ０２５Ｈ３ｇ０４Ｎ＆として計算値：
０７０．３９ Ｎ９．２’Ｉ Ｎａ５．２８測定
値： ０７０．０６ Ｈ９，２１Ｎａ ５．１４例
１０ ２−ヒｐロキシ−５−（１−オキソオクタデシル）安息
香酸モノカリウム塩 エタノール（４０ｒｎｌ）中の例４の表題生成物（４，
９５ミリモル）および酢酸カリウム（４，９５ミリモル
）の溶液を、６５℃で２時間加熱した。
０７０．３９ Ｎ９．２’Ｉ Ｎａ５．２８測定
値： ０７０．０６ Ｈ９，２１Ｎａ ５．１４例
１０ ２−ヒｐロキシ−５−（１−オキソオクタデシル）安息
香酸モノカリウム塩 エタノール（４０ｒｎｌ）中の例４の表題生成物（４，
９５ミリモル）および酢酸カリウム（４，９５ミリモル
）の溶液を、６５℃で２時間加熱した。
容量を窒素気流下に１０ｍ１！に減少させ、そして溶液
を冷蔵庫中で冷却した。表題化合物を白色固体として採
取した：融点約２２４〜２３０℃。
を冷蔵庫中で冷却した。表題化合物を白色固体として採
取した：融点約２２４〜２３０℃。
例１１
２−ヒドロキシ−５−（１−オキソオクタデシル）安息
香酸リジン塩 メタノ−ｖ （５０ｍｌ！ ）中の例４の生成物（１，
２４ミリモル）およびＬ−リジン（１，２４ミリモル）
の溶液を６時間還流し、そして５０℃で１夜攪拌した。
香酸リジン塩 メタノ−ｖ （５０ｍｌ！ ）中の例４の生成物（１，
２４ミリモル）およびＬ−リジン（１，２４ミリモル）
の溶液を６時間還流し、そして５０℃で１夜攪拌した。
溶媒を真空下に一去し、そして残渣をメタノールから再
結晶して、表題化合物４００ｍ９を得た。
結晶して、表題化合物４００ｍ９を得た。
元素分析値： ０３１Ｈ５４Ｎ２０６ （５５０−７８
）として計算値： ０６７．６０ Ｈ９，８８Ｎ５
．０９測定値： ０６７．２４ Ｈ９，８０Ｎ４．
９１例１２ メチル２−メトキシ−５−（１−オキソオクタデシＡ／
）ベンゾエート 炭酸カリウム（１１，４ミリモル）をキシレン５０ｍ１
中の例４の生成物（５，７ミ！７モル）の溶液に加え、
還流加熱し、そして形成した水をディーンースタークト
ラップで除去した。１時間後にディーンースタークトラ
ップを取υ除いた。溶液を室温に冷却し、そしてｐ−ト
ルエンスルホン酸メチル（１７，１ミ’）モル）を加え
た。溶液を７０℃で２０時間加熱し、そして１時間還流
して形成した水を除去した。白色固体を濾過しそして捨
てた後、濾液を真空下に固体まで濃縮し、それを熱ヘキ
サンから再結晶して、表題化合物（１，６Ｎ ）を得た
；融点的７６〜７４℃。
）として計算値： ０６７．６０ Ｈ９，８８Ｎ５
．０９測定値： ０６７．２４ Ｈ９，８０Ｎ４．
９１例１２ メチル２−メトキシ−５−（１−オキソオクタデシＡ／
）ベンゾエート 炭酸カリウム（１１，４ミリモル）をキシレン５０ｍ１
中の例４の生成物（５，７ミ！７モル）の溶液に加え、
還流加熱し、そして形成した水をディーンースタークト
ラップで除去した。１時間後にディーンースタークトラ
ップを取υ除いた。溶液を室温に冷却し、そしてｐ−ト
ルエンスルホン酸メチル（１７，１ミ’）モル）を加え
た。溶液を７０℃で２０時間加熱し、そして１時間還流
して形成した水を除去した。白色固体を濾過しそして捨
てた後、濾液を真空下に固体まで濃縮し、それを熱ヘキ
サンから再結晶して、表題化合物（１，６Ｎ ）を得た
；融点的７６〜７４℃。
元素分析値： ０２．Ｈ４４０４（４３２，６２）とし
て計算値： ０７４．９５ Ｈｌｏ、２５測定値：
０７５．１９ Ｈｌｏ、４９例１６ ２−メトキシ−５−（１−オキソオクタデシル）安息香
酸 例１２の生成物（３，４７ミＩＪモル）をメタノール７
５Ｉｎ！および熱湯１０ｄに加えた。水酸化リチウム（
１，０、！ｉ’ ）を加え、そして混合物を４５℃で１
夜攪拌した。溶媒を回転蒸発機で除去し、そして１Ｎｎ
ｃｚ（１００ｍ／）および０Ｈ２（Ｊ２ （１００１１
Ｌりを残渣に加えた。層分離し、そして有機層を水で洗
滌した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
そして固体まで濃縮した。表題化合物（融点１９４〜１
９６℃）をカラムクロマトグラフィによシ精製した。
て計算値： ０７４．９５ Ｈｌｏ、２５測定値：
０７５．１９ Ｈｌｏ、４９例１６ ２−メトキシ−５−（１−オキソオクタデシル）安息香
酸 例１２の生成物（３，４７ミＩＪモル）をメタノール７
５Ｉｎ！および熱湯１０ｄに加えた。水酸化リチウム（
１，０、！ｉ’ ）を加え、そして混合物を４５℃で１
夜攪拌した。溶媒を回転蒸発機で除去し、そして１Ｎｎ
ｃｚ（１００ｍ／）および０Ｈ２（Ｊ２ （１００１１
Ｌりを残渣に加えた。層分離し、そして有機層を水で洗
滌した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
そして固体まで濃縮した。表題化合物（融点１９４〜１
９６℃）をカラムクロマトグラフィによシ精製した。
例１４
１−メチルエチル２−ヒドロキシ−５−（１−オキソオ
クタデシル）ベンゾエート インゾロビルアルコール（１００１１ｉｌ）中の例４の
表題生成物（６，２ミリモル）および硫酸（Ｕ、５１１
Ｌｌ）の溶液を４５℃で１２日間加熱し、５６ＦＲｆ間
還流し、そして回転蒸発機で油まで濃縮した。油をメチ
レンクロライドに溶かし、水で洗滌し、硫酸ナトリウム
上乾燥し、濾過し、そして真空下に濃縮して、表題化合
物を得た；融点７２〜７６℃。
クタデシル）ベンゾエート インゾロビルアルコール（１００１１ｉｌ）中の例４の
表題生成物（６，２ミリモル）および硫酸（Ｕ、５１１
Ｌｌ）の溶液を４５℃で１２日間加熱し、５６ＦＲｆ間
還流し、そして回転蒸発機で油まで濃縮した。油をメチ
レンクロライドに溶かし、水で洗滌し、硫酸ナトリウム
上乾燥し、濾過し、そして真空下に濃縮して、表題化合
物を得た；融点７２〜７６℃。
元素分析値： ０２ｓＨ４６０ａ （４４６，６７）と
して計算値： ｎ７５．２９ ｎ１０．３８測定値
： ｎ７５．２６ Ｈｌｏ、３０例１５ ２−ヒドロキシ−５−（１−オキソオクタデシル）安息
香酸トリス（２−ヒドロキシエチル）アミン塩 表題化合物（融点約８４° ）を、例１０の方法によシ
、例４の化合物５００■およびトリエタノールアミン１
８４ダを使用して製造した。粗生成物をエタノールから
結晶化によシ精製した。
して計算値： ｎ７５．２９ ｎ１０．３８測定値
： ｎ７５．２６ Ｈｌｏ、３０例１５ ２−ヒドロキシ−５−（１−オキソオクタデシル）安息
香酸トリス（２−ヒドロキシエチル）アミン塩 表題化合物（融点約８４° ）を、例１０の方法によシ
、例４の化合物５００■およびトリエタノールアミン１
８４ダを使用して製造した。粗生成物をエタノールから
結晶化によシ精製した。
例１６
２−ヒドロキシ−５−（１−オキソオクタデシル）安息
香酸Ｎ〜メチルモルホリン塩 表題化合物（融点約９８° ）を、例１０の方法によシ
、例４の化合物５００Ｉｎ９およびＮ−メチルモルホリ
ン１２５〜を使用して製造した。粗生成物をエタノール
から結晶化によｐ精製した。
香酸Ｎ〜メチルモルホリン塩 表題化合物（融点約９８° ）を、例１０の方法によシ
、例４の化合物５００Ｉｎ９およびＮ−メチルモルホリ
ン１２５〜を使用して製造した。粗生成物をエタノール
から結晶化によｐ精製した。
例１７
２−ヒドロキシ−５−（１−オキソオクタデシル）安息
香酸２−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルエタナミ
ニウム塩 表題化合物を、例１０の方法によシ、例４の化合物１．
０ｇおよびコリンクロ２イド６３０Ｉｎ９を使用して製
造した。生成した塩化カリウム沈澱の除去の後、粗生成
物をエタノールから結晶化によシ精製した。
香酸２−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルエタナミ
ニウム塩 表題化合物を、例１０の方法によシ、例４の化合物１．
０ｇおよびコリンクロ２イド６３０Ｉｎ９を使用して製
造した。生成した塩化カリウム沈澱の除去の後、粗生成
物をエタノールから結晶化によシ精製した。
元系分析値＝０３０Ｈ５３ＮＯ５：１ ／ ２ Ｈ２Ｏ
として計算値： ｎ６９．７５ Ｈｌｏ、５３
Ｎ２．７１測定値二 ｎ６９．４５ Ｈｌｏ、４９
Ｎ３．Ｃ１８例１８ 化合物２−ヒＮ＋ ０キシ−５−（１−オキソオクタデ
シル）安息香酸モノカリウム塩を、上記のコ２−デン誘
導ラント関節炎モデルでスクリーニングした。
として計算値： ｎ６９．７５ Ｈｌｏ、５３
Ｎ２．７１測定値二 ｎ６９．４５ Ｈｌｏ、４９
Ｎ３．Ｃ１８例１８ 化合物２−ヒＮ＋ ０キシ−５−（１−オキソオクタデ
シル）安息香酸モノカリウム塩を、上記のコ２−デン誘
導ラント関節炎モデルでスクリーニングした。
試験化合物は、病変部位における炎症膨潤によシ評価し
たとき関節炎の進行を遅延させた。結果は統計的に有意
であった（ ｐ＝０．００１ ）。
たとき関節炎の進行を遅延させた。結果は統計的に有意
であった（ ｐ＝０．００１ ）。
匡
寸 匡■発
明 者 リチャード・アレン・ノ（−ナイス アメリカ合衆国イリノイ州エバ ンストン・ノイエズ・ストリー ト２２２１
明 者 リチャード・アレン・ノ（−ナイス アメリカ合衆国イリノイ州エバ ンストン・ノイエズ・ストリー ト２２２１
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）活性成分として次式 〔式中、 Ｒ１は： ａ）水素；または、 ｂ）炭素原子１から６個までのアルキル；であ）； 狗は： ａ）ヒドロキシ：または、 ｂ）炭素原子１から６個までのアルコキシ：であり、 Ｒ３は： ａ） −０（０）Ｒｔ ： ｂ） −０Ｈ（ＯＨ）Ｒ４； Ｑ） −ａＨ２ｕ、 ：または、 ｄ） −ＯＨ＝ ０ＨＲ４； であシ； そのＲ４は炭素原子１６から２５個までのアルキルであ
る〕の化合物またはそれらの薬理学的に受容しうる付加
塩からなる、プロテアーゼによる哺乳動物の天然組織の
分解を阻害しまたは減少させるための医薬組成物。 （２） プロテアーゼがエラスターゼまたはカテゾシ
ンＧである、特許請求の範囲第１項に従う医薬組成物。 （３） 化合物がエテル４−ヒドロキシ−３−（１−
ヒドロキシオクタデシル）ベンゾエートである、特許請
求の範囲第１項に従う医薬組成物。 （４） 化合物ｉ１エチル４−ヒドロキシ−３−（１
−オキソオクタデシル）ベンゾエートである、特許請求
の範囲第１項に従う医薬組成物。 （５）化合物が４−ヒドロキシ−６−（１−オキソオク
タデシル）安息香酸である、特許請求の範囲第１項に従
う化合物。 （６）化合物が２−ヒドロキシ−５−（１−オキソオク
タデシル）安息香酸である、特許請求の範囲第１項に従
う化合物。 （７）化合物が２−ヒドロキシ−５−（１−オキソオク
タデシル）安息香酸モノナトリウム塩である、特許請求
の範囲第１項に従う医薬組成物。 （Ｓ） 化合物が２−ヒドロキシ−５−（１−オキソ
オクタデシル）安息香酸モノカリウム塩である、特許請
求の範囲第１項に従う医薬組成物。 （９）化合物が２−ヒドロキシ−５−（１−オキソオク
タデシル）安息香酸リシン塩である、特許請求の範囲第
１項に従う医薬組成物。 叫 化合物が２−ヒドロキシ−５−（１−オキソオクタ
デシル）安息香酸Ｎ−メチルモルホリン塩である、特許
請求の範囲第１項に従う医薬組成物。 α刀 化合物が２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ
オクタデシル）安息香酸である、特許請求の範囲第１項
に従う医薬組成物。 （ロ）化合物が２−ヒドロキシ−５−オクタデモ−１−
エニル安息香酸である、特許請求の範囲第１項に従う医
薬組成物。 α→ 化合物がメチル２−メトキシ−５−（１−オキソ
オクタデシル）ベンゾエートである、特許請求の範囲第
１項に従う医薬組成物。 α４ 化合物が２−メトキシ−５−（１−オキソオク
タデシル）安息香酸である、特許請求の範囲第１項に従
う医薬組成物。 ４αυ 化合物が１−メチルエチル２−ヒドロキシ−５
−（１−オキソオクタデシル）ベンゾエートである、特
許請求の範囲第１項に従う医薬組成物ＯαＱ 次式 〔式中、 Ｒ１は： ａ）水素；または、 ｂ）炭素原子１から６個までのアルキル；であシ： Ｒ２は： ａ）ヒドロキシ；または、 １）） 炭素原子１から６個までのアルコキシ；であシ
； Ｒ３は： ａ） −ＣＨ（ＯＨ）Ｒ４； １）） −０Ｈ２Ｒ，；または、 ｃ） −ＯＨ＝ＯＨＲ４； であシ； 七のＲ４は炭素原子１６から２５個までのアルキルであ
る〕の化合物、またはそれらの薬理学的に受容しうる付
加塩。 αη Ｒ３が−ｃａ（ｏｌｉ）Ｒ，である、特許請求の
範囲第１６項に従う化合物。 ｏ８ 化合物がエテル４−ヒドロキシ−３−（１−ヒ
ドロキシオクタデシル）ベンゾエートである、特許請求
の範囲第１７項に従う化合物。 α呻 化合物が２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ
オクタデシル）安息香酸である、特許請求の範囲第１７
項に従う化合物。 （イ） Ｒ３が一０Ｈ２Ｒ，である、特許請求の範囲第
１６項に従う化合物。 （ハ） 狗が一〇Ｈ＝ ＯＨＲ，である、特許請求の範
囲第１６項に従う化合物。 一 に）化合物が２−ヒドロキシ−５−オクタデセｂ２エニ
ル安息香酸である、特許請求の範囲第２１項に従う化合
物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/492,842 US4499295A (en) | 1983-05-09 | 1983-05-09 | Protease inhibitors |
| US492842 | 1983-05-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59206332A true JPS59206332A (ja) | 1984-11-22 |
| JPH0481578B2 JPH0481578B2 (ja) | 1992-12-24 |
Family
ID=23957846
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59092719A Granted JPS59206332A (ja) | 1983-05-09 | 1984-05-09 | 置換安息香酸誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4499295A (ja) |
| EP (1) | EP0124905B1 (ja) |
| JP (1) | JPS59206332A (ja) |
| AU (1) | AU581405B2 (ja) |
| CA (1) | CA1261868A (ja) |
| DE (1) | DE3461077D1 (ja) |
| ES (2) | ES8606241A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA843450B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02218602A (ja) * | 1988-12-16 | 1990-08-31 | L'oreal Sa | 皮膚老化の処理用組成物 |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6008217A (en) * | 1995-12-20 | 1999-12-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| US5874424A (en) * | 1995-12-20 | 1999-02-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| US6204261B1 (en) * | 1995-12-20 | 2001-03-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors |
| DE3515278A1 (de) * | 1985-04-27 | 1986-10-30 | Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg | Neue benzoesaeurederivate, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimittel |
| FR2581542B1 (fr) * | 1985-05-07 | 1988-02-19 | Oreal | Compositions topiques destinees au traitement de la peau a base de derives de l'acide salicylique |
| DE3518655A1 (de) * | 1985-05-24 | 1986-11-27 | Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg | Neue phenolderivate, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimittel |
| FR2607498B1 (fr) * | 1986-12-01 | 1991-04-05 | Oreal | Nouveaux salicylates lipophiles d'ammoniums quaternaires, leur utilisation en cosmetique et en dermopharmacie |
| US4803294A (en) * | 1987-10-29 | 1989-02-07 | G. D. Searle & Co. | Process and intermediates for the preparation of halogenated protease inhibitors |
| US5262407A (en) * | 1988-12-16 | 1993-11-16 | L'oreal | Use of salicylic derivatives for the treatment of skin aging |
| US5086067A (en) * | 1989-12-18 | 1992-02-04 | G. D. Searle & Co. | Ltb4 synthesis inhibitors |
| US5112864A (en) * | 1991-05-30 | 1992-05-12 | G. D. Searle & Co. | PLA2 inhibitors as antiinflammatories |
| FR2694934B1 (fr) * | 1992-08-24 | 1994-11-10 | Oreal | Composition pour le traitement de l'acné contenant un dérivé d'acide salicylique et dérivés d'acide salicylique. |
| US5374772A (en) * | 1992-12-08 | 1994-12-20 | Hoffmann-Laroche Inc. | Substituted benzoic acids, inhibitors of phospholipases A2 |
| US5847135A (en) * | 1994-06-17 | 1998-12-08 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| US5756466A (en) * | 1994-06-17 | 1998-05-26 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| US5716929A (en) * | 1994-06-17 | 1998-02-10 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| US6420522B1 (en) * | 1995-06-05 | 2002-07-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| US5843904A (en) * | 1995-12-20 | 1998-12-01 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme |
| US6410777B1 (en) | 1997-04-04 | 2002-06-25 | Teijin Limited | Salicylic acid ester derivative and its production |
| FR2780646B1 (fr) * | 1998-07-06 | 2000-08-11 | Oreal | Composition cosmetique et/ou dermatologique contenant des derives d'acide salicylique et procede d'introduction des dits derives dans une composition aqueuse |
| US7109243B2 (en) * | 2003-03-24 | 2006-09-19 | Irm Llc | Inhibitors of cathepsin S |
| US7384970B2 (en) * | 2003-03-24 | 2008-06-10 | Irm Llc | Inhibitors of cathepsin S |
| US7173051B2 (en) * | 2003-06-13 | 2007-02-06 | Irm, Llc | Inhibitors of cathepsin S |
| US7256207B2 (en) * | 2003-08-20 | 2007-08-14 | Irm Llc | Inhibitors of cathepsin S |
| US20060177080A1 (en) * | 2005-01-25 | 2006-08-10 | Smith Richard C | Earpiece with flanged extension |
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|---|---|---|---|---|
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| BE757821A (fr) * | 1970-08-01 | 1971-04-01 | Recordati Chem Pharm | Procede de preparation de l'acide 3-propionyl-salicylique et dederives de cet acide |
| DE2961325D1 (en) * | 1978-09-30 | 1982-01-14 | Bayer Ag | Process for preparation of alkali salts of hydroxybenzoic acid esters essentially free of water and hydroxybenzoic acids |
-
1983
- 1983-05-09 US US06/492,842 patent/US4499295A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-05-08 EP EP84105171A patent/EP0124905B1/en not_active Expired
- 1984-05-08 ZA ZA843450A patent/ZA843450B/xx unknown
- 1984-05-08 AU AU27784/84A patent/AU581405B2/en not_active Ceased
- 1984-05-08 DE DE8484105171T patent/DE3461077D1/de not_active Expired
- 1984-05-08 CA CA000453852A patent/CA1261868A/en not_active Expired
- 1984-05-09 ES ES532342A patent/ES8606241A1/es not_active Expired
- 1984-05-09 JP JP59092719A patent/JPS59206332A/ja active Granted
-
1985
- 1985-07-01 ES ES544741A patent/ES8604097A1/es not_active Expired
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|---|---|---|---|---|
| JPH02218602A (ja) * | 1988-12-16 | 1990-08-31 | L'oreal Sa | 皮膚老化の処理用組成物 |
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|---|---|
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| ES532342A0 (es) | 1986-04-01 |
| ES544741A0 (es) | 1986-01-16 |
| AU581405B2 (en) | 1989-02-23 |
| ZA843450B (en) | 1985-06-26 |
| JPH0481578B2 (ja) | 1992-12-24 |
| AU2778484A (en) | 1984-11-15 |
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| CA1261868A (en) | 1989-09-26 |
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| EP0124905B1 (en) | 1986-10-29 |
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| EP0124905A1 (en) | 1984-11-14 |
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