DE19525393A1

DE19525393A1 - Chemisches Verfahren

Info

Publication number: DE19525393A1
Application number: DE1995125393
Authority: DE
Inventors: Martin Charles Bowden; Stephen Martin Brown; Raymond Vincent Heavon Jones; Michael Charles Henry Standen; Christopher John Urch
Original assignee: Zeneca Ltd
Current assignee: Syngenta Ltd
Priority date: 1994-07-28
Filing date: 1995-07-12
Publication date: 1996-02-01
Anticipated expiration: 2015-07-13
Also published as: GB2291874B; GB2291874A; GB9513828D0; FR2723090B1; DE19525393B4; FR2723090A1; GB9415291D0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her stellung von 3,3-Dimethoxy-2-[2-(6-chlorpyrimidin-4-yl oxy)phenyl]propansäuremethylester oder (E)-2-[2-(6-Chlor pyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3-methoxypropensäuremethylester die nützliche Zwischenprodukte in der Agrochemie sind.

Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstel lung einer Verbindung mit der Formel (I), in der W für CH₃O₂CCHCH(OCH₃)₂ steht, bereit, wobei bei dem Verfahren eine Verbindung mit der Formel (II), in der W für CH₃O₂CCHCH(OCH₃)₂ steht, mit 4,6-Dichlorpyrimidin in Gegen wart einer geeigneten Base in einer praktisch von Methanol freien Umgebung umgesetzt wird.

Nach einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Ver fahren zur Herstellung der Verbindung (I) bereit, wobei bei dem Verfahren:

(a) eine Verbindung mit der Formel (III) zur Bildung einer Verbindung mit der Formel (II) protoniert wird, und
(b) eine Verbindung mit der Formel (II) mit 4,6-Dichlor pyrimidin in Gegenwart einer geeigneten Base in einer praktisch von Methanol freien Umgebung umgesetzt wird,

wobei W für CH₃O₂CCHCH(OCH₃)₂ oder CH₃O₂CCCH·OCH₃ steht und M für ein Metall oder ein anderes geeignetes Gegenion steht.

Nach einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I) bereit, wobei bei dem Verfahren eine Verbindung mit der Formel (III) mit 4,6-Dichlorpyrimidin in einer praktisch von Me thanol freien Umgebung umgesetzt wird, wobei W für CH₃O₂CCHCH(OCH₃)₂ steht und M für ein Metall oder ein ande res geeignetes Gegenion steht.

Nach einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der For mel (I), in der W für CH₃O₂CCHCH(OCH₃)₂ oder CH₃O₂CCCH·OCH₃ steht, bereit, wobei bei dem Verfahren:

(a′) eine Verbindung mit der Formel (IV) mit Methanol in Gegenwart einer Base zur Bildung einer Verbindung mit der Formel (II), einer Verbindung mit der Formel (III) oder eines Gemisches aus Verbindungen mit den Formeln (II) und (III) umgesetzt wird, und

entweder

(i) das Gemisch mit 4,6-Dichlorpyrimidin in einer prak tisch von Methanol freien Umgebung und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base umgesetzt wird,

oder

(i) die Verbindung mit der Formel (III) in dem Gemisch zur Bildung einer Verbindung mit der Formel (II) proto niert wird, und
(ii) die Verbindung mit der Formel (II) mit 4,6-Dichlorpy rimidin in Gegenwart einer geeigneten Base und in ei ner praktisch von Methanol freien Umgebung umgesetzt wird,

Die relativen Mengen der gebildeten Verbindungen mit den Formeln (II) und (III) hängen sowohl vom pKa-Wert als auch von der Basenmenge ab, die in Schritt (a′) verwendet wird.

Vorzugsweise liegt die in Schritt (a′) verwendete Base in einer Menge im Bereich von 0,001 bis 0,9, insbesondere 0,001 bis 0,75 (insbesondere 0,005 bis 0,2) Äquivalenten vor. Die in Schritt (a′) verwendete Base kann ein Methoxid (z. B. ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallmethoxid mit der Formel A_x(OCH₃)_y, in der A für ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall steht und x und y die stöchiometrischen An forderungen erfüllen, beispielsweise Natriummethoxid, Kali ummethoxid oder Magnesiummethoxid), ein Alkalimetallcarbo nat oder -hydrogencarbonat (z. B. Kaliumcarbonat oder Kali umhydrogencarbonat), ein Amin mit der Formel R′R′′R′′′N (in der R′, R′′ und R′′′ unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl stehen, z. B. Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin), ein 5- oder 6-gliedriger stickstoffhaltiger Ring (bei spielsweise Imidazol, Pyrazol, Pyrrol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol oder Pyridin), der gegebenenfalls durch C_1-6- Alkyl oder NR¹R² (wobei R¹ und R² unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl stehen), z. B. N(CH₃)₂, substituiert ist, ein Ammoniumsalz mit der Formel (R³R⁴R⁵R⁶N+)_mX⁻p (in der R³, R⁴, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl oder Benzyl stehen und X für ein geeignetes Anion steht, beispielsweise Hydroxid oder C_1-6-Alkoxid (insbesondere Methoxid), und m und p die stöchiometrischen Anforderungen erfüllen), z. B. (C₆H₅CH₂)(CH₃)₃N⁺HO⁻, ein stickstoffhalti ges polycyclisches Ringsystem (beispielsweise Hexamethylen tetramin oder 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan) oder ein basi sches Ionenaustauschharz (z. B. Amberlyst A21, DOWEX 1 oder Amberlyst A27 in der Methoxy-Form) sein.

Wenn M ein Metall ist, handelt es sich vorzugsweise um ein Alkali- oder Erdalkalimetall, beispielsweise um Natrium, Kalium oder Magnesium. Wenn M ein Gegenion ist, handelt es sich beispielsweise um (C_1-6-Alkyl)₄N⁺ (beispielsweise das tetra-n-Butylammonium-Kation).

Das Alkyl enthält 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlen stoffatome, und hat gerade oder verzweigte Ketten. Bei spielsweise handelt es sich dabei um Methyl, Ethyl, n-Pro pyl, Isopropyl oder n-Butyl.

Die vorstehenden Verfahren der Erfindung sind in Schema I schematisch dargestellt. In Schema I sind W und M immer wie oben definiert.

Eine Verbindung mit der Formel (III) kann gebildet werden, indem eine Verbindung mit der Formel (IV) mit Methanol in Gegenwart einer Base (beispielsweise Natrium- oder Magnesi ummethoxid, Kaliumcarbonat oder Triethylamin) in einem ge eigneten Lösungsmittel (beispielsweise Methanol, ein aroma tischer, aliphatischer oder alicyclischer Kohlenwasserstoff (beispielsweise Toluol, ein Xylol, Benzol oder Cyclohexan), ein chloriertes Lösungsmittel wie Halogenbenzol (beispiels weise Chlorbenzol) oder ein Halogenalkan (beispielsweise Dichlormethan), ein Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether, tert-Butylmethylether oder ein verkappter bzw. abgekappter Glycolether) oder ein Ester (vorzugsweise ein Methylester wie Essigsäuremethylester oder Ameisensäu remethylester), N,N-Dimethylformamid oder N-Methylpyrroli don) umgesetzt wird. Wenn Methanol als Lösungsmittel ver wendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise bei einer Tem peratur im Bereich von -50 bis 20°C (vorzugsweise -20 bis 10°C) durchgeführt. Wenn ein anderes Lösungsmittel als Me thanol verwendet wird (Methanol ist als Reaktant oder Co- Lösungsmittel vorhanden) wird die Umsetzung vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von -50 bis 50°C (bei spielsweise bei Raumtemperatur) durchgeführt.

Eine von Methanol praktisch freie Verbindung mit der Formel (III) ist erhältlich, indem das Methanol beispielsweise durch Abdampfen, Abdestillieren (vorzugsweise durch Destil lation unter verringertem Druck und bei einer Temperatur oberhalb 10°C), durch azeotrope Destillation oder unter Verwendung einer Membran entfernt wird.

Eine Verbindung mit der Formel (II) kann hergestellt wer den, indem eine Verbindung mit der Formel (III) unter Ver wendung einer Säure (z. B. eine organische Säure (beispiels weise Essigsäure) oder eine Mineralsäure (z. B. Chlorwasserstoffsäure)) protoniert wird. Eine praktisch von Methanol freie Verbindung mit der Formel (II) ist erhält lich, indem das Methanol durch Destillation entfernt wird.

Alternativ kann eine Verbindung mit der Formel (II) oder (III) oder ein Gemisch daraus hergestellt werden, indem eine Verbindung mit der Formel (IV) mit Methanol in Gegen wart einer Base (beispielsweise Natriummethoxid, Magnesium methoxid, Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Triethyl amin oder Diisopropylethylamin) umgesetzt wird. Im allge meinen führt eine ionische Base zu einer Verbindung mit der Formel (III), und, sofern weniger als ein Äquivalent einer ionischen Base verwendet wird, entsteht ein Gemisch aus den Verbindungen mit den Formeln (II) und (III).

Eine Verbindung mit der Formel (I) kann hergestellt werden, indem 4,6-Dichlorpyrimidin mit einer Verbindung mit der Formel (II) in Gegenwart einer geeigneten Base (beispiels weise ein Alkalimetallcarbonat, z. B. Kaliumcarbonat) und gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel (bei spielsweise N,N-Dimethylformamid) umgesetzt wird.

Alternativ kann eine Verbindung mit der Formel (I) herge stellt werden, indem 4,6-Dichlorpyrimidin mit einer Verbin dung mit der Formel (III) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. N,N-Dimethylformamid) umgesetzt wird.

Beispiel 1

Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3,3-Di methoxy-2-[2-hydroxyphenyl]propansäuremethylester.

3-(α-Methoxy)methylenbenzofuran-2(3H)-on (11 g) wurde in Methanol (100 cm³) aufgeschlämmt, und die Aufschlämmung wurde unter einer Stickstoff-Schutzgasatmosphäre auf unter halb 10°C abgekühlt. Dann wurde Natriummethoxid (30%ige Lö sung in Methanol, 15,7 g) während 15 min dazugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 10°C gehalten wurde. Das Reakti onsgemisch wurde 1 h unterhalb 10°C gerührt.

Die sich ergebende gelbe Lösung wurde zu Eiswasser (400 cm³) gegeben, woraufhin Essigsäure (10 cm³) während 30 min zugegeben und die Temperatur unterhalb 20°C gehalten wurde. Das Methanol wurde durch Vakuumdestillation ent fernt, und die Titelverbindung wurde mit Dichlormethan (2× 200 cm³) extrahiert. Dann wurden die Extrakte vereinigt und mit Wasser (100 cm³) gewaschen. Durch Abdestillation des Dichlormethans ergab sich ein Produkt in Form eines blaß gelben Öls (22,5 g). Durch Reextraktion aus einem Dichlor methan-Wasser-Gemisch ergab sich ein Rohprodukt in Form ei nes blaßgelben Öls (10,6 g).

¹H-NMR (d₆-Aceton) δ: 3,2 (s, 3H); 3,4 (s, 3H); 3,6 (s, 3H); 4,5 (d, 1H); 5,0 (d, 1H); 6,7-7,4 (m, 4H); 8,4 (s, 1H) ppm.

Beispiel 2

Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung eines Gemi sches aus 3,3-Dimethoxy-2-[2-hydroxyphenyl]propansäureme thylester und dessen Natriumsalz.

3-(α-Methoxy)methylenbenzofuran-2(3H)-on (4,4 g) wurde in Methanol (40 cm³) aufgeschlämmt, und die Aufschlämmung wur de auf unterhalb 10°C abgekühlt. Dazu wurde unter Stick stoff eine 30%ige Lösung von Natriummethoxid in Methanol (0,05 cm³, 0,01 Äq.) dazugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unterhalb 10°C 1 h gerührt, und im Anschluß daran ergab die qualitative Analyse durch Hochdruckflüssigkeits chromatographie (HPLC), daß der Umsatz etwa 50% erreicht hatte. Nach der Aufbewahrung über Nacht in einem Kühl schrank ergab die HPLC-Analyse, daß der Umsatz 80% er reicht hatte [PS: Da das Elutionsmittel für die HPLC sauer war, wurde die Titelverbindung, bei der es sich um ein Na triumsalz handelt, durch die Analyse in die andere Titel verbindung umgewandelt].

Beispiel 3

Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3,3-Di methoxy-2-[2-hydroxyphenyl)propensäuremethylester und (E)- 2-[2-Hydroxyphenyl]-3-methoxypropensäuremethylester.

3-(α-Methoxy)methylenbenzofuran-2(3H)-on (1,5 g) wurde in Cyclohexan (30 cm³) aufgeschlämmt und unter Stickstoff 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Magnesiummethoxid, das etwas Methanol enthielt (7,3 g, das durch Entfernen des meisten Methanols aus einer 8%igen Lösung von Magnesium methoxid in Methanol erhalten wurde), dazugegeben, worauf hin das Reaktionsgemisch 2 h bei Raumtemperatur beschallt und dann 20 h bei Raumtemperatur gerührt wurde.

In den Reaktionskolben wurde dann wäßrige Essigsäure (50 cm³) gegeben, was zu einer leicht exothermen Reaktion führte. Das Produkt wurde mit Dichlormethan (2×50 cm³) extrahiert, und die Extrakte wurden mit Wasser (20 ml) ge waschen. Durch Abdestillation des Dichlormethans ergaben sich die Titelverbindungen in Form eines Gemisches.

Beispiel 4

Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung eines Gemi sches aus 3,3-Dimethoxy-2-[2-hydroxyphenyl]propansäureme thylester und dessen Kaliumsalz.

3-(α-Methoxy)methylenbenzofuran-2(3H)-on (5,5 g) wurde in Methanol (50 cm³) unter einer Stickstoff-Schutzgasatmo sphäre aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wurde auf unterhalb 10°C abgekühlt, woraufhin Kaliumcarbonat (0,70 g, 0,2 Äq.) mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben wurde, daß die Temperatur unterhalb 10°C blieb. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h unterhalb 10°C gerührt, woraufhin die qualitative Ana lyse durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (unter Ver wendung eines sauren Elutionsmittels) einen etwa 80%igen Umsatz zu den Titelverbindungen ergab.

Beispiel 5

Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3,3-Di methoxy-2-[2-(6-chlorpyrimidin-4-yloxy)phenyl]propansäure methylester.

3,3-Dimethoxy-2-[2-hydroxyphenyl]propansäuremethylester (3,0 g), N,N-Dimethylformamid (60 ml), 4,6-Dichlorpyrimidin (4,0 g), und Kaliumcarbonat (3,0 g) wurden 3 h auf 60°C er hitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 50°C abgekühlt und filtriert, woraufhin der Rückstand mit N,N-Dimethyl formamid (10 cm³) gewaschen wurde. Das Filtrat und die Waschfraktionen wurden vereinigt und unter verringertem Druck bei 80°C/10 mmHg unter Erhalt der Titelverbindung (3,5 g, 76%) konzentriert.

Beispiel 6

3-(α-Methoxy)methylenbenzofuran-2(3H)-on (5,5 g) wurde in Methanol (50 cm³) aufgeschlämmt und unter einer Inertgas atmosphäre auf unterhalb 10°C abgekühlt. Dann wurde Natri ummethoxid (30%ige Lösung in Methanol, 1,24 g) dazugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 10°C gehalten wurde. Das Re aktionsgemisch wurde dann 2 h unterhalb 10°C gerührt, wo raufhin die qualitative Analyse durch Hochdruckflüssig keitschromatographie eine 90%ige Umsetzung zum 3,3-Dimeth oxy-2-[2-hydroxyphenyl]propansäuremethylester ergab. [Da das Elutionsmittel für die HPLC sauer war, wurde 3,3-Di methoxy-2[-2-hydroxyphenyl]propansäuremethylester und nicht dessen Natriumsalz nachgewiesen].

Nach dem Ansäuern des Reaktionsgemisches und der Entfernung des Methanols durch Destillation unter Atmosphärendruck wurden N,N-Dimethylformamid (50 cm³) und im Anschluß daran 4,6-Dichlorpyrimidin (5,2 g) und Kaliumcarbonat (4,8 g) da zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei 60°C gerührt, woraufhin das N,N-Dimethylformamid durch Vakuumdestillation (10 mmHg) bei 80°C entfernt wurde. Der Rückstand wurde mit Toluol extrahiert, und die Extrakte wurden vereinigt und mit Wasser gewaschen. Die Analyse durch vergleichende Gas chromatographie ergab, daß die Titelverbindung mit etwa 51% Ausbeute vorlag.

Beispiel 7

3-(α-Methoxy)methylenbenzofuran-2(3H)-on (4 g) wurde in Me thanol (40 cm³) aufgeschlämmt und unter einer Stickstoff- Schutzgasatmosphäre auf unterhalb 10°C abgekühlt. Dann wur de Triethylamin (0,4 g, 0,2 Äq.) dazugegeben, und die Tem peratur wurde 16 h unterhalb 10°C gehalten. Die sich erge bende gelbe Lösung wurde durch Hochdruckflüssigkeitschro matographie qualitativ analysiert und ergab einen etwa 80%igen Umsatz.

Das Methanol wurde durch Vakuumdestillation unterhalb 10°C entfernt. Dann wurden N,N-Dimethylformamid (10 cm³), 4,6- Dichlorpyrimidin (2,9 g) und Kaliumcarbonat (2,7 g) zu dem Rückstand gegeben, und das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 h gerührt. Die qualitative Analyse durch Gaschromatographie ergab einen etwa 85%igen Umsatz (Umset zung zur Titelverbindung).

Beispiel 8

3,3-Dimethoxy-2-[2-hydroxyphenyl]propansäuremethylester (0,4 g), 4,6-Dichlorpyrimidin (2,8 g) und Kaliumcarbonat (3,0 g) wurden 3 h auf 60°C erhitzt. Die qualitative Ana lyse durch Gaschromatographie ergab einen über 80%igen Um satz zur Titelverbindung.

Die Beispiele 9 bis 21 veranschaulichen jeweils die Her stellung von 3,3-Dimethoxy-2[2-hydroxyphenyl]propansäureme thylester oder eines Salzes davon.

Beispiel 9

3-(α-Methoxy)methylenbenzofuran-2-(3H)-on (5,0 g) wurde in Methanol (50 cm³) aufgeschlämmt und unter einer Stickstoff- Schutzgasatmosphäre auf unterhalb 10°C abgekühlt. Dann wur de N,N-Diisopropylethylamin (3,22 g, 1 Äq.) dazugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 10°C gehalten wurde. Das Re aktionsgemisch wurde 4 h unterhalb 10°C gerührt und dann vier Tage unterhalb 10°C aufbewahrt, woraufhin die quali tative Analyse durch Hochleistungsflüssigkeitschromato graphie (HPLC) einen 80%igen Umsatz zur Titelverbindung ergab.

Beispiel 10

3-(α-Methoxy)methylenbenzofuran-2-(3H)-on (5,0 g) wurde in Methanol (50 cm³) aufgeschlämmt und unter einer Stickstoff- Schutzgasatmosphäre auf unterhalb 10°C abgekühlt. Dann wur de N,N-Diisopropylethylamin (0,32 g, 0,1 Äq.) dazugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 10°C gehalten wurde. Das Re aktionsgemisch wurde 4 h unterhalb 10°C gerührt und dann vier Tage unterhalb 10°C aufbewahrt, woraufhin die quali tative Analyse durch HPLC einen 80%igen Umsatz zur Titel verbindung ergab.

Beispiel 11

3-(α-Methoxy)methylenbenzofuran-2-(3H)-on (5,0 g) wurde in Methanol (50 cm³) aufgeschlämmt und unter einer Stickstoff- Schutzgasatmosphäre auf unterhalb 10°C abgekühlt. Dann wur de Kaliumhydrogencarbonat (2,47 g, 1 Äq.) dazugegeben, wo bei die Temperatur unterhalb 10°C gehalten wurde. Das Reak tionsgemisch wurde 6 h unterhalb 10°C gerührt und dann fünf Tage unterhalb 10°C aufbewahrt, woraufhin die qualitative HPLC einen 76%igen Umsatz zur Titelverbindung zeigte. [Da das Elutionsmittel für die HPLC sauer war, wurde 3,3-Di methoxy-2-[2-hydroxyphenyl]propansäuremethylester und nicht dessen Kaliumsalz nachgewiesen].

Beispiel 12

3-(α-Methoxy)methylenbenzofuran-2-(3H)-on (5,0 g) wurde in Methanol (50 cm³) aufgeschlämmt und unter einer Stickstoff- Schutzgasatmosphäre auf unterhalb 10°C abgekühlt. Dann wur de 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan (2,83 g, 1 Äq.) dazugege ben, wobei die Temperatur unterhalb 10°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h unterhalb 10°C gerührt, wo raufhin die qualitative HPLC einen 4%igen Umsatz zur Titel verbindung zeigte. Nach 6tägiger Lagerung unterhalb 10°C zeigte die qualitative HPLC einen 77%igen Umsatz zum 3,3- Dimethoxy-2-[2-hydroxyphenyl]propansäuremethylester.

Beispiel 13

3-(α-Methoxy)methylenbenzofuran-2-(3H)-on (5,0 g) wurde in Methanol (50 cm³) aufgeschlämmt und unter einer Stickstoff- Schutzgasatmosphäre auf unterhalb 10°C abgekühlt. Dann wur de Imidazol (1,70 g, 1 Äq.) dazugegeben, wobei die Tempe ratur unterhalb 10°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann 6 h unterhalb 10°C gerührt und anschließend 6 Tage unterhalb 10°C aufbewahrt, woraufhin die qualitative HPLC einen etwa 30%igen Umsatz zum 3,3-Dimethoxy-2-[2-hy droxyphenyl]propansäuremethylester zeigte.

Beispiel 14

3-(α-Methoxy)methylenbenzofuran-2-(3H)-on (5,0 g) wurde in Methanol (50 cm³) aufgeschlämmt und unter einer Stickstoff- Schutzgasatmosphäre auf unterhalb 10°C abgekühlt. Dann wur de Benzyltrimethylammoniumhydroxid (40%ige Lösung in Me thanol, 1,03 g) dazugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 10°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann 3,5 h unterhalb 10°C gerührt, woraufhin die qualitative HPLC ei nen etwa 80%igen Umsatz zum 3,3-Dimethoxy-2-[2-hydroxyphe nyl]propansäuremethylester zeigte. [Da das Elutionsmittel für die HPLC sauer war, wurde die Titelverbindung und nicht deren Salz nachgewiesen].

Beispiel 15

3-(α-Methoxy)methylenbenzofuran-2-(3H)-on (5,0 g) wurde in Methanol (50 cm³) aufgeschlämmt und unter einer Stickstoff- Schutzgasatmosphäre auf unterhalb 10°C abgekühlt. Dann wur de Pyridin (0,20 g) dazugegeben, wobei die Temperatur un terhalb 10°C gehalten wurde. Anschließend wurde das Reak tionsgemisch 6 h unterhalb 10°C gerührt und dann 5 Tage un terhalb 10°C aufbewahrt, woraufhin die qualitative HPLC die Umsetzung (0,5%) in die Titelverbindung zeigte. Nach 10tägiger Lagerung unterhalb 10°C wurde Pyridin (1,75 g) dazugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 6 h unterhalb 10°C gerührt und dann einen Tag unterhalb 10°C aufbewahrt, woraufhin die qualitative HPLC die Umsetzung (0,7%) in die Titelverbindung zeigte.

Beispiel 16

3-(α-Methoxy)methylenbenzofuran-2-(3H)-on (5,0 g) wurde in Methanol (50 cm³) aufgeschlämmt und unter einer Stickstoff- Schutzgasatmosphäre auf unterhalb 10°C abgekühlt. Dann wur de Hexamethylentetramin (0,35 g) dazugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 10°C gehalten wurde. Das Reaktionsge misch wurde 6 h unterhalb 10°C gerührt und dann 4 Tage un terhalb 10°C aufbewahrt. Da keine sichtbaren Anzeichen für eine Umsetzung erkennbar waren, wurde zusätzliches Hexame thylentetramin (3,15 g) dazugegeben, und das Reaktionsge misch wurde 6 h unterhalb 10°C gerührt und dann einen Tag unterhalb 10°C aufgewahrt, woraufhin die qualitative HPLC die Umsetzung (1,5%) zur Titelverbindung zeigte.

Beispiel 17

3-(α-Methoxy)methylenbenzofuran-2-(3H)-on (5,0 g) wurde in Methanol (50 cm³) aufgeschlämmt und unter einer Stickstoff- Schutzgasatmosphäre auf unterhalb 10°C abgekühlt. Dann wur de 4-Dimethylaminopyridin (0,30 g, 0,1 Äq.) dazugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 10°C gehalten wurde. Das Re aktionsgemisch wurde 6 h unterhalb 10°C gerührt und dann 3,5 Tage unterhalb 10°C aufbewahrt, woraufhin die qualita tive HPLC die Umsetzung (42%) zur Titelverbindung zeigte.

Beispiel 18

3-(α-Methoxy)methylenbenzofuran-2-(3H)-on (5,0 g) wurde in Methanol (50 cm³) aufgeschlämmt und unter einer Stickstoff- Schutzgasatmosphäre auf unterhalb 10°C abgekühlt. Dann wur de Poly(4-vinylpyridin) (0,50 g) dazugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 10°C gehalten wurde. Das Reaktionsge misch wurde 6 h unterhalb 10°C gerührt und dann 4 Tage un terhalb 10°C aufbewahrt. Da keine nennenswerte Entfärbung des Reaktionsgemisches auftrat, wurde Poly(4-vinylpyridin) (2,0 g) dazugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 6 h un terhalb 10°C gerührt und dann 3 Tage unterhalb 10°C aufbe wahrt, woraufhin die qualitative HPLC einen 0,5%igen Umsatz zur Titelverbindung zeigte.

Beispiel 19

3-(α-Methoxy)methylenbenzofuran-2-(3H)-on (5,0 g) wurde in Methanol (50 cm³) aufgeschlämmt und unter einer Stickstoff- Schutzgasatmosphäre auf unterhalb 10°C abgekühlt. Dann wur de Natriummethoxid (0,027%ige (G/V) Lösung in Methanol, 5,0 cm³, 0,001 Äq.) dazugegeben, wobei die Temperatur un terhalb 10°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 6 h unterhalb 10°C gerührt und dann 18 h unterhalb 10°C aufbe wahrt, woraufhin die qualitative HPLC einen 2%igen Umsatz zur Titelverbindung zeigte. [Da das Elutionsmittel für die HPLC sauer war, wurde der 3,3-Dimethoxy-2-[2-hydroxyphe nyl]propansäuremethylester und nicht dessen Natriumsalz nachgewiesen].

Beispiel 20

Amberlyst A27-Ionenaustauschharz (das 45 Gew.-% Feuchtig keit enthielt, 4,7 g) wurde mit Methanol (100 cm³) gewa schen und dann mit Natriummethoxid (27%ige Lösung in Metha nol) behandelt, bis im Abfluß kein Chlorid mehr nachweisbar war. Das Harz wurde dann mit Methanol (50 cm³) gewaschen und unter einem Stickstoffstrom getrocknet.

3-(α-Methoxy)methylenbenzofuran-2-(3H)-on (6,3 g) wurde in Methanol (50 cm³) aufgeschlämmt und unter einer Stickstoff- Schutzgasatmosphäre auf unterhalb 10°C abgekühlt. Dann wur de Amberlyst-A27-Ionenaustauschharz (wie im vorhergehenden Absatz hergestellt, 2,58 g) dazugegeben, wobei die Tem peratur unterhalb 10°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h unterhalb 10°C gerührt, woraufhin die qualitative HPLC einen 85%igen Umsatz zur Titelverbindung zeigte. [Da das Elutionsmittel für die HPLC sauer war, wurde 3,3- Dimethoxy-2-[2-hydroxyphenyl]propansäuremethylester und nicht dessen Salz nachgewiesen].

Beispiel 21

3-(α-Methoxy)methylenbenzofuran-2-(3H)-on (5,0 g) wurde in Methanol (50 cm³) aufgeschlämmt und unter einer Stickstoff- Schutzgasatmosphäre auf unterhalb 10°C abgekühlt. Dann wurde Amberlyst-A21-Ionenaustauschharz (mit Methanol (100 cm³) vorgewaschen und durch Saugen getrocknet, 5,0 g) dazugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 10°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 6 h gerührt und dann 2 Tage unterhalb 10°C aufbewahrt, woraufhin die qualitative HPLC einen 5%igen Umsatz zur Titelverbindung zeigte. [Da das Elutionsmittel für die HPLC sauer war, wurde 3,3- Dimethoxy-2-[2-hydroxyphenyl]propansäuremethylester und nicht dessen Salz nachgewiesen].

Schema 1

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der folgenden Formel (I): in der W für CH₃O₂CCHCH(OCH₃)₂ steht, wobei bei dem Verfahren eine Verbindung mit der folgenden Formel (II): in der W für CH₃O₂CCHCH(OCH₃)₂ steht, mit 4,6-Dichlor pyrimidin in Gegenwart einer geeigneten Base in einer praktisch von Methanol freien Umgebung umgesetzt wird.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I): wobei bei dem Verfahren:

(a) eine Verbindung mit der folgenden Formel (III): unter Bildung einer Verbindung mit der folgenden Formel (II): protoniert wird, und
(b) eine Verbindung mit der Formel (II) mit 4,6- Dichlorpyrimidin in Gegenwart einer geeigneten Base in einer praktisch von Methanol freien Umge bung umgesetzt wird,

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I): wobei bei dem Verfahren eine Verbindung mit der fol genden Formel (III): mit 4,6-Dichlorpyrimidin in einer praktisch von Metha nol freien Umgebung umgesetzt wird, wobei W für CH₃O₂CCHCH(OCH₃)₂ steht und M für ein Metall oder ein anderes geeignetes Gegenion steht.

4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der folgenden Formel (I): in der W für CH₃O₂CCHCH(OCH₃)₂ oder CH₃O₂CCCH·OCH₃ steht, wobei bei dem Verfahren:

(a′) eine Verbindung mit der folgenden Formel (IV): mit Methanol in Gegenwart einer Base zur Bildung einer Verbindung mit der folgenden Formel (II) einer Verbindung mit der folgenden Formel (III): oder eines Gemisches aus Verbindungen mit den Formeln (II) und (III) umgesetzt wird, und
entweder
(i) das Gemisch mit 4,6-Dichlorpyrimidin in einer praktisch von Methanol freien Umgebung und gege benenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base um gesetzt wird,

oder

(i) die Verbindung mit der Formel (III) in dem Ge misch zur Bildung der Verbindung mit der Formel (II) protoniert wird, und
(ii) die Verbindung mit der Formel (II) mit 4,6-Di chlorpyrimidin in Gegenwart einer geeigneten Base und in einer praktisch von Methanol freien Umge bung umgesetzt wird,

5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die in Schritt (a′) verwendete Base in einer Menge im Bereich von 0,001 bis 0,75 Äquivalenten vorliegt.

6. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die in Schritt (a′) verwendete Base ein Alkalimetallcarbonat oder -hydro gencarbonat, ein Amin mit der Formel R′R′′R′′′N (wobei R′, R′′ und R′′′ unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl stehen), ein basisches Ionenaustauschharz, ein 5- oder 6-gliedriger stickstoffhaltiger Ring, der gegebenen falls durch NR¹R² (wobei R¹ und R² unabhängig vonein ander für C_1-6-Alkyl stehen) substituiert ist, ein Ammoniumsalz mit der Formel (R³R⁴R⁵R⁶N⁺)_mX⁻p (wobei R³, R⁴, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für C_1-6- Alkyl oder Benzyl stehen, X⁻ für Hydroxid, Chlorid, Bromid, Nitrat oder Sulfat steht, und m und p die stöchiometrischen Anforderungen erfüllen) oder ein stickstoffhaltiges polycyclisches Ringsystem ist.

7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Base Kaliumcarbo nat, Kaliumhydrogencarbonat, Triethylamin, N,N-Diiso propylethylamin, Imidazol, 4-(Dimethylamino)pyridin, Benzyltrimethylammoniumhydroxid oder 1,4-Diazabicy clo[2,2,2]octan ist.

8. Verfahren, das unter Bezugnahme auf die Beispiele im wesentlichen dem oben beschriebenen entspricht.