CN110437256A - 一种头孢西酮的合成工艺 - Google Patents

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付艳肖
刘庆利
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    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms

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Abstract

本发明公开了一种头孢西酮的合成工艺，本发明将化合物Ⅱ与7‑ACA反应制备化合物Ⅲ，化合物Ⅲ与化合物Ⅳ反应制得终产品头孢西酮(Ⅰ)。本发明合成路线简单、反应条件温和、缩短了反应周期、降低了生产成本低、提高了产品总收率及纯度，适合工业化生产。

Description

一种头孢西酮的合成工艺
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种头孢西酮的合成工艺。
背景技术
头孢西酮(cefazedone)于20世纪70年代末，由E Merck，Darmstadt实验室开发研制，为第一代头孢菌素类抗生素。1979年，由E默克公司率先在德国上市，其后，在周边国家及韩国、罗马尼亚、中国台湾等国家和地区上市。头孢西酮为半合成头孢菌素类抗生素主要通过干扰和阻止细菌细胞壁的合成，达成抑制和杀菌的目的。对临床常见的革兰阳性和部分革兰阴性菌、部分厌氧菌均有较好的抗菌活性，可用于呼吸系统、泌尿系统、胃肠道感染及妇科、腹膜、皮肤、软组织和整形外科等敏感均引起感染的治疗。
头孢西酮的化学名称为：(6R,7R)-3-(5-甲基-1,3，4-噻二唑基-2-巯甲基)-7-(3，5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酰基胺基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸结构式如下：
目前关于头孢西酮的合成工艺主要有以下几种：
1)美国专利US5945414中公开了头孢西酮的合成方法，先由戊二酰基7-ACA 为原料与硫醇在水溶液中在温度为90℃条件下反应2-10小时，生成的化合物经过去酰化反应得到目标产物，所制得的头孢西酮的合成路线较长，副反应多杂质多，纯化困难。
2)专利DE2345402报道了头孢西酮的合成工艺，其合成路线由7-氨基头孢烷酸叔丁酯(1)和(2)3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸在二环己基碳二亚胺(DCC)条件下，得到7-头孢烷酸叔丁酯(3)，用三氟乙酸水解得到相应的酸(4)，最后与5-甲基 -1,3,4-噻二唑-2-硫醇(V)通过NaHCO3在热的水和丙酮混合液缩合反应而得目标产物。
具体合成路线见下：
此路线头孢西酮的价格昂贵的缩合剂DCC，需要控制在无水条件下反应，反应条件比较苛刻，不适合工业化大生产。
上述路线存在原料价格昂贵、合成过程中副反应较多且难以除去，影响产品的总收率及产品质量。本发明为了解决现有技术中存在的问题，提供一种合成路线，该路线原料成本低，副反应少，产品总收率及纯度高，适合工业化生产。
发明内容
本发明目的在于针对现有技术的不足，提供一种头孢西酮的合成工艺，该合成工艺所使用反应原料价格便宜，提高反应速度，节省反应时间，降低生产周期，产品总收率及质量显著提高，适合工业化生产。
本发明合成路线如下：
一种头孢西酮的合成工艺，所合成的工艺包括如下步骤：
a、将催化体系溶解于碳酸二甲酯中，再加入化合物Ⅱ，室温搅拌溶解，将温度控制在低温条件下，加入一定量的乙酸，再加入缓慢滴加7-ACA，控制在该低温条件反应1-1.5h，加入盐酸溶液至pH至2.5析晶，抽滤、洗涤、干燥，得到化合物Ⅲ；
b、化合物Ⅲ与化合物Ⅳ在缚酸剂及有机溶剂条件下反应，制得头孢西酮(Ⅰ)；
其合成路线如下：
作为优选地，步骤a所述化合物Ⅱ与7-ACA摩尔比为1:1-1.1；所述的催化体系为三氟化硼-碳酸二甲酯络合物；所述的催化体系与化合物Ⅱ的摩尔比为 2-2.5:1；步骤a反应温度为0-10℃。
作为优选地，步骤b所述的缚酸剂为三乙胺，所述的有机溶剂为乙腈；所述的化合物Ⅲ与化合物Ⅳ摩尔比为1:1.1；该反应温度为0-5℃，反应时间为0.5-1h。
进一步优选地，所述的化合物Ⅳ的制备方法为：3,5-二氯吡啶酮乙酸与特戊酰氯在-30℃～-25℃，溶剂为二氯甲烷条件下反应1h制得；3,5-二氯吡啶酮乙酸与特戊酰氯的摩尔比为1:1。
相比于现有技术，本发明的有益效果在于：该制备整个路线简单、反应条件温和、缩短了反应周期、降低了生产成本低、提高了产品总收率及纯度，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1
化合物Ⅲ的制备
将三氟化硼-碳酸二甲酯络合物(2mol)溶解于碳酸二甲酯150ml中，再加入化合物Ⅱ132.24g(1mol)，室温搅拌溶解，将温度控制在0-5℃条件下，加入乙酸(1mol)，再加入缓慢滴加7-ACA 272.29g(1mol)，控制在0-5℃反应1-1.5h，加入盐酸溶液(质量分数18％)至pH至2.5析晶，过滤、用纯化水洗涤，真空干燥制得化合物Ⅲ350.42g，摩尔收率92％，纯度99.89％，最大单杂0.05％。
实施例2
化合物Ⅲ的制备
将三氟化硼-碳酸二甲酯络合物(2.5mol)溶解于碳酸二甲酯150ml中，再加入化合物Ⅱ132.26g(1mol)，室温搅拌溶解，将温度控制在5-10℃条件下，加入乙酸(1mol)，再加入缓慢滴加7-ACA 299.49g(1.1mol)，控制在5-10℃反应1-1.5h，加入盐酸溶液(质量分数18％)至pH至2.5析晶，过滤、用纯化水洗涤，真空干燥制得化合物Ⅲ361.85g，摩尔收率95％，纯度99.93％，最大单杂0.03％。
实施例3
化合物Ⅲ的制备
将三氟化硼-碳酸二甲酯络合物(2mol)溶解于碳酸二甲酯150ml中，再加入化合物Ⅱ132.22g(1mol)，室温搅拌溶解，将温度控制在10-15℃条件下，加入乙酸(1mol)，再加入缓慢滴加7-ACA 272.26g(1mol)，控制在10-15℃反应1-1.5h，加入盐酸溶液(质量分数18％)至pH至2.5析晶，过滤、用纯化水洗涤，真空干燥制得化合物Ⅲ316.14g，摩尔收率83％，纯度98.90％，最大单杂 0.15％。
实施例4
化合物Ⅳ的制备
将二氯甲烷200ml加入到反应器，在搅拌下加入3,5-二氯吡啶酮乙酸222.05g(1mol)、三乙胺(1mol)，并将温度控制在-30℃～-25℃，缓慢加入特戊酰氯120.52g(1mol)，搅拌反应1h，反应结束后，减压浓缩除去溶剂，得到化合物Ⅳ279.50g，产品收率91％，纯度99.5％，最大单杂0.08％。
实施例5
化合物Ⅳ的制备
将二氯甲烷200ml加入到反应器，在搅拌下加入3,5-二氯吡啶酮乙酸222.01g(1mol)、三乙胺(1mol)，并将温度控制在-10℃～-5℃，缓慢加入特戊酰氯120.56g (1mol)，搅拌反应1h，反应结束后，减压浓缩除去溶剂，得到化合物Ⅳ260.13g (0.85mol)，产品收率85％，纯度98.8％，最大单杂0.17％。
实施例6
化合物Ⅳ的制备
将二氯甲烷200ml加入到反应器，在搅拌下加入3,5-二氯吡啶酮乙酸222.02g(1mol，分子量：222.03)、三乙胺(1mol)，并将温度控制在0℃～5℃，缓慢加入特戊酰氯120.55g(1mol)，搅拌反应1h，反应结束后，减压浓缩除去溶剂，得到化合物Ⅳ254.10g(0.83mol)，产品收率83％，纯度98.3％，最大单杂0.26％。
实施例7
头孢西酮(Ⅰ)的制备
将化合物Ⅲ346.61g(0.91mol，380.89)、250ml乙腈依次加入反应器中，室温搅拌，将温度控制在0-5℃，缓慢加入化合物Ⅳ278.50g(0.91mol)，反应过程中不断加入三乙胺将pH控制在6.8左右，搅拌反应0.5h后，加入乙酸乙酯进行析晶，抽滤、真空干燥得到头孢西酮(Ⅰ)459.15g，产品收率92％，纯度 99.89％，最大单杂0.08％。
实施例8
头孢西酮(Ⅰ)的制备
将化合物Ⅲ294.32g(0.773mol)、250ml乙腈依次加入反应器中，室温搅拌，将温度控制在0-5℃，缓慢加入化合物Ⅳ260.13g(0.85mol)，反应过程中不断加入三乙胺将pH控制在6.8左右，搅拌反应0.5h后，加入乙酸乙酯进行析晶，抽滤、真空干燥得到头孢西酮(Ⅰ)402.75g，产品收率95％，纯度99.91％，最大单杂0.06％。
实施例9
头孢西酮(Ⅰ)的制备
将化合物Ⅲ287.57g(0.755mol)、250ml乙腈依次加入反应器中，室温搅拌，将温度控制在0-5℃，缓慢加入化合物Ⅳ254.10g(0.83mol)，反应过程中不断加入三乙胺将pH控制在6.8左右，搅拌反应0.5h后，加入乙酸乙酯进行析晶，抽滤、真空干燥得到头孢西酮(Ⅰ)385.09g，产品收率93％，纯度99.46％，最大单杂0.21％。

Claims (10)

1.一种头孢西酮的合成工艺，其特征在于所述合成工艺包括如下步骤：
a、将催化体系溶解于碳酸二甲酯中，再加入化合物Ⅱ，室温搅拌溶解，将温度控制在低温条件下，加入一定量的乙酸，再加入缓慢滴加7-ACA，控制在该低温条件反应1-1.5h，加入盐酸溶液至pH至2.5析晶，抽滤、洗涤、干燥，得到化合物Ⅲ；
b、化合物Ⅲ与化合物Ⅳ在缚酸剂及有机溶剂条件下反应，制得头孢西酮(Ⅰ)；其合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤a所述化合物Ⅱ与7-ACA摩尔比为1:1-1.1。
3.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤a所述的催化体系为三氟化硼-碳酸二甲酯络合物。
4.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤a所述的催化体系与化合物Ⅱ的摩尔比为2-2.5:1。
5.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤a反应温度为0-10℃。
6.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤b所述的缚酸剂为三乙胺，所述的有机溶剂为乙腈。
7.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤b所述的化合物Ⅲ与化合物Ⅳ摩尔比为1:1.1。
8.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤b反应温度为0-5℃，反应时间为0.5-1h。
9.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤b所述的化合物Ⅳ的制备方法为：3,5-二氯吡啶酮乙酸与特戊酰氯在-30℃～-25℃，溶剂为二氯甲烷条件下反应1h制得。
10.根据权利要求9所述的合成工艺，其特征在于，所述的3,5-二氯吡啶酮乙酸与特戊酰氯的摩尔比为1:1。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102633813A (zh) * 2012-04-17 2012-08-15 黑龙江豪运精细化工有限公司 一种头孢唑林钠中间体tda的制备方法
CN105017286A (zh) * 2015-07-09 2015-11-04 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种头孢类抗感染药物的制备方法
CN105541870A (zh) * 2016-02-01 2016-05-04 中山市金城道勃法制药有限公司 一种原研制品质头孢唑啉钠的制备方法及其药物制剂
CN105646537A (zh) * 2016-01-24 2016-06-08 哈尔滨合佳制药有限公司 头孢唑啉酸三位中间体的制备方法
CN109485658A (zh) * 2018-11-21 2019-03-19 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种头孢替唑酸的制备方法
CN109651402A (zh) * 2018-12-29 2019-04-19 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种头孢西酮钠的制备工艺

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102633813A (zh) * 2012-04-17 2012-08-15 黑龙江豪运精细化工有限公司 一种头孢唑林钠中间体tda的制备方法
CN105017286A (zh) * 2015-07-09 2015-11-04 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种头孢类抗感染药物的制备方法
CN105646537A (zh) * 2016-01-24 2016-06-08 哈尔滨合佳制药有限公司 头孢唑啉酸三位中间体的制备方法
CN105541870A (zh) * 2016-02-01 2016-05-04 中山市金城道勃法制药有限公司 一种原研制品质头孢唑啉钠的制备方法及其药物制剂
CN109485658A (zh) * 2018-11-21 2019-03-19 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种头孢替唑酸的制备方法
CN109651402A (zh) * 2018-12-29 2019-04-19 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种头孢西酮钠的制备工艺

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