CN109422767A - 甲氧头孢中间体、其制备方法和头孢米诺钠的合成方法 - Google Patents

甲氧头孢中间体、其制备方法和头孢米诺钠的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种甲氧头孢中间体，其化学结构如下式I所示。本发明还提供了所述的甲氧头孢中间体的制备方法及其应用，以及一种头孢米诺钠的合成方法。本发明提供的甲氧头孢中间体和合成方法，简化了甲氧头孢类化合物(如头孢米诺钠)制备的反应条件、提高了可操作性，同时降低了成本，具有明显的竞争优势。

Description

甲氧头孢中间体、其制备方法和头孢米诺钠的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种甲氧头孢中间体及其制备方法和应用，本发明还涉及一种头孢米诺钠的合成方法。
背景技术
甲氧头孢是一类新型的头孢菌素(亦称头霉素类)，包括头孢西丁钠，头孢米诺钠，头孢拉宗钠，头孢美唑钠，头孢替坦等系列产品，除头孢西丁外，其余产品目前均采用通过中间体7β-氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7-MAC)进行合成的路线，目前7-MAC及头孢米诺钠的制备路线如下：
具体过程为：以7-氨基头孢菌酸(7-ACA)为起始原料，经二苯甲醇保护羧基，与1-甲基四氮唑-5-硫醇缩合后，与对甲基苯硫醇形成7-胺硫醚，再经五氯化磷消除形成7-亚胺硫醚，最后经甲氧化，水解制得7-MAC，再由7-MAC制备头孢米诺钠。该工艺步骤长、污染大、收率低，在后期反应中，原子利用率低，还必须单独经过水解，又增加一个不必要的水解过程，不利于生产成本的控制，导致7-MAC和由该路线所制备的头孢米诺钠的成本居高不下。
为此，针对MAC路线的不利因素，不断有新工艺发明，比较典型的归纳为直接7-ACA法。
中国专利有关用7-ACA不经保护直接进行甲氧化反应的专利，如CN101302226A和CN103193796反应路线如下：
具体描述如下：7-ACA与1-甲基四氮唑-5-硫醇(MMT)反应生成7-氨基3-[(1-甲基四氮唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸(7-TMAC)，再与二溴乙酰溴或二氯乙酰氯在六甲基二硅氮烷(HMDS)条件下生成7-二溴(氯)乙酰胺基-3-[(1-甲基四氮唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸(二溴(氯)乙酰基7-ACT)，第三步在六甲基二硅氮烷(HMDS)、三乙胺、二氯亚砜条件下加入甲醇锂完成甲氧化，后经三甲基碘硅烷制得溴(氯)乙酰基MAC。
上述两专利方法都是直接7-ACA法，但过程复杂，对无水要求高，同时在同一反应系统里既有六甲基二硅氮烷、酸性试剂二氯亚砜，又有碱性试剂三乙胺、甲醇锂，反应体系异常复杂，增加后处理的可操作难度，对质量控制也难以保证，在生产上很难实施。
因此，需要开发一种新的合成路线和中间体，以简化甲氧头孢类化合物制备的反应条件、提高可操作性，同时降低成本。
发明内容
因此，本发明的一个目的在于提供一种制备过程简单、可操作性强、合成成本低的甲氧头孢中间体。
本发明的另一个目的在于提供上述甲氧头孢中间体的制备方法。
本发明的又一个目的在于提供上述甲氧头孢中间体的应用。
本发明的再一个目的在于提供一种头孢米诺钠的合成方法。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
一方面，本发明提供一种甲氧头孢中间体，其化学结构如下式I所示：
另一方面，本发明提供式I所示的甲氧头孢中间体的制备方法，其包括以下步骤：
(1)用氨基保护试剂对7-氨基3-[(1-甲基四氮唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸的7位氨基进行保护；
(2)向步骤(1)所得产品中加入甲氧化试剂和甲氧化反应催化剂，进行7位甲氧化反应；
(3)除去氨基上的保护基，制得式I化合物。
优选地，所述步骤(1)中的氨基保护试剂为原酸酯；进一步优选地，所述原酸酯为原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯或原乙酸三甲酯。
在氨基保护试剂的选择上，原则上带有原甲酸酯的试剂均能进行，如原甲酸酯，原乙酸酯等，原甲酸甲酯，原甲酸乙酯等，但工业生产上考虑成本和实用性上，以原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯为最实用。
优选地，所述步骤(1)为在碱性催化剂存在下，使用原酸酯作为氨基保护试剂，与7-氨基3-[(1-甲基四氮唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸进行缩合反应，对7-氨基3-[(1-甲基四氮唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸的7位氨基进行保护。
优选地，步骤(1)中使用三乙胺、二异丙基乙胺等有机胺作为碱性催化剂。
优选地，步骤(1)中所述7-氨基3-[(1-甲基四氮唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸是以7-氨基头孢菌酸为原料，与1-甲基四氮唑-5-硫醇缩合制备得到。
优选地，步骤(2)在-90～-85℃下进行反应，所述的甲氧化试剂为甲醇钠和/或甲醇锂。
优选地，步骤(2)中所述的甲氧化反应催化剂为次氯酸酯、N-溴代丁二酰亚胺或N-氯代丁二酰亚胺；进一步优选地，所述次氯酸酯为次氯酸甲酯、次氯酸乙酯或次氯酸叔丁酯。
优选地，步骤(3)为向步骤(2)中所得产物中加入水，进行水解反应，除去氨基上的保护基，制得式I化合物。
式I所示的甲氧头孢中间体的制备方法的反应路线示例性地表示如下：
又一方面，本发明提供式I所示的甲氧头孢中间体在制备甲氧头孢化合物(如头孢米诺钠)中的应用。
再一方面，本发明还提供一种头孢米诺钠的合成方法，包括以下步骤：
(1’)将本发明所述的甲氧头孢中间体在有机碱的催化下与溴乙酰溴进行反应；
(2’)将步骤(1’)所得产物与D-半胱氨酸的盐反应制备头孢米诺钠。
优选地，所述有机碱选自三乙胺及其衍生物，所述三乙胺衍生物例如N,N-二异丙基乙胺等，吡啶及其衍生物，所述吡啶衍生物例如甲基吡啶、二甲基吡啶等，以及N,N-二甲基苯胺等有机胺。
优选地，所述步骤(1’)在-40～-25℃下进行。
优选地，所述步骤(2’)在pH 6～6.5下进行。
本发明相对于现有技术主要具有以下优点：
1.既利用原甲酸保护剂的特点，同时又有甲酸的抗氧化功能，避免了3-硫基的氧化；
2.避免常规次氯酸酯催化甲氧化制备7-MAC反应的复杂性以及反应不完全的缺陷，使反应条件简化，产物单一，使次氯酸酯均相并易于进行规模化生产的优势得以实现。
3.在次氯酸酯条件下，可以使用较为廉价的甲醇钠溶液进行甲氧化反应，相对甲醇锂来说，具有相当的比价优势。
4.在低温甲氧化反应结束后，利用余冷和甲醇钠水解后的强碱性进行水解，脱去原甲酸保护酯，两步反应合二为一，极大地利用能耗优势、物料优势和设备优势，最大限度地提高了物料、设备、时间和人工效率。
5.本发明的式I所示的甲氧头孢中间体是未见有大生产的新化合物，由于未进行4-羧酸的保护，对后续反应不需要单独水解，在生产效率上亦有提高(至少比原路线减少两步反应)。在进行下一步酰化反应时只需进行有机碱的催化，常用的有机碱有三乙胺及其衍生物，吡啶及其衍生物，N,N-二甲基苯胺等有机胺；但本着生产经济性和实用性，三乙胺为最佳催化剂。
6.原甲酸酯在7-甲氧化中的应用，避免了前述现有技术两种路线的弊端，质量上更有保证，更具有可操作性，同时成本上进一步下降，具有明显的竞争优势。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，下面各实施例仅用于说明本发明而并非对本发明的限制。
7-酰亚胺甲(乙)醚头孢烷酸的制备
用氨基保护试剂对7-氨基3-[(1-甲基四氮唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸的7位氨基进行保护，制得7-酰亚胺头孢烷酸。
在本发明优选的实施方案中，使用原酸酯如原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯或原乙酸三甲酯等作为氨基保护试剂；在碱性催化剂如三乙胺等的存在下，由7-氨基3-[(1-甲基四氮唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸与原酸酯进行缩合反应，制得7-酰亚胺甲(乙)醚头孢烷酸；优选地，上述反应可以在40℃～50℃下进行，例如可使用二氯甲烷作为溶剂，在回流条件下进行。
实施例1
将7-TMAC 10g(0.035mol)加入到三口反应瓶中，加入80ml二氯甲烷，加入三乙胺10g，搅拌30min溶解，加入原甲酸三乙酯7.6g(0.051mol)，加热回流4小时，冷却至室温，加入100ml水，搅拌，分出水层，水层加入20％盐酸调节pH至1～2，析出晶体，过滤，真空干燥，得白色固体7-酰亚胺乙醚头孢烷酸(7-FACT)11.13g，收率95.4％，纯度98.6％(HPLC归一法)。
核磁共振H谱，Unity INVOA 400型CDCl3作溶剂，TMS内标，
1H-NMR(CF3COOD+D2O)δ1.1(d-3H),3.45(m,2H),3.76(m-3H),3.96(m-1H),4.1(q-2H),4.34(m-1H),4.83(m-1H),4.94(m-1H)。
ESI-MS:M/Z 385.1[M+H]+,407.1[M+Na]+。
实施例2
将7-TMAC 10g(0.035mol)加入到三口反应瓶中，加入80ml二氯甲烷，加入三乙胺10g，搅拌30min溶解，加入原甲酸三甲酯6g(0.056mol)，加热回流4小时，冷却至室温，加入100ml水，搅拌，分出水层，水层加入20％盐酸调节pH至1～2，析出晶体，过滤，真空干燥，得白色固体7-酰亚胺甲醚头孢烷酸10.49g，收率93.25％，纯度98.3％(HPLC归一法)。
1H-NMR(CF3COOD+D2O)δ3.24(s-3H),3.41(m-2H),3.68(m-3H),3.98(m-1H),4.24(m-1H),4.78(m-1H),4.95(m-1H)。
ESI-MS:M/Z 373.1[M+H]+,395.1[M+Na]+。
实施例3
将7-TMAC 10g(0.035mol)加入到三口反应瓶中，加入80ml二氯甲烷，加入三乙胺10g，搅拌30min溶解，加入原乙酸三甲酯9g(0.056mol)，加热回流4小时，冷却至室温，加入100ml水，搅拌，分出水层，水层加入20％盐酸调节pH至1～2，析出晶体，过滤，真空干燥，得白色固体7-酰亚胺甲醚头孢烷酸9.3g，收率82.69％，纯度94.9％(HPLC归一法)。
1H-NMR(CF3COOD+D2O)2.16(s-3H),3.29(s-3H),3.381(m-2H),3.78(m-3H),3.96(m-1H),4.26(m-1H),4.88(m-1H)。
ESI-MS:M/Z 385.1[M+H]+,407.1[M+Na]+。
实施例4
将7-TMAC 10g(0.035mol)加入到三口反应瓶中，加入80ml二氯甲烷，加入二异丙基乙胺13g，搅拌30min溶解，加入原乙酸三甲酯9g(0.056mol)，加热回流4小时，冷却至室温，加入100ml水，搅拌，分出水层，水层加入20％盐酸调节pH至1～2，析出晶体，过滤，真空干燥，得白色固体7-酰亚胺甲醚头孢烷酸9.34g，收率83％，纯度95.4％(HPLC归一法)。
1H-NMR(CF3COOD+D2O)2.18(s-3H),3.29(s-3H),3.38(m-2H),3.72(m-3H),3.94(m-1H),4.36(m-1H),4.98(m-1H)。
ESI-MS:M/Z 385.1(M+H)+,407.1[M+Na]+。
式I所示的甲氧头孢中间体的制备
在-90～-85℃下，向制得的7-酰亚胺甲(乙)醚头孢烷酸中加入甲氧化试剂和甲氧化反应催化剂，进行7位甲氧化反应；然后除去氨基上的保护基，制得式I化合物。
在本发明优选的实施方案中，使用甲醇钠和/或甲醇锂作为甲氧化试剂；使用次氯酸酯(如次氯酸甲酯、次氯酸乙酯或次氯酸叔丁酯等)、N-溴代丁二酰亚胺或N-氯代丁二酰亚胺作为甲氧化反应催化剂。
在本发明优选的实施方案中，除去氨基上的保护基是通过在40～45℃下进行水解反应来进行的。
实施例5
将20g 7-FACT加入到三口反应瓶中，加入180ml二氯甲烷，90ml甲醇，搅拌溶解，冷却到-90～-85℃，加入已经预冷到-20～30℃的60g甲醇钠溶液(预先加入二氯甲烷稀释至10～12％)，保持温度-80～82℃，缓慢滴加次氯酸叔丁酯12g，50分钟加毕，保温反应60min。
加入5g亚硫酸钠，反应15分钟，加入12％的盐水100ml，保温40～45℃反应30～40分钟，通过HPLC取样当7-FACT含量低于0.01ug/ml结束反应，加入80％醋酸调节pH＝6～6.5，升温至室温，静置，分离水层，有机层加入20ml水洗，合并水层，加入20％盐酸调节pH＝1～2，析出大量白色晶体，过滤，真空干燥，得式I所示的甲氧头孢中间体16.6g，收率86.57％，纯度99.23％(HPLC归一法)。
1H-NMR(CF3COOD+D2O)δ2.24(s-2H)3.4(s-3H),3.61(d-2H),3.88(s-3H),4.01(d-2H),4.84(s-1H),4.95(s-1H)。
ESI-MS:M/Z 357.1[M+H]+,379.1[M+Na]+。
实施例6
将20g 7-FACT加入到三口反应瓶中，加入180ml二氯甲烷，90ml甲醇，搅拌溶解，冷却到-90～-85℃，加入已经预冷到-20～30℃的30g NBS溶液(预先加入二氯甲烷/甲醇＝1:1稀释至30～35％)，保持温度-80～82℃，反应60min。
加入5g亚硫酸钠，反应15分钟，加入12％的盐水100ml，保温40～45℃反应30～40分钟，通过HPLC取样当7-FACT含量低于0.01ug/ml结束反应，加入80％醋酸调节pH＝6～6.5，升温至室温，静置，分离水层，有机层加入20ml水洗，合并水层，加入20％盐酸调节pH＝1～2，析出大量白色晶体，过滤，真空干燥，得式I所示的甲氧头孢中间体16.3g，收率84.95％。纯度99.41％(HPLC归一法)。
1H-NMR(CF3COOD+D2O)δ2.24(s-2H),3.21(s-2H),3.4(s-3H),3.61(s-1H),3.88(s-3H),4.01(d-2H),4.84(s-1H),4.95(s-1H)。
ESI-MS:M/Z 357.1[M+H]+,379.1[M+Na]+。
头孢米诺钠的制备
本发明的式I所示的甲氧头孢中间体可以用于制备甲氧头孢化合物，如头孢米诺钠。
将所述的式I所示的甲氧头孢中间体在有机碱的催化下，在-40～-25℃下与溴乙酰溴进行反应；然后在pH值为6～6.5下与D-半胱氨酸的盐反应制备头孢米诺钠。常用的有机碱选自三乙胺及其衍生物，所述三乙胺衍生物例如N,N-二异丙基乙胺等，吡啶及其衍生物，所述吡啶衍生物例如甲基吡啶、二甲基吡啶等，以及N,N-二甲基苯胺等有机胺。
实施例7
在一个干燥的250ml三口烧瓶中投入二氯甲烷150ml，式I所示的甲氧头孢中间体15g，在氮气保护下开启反应锅搅拌，冷却至-5℃。加入2-甲基吡啶4.5g，滴加时间约为5～10分钟。滴加结束，将料液温度冷却至-30～-25℃。冷却至-65℃，在-65℃温度下慢慢滴加溴乙酰溴10g溶液，滴加时间约5～10分钟。滴加结束将料液温度慢慢升至-40～-25℃。在-40～-25℃温度下搅拌反应90分钟。取样分析，TLC检测(苯：丙酮＝8：3)，式I所示的甲氧头孢中间体斑点消失为反应终点。
反应结束后，加入10％的Na2CO3调节pH至6～6.5，静置分层，水层搅拌下加入D-半胱氨酸盐酸盐18.6g和纯化水120g的溶解液。加入氯化铵2.5g，室温反应4小时，反应完毕，加入异辛酸钠6g(溶于20ml丙酮)加入活性炭0.5g，脱色30min，过滤，母液加入8倍量母液的丙酮溶液，析出白色结晶性颗粒，0～5℃养晶30分钟，过滤，真空干燥，得头孢米诺钠21.9g，收率78.35，HPLC检测纯度99.48％(归一法)。
1H-NMR(CF3COOD+D2O)δ：3.42(d-1H),3.84(d-1H),3.50(s-1H),3.63(s-3H),3.70(s-2H),3.8(t-1H),3.95(t-3H),4.2(d-1H),4.4(d-1H),5.08(s-1H),5.15(s-2H)。
ESI-MS:M/Z 520.1[M+H]+,542.1[M+Na]+。
实施例8
在一个干燥的250ml三口烧瓶中投入二氯甲烷150ml，式I所示的甲氧头孢中间体15g，在氮气保护下开启反应锅搅拌，冷却至-5℃。加入三乙胺7.5g，滴加时间约为5～10分钟。滴加结束，将料液温度冷却至-30～-25℃。冷却至-65℃，在-65℃温度下慢慢滴加溴乙酰溴10g溶液，滴加时间约5～10分钟。滴加结束将料液温度慢慢升至-40～-25℃。在-40～-25℃温度下搅拌反应90分钟。取样分析，TLC检测(苯：丙酮＝8：3)，式I所示的甲氧头孢中间体斑点消失为反应终点。
反应结束后，加入10％的Na2CO3调节pH至6～6.5，静置分层，水层搅拌下加入D-半胱氨酸盐酸盐18.6g和纯化水120g的溶解液。加入氯化铵2.5g，室温反应4小时，反应完毕，加入异辛酸钠6g(溶于20ml丙酮)加入活性炭0.5g，脱色30min，过滤，母液加入8倍量母液的丙酮溶液，析出白色结晶性颗粒，0～5℃养晶30分钟，过滤，真空干燥，得头孢米诺钠22.4g，收率80.14％，HPLC检测纯度为99.56％(归一法)。
1H-NMR(CF3COOD+D2O)δ：3.52(d-1H),3.85(d-1H),3.52(s-1H),3.64(s-3H),3.72(s-2H),3.9(t-1H),3.99(t-3H),4.5(d-1H),4.48(d-1H),5.18(s-1H),5.25(s-2H)。
ESI-MS:M/Z 520.1[M+H]+,542.1[M+Na]+。

Claims (10)

1.一种甲氧头孢中间体，其化学结构如下式I所示：
2.权利要求1所述的甲氧头孢中间体的制备方法，其包括以下步骤：
(1)用氨基保护试剂对7-氨基3-[(1-甲基四氮唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸的7位氨基进行保护；
(2)向步骤(1)所得产品中加入甲氧化试剂和甲氧化反应催化剂，进行7位甲氧化反应；
(3)除去氨基上的保护基，制得式I化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，所述步骤(1)中的氨基保护试剂为原酸酯；
优选地，所述原酸酯为原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯或原乙酸三甲酯。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其中，所述步骤(1)为在碱性催化剂存在下，使用原酸酯作为氨基保护试剂，与7-氨基3-[(1-甲基四氮唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸进行缩合反应，对7-氨基3-[(1-甲基四氮唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸的7位氨基进行保护；
优选地，步骤(1)中使用有机胺作为碱性催化剂；更优选地，所述有机胺为三乙胺或二异丙基乙胺。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其中步骤(1)中所述7-氨基3-[(1-甲基四氮唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸是以7-氨基头孢菌酸为原料，与1-甲基四氮唑-5-硫醇缩合制备得到。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其中步骤(2)在-90～-85℃下进行反应，所述的甲氧化试剂为甲醇钠和/或甲醇锂。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其中步骤(2)中所述的甲氧化反应催化剂为次氯酸酯、N-溴代丁二酰亚胺或N-氯代丁二酰亚胺；
优选地，所述次氯酸酯为次氯酸甲酯、次氯酸乙酯或次氯酸叔丁酯。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其中步骤(3)为向步骤(2)中所得产物中加入水，进行水解反应，除去氨基上的保护基，制得式I化合物。
9.权利要求1所述的甲氧头孢中间体在制备甲氧头孢化合物(如头孢米诺钠)中的应用。
10.一种头孢米诺钠的合成方法，包括以下步骤：
(1’)将权利要求1所述的甲氧头孢中间体在有机碱的催化下与溴乙酰溴进行反应；
(2’)将步骤(1’)所得产物与D-半胱氨酸盐反应制备头孢米诺钠；
优选地，所述有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶和N,N-二甲基苯胺；
所述步骤(1’)在-40～-25℃下进行；和/或
所述步骤(2’)在pH 6～6.5下进行。
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