CN110283869A - 7-氨基头孢烷酸的制备方法 - Google Patents

7-氨基头孢烷酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种7‑氨基头孢烷酸的制备方法，该方法包括：采用膜过滤方式从发酵液中分离得到头孢菌素C滤液；然后使用与水不混溶的有机溶剂从滤液中萃取头孢菌素C，得到头孢菌素C萃取液；之后将萃取液中的头孢菌素C反萃至水相并经减压蒸馏脱去残存的有机溶剂，得到高浓度的头孢菌素C钠盐水溶液；最后头孢菌素C经酶水解、结晶、过滤、洗涤和干燥后即可得到质量符合标准的7‑氨基头孢烷酸。本发明采用萃取和反萃的组合，大幅降低了头孢菌素C钠盐水溶液中的杂质，提高了头孢菌素C钠盐水溶液的品质，从而有利于通过酶水解得到高品质的7‑氨基头孢烷酸。

Description

7-氨基头孢烷酸的制备方法
技术领域
本发明属于制药技术领域，涉及一种7-氨基头孢烷酸的制备方法。
背景技术
7-氨基头孢烷酸(7-Amino-Cephalosporanic acid)，结构式如下：
7-氨基头孢烷酸简称7-ACA，是头孢菌素中最常用的母核，它有两个活性基团，3-位的乙酰氧基和7-位的氨基，在这两个活性基团上连接不同的侧链，就构成不同性质的头孢类抗生素，因此，7-ACA是非常重要的头孢菌素(β内酰胺类)抗生素的中间体。该头孢类抗生素能够有效抑制细菌细胞壁的合成，而人体细胞无细胞壁，故其具优良的选择性，安全性好，杀菌力强，是目前临床上应用最好的一类抗生素，在医药行业中占有十分重要的地位。
7-ACA的制备方法一般包括：通过生物发酵、化学提炼制取头孢菌素C，再由头孢菌素C化学裂解或酶解成7-ACA。更具体地，头孢菌素C由顶头孢霉菌发酵培养液分离提取得到，即，发酵液除了含有约20g/L～30g/L(根据发酵液上清液测量值)的头孢菌素C外，还含有大量的菌丝体、蛋白质、多糖、胶体、色素等杂质，所以要从发酵液中分离提取头孢菌素C，首先头孢菌素C发酵液经过酸化并混凝处理后，使用板框过滤以除去发酵液中的菌丝体和蛋白质，然后经过大孔吸附树脂和离子交换树脂分离提纯以去除杂质，最后经膜浓缩、酶水解、结晶和干燥等步骤即得到成品7-ACA。该制备工艺中存在一定的问题，首先发酵液经混凝处理后得到的梵花不结实易破碎，经常出现堵塞板框的问题；大孔吸附树脂和离子交换树脂使用过程中产生了大量的废酸水和树脂再生废液，处理这些废液不仅需要付出高昂的费用，而且对环境也会造成一定的影响。
CN104278071B公开了一种头孢菌素C的提取方法，包括一级超滤(膜截留分子量为10000-30000)、二级超滤(膜截留分子量为800-10000)、大孔吸附树脂吸附处理、弱碱性离子交换树脂吸附处理、纳滤浓缩、酶解，得到7-ACA产品。在该工艺中，发酵液不经预处理直接就进行截留分子量为10000-30000的一级超滤，其中的菌丝体、蛋白质、胶体等极易堵塞膜孔，而无法进行超滤；此外，同样存在废酸水和树脂再生废液的问题。
综上，鉴于目前7-ACA制备工艺的诸多问题，基于7-ACA制备工艺的革新、优化仍具有重要的意义。
发明内容
技术问题
因此，鉴于上述问题，本发明的目的在于提供一种工艺简便、可操作性强、产品质量优异且适于产业化推广的7-氨基头孢烷酸的制备方法。
技术方案
为了实现本发明的上述目的，本发明所采用的技术方案为：采用膜过滤方式从发酵液中分离得到头孢菌素C滤液；然后使用与水不混溶的有机溶剂从滤液中萃取头孢菌素C，得到头孢菌素C萃取液；之后将萃取液中的头孢菌素C反萃至水相并经减压蒸馏脱去残存的有机溶剂，得到高浓度的头孢菌素C钠盐水溶液；最后头孢菌素C经酶水解、结晶、过滤、洗涤和干燥后即可得到质量符合标准的7-氨基头孢烷酸。
根据本发明，本发明提供的7-氨基头孢烷酸的制备方法，包括如下步骤：
(1)含头孢菌素C滤液的制备
头孢菌素C发酵液经酸化后，采用50～100纳米的陶瓷膜过滤除去发酵液中的菌丝体和蛋白质，然后采用截留分子量20KD～100KD的超滤膜除去滤液中的色素和杂质，得到含头孢菌素C的滤液；
(2)头孢菌素C的萃取与反萃
使用与水不混溶的有机溶剂从上述步骤(1)得到的滤液中萃取头孢菌素C，得到头孢菌素C萃取液，然后将该萃取液与碳酸氢钠水溶液混合，头孢菌素C钠盐转移至水相，经静置分层、收集水相、减压蒸馏，得高浓度的头孢菌素C钠盐水溶液；
(3)7-氨基头孢烷酸的制备
上述步骤(2)得到的头孢菌素C钠盐水溶液在固定化头孢菌素C酰化酶存在下，进行酶水解，而后结晶，得到7-氨基头孢烷酸。
有益效果
在本发明中，创造性地开发了一种7-氨基头孢烷酸的制备方法。与现有技术中的发酵液板框压滤及树脂分离提取工艺相比具有如下优点：首先通过采用膜过滤替代板框压滤的方式不仅消除了混凝和板框压滤工艺中存在的诸多问题，而且还大幅提升了产品的收率和质量；其次采用萃取和反萃的组合工艺方式不仅解决了树脂处理过程中的废水难题，而且大幅降低了头孢菌素C钠盐水溶液中的杂质，提高了头孢菌素C钠盐水溶液的品质，从而有利于通过酶水解得到高品质的7-氨基头孢烷酸。因此采用本发明方法所制备的7-氨基头孢烷酸要显著优于常规工艺，该产品用于头孢下游产品的制备所获得的产品品质更高，用药更安全。
具体实施方式
下面，更具体地说明本发明的7-氨基头孢烷酸的制备方法。
在所述步骤(1)含头孢菌素C滤液的制备中，头孢菌素C发酵液经酸化后，采用50～100纳米的陶瓷膜过滤除去发酵液中的菌丝体和蛋白质，然后采用截留分子量20KD～100KD的超滤膜除去滤液中的色素和杂质，得到含头孢菌素C滤液。
其中，所述头孢菌素C发酵液为本领域常规生物发酵法制备头孢菌素C生物发酵后的发酵液，一般pH为4.50～6.00，上清液含有约20g/L～30g/L头孢菌素C，该发酵液还含有大量的菌丝体、蛋白质、多糖、胶体等。
所述头孢菌素C发酵液的酸化处理，可以采用本领域已知的酸对其进行酸化处理，例如硫酸，特别是浓度为15％～30％(v/v)硫酸，酸化处理后的头孢菌素C发酵液pH一般为2.50～3.50。
所述陶瓷膜过滤可以采用50～100纳米的陶瓷膜过滤除去发酵液中的菌丝体和蛋白质；然后采用截留分子量20KD～100KD的超滤膜，优选截留分子量为20KD～50KD的超滤膜，最优选截留分子量为30KD～40KD的超滤膜除去滤液中的色素和杂质，得到头孢菌素C滤液。步骤(1)过程一般在5～10℃低温条件下实施。在所得到的头孢菌素C滤液中，头孢菌素C的浓度一般为7g/L～8g/L，425nm波长条件下透光率一般为60％～80％。
在所述步骤(2)头孢菌素C的萃取与反萃步骤中，使用与水不混溶的有机溶剂从上述步骤(1)得到的滤液中萃取头孢菌素C，得到头孢菌素C萃取液，然后将该萃取液与碳酸氢钠水溶液混合，头孢菌素C被反萃至水相，经静置分层、收集水相、减压蒸馏，得高浓度的头孢菌素C钠盐水溶液。
其中，所述与水不混溶的有机溶剂，可以是例如选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯中的一种，在这些有机溶剂中优选乙酸乙酯。
萃取过程可以优选控温在5～10℃，例如，向头孢菌素C滤液中加入上述有机溶剂的一种，有机溶剂的加入量为3～4倍头孢菌素C滤液的体积，充分搅拌，静置分层后分离得到含有头孢菌素C的萃取液。萃取液中头孢菌素C的效价一般为2.0g/L～3.5g/L。
所述碳酸氢钠水溶液配置浓度优选介于0.5～1.0％(wt％)之间，且在萃取液与碳酸氢钠水溶液混合过程中头孢菌素C与碳酸氢钠的摩尔比优选介于1：1.2～1：2.0之间，更优选头孢菌素C与碳酸氢钠的摩尔比介于1：1.5～1：1.8之间。碳酸氢钠水溶液在10～20分钟内加入到所述萃取液中，碳酸氢钠水溶液流加完毕后静置分层并收集重相。混合成盐过程一般选择在0～5℃条件下进行。在头孢菌素C钠盐溶液中头孢菌素C的浓度一般为20g/L～30g/L(在本发明中头孢菌素C钠盐溶液以头孢菌素C的含量计量)。
所述步骤(2)蒸馏脱去溶剂一般选择在20～30℃、真空度达到-0.090MPa～-0.085MPa条件下进行，温度过高易导致头孢菌素C降解。
在所述步骤(2)中，反萃后收集的有机相可以重复利用，例如，可以直接套回至步骤(2)头孢菌素C的萃取过程中，或者，经减压蒸馏回收有机溶剂后，该回收的有机溶剂套回至步骤(2)头孢菌素C的萃取过程中。
在所述步骤(3)7-氨基头孢烷酸的制备过程中，上述步骤(2)得到的头孢菌素C钠盐水溶液在固定化头孢菌素C酰化酶存在下，进行酶水解，而后结晶，得到7-氨基头孢烷酸。
所述固定化头孢菌素C酰化酶可市购得到，例如艾美科健(中国)生物医药有限公司、湖南福莱格生物技术有限公司等可以购买得到；在头孢菌素C的转化中，每升头孢菌素C水溶液所对应的投酶量为8000～10000U，反应过程中pH需维持在8.00～8.50，优选8.10～8.20；反应温度10～20℃，优选10～15℃，反应时间约需30～60分钟。
头孢菌素C彻底转化为7-氨基头孢烷酸后，采用筛网将固定化头孢菌素C酰化酶从反应液中分离出来，分离得到7-氨基头孢烷酸反应液，向该反应液中缓慢滴加盐酸，例如10～15％(v/v)盐酸，待溶液中有晶体析出后停止加酸，养晶20～30分钟；继续滴加前述盐酸至pH3.00～5.50，优选pH3.50～4.50，最优选pH3.80，养晶120～240分钟；养晶结束后经过滤、洗涤、干燥等步骤可以分离得到7-氨基头孢烷酸。
下面，通过实施例更具体地说明本发明，但本发明的保护范围不局限于这些实施例中。
实施例1
取4.5L头孢菌素C发酵液，pH为4.53，含有约25g/L头孢菌素C(上清液)，使用15％(v/v)的硫酸调节pH至2.50，然后在5℃～10℃的条件下，经50纳米陶瓷膜、20KD超滤膜过滤后得到5.6L滤液(含陶瓷膜顶洗水)，头孢菌素C的浓度为7.14g/L，425nm波长条件下透光率为77％。
向滤液中加入16.8L经预冷至5～10℃的乙酸乙酯，充分混匀，待静置分层后收集轻相16.3L，头孢菌素C浓度为2.40g/L；然后，在约5℃，在20min内匀速滴加1wt％的碳酸氢钠水溶液1421mL，流加完毕后静置10min分层收集重相，并经减压蒸馏脱酯后得到头孢菌素C钠盐溶液1450mL，头孢菌素C浓度为26.20g/L。
向头孢菌素C钠盐溶液中加入固定化头孢菌素C酰化酶145克，在pH8.20、温度15℃条件下，头孢菌素C酶解转化为7-氨基头孢烷酸，然后采用筛网将固定化头孢菌素C酰化酶从反应液中分离出来，分离得到7-氨基头孢烷酸反应液，用15％(v/v)盐酸调节该反应液pH至3.80，7-氨基头孢烷酸结晶析出，经养晶、过滤、洗涤、干燥等步骤后得到7-氨基头孢烷酸晶体23.4克。经检测，7-ACA成品含量99.5％，透光率98.9％，有关物质中去乙酰7-ACA0.19％、去乙酰氧7-ACA 0.23％、7-ACA二聚体0.24％，产品品质优异。
实施例2
取4.5L头孢菌素C发酵液，pH为4.66，含有约27g/L头孢菌素C(上清液)，使用15％(v/v)的硫酸调节pH至3.50，然后在5℃～10℃的条件下，经100纳米陶瓷膜、50KD超滤膜过滤后得到6.0L滤液(含陶瓷膜顶洗水)，头孢菌素C的浓度为7.53g/L，425nm波长条件下透光率为65％。
向滤液中加入18.0L经预冷至5～10℃的乙酸乙酯，充分混匀，待静置分层后收集轻相17.3L，头孢菌素C浓度为2.45g/L；然后，在约5℃，在20min内匀速滴加1wt％的碳酸氢钠水溶液1436mL，流加完毕后静置10min分层收集重相，并经减压蒸馏脱酯后得到头孢菌素C钠盐溶液1470mL，头孢菌素C浓度为26.80g/L。
向头孢菌素C钠盐溶液中加入固定化头孢菌素C酰化酶147克，在pH8.40、温度20℃条件下，头孢菌素C酶解转化为7-氨基头孢烷酸，然后采用筛网将固定化头孢菌素C酰化酶从反应液中分离出来，分离得到7-氨基头孢烷酸反应液，用15％(v/v)盐酸调节该反应液pH至3.80，7-氨基头孢烷酸结晶析出，经养晶、过滤、洗涤、干燥等步骤后得到7-氨基头孢烷酸晶体24.3克。经检测，7-ACA成品含量99.3％，透光率98.5％，有关物质中去乙酰7-ACA0.21％、去乙酰氧7-ACA 0.24％、7-ACA二聚体0.26％，产品品质优异。
实施例3
取4.5L头孢菌素C发酵液，pH为4.59，含有约22g/L头孢菌素C(上清液)，使用15％(v/v)的硫酸调节pH至3.00，然后在5℃～10℃的条件下，经50纳米陶瓷膜、30KD超滤膜过滤后得到5.7L滤液(含陶瓷膜顶洗水)，头孢菌素C的浓度为7.33g/L，425nm波长条件下透光率为72％。
向滤液中加入17.1L经预冷至5～10℃的乙酸乙酯，充分混匀，待静置分层后收集轻相16.7L，头孢菌素C浓度为2.43g/L；然后在20min内匀速滴加1wt％的碳酸氢钠水溶液1434mL，流加完毕后静置10min分层收集重相，并经减压蒸馏脱酯后得到头孢菌素C钠盐溶液1465mL，头孢菌素C浓度为26.87g/L。
向头孢菌素C钠盐溶液中加入固定化头孢菌素C酰化酶146.5克，在pH8.20、温度15℃条件下，头孢菌素C酶解转化为7-氨基头孢烷酸，然后采用筛网将固定化头孢菌素C酰化酶从反应液中分离出来，分离得到7-氨基头孢烷酸反应液，用15％(v/v)盐酸调节该反应液pH至3.80，7-氨基头孢烷酸结晶析出，经养晶、过滤、洗涤、干燥等步骤后得到7-氨基头孢烷酸晶体24.4克。经检测，7-ACA成品含量99.5％，透光率98.6％，有关物质中去乙酰7-ACA0.20％、去乙酰氧7-ACA 0.22％、7-ACA二聚体0.23％，产品品质优异。

Claims (10)

1.一种7-氨基头孢烷酸的制备方法，包括如下步骤：
(1)含头孢菌素C滤液的制备
头孢菌素C发酵液经酸化后，采用50～100纳米的陶瓷膜过滤除去发酵液中的菌丝体和蛋白质，然后采用截留分子量20KD～100KD的超滤膜除去滤液中的色素和杂质，得到含头孢菌素C的滤液；
(2)头孢菌素C的萃取与反萃
使用与水不混溶的有机溶剂从上述步骤(1)得到的滤液中萃取头孢菌素C，得到头孢菌素C萃取液，然后将该萃取液与碳酸氢钠水溶液混合，头孢菌素C转移至水相，经静置分层、收集水相、减压蒸馏，得高浓度的头孢菌素C钠盐水溶液；
(3)7-氨基头孢烷酸的制备
上述步骤(2)得到的头孢菌素C钠盐水溶液在固定化头孢菌素C酰化酶存在下，进行酶水解，而后结晶，得到7-氨基头孢烷酸。
2.如权利要求1所述的7-氨基头孢烷酸的制备方法，其特征是，所述头孢菌素C发酵液pH为4.50～6.00，其上清液含有20g/L～30g/L的头孢菌素C。
3.如权利要求1或2所述的7-氨基头孢烷酸的制备方法，其特征是，所述步骤(1)在5～10℃下进行；且在所述步骤(1)中，采用硫酸进行酸化处理，酸化处理后的头孢菌素C发酵液pH为2.50～3.50。
4.如权利要求1或2所述的7-氨基头孢烷酸的制备方法，其特征是，在所述步骤(1)中，在所得到的含头孢菌素C的滤液中，头孢菌素C的浓度为7g/L～8g/L。
5.如权利要求1或2所述的7-氨基头孢烷酸的制备方法，其特征是，在所述步骤(2)中，所述与水不混溶的有机溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯中的一种。
6.如权利要求5所述的7-氨基头孢烷酸的制备方法，其特征是，在所述步骤(2)中，萃取过程控温在5～10℃，萃取中有机溶剂的加入量为3～4倍头孢菌素C滤液的体积，且萃取液中头孢菌素C的效价为2.0g/L～3.5g/L。
7.如权利要求1或2所述的7-氨基头孢烷酸的制备方法，其特征是，在所述步骤(2)中，所述碳酸氢钠水溶液的浓度为0.5wt％～1.0wt％；在萃取液与碳酸氢钠水溶液混合过程中头孢菌素C与碳酸氢钠的摩尔比介于1：1.2～1：2.0之间，该混合成盐过程在0～5℃条件下进行，所得到的头孢菌素C钠盐水溶液中头孢菌素C的浓度为20g/L～30g/L。
8.如权利要求1或2所述的7-氨基头孢烷酸的制备方法，其特征是，在所述步骤(2)中，所述减压蒸馏在20～30℃、真空度-0.090MPa～-0.085MPa条件下进行。
9.如权利要求1或2所述的7-氨基头孢烷酸的制备方法，其特征是，在所述步骤(3)中，酶水解反应过程中pH维持在8.00～8.50，反应温度10～20℃，反应时间30～60分钟。
10.如权利要求1或2所述的7-氨基头孢烷酸的制备方法，其特征是，在所述步骤(3)中，在酶水解反应后，采用筛网将固定化头孢菌素C酰化酶从反应液中分离出来，分离得到7-氨基头孢烷酸反应液，向该反应液中滴加盐酸，待溶液中有晶体析出后停止加酸，养晶20～30分钟；而后继续滴加盐酸至pH3.00～5.50，养晶120～240分钟；养晶结束后经过滤、洗涤、干燥步骤，得到7-氨基头孢烷酸。
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