CN103044453A - 头孢孟多酯钠化合物及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及头孢孟多酯钠化合物及其药物组合物。所述的头孢孟多酯钠化合物为晶体，采用X-射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为8.8°、9.5°、10.2°、11.3°、12.0°、14.4°、16.8°、17.3°、20.6°、25.0°、27.8°、28.1°、30.2°显示。头孢孟多酯钠药物组合物为含有上述头孢孟多酯钠化合物的制剂和药物组合物制剂，所述的制剂为粉针剂。本发明制备的头孢孟多酯钠晶体化合物有极高的稳定性，不溶性微粒少，不需要助溶剂，可以直接进行无菌分装，即得注射用头孢孟多酯钠粉针。也可以将头孢孟多酯钠晶体化合物与无菌碳酸钠粉末充分混合，进行无菌分装。添加碳酸钠的粉针的不溶性微粒数在达到标准要求的基础上更少。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及头孢孟多酯钠化合物及其药物组合物。
背景技术
头孢孟多酯钠化学名称7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，为第二代头孢菌素，除具头孢唑啉相同作用外，还对一些革兰阴性菌有抗菌作用。抗菌谱与头孢噻啶相似，对革兰阳性球菌不如头孢噻啶。本品主要特点是对革兰阴性菌作用强，优于头孢唑啉。对厌气梭状芽孢杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、流感杆菌及吲哚阳性变形杆菌等作用较强，特别是对嗜血杆菌属，本品最有效。临床上主要用于敏感菌所致的各种感染，如呼吸道感染、胆道感染、肾盂肾炎、尿路感染、腹膜炎、败血症及皮肤软组织、骨、关节等感染。由于尿药浓度高，对尿路感染有高效。现有技术中，头孢孟多酯钠使用剂型一般为注射用粉针制剂，含有少量的头孢孟多，由于头孢孟多在水中溶解度较小，需要在制剂中加入碳酸钠作为助溶剂，临床使用配制注射液时会产生大量二氧化碳，给使用带来不方便。
中国专利ZL201010257886.X公开了一种头孢孟多酯钠的水合物该水合物含有5个结晶水，稳定性好，易溶解。中国专利ZL201010199235.X公开了一种头孢孟多酯钠组合物，该组合物包括质量百分比为99.00%～99.90%头孢孟多酯钠水合物晶体和0.1～1.00%的苯甲酸钠，其中所述的头孢孟多酯钠水合物含有2.5个结晶水。中国申请201210284600.6公开了一种头孢孟多酯钠化合物及其组合物，该化合物的X- 射线粉末衍射主要峰在11.45、13.63、14.68、15.69、18.39、20.30、26.09、27.11、28.74、30.27、31.90、34.01、35.88衍射角显示。
上述的技术方案中，中国专利ZL201010257886.X和中国专利ZL201010199235.X都是制备成头孢孟多酯钠的水合物，但含有结晶水的物质往往在制剂过程中出现结晶水不稳定的缺陷，如中国专利ZL201010257886.X的长期试验和加速试验的稳定性显著下降，中国专利ZL201010199235.X所要求保护的制剂中加入了苯甲酸钠，而苯甲酸钠作为一种防腐剂存在安全隐患，已经在一些国家禁用。中国申请201210284600.6公开的头孢孟多酯钠的化合物虽然有较高的稳定性，但由于其并没有解决溶解性的问题，不溶性微粒较多，在制剂中仍然添加了大量碳酸钠（100g头孢孟多酯钠中加了18～20g碳酸钠），或者添加了利多卡因、还原性谷胱甘肽和谷氨酸钠，而利多卡因和还原性谷胱甘肽均为有活性的药物，一起使用存在不确定的安全隐患。
为了克服上述问题，本申请人经过大量研究，终于得到一种头孢孟多酯钠晶体化合物和其药物组合物，该化合物不含结晶水 ，不溶性微粒少 ，杂质含量少，并保持极高的稳定性，该药物组合物溶解迅速，保持极高的稳定性，大大提高了头孢孟多酯钠使用的便捷性和安全性。
发明内容
本发明提供一种稳定的的头孢孟多酯钠化合物、制备方法及其药物组合物。
本发明提供的头孢孟多酯钠化合物结构式如式（Ⅰ）所示：
式（Ⅰ）
所述的头孢孟多酯钠化合物为晶体，采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为8.8°、9.5°、10.2°、11.3°、12.0°、14.4°、16.8°、17.3°、20.6°、25.0°、27.8°、28.1°、30.2°显示。
所述的头孢孟多酯钠化合物的X射线粉末衍射图见图1。
所述的头孢孟多酯钠实体化合物的熔点为205～210℃。
本发明所述的头孢孟多酯钠化合物制备方法包括如下步骤：
1、 20～25℃将头孢孟多酯钠按重量比1:5～1:8溶于水和甲醇的混合溶液（体积比10:1）中。
2、 保持20～25℃，加入头孢孟多酯钠重量4%的活性炭，搅拌20分钟，过滤除炭，将滤液经0.22μm滤膜过滤；
3、 28±2℃，200～250转/分的搅拌速度下，边搅拌边往2中缓慢（20～30ml/min）加入重量为1中水和甲醇混合物十分之一的甲醇，搅拌30分钟。
4、 20±2℃，100～150转/分的搅拌速度下，边搅拌边往3中缓慢（10～20ml/min）加入重量为1中水和甲醇混合物12～15倍的体积比为5:1的乙醇和异丙醇的混合溶液，40分钟内匀速（≤1℃/min）降温至0～2℃,静置养晶12小时，过滤。
5、 将4中过滤得到的滤饼用3倍重量的体积比为5:1的乙醇和异丙醇的混合溶液洗涤2次，35±5℃真空干燥6～8小时，即得到所述的头孢孟多酯钠化合物。
需要说明的是，在一种晶型的形成受很多因素的影响，反应温度、时间、搅拌转速、反应物浓度、结晶条件控制等任何一个因素即使发生很小的变化就可能产生预想不到的变化，本发明人在研究过程中经历很多失败，但最终花费了大量精力来研究控制细节，终于得到本发明所述的头孢孟多酯钠晶体化合物，以上本发明所述的化合物制备过程中的每一个控制要点对结果至关重要。
此外，本发明第二目的在于提供一种含有上述头孢孟多酯钠化合物的制剂和药物组合物制剂，所述的制剂为粉针剂。
本发明制备的头孢孟多酯钠晶体化合物有极高的稳定性，头孢孟多含量低，不溶性微粒少，不需要助溶剂，可以直接在100级无菌条件下过120目筛，按装量要求进行无菌分装，即得注射用头孢孟多酯钠粉针，按有效成分计算装量可以是但不仅仅是0.5g、1g、2g每瓶。本发明制备的头孢孟多酯钠晶体化合物还可以在100级无菌条件下过120目筛，然后和过120目筛的无菌碳酸钠粉末充分混合，其中碳酸钠的重量百分比为1～2%，按装量要求进行无菌分装，即得注射用头孢孟多酯钠粉针，按有效成分计算装量可以是但不仅仅是0.5g、1g、2g每瓶，添加碳酸钠的粉针的不溶性微粒数在达到标准要求的基础上更少，需要指出的是碳酸钠在重量百分比为1～2%范围内即可达到减少不溶性微粒的效果，增加碳酸钠的用量并不会使不溶性微粒的数量更少，反而在粉针溶解时会产生较多气泡。
附图说明：
图1为本发明实施例1制备的头孢孟多酯钠晶体化合物的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
实施例1 头孢孟多酯钠化合物的制备
20℃，将头孢孟多酯钠200g溶于1000g水和甲醇的混合溶液（体积比10:1）中，加入8g活性炭，搅拌20分钟，过滤除炭，将滤液经0.22μm滤膜过滤；28℃，200转/分的搅拌速度下，边搅拌边往滤液中缓慢（20ml/min）加入100g甲醇，搅拌30分钟；20℃，100转/分的搅拌速度下，边搅拌边缓慢（10ml/min）加入12000g的乙醇和异丙醇的混合溶液（体积比5:1），1℃/min匀速降温至0℃，静置12小时，过滤，滤饼用3倍重量的体积比为5:1的乙醇和异丙醇的混合溶液洗涤2次，35℃真空干燥6小时，即得头孢孟多酯钠化合物，熔点205～210℃。X-射线粉末衍射图见附图1；图谱中特征峰在2θ±0.2°为8.8°、9.5°、10.2°、11.3°、12.0°、14.4°、16.8°、17.3°、20.6°、25.0°、27.8°、28.1°、30.2°显示。
实施例2 头孢孟多酯钠化合物的制备
25℃，将头孢孟多酯钠200g溶于1600g水和甲醇的混合溶液（体积比10:1）中，加入8g活性炭，搅拌20分钟，过滤除炭，将滤液经0.22μm滤膜过滤；30℃，250转/分的搅拌速度下，边搅拌边往滤液中缓慢（30ml/min）加入160g甲醇，搅拌30分钟；22℃，150转/分的搅拌速度下，边搅拌边缓慢（20ml/min）加入24000g的乙醇和异丙醇的混合溶液（体积比5:1），0.8℃/min匀速降温至2℃，静置12小时，过滤，滤饼用3倍重量的体积比为5:1的乙醇和异丙醇的混合溶液洗涤2次，40℃真空干燥6小时，即得头孢孟多酯钠化合物，熔点205～210℃。X-射线粉末衍射图和实施例1的一致。
实施例3 注射用头孢孟多酯钠粉针的制备
100级无菌条件下精密称取80g头孢孟多酯钠化合物，过120目筛，按装量要求进行无菌分装，每瓶装量0.5g。
实施例4 注射用头孢孟多酯钠粉针的制备
100级无菌条件下精密称取50g头孢孟多酯钠化合物，过120目筛，按装量要求进行无菌分装，每瓶装量1.0g。
实施例5 注射用头孢孟多酯钠粉针的制备
100级无菌条件下精密称取50g头孢孟多酯钠化合物，过120目筛，按装量要求进行无菌分装，每瓶装量2.0g。
实施例6 注射用头孢孟多酯钠粉针的制备
100级无菌条件下精密称取80g头孢孟多酯钠化合物和1g无菌碳酸钠过120目筛，充分混合，按装量要求进行无菌分装，每瓶有效成分装量0.5g。
实施例7注射用头孢孟多酯钠粉针的制备
100级无菌条件下精密称取50g头孢孟多酯钠化合物和1g无菌碳酸钠过120目筛，充分混合，按装量要求进行无菌分装，每瓶有效成分装量1.0g。
实施例8注射用头孢孟多酯钠粉针的制备
100级无菌条件下精密称取50g头孢孟多酯钠化合物和1g无菌碳酸钠过120目筛，充分混合，按装量要求进行无菌分装，每瓶有效成分装量2.0g。
本发明提供以下试验及对比结果：
1、样品1（本发明实施例1制备的头孢孟多酯钠晶体化合物）
2、样品2（中国专利ZL201010257886.X实施例1所得头孢孟多酯钠五水合物）
3、样品3（中国专利ZL201010199235.X实施例1所得头孢孟多酯钠水合物晶体）
4、样品4（中国申请201210284600.6实施例1制备的头孢孟多酯钠化合物）
5、样品5（市售的头孢孟多酯钠原料）
将样品1～5进行加速稳定性考察（40℃±2℃，RH 75%±5%），结果见表1。
表1头孢孟多酯钠化合物加速试验结果
上述试验结果表明，本发明制备的头孢孟多酯钠晶体化合物稳定性好，不溶性微粒很少，杂质含量低，头孢孟多的含量少（中国药典2010版规定头孢孟多酯钠中头孢孟多的含量不大于总含量的9.5%），跟现有技术相比具有明显的优势。
将样品1～5进行溶解性试验，比较五者在注射用水中的溶解速度，试验结果见表2：
表2溶解速度比较
上述试验结果表明，本发明制备的头孢孟多酯钠晶体化合物的溶解速度较含有结晶水的头孢孟多酯钠化合物稍慢（差距很小），但稳定性比含有结晶水的头孢孟多酯钠化合物显著提高，样品4和样品5的溶解速度较差。
将本发明实施例3和实施例6制备的注射用头孢孟多酯钠药物组合物制剂和市售的注射用头孢孟多酯钠制剂进行加速稳定性考察（40℃±2℃，RH 75%±5%），结果见表3。
表3注射用头孢孟多酯钠药物组合物制剂加速试验结果
上述试验结果表明，本发明制备的有效成分为本发明制备的头孢孟多酯钠晶体化合物不添加和不添加碳酸钠的制剂稳定性好，不溶性微粒很少，杂质含量低，头孢孟多的含量少跟现有技术相比具有明显的优势。
Claims (9)
1.一种如式（Ⅰ）所示的头孢孟多酯钠化合物，其特征在于所述的头孢孟多酯钠化合物为晶体，采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为8.8°、9.5°、10.2°、11.3°、12.0°、14.4°、16.8°、17.3°、20.6°、25.0°、27.8°、28.1°、30.2°显示；
式（Ⅰ）。
2.根据权利要求1所述的头孢孟多酯钠化合物，其特征在于：所述的头孢孟多酯钠化合物的熔点为205～210℃。
3.权利要求1所述的头孢孟多酯钠化合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）20～25℃条件下，将头孢孟多酯钠按重量比1:5～1:8溶于体积比10:1的水和甲醇的混合溶液中；
（2）保持20～25℃，加入头孢孟多酯钠重量4%的活性炭，搅拌20分钟，过滤除炭，将滤液经0.22μm滤膜过滤得过滤液；
（3）28±2℃，200～250转/分的搅拌速度下，边搅拌边往步骤（2）得到的过滤液中缓慢加入重量为步骤（1）中水和甲醇混合物十分之一的甲醇，搅拌30分钟得混合液；所述缓慢加入是指20～30ml/min；
（4）20±2℃，100～150转/分的搅拌速度下，边搅拌边往步骤（3）得到的混合液中以10～20ml/min的速度缓慢加入重量为步骤（1）中水和甲醇混合物12～15倍的体积比为5:1的乙醇和异丙醇的混合溶液，40分钟内匀速降温至0～2℃，静置养晶12小时，过滤得滤饼；
（5）将步骤（4）得到的滤饼用3倍重量的体积比为5:1的乙醇和异丙醇的混合溶液洗涤2次，35±5℃真空干燥6～8小时，即得到权利要求1所述的头孢孟多酯钠化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤（4）中的匀速降温速度≤1℃/min。
5.头孢孟多酯钠药物组合物，其特征在于：含有权利要求1或2所述的头孢孟多酯钠化合物。
6.根据权利要求5所述的头孢孟多酯钠药物组合物，其特征在于：所述的头孢孟多酯钠药物组合物为粉针剂。
7.权利要求6所述的头孢孟多酯钠药物组合物的制备方法，其特征在于：在100级无菌条件下将权利要求1所述的头孢孟多酯钠化合物过120目筛，按装量要求进行无菌分装，即得注射用头孢孟多酯钠粉针。
8.权利要求6所述的头孢孟多酯钠药物组合物的制备方法，其特征在于：在100级无菌条件下将权利要求1所述的头孢孟多酯钠化合物过120目筛，然后和过120目筛的无菌碳酸钠粉末充分混合，其中碳酸钠的用量重量百分比为1～2%，按装量要求进行无菌分装，即得注射用头孢孟多酯钠粉针。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于：所述头孢孟多酯钠化合物按有效成分计算装量是0.5g/每瓶、1g/每瓶或2g/每瓶。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: HUNAN KELUN PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: HUBEI NEO-TREATION PHARMACEUTICAL CO., LTD. Effective date: 20150213 |
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| TR01 | Transfer of patent right |
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