CN106699728A

CN106699728A - 比拉斯汀中间体杂质及其制备方法

Info

Publication number: CN106699728A
Application number: CN201510409940.0A
Authority: CN
Inventors: 赵磊; 王晓; 林辉; 王正泽; 张丽林; 谢少斐; 李纬
Original assignee: CHANG'AO SCIENCE AND TECHNOLOGY OF MEDICAL INDUSTRY Co Ltd NANJING
Current assignee: CHANG'AO SCIENCE AND TECHNOLOGY OF MEDICAL INDUSTRY Co Ltd NANJING
Priority date: 2015-07-13
Filing date: 2015-07-13
Publication date: 2017-05-24

Abstract

本发明公开了比拉斯汀中间体的杂质及其制备方法，所述杂质的结构如下式中I所示，将化合物II与氯代乙基乙醚在碱性条件下反应可以得到化合物I，通过该制备方法得到的产品可以用于比拉斯汀质量控制的杂质对照品，提高原料药及制剂的质量标准。

Description

比拉斯汀中间体杂质及其制备方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种比拉斯汀中间体的杂质及其制备方法。

背景技术

比拉斯汀(Bilastine)为第2代口服非镇静性组胺H1受体拮抗剂，由西班牙FAES制药公司开发，于2010年获欧盟批准用于治疗变应性鼻炎及慢性特发性荨麻疹。本品所需剂量小、安全范围大，无常用抗组胺药物存在的对中枢神经镇静作用以及对心血管系统的毒副作用。

在比拉斯汀中间体的合成过程中，我们发现了一种如式I所示的新的杂质。该杂质经过水解步骤可转化成比拉斯汀。如果合成比拉斯汀的最后一步即水解步骤发生不完全的话，该杂质有可能引入到最终产品中。为了进一步控制终产品的质量，在终产品的分析检测中引入对上述杂质的检测是有必要的。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种比拉斯汀中间体的杂质及其制备方法。

所述杂质的化学结构如下所示：

所述的制备方法是将下式II结构所示的化合物与卤代乙基乙醚在碱性条件下反应，

X为卤素。

所述碱选自氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠或二异丙基胺基锂。

反应溶剂为DMF、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、、丙酮中一种或几种的组合。

式II结构所示的化合物由下式化合物IV与乙二醇单乙醚在碱性条件下反应制备，

上述反应中的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺。

式IV结构所示的化合物由式VI所示结构化合物与卤化剂反应制备，卤化剂优选氯气、二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、液溴。

式VI结构所示的化合物由下式VII所示结构化合物水解而得，R1为C1-C6的烷基。

本发明的有益效果：本发明提供了一种比拉斯汀中间体合成过程中的杂质及其制备方法，通过该制备方法得到的产品可以用于比拉斯汀质量控制的杂质对照品，提高原料药及制剂的质量标准。

具体实施例

下述实施例是为了举例说明本发明的优选的实施方案，并不是为了限制本发明的保护范围。

实施例1 式VI化合物的制备

将10g化合物VII(R为乙基)置于250mL的圆底烧瓶中，加入70mL乙醇和30mL水，搅拌下加入4g氢氧化钠，回流反应3-4个小时，TCL检测反应，反应结束后，加入冰水混合物中，用6N的盐酸调PH至3-4，有白色沉淀析出，过滤，洗涤，50℃条件下真空干燥至恒重，得到白色固体8.3g，产率89％。

实施例2 式IV化合物(X为氯)的制备

将8g实施例1制备的化合物VI置于100mL的圆底烧瓶中，加入50mL二氯甲烷，搅拌下加入5g二氯亚砜，回流反应4-5个小时，停止加热，将剩余的二氯亚砜和溶剂减压蒸干，得到7.8g淡黄色油状物，粗品收率93％。

实施例3 式II化合物的制备

将2g乙二醇单乙醚置于100mL的圆底烧瓶中，加入50mL二氯甲烷及4g三乙胺，降低温度至0℃左右，搅拌下缓慢滴加7.1g实施例2制备的化合物IV，滴加完毕后，室温反应5-6个小时，加入冰水混合物，二氯甲烷萃取，洗涤，干燥，浓缩柱层析得到5.9g淡黄色油状物，产率78％。

实施例4 式I化合物的制备

将5.5g化合物II置于100mL圆底烧瓶中，加入60mL无水DMF，0℃条件下，分批加入1.5g氢化钠，室温搅拌1个小时，将1.1g氯代乙基乙醚加入反应体系中，升温至60℃，继续反应4-5个小时，得到4.6g油状物，产率72％。¹H NMR(d₆-DMSO,500MH_z,TMS)，δ：1.029-1.064(t,3H),1.493(s,6H),2.983-3.018(t,2H),3.348-3.383(q,2H),3.482-3.505(t,2H),3.812-3.848(t,2H),4.136-4.160(t,2H),7.272-7.284(m,4H)。

实施例5 式I化合物的制备

将5.5g化合物II置于100mL圆底烧瓶中，加入60mL乙腈，0℃条件下，分批加入2.5g氢氧化钠，室温搅拌1个小时，将1.1g氯代乙基乙醚加入反应体系中，升温至60℃，继续反应4-5个小时，得到4.3g油状物，产率68％。¹H NMR(d₆-DMSO,500MH_z,TMS)，δ：1.029-1.064(t,3H),1.493(s,6H),2.983-3.018(t,2H),3.348-3.383(q,2H),3.482-3.505(t,2H),3.812-3.848(t,2H),4.136-4.160(t,2H),7.272-7.284(m,4H)。

实施例6 式I化合物的制备

将5.5g化合物II置于100mL圆底烧瓶中，加入60mL二氯甲烷，0℃条件下，分批加入3.4g甲醇钠，室温搅拌1个小时，将1.1g氯代乙基乙醚加入反应体系中，升温至60℃，继续反应4-5个小时，得到4.5g油状物，产率71％。¹H NMR(d₆-DMSO,500MH_z,TMS)，δ：1.029-1.064(t,3H),1.493(s,6H),2.983-3.018(t,2H),3.348-3.383(q,2H),3.482-3.505(t,2H),3.812-3.848(t,2H),4.136-4.160(t,2H),7.272-7.284(m,4H)。

Claims

1.下式I结构所示的化合物，

2.制备式I结构所示化合物的方法，其特征在于将下式II结构所示的化合物与卤代乙基乙醚在碱性条件下反应，

X为卤素。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述碱选自氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠或二异丙基胺基锂。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于反应溶剂为DMF、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、、丙酮中一种或几种的组合。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于式II结构所示的化合物由下式化合物IV与乙二醇单乙醚在碱性条件下反应制备，

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺。

7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于式IV结构所示的化合物由式VI所示结构化合物与卤化剂反应制备，

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于卤化剂选自氯气、二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、液溴。

9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于式VI结构所示的化合物由下式VII所示结构化合物水解而得，

R1为C1-C6的烷基。