JP6976047B2 - エパルレスタットを調製する方法 - Google Patents
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Description
本出願は、エパルレスタット（Ｅｐａｌｒｅｓｔａｔ）を調製する方法を提供する。本出願はまた、エパルレスタットを調製するための産業上利用可能な方法を提供する。
「エパルレスタット」という一般名を有する医薬品化合物は、２−（（Ｚ）−５−（（Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアリリデン）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸という化学名を有している。エパルレスタットは、式（Ｉ）の構造を有している。
エパルレスタットは、糖尿病性末梢神経障害に伴う、神経障害の自覚症状、振動覚の異常、及び心拍変動異常の改善を目的とした、日本で承認されているアルドース還元酵素阻害薬である。
エパルレスタットは、水に難溶性である。エパルレスタットは、合計で４つの構造異性体を有している。その異性体とは、Ｚ／Ｅ、Ｚ／Ｚ、Ｅ／Ｅ及びＥ／Ｚである。４つの配置のうち、Ｚ／Ｅ異性体だけが、医薬組成物として有効な活性物質である。そのため、Ｚ／Ｅ配置を有するエパルレスタットの研究が非常に重要である。
米国特許第４４６４３８２号は、酢酸ナトリウム及び酢酸の存在下で、ロダニン−３−酢酸を（Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアクリルアルデヒドと反応させる、エパルレスタットの調製方法を開示している。当該特許の記述には、エパルレスタットの純度についての情報はない。しかしながら、本発明者らが行った実験の結果によると、米国特許第４４６４３８２号に記載のエパルレスタットの調製方法は、以下の理由のために産業上の適用が限定される。
１．エパルレスタットのＺ／Ｚ異性体（ＩＩ）含有量が高く（３．７５％）、エパルレスタットの純度は約８８％であり、結晶化を繰り返し行うことによるさらなる精製が必要であること。
２．反応時間がより長いこと。
３．収率が低いこと（６４％）。
４．製品の品質が全般的に不良であること。
１．エパルレスタットのＺ／Ｚ異性体（ＩＩ）含有量が高く（３．７５％）、エパルレスタットの純度は約８８％であり、結晶化を繰り返し行うことによるさらなる精製が必要であること。
２．反応時間がより長いこと。
３．収率が低いこと（６４％）。
４．製品の品質が全般的に不良であること。
日本特許第４８９２８２１号公報は、有機塩基及び溶媒の存在下で、ロダニン−３−酢酸を（Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアクリルアルデヒドと反応させる、エパルレスタットの調製方法を開示している。しかしながら、上記方法は、エパルレスタットのＺ／Ｚ異性体含有量が０．１％以上である、エパルレスタットを生成する。
ＣＮ１０２５１６１９７、ＣＮ１０２９７７０４７及びＣＮ１０４０７２４４１は、エパルレスタットの異なる調製方法を開示している。しかし、記載の方法すべてが、エパルレスタットの所望の純度プロファイルをもたらしているわけではない。記載の方法はいずれも、低純度及び低収率などの１つ又は複数の欠点を有している。
したがって、エパルレスタットを生産するための単純で、経済的な、産業上利用可能な方法を提供する必要がある。
本発明のさらなるその他の目的は、以下の発明の概要及び発明の詳細な説明から、当業者に理解されよう。
本出願は、エパルレスタットを調製する方法に関する。特定の実施形態では、本出願は、エパルレスタットＤＭＦ溶媒和物を介したエパルレスタットの調製に関する。
本発明の態様は、５．９８±０．２度の２θ角にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するエパルレスタットＤＭＦ溶媒和物の結晶を提供する。
本発明の別の態様は、約５．９８、１４．５９及び２６．６９±０．２度にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するエパルレスタットＤＭＦ溶媒和物の結晶を提供する。
本発明のさらに別の態様は、５．９８、１４．５９、１９．７６、２６．０６、２７．００及び３２．６３±０．２度の２θ角にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するエパルレスタットＤＭＦ溶媒和物の結晶を提供する。エパルレスタットＤＭＦ溶媒和物の結晶は、１２．４８、１４．０５、１５．３７、２２．３９、２２．７３及び２６．６９±０．２度の２θ角にピークを含むＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とすることができる。
本発明のさらに別の態様は、図１と実質的に一致するＸ線粉末回折パターンを有するエパルレスタットＤＭＦ溶媒和物の結晶を提供する。
本発明のさらに別の態様では、エパルレスタットＤＭＦ溶媒和物の結晶は、約１１８．９１℃で吸熱し、約２２６．０３℃で別の吸熱をする示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする。
本発明のさらに別の態様は、図２と実質的に一致する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とするエパルレスタットＤＭＦ溶媒和物の結晶を提供する。
本発明のさらに別の態様は、
ａ）有機酸のアンモニウム塩（複数可）及びＤＭＦ含有溶媒（複数可）の存在下で、ロダニン−３−酢酸を（Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアクリルアルデヒドと反応させるステップと、
ｂ）エパルレスタットＤＭＦ溶媒和物を単離し、乾燥させるステップと
を含む、エパルレスタットＤＭＦ溶媒和物を調製する方法に関する。
ａ）有機酸のアンモニウム塩（複数可）及びＤＭＦ含有溶媒（複数可）の存在下で、ロダニン−３−酢酸を（Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアクリルアルデヒドと反応させるステップと、
ｂ）エパルレスタットＤＭＦ溶媒和物を単離し、乾燥させるステップと
を含む、エパルレスタットＤＭＦ溶媒和物を調製する方法に関する。
本発明のさらに別の態様は、
ａ）溶液を３０〜６０℃に保持しながら、溶媒にエパルレスタットＤＭＦ溶媒和物を懸濁するステップと、
ｂ）エパルレスタット結晶Ｂを単離し、乾燥させるステップと
を含む、エパルレスタットＤＭＦ溶媒和物からエパルレスタット結晶Ｂを調製する方法に関する。
ａ）溶液を３０〜６０℃に保持しながら、溶媒にエパルレスタットＤＭＦ溶媒和物を懸濁するステップと、
ｂ）エパルレスタット結晶Ｂを単離し、乾燥させるステップと
を含む、エパルレスタットＤＭＦ溶媒和物からエパルレスタット結晶Ｂを調製する方法に関する。
本発明のさらに別の態様は、
ａ）懸濁液を１０〜３０℃に保持しながら、溶媒にエパルレスタットＤＭＦ溶媒和物を懸濁するステップと、
ｂ）エパルレスタット結晶Ａを単離し、乾燥させるステップと
を含む、エパルレスタットＤＭＦ溶媒和物からエパルレスタット結晶Ａを調製する方法に関する。
ａ）懸濁液を１０〜３０℃に保持しながら、溶媒にエパルレスタットＤＭＦ溶媒和物を懸濁するステップと、
ｂ）エパルレスタット結晶Ａを単離し、乾燥させるステップと
を含む、エパルレスタットＤＭＦ溶媒和物からエパルレスタット結晶Ａを調製する方法に関する。
本発明のさらに別の態様は、高純度のエパルレスタットを提供することである。
本明細書で使用するとき、「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
本明細書で使用するとき、「溶媒和物」は、非溶媒和分子からなるホスト格子に溶媒の分子が組み込まれた結晶性分子化合物である。「水和物」は、組み込まれた溶媒が水である特別な種類の溶媒和物である。したがって、「無水」形態は、水分子がホスト分子の結晶格子に組み込まれていない形態である。
本明細書で使用される「ピーク（複数可）」という用語は、ＸＲＰＤでの特性決定について当業者が一般的に理解している特徴的なピークを意味する。例えば、「ピーク（複数可）」は、最強ピークに対して少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも３０％の相対強度を有することにより、一般的に定義することができる。
本発明の態様は、エパルレスタットを調製する方法に関する。特定の実施形態では、本発明の態様は、エパルレスタットＤＭＦ溶媒和物を介した純粋なエパルレスタットの調製に関する。
エパルレスタットＤＭＦ溶媒和物は、任意の１つ又は複数の分析技術によって特性決定することができ、分析技術はＸＲＰＤパターン、赤外吸収スペクトル、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、及び熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を含むことができる。
本出願の別の態様は、１つ又は複数の分析法を使用することによって特性決定されたエパルレスタットＤＭＦ溶媒和物の結晶を提供する。
本発明のさらに別の態様は、５．９８±０．２度の２θ角にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するエパルレスタットＤＭＦ溶媒和物の結晶を提供する。
本発明のさらに別の態様は、５．９８、１４．５９及び２６．６９±０．２度の２θ角にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するエパルレスタットＤＭＦ溶媒和物の結晶を提供する。
本発明のさらに別の態様は、５．９８、１４．５９、１９．７６、２６．０６、２７．００及び３２．６３±０．２度の２θ角にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するエパルレスタットＤＭＦ溶媒和物の結晶を提供する。エパルレスタットＤＭＦ溶媒和物の結晶は、１２．４８、１４．０５、１５．３７、２２．３９、２２．７３及び２６．６９±０．２度の２θ角にピークを含むＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とすることができる。
表１に、それらのピーク及び強度を示す。
本発明のさらに別の態様は、
ａ）有機酸のアンモニウム塩（複数可）及びＤＭＦ含有溶媒（複数可）の存在下で、ロダニン−３−酢酸を（Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアクリルアルデヒドと反応させるステップと、
ｂ）エパルレスタットＤＭＦ溶媒和物を単離し、乾燥させるステップと
を含むエパルレスタットＤＭＦ溶媒和物を調製する方法に関する。
ａ）有機酸のアンモニウム塩（複数可）及びＤＭＦ含有溶媒（複数可）の存在下で、ロダニン−３−酢酸を（Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアクリルアルデヒドと反応させるステップと、
ｂ）エパルレスタットＤＭＦ溶媒和物を単離し、乾燥させるステップと
を含むエパルレスタットＤＭＦ溶媒和物を調製する方法に関する。
ステップａ）は、ＤＭＦ含有溶媒中で実施する。上記溶媒は、以下に限定されないが、水；例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ホルムアミド、アセトアミド、プロパンアミド等の極性非プロトン性溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、又はそれらの任意の混合物をさらに含有することができる。上記溶媒は、酢酸エチル、メタノール又はそれらの混合物をさらに含有するのが好ましい。上記溶媒は、ＤＭＦ以外の溶媒を含有していないのがより好ましい。
ステップａ）は、有機酸のアンモニウム塩（複数可）の存在下で実施する。アンモニウム塩（複数可）のアンモニウムイオン部分は、式Ｎ（Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｒ４）＋で表され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基である。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、直鎖又は分枝鎖であってもよい。
列挙したすべての有機酸のうち、好ましい酸は、サリチル酸、安息香酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、ピメリン酸、クエン酸、酒石酸、スベリン酸、ピログルタミン酸、ジピコリン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸、及びそれらの組合せからなるカルボン酸の群から選択される。有機酸は、酢酸及びクエン酸から選択されるのがより好ましい。
有機酸のアンモニウム塩（複数可）は、クエン酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、酢酸メタンアミニウム、酢酸ジエチルアンモニウム、酢酸トリエチルアンモニウム及び酢酸ブチルアンモニウム並びにこれらの組合せからなる群から選択されるのが好ましい。
ステップａ）の反応に適切な温度は、約１５０℃未満、約１００℃未満、約８０℃未満、約６０℃未満、約４０℃未満、約３０℃未満、約２０℃未満、約１０℃未満、又はその他の任意の適切な温度であってもよい。
ステップａ）で得られる反応混合物は、場合によって濾過して、不溶性の固体を除去してもよく、又はデカンテーション、遠心分離、重力濾過、吸引濾過等の方法、若しくは固体を除去するためのその他の任意の技術によって、粒子を除去してもよい。
ステップｂ）は、ステップａ）で得られた固体を単離することを含む。固体は、液体から固体を分離することに関する当業者に既知の一般的な技術を用いて、懸濁液から単離することができる。例えば、固体は、例えば、重力若しくは吸引による濾過、遠心分離、デカンテーション等の技術、又は固体を除去するためのその他の任意の技術を用いて単離してもよい。固体を単離した後、ステップａ）で使用される溶媒で、固体を場合によって洗浄することができる。
回収された固体はさらに乾燥させる。乾燥は、トレイ乾燥機、真空オーブン、エアーオーブン、流動床乾燥機、スピンフラッシュ乾燥機、フラッシュ乾燥機等で実施することができる。乾燥は、約１５０℃未満、約１２０℃未満、約１００℃未満、約８０℃未満、約６０℃未満、又は化合物が品質の点で劣化しない限りはその他の任意の適切な温度で、大気圧又は減圧下で、実施することができる。必要とされる純度に達するまで、所望の時間、乾燥を実施してもよい。例えば、乾燥時間は、約１時間〜約１５時間、又はそれより長く変動してもよい。
本出願のさらに別の態様は、
ａ）溶液を３０〜６０℃に保持しながら、溶媒にエパルレスタットＤＭＦ溶媒和物を懸濁するステップと、
ｂ）エパルレスタット結晶Ｂを単離し、乾燥させるステップと
を含む方法で調製されるときの、エパルレスタット結晶Ｂを調製する方法を提供する。
個々のステップは、本明細書において以下に別々に記載する。
ａ）溶液を３０〜６０℃に保持しながら、溶媒にエパルレスタットＤＭＦ溶媒和物を懸濁するステップと、
ｂ）エパルレスタット結晶Ｂを単離し、乾燥させるステップと
を含む方法で調製されるときの、エパルレスタット結晶Ｂを調製する方法を提供する。
個々のステップは、本明細書において以下に別々に記載する。
ステップａ）で使用することができる適切な溶媒として、以下に限定されないが、例えば、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、プロパン酸メチル、プロパン酸エチル、ブタン酸メチル、ブタン酸エチル等のエステル；水；例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、エチレングリコール、グリセロール等のアルコール、又はそれらの混合物が挙げられる。エタノールが、最も好ましい溶媒である。
ステップｂ）は、ステップａ）で得られた固体を単離することを含む。固体は、液体から固体を分離することについて当業者に既知の一般的な技術を用いて、懸濁液から単離することができる。例えば固体は、例えば、重力若しくは吸引による濾過、遠心分離、デカンテーション等の技術、又は固体を除去するためのその他の任意の技術を用いて単離してもよい。固体を単離した後、ステップａ）で使用される溶媒で、固体を場合によって洗浄することができる。
回収された固体は、場合によってさらに乾燥させてもよい。乾燥は、トレイ乾燥機、真空オーブン、エアーオーブン、流動床乾燥機、スピンフラッシュ乾燥機、フラッシュ乾燥機等で実施することができる。上記乾燥は、約１５０℃未満、約１２０℃未満、約１００℃未満、約８０℃未満、約６０℃未満、又は上記化合物が品質の点で劣化しない限りはその他の任意の適切な温度で、大気圧又は減圧下で、実施することができる。必要とされる純度に達するまで、所望の時間、乾燥を実施してもよい。例えば、乾燥時間は、約１時間〜約１５時間、又はそれより長く変動してもよい。
本発明のさらに別の態様は、
ａ）懸濁液を１０〜３０℃に保持しながら、溶媒にエパルレスタットＤＭＦ溶媒和物を懸濁するステップと、
ｂ）エパルレスタット結晶Ａを単離し、乾燥させるステップと
を含む方法で調製されるときのエパルレスタット結晶Ａを提供することである。
個々のステップは、本明細書において以下に別々に記載する。
ａ）懸濁液を１０〜３０℃に保持しながら、溶媒にエパルレスタットＤＭＦ溶媒和物を懸濁するステップと、
ｂ）エパルレスタット結晶Ａを単離し、乾燥させるステップと
を含む方法で調製されるときのエパルレスタット結晶Ａを提供することである。
個々のステップは、本明細書において以下に別々に記載する。
ステップａ）で使用することができる適切な溶媒として、以下に限定されないが、水；例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、エチレングリコール、グリセロール等のアルコール、又はそれらの混合物が挙げられる。水、メタノール又はそれらの混合物が、最も好ましい溶媒である。
ステップｂ）は、ステップａ）で得られた固体を単離することを含む。固体は、液体から固体を分離することについて当業者に既知の一般的な技術を用いて、懸濁液から単離することができる。例えば固体は、例えば、重力若しくは吸引による濾過、遠心分離、デカンテーション等の技術、又は固体を除去するためのその他の任意の技術を用いて単離してもよい。固体を単離した後、ステップａ）で使用される溶媒で、固体を場合によって洗浄することができる。
回収された固体は、場合によってさらに乾燥させてもよい。乾燥は、トレイ乾燥機、真空オーブン、エアーオーブン、流動床乾燥機、スピンフラッシュ乾燥機、フラッシュ乾燥機等で実施することができる。乾燥は、約１５０℃未満、約１２０℃未満、約１００℃未満、約８０℃未満、約６０℃未満、又は化合物が品質の点で劣化しない限りはその他の任意の適切な温度で、大気圧又は減圧下で、実施することができる。必要とされる純度に達するまで、所望の時間、乾燥を実施してもよい。例えば、乾燥時間は、約１時間〜約１５時間、又はそれより長く変動してもよい。
特に指定しない限り、本明細書で使用するすべての百分率及び比は、組成物全体の重量によるものであり、すべての測定値は、約２５℃及びおおよそ大気圧で測定されたものである。特に断りのない限り、温度はすべて摂氏で表す。本明細書で使用するとき、「含む」は、記載した要素、又は構造若しくは機能の点で上記要素の等価物、さらに記載していないその他の任意の要素（複数可）を意味する。「有する」、「含む」及び「含有する」という用語はまた、オープンエンドと解釈されるべきである。本明細書に記載の範囲はすべて、その範囲の終点を含み、２つの値の「間」の範囲を示す値を含む。示されているかそうでないかに関わらず、本明細書に記載の値はすべて、状況によって定められる値に近似し、予想される実験誤差、手法の誤差、及び値を測定するために使用される所与の手法についての計器誤差の程度を含む。
本発明のその他の特徴、利点及び態様は、以下の説明から当業者に明白になるであろう。説明及び以下の特定の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すが、例示するためだけに示されることを理解されたい。開示される本発明の趣旨及び範囲内の変更及び改変は、本開示の説明及びその他の部分を読むことによって、当業者に容易に明白になるであろう。
定義
文脈が他のことを示さない限り、以下の定義が、本出願に関連して使用される。
文脈が他のことを示さない限り、以下の定義が、本出願に関連して使用される。
本発明のある特定の態様及び実施形態は、以下の実施例によってさらに詳細に記述され、実施例は例示のみを目的として提供され、いかなる方法であっても、本発明の範囲を限定するものではない。
ＸＲＰＤは、４５ｋＶ及び４０ｍＡでのＣｕ−Ｋα線を使用して、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ ＥＭＰＹＲＥＡＮ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ、オランダ）回折計で記録した。回折パターンは、０．０１度のステップサイズで５〜４０度の２θ範囲にわたって収集した。
ＤＳＣ（示差走査熱量測定）は、窒素気流下でアルミニウムルツボを用いることにより、加熱速度５℃／分で、ＤＳＣ−６０（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）で行った。
実施例１
２−（（Ｚ）−５−（（Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアリリデン）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸ＤＭＦ溶媒和物の調製
ロダニン−３−酢酸（６５．４０ｇ）、（Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアクリルアルデヒド（５０．０ｇ）を、２５〜３０℃でＤＭＦ（５００ｍｌ）に溶解した。酢酸アンモニウム溶液（３１．６３ｇ、３０．０ｍｌの水に溶解）を反応混合物に添加し、２５〜３５℃で１２時間撹拌した。反応が終了した後、反応混合物を５〜１５℃に冷却した。５０．０ｇの濃ＨＣｌを、５〜１５℃で、１５分間かけてゆっくりと添加した。反応を５〜１５℃で２時間維持した。反応塊を濾過し、冷却したＤＭＦ（１５０ｍｌ）で洗浄した。この物質を２時間吸引乾燥して、標題化合物を得た。
収量：１５３．０ｇ
２−（（Ｚ）−５−（（Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアリリデン）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸ＤＭＦ溶媒和物の調製
ロダニン−３−酢酸（６５．４０ｇ）、（Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアクリルアルデヒド（５０．０ｇ）を、２５〜３０℃でＤＭＦ（５００ｍｌ）に溶解した。酢酸アンモニウム溶液（３１．６３ｇ、３０．０ｍｌの水に溶解）を反応混合物に添加し、２５〜３５℃で１２時間撹拌した。反応が終了した後、反応混合物を５〜１５℃に冷却した。５０．０ｇの濃ＨＣｌを、５〜１５℃で、１５分間かけてゆっくりと添加した。反応を５〜１５℃で２時間維持した。反応塊を濾過し、冷却したＤＭＦ（１５０ｍｌ）で洗浄した。この物質を２時間吸引乾燥して、標題化合物を得た。
収量：１５３．０ｇ
２−（（Ｚ）−５−（（Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアリリデン）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の結晶Ｂの調製
２−（（Ｚ）−５−（（Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアリリデン）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸ＤＭＦ溶媒和物（１５３．０ｇ）を、２５〜３０℃で、５００ｍｌのエタノールに懸濁した。温度を５５〜６０℃に上昇させ、２時間、反応を維持した。反応混合物を３５〜４０℃に冷却し、２時間維持した。反応塊を濾過し、エタノール（２００ｍｌ）で洗浄した。この物質を３０分間、吸引乾燥した。こうして得られたウェットケーキを２５〜３０℃で、水（５００ｍｌ）に懸濁した。反応を２５〜３０℃で、３０分間維持した。反応塊を濾過し、１００ｍｌの水とエタノール（１００ｍｌを１回）で２回洗浄した。上記物質を真空下５０〜６０℃で、１５時間乾燥させた。
収量：７８．５０ｇ（７２．０２％）
ＨＰＬＣによる純度：９９．９４％ Ｚ／Ｚ異性体：０．０１％
ＨＰＬＣの条件：
計測器：Ｗａｔｅｒｓ ｅ２６９５分離モジュール２４８９ｕｖ／ｖｉｓ検出器、カラム：Ｃ１８（１５０ｘ４．６）ｍｍ、５μｍ、検出器：２８０ｎｍのＵＶ、流速：１．０ｍＬ／分、溶出：均一濃度、ランタイム４０分
２−（（Ｚ）−５−（（Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアリリデン）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸ＤＭＦ溶媒和物（１５３．０ｇ）を、２５〜３０℃で、５００ｍｌのエタノールに懸濁した。温度を５５〜６０℃に上昇させ、２時間、反応を維持した。反応混合物を３５〜４０℃に冷却し、２時間維持した。反応塊を濾過し、エタノール（２００ｍｌ）で洗浄した。この物質を３０分間、吸引乾燥した。こうして得られたウェットケーキを２５〜３０℃で、水（５００ｍｌ）に懸濁した。反応を２５〜３０℃で、３０分間維持した。反応塊を濾過し、１００ｍｌの水とエタノール（１００ｍｌを１回）で２回洗浄した。上記物質を真空下５０〜６０℃で、１５時間乾燥させた。
収量：７８．５０ｇ（７２．０２％）
ＨＰＬＣによる純度：９９．９４％ Ｚ／Ｚ異性体：０．０１％
ＨＰＬＣの条件：
計測器：Ｗａｔｅｒｓ ｅ２６９５分離モジュール２４８９ｕｖ／ｖｉｓ検出器、カラム：Ｃ１８（１５０ｘ４．６）ｍｍ、５μｍ、検出器：２８０ｎｍのＵＶ、流速：１．０ｍＬ／分、溶出：均一濃度、ランタイム４０分
実施例２
２−（（Ｚ）−５−（（Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアリリデン）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸ＤＭＦ溶媒和物の調製
ロダニン−３−酢酸（１３１．０ｇ）を７００ｍＬのＤＭＦに溶解し、次いで（Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアクリルアルデヒド（１００．０ｇ）及び２００ｍｌのＤＭＦを、反応混合物に、２５〜３５℃で添加した。酢酸アンモニウム溶液（６３．２７ｇ、６０ｍｌの水に溶解）を反応混合物に添加し、３０〜３５℃で４時間撹拌した。反応が終了した後、反応混合物を１０〜１５℃に冷却した。１００．０ｇの濃ＨＣｌを１０〜１５℃でゆっくりと添加した。反応を１０〜１５℃で２時間維持した。反応塊を濾過し、ＤＭＦで洗浄した。上記物質を２〜４時間スピン乾燥して、標題化合物を得た。
収量：２６０．５０ｇ
２−（（Ｚ）−５−（（Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアリリデン）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸ＤＭＦ溶媒和物の調製
ロダニン−３−酢酸（１３１．０ｇ）を７００ｍＬのＤＭＦに溶解し、次いで（Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアクリルアルデヒド（１００．０ｇ）及び２００ｍｌのＤＭＦを、反応混合物に、２５〜３５℃で添加した。酢酸アンモニウム溶液（６３．２７ｇ、６０ｍｌの水に溶解）を反応混合物に添加し、３０〜３５℃で４時間撹拌した。反応が終了した後、反応混合物を１０〜１５℃に冷却した。１００．０ｇの濃ＨＣｌを１０〜１５℃でゆっくりと添加した。反応を１０〜１５℃で２時間維持した。反応塊を濾過し、ＤＭＦで洗浄した。上記物質を２〜４時間スピン乾燥して、標題化合物を得た。
収量：２６０．５０ｇ
２−（（Ｚ）−５−（（Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアリリデン）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の結晶Ｂの調製
２−（（Ｚ）−５−（（Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアリリデン）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸ＤＭＦ溶媒和物（２６０．５ｇ）を、２５〜３５℃で、１２００ｍｌのエタノールに懸濁した。温度を５５〜６０℃に上昇させ、反応を２時間維持した。反応混合物を３５〜４０℃に冷却し、２時間維持した。反応塊を濾過し、エタノール（４００ｍｌ）で洗浄した。この物質を２時間スピン乾燥した。こうして得られたウェットケーキを３０〜３５℃で水（１０００ｍｌ）に懸濁した。反応を３０〜６０分間維持した。反応塊を濾過し、水（４００ｍｌ）及びエタノール（２００ｍｌ）で洗浄した。上記物質を真空下５０〜６０℃で、８〜１０時間乾燥させた。
収量：１６２．５ｇ（７４．５４％）
ＨＰＬＣによる純度：９９．９２％ Ｚ／Ｚ異性体：０．０２％
ＨＰＬＣの条件：
Ｗａｔｅｒｓ ｅ２６９５分離モジュール２４８９ｕｖ／ｖｉｓの検出器、カラム：Ｃ１８（１５０ｘ４．６）ｍｍ、５μｍ、検出器：２８０ｎｍのＵＶ、流速：１．０ｍＬ／分、溶出：均一濃度、ランタイム４０分
２−（（Ｚ）−５−（（Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアリリデン）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸ＤＭＦ溶媒和物（２６０．５ｇ）を、２５〜３５℃で、１２００ｍｌのエタノールに懸濁した。温度を５５〜６０℃に上昇させ、反応を２時間維持した。反応混合物を３５〜４０℃に冷却し、２時間維持した。反応塊を濾過し、エタノール（４００ｍｌ）で洗浄した。この物質を２時間スピン乾燥した。こうして得られたウェットケーキを３０〜３５℃で水（１０００ｍｌ）に懸濁した。反応を３０〜６０分間維持した。反応塊を濾過し、水（４００ｍｌ）及びエタノール（２００ｍｌ）で洗浄した。上記物質を真空下５０〜６０℃で、８〜１０時間乾燥させた。
収量：１６２．５ｇ（７４．５４％）
ＨＰＬＣによる純度：９９．９２％ Ｚ／Ｚ異性体：０．０２％
ＨＰＬＣの条件：
Ｗａｔｅｒｓ ｅ２６９５分離モジュール２４８９ｕｖ／ｖｉｓの検出器、カラム：Ｃ１８（１５０ｘ４．６）ｍｍ、５μｍ、検出器：２８０ｎｍのＵＶ、流速：１．０ｍＬ／分、溶出：均一濃度、ランタイム４０分
実施例３
２−（（Ｚ）−５−（（Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアリリデン）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸ＤＭＦ溶媒和物の調製
ロダニン−３−酢酸（７８．６ｋｇ）を３７７．６ｋｇのＤＭＦに溶解し、次いで（Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアクリルアルデヒド（６０．０ｋｇ）及び１６９．９ｋｇのＤＭＦを、反応混合物に２５〜３５℃で添加した。酢酸アンモニウム溶液（３８．０ｋｇ、３４ｋｇの水に溶解）を反応混合物に添加し、３０〜３５℃で４時間撹拌した。反応が終了した後、反応混合物を１０〜１５℃に冷却した。６０．０ｋｇの濃ＨＣｌを１０〜１５℃でゆっくりと添加した。反応を１０〜１５℃で２時間維持した。反応塊を濾過し、１６９．９ｋｇの冷却したＤＭＦで洗浄した。上記物質を２時間スピン乾燥して、標題化合物を得た。
収量：１６４．０６ｋｇ
２−（（Ｚ）−５−（（Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアリリデン）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸ＤＭＦ溶媒和物の調製
ロダニン−３−酢酸（７８．６ｋｇ）を３７７．６ｋｇのＤＭＦに溶解し、次いで（Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアクリルアルデヒド（６０．０ｋｇ）及び１６９．９ｋｇのＤＭＦを、反応混合物に２５〜３５℃で添加した。酢酸アンモニウム溶液（３８．０ｋｇ、３４ｋｇの水に溶解）を反応混合物に添加し、３０〜３５℃で４時間撹拌した。反応が終了した後、反応混合物を１０〜１５℃に冷却した。６０．０ｋｇの濃ＨＣｌを１０〜１５℃でゆっくりと添加した。反応を１０〜１５℃で２時間維持した。反応塊を濾過し、１６９．９ｋｇの冷却したＤＭＦで洗浄した。上記物質を２時間スピン乾燥して、標題化合物を得た。
収量：１６４．０６ｋｇ
２−（（Ｚ）−５−（（Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアリリデン）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の結晶Ｂの調製
２−（（Ｚ）−５−（（Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアリリデン）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸ＤＭＦ溶媒和物（１６４．０６ｋｇ）を、３０〜３５℃で、５６８．０ｋｇのエタノールに懸濁した。温度を５５〜６０℃に上昇させ、反応を２時間維持した。反応混合物を３５〜４０℃に冷却し、２時間維持した。反応塊を濾過し、エタノール（１８９．４ｋｇ）で洗浄した。上記物質を２時間スピン乾燥した。こうして得られたウェットケーキを３０〜３５℃で水（６００リットル）に懸濁した。反応を２５〜３０℃で３０〜６０分間維持した。反応塊を濾過し、水（２４０リットル）及びエタノール（９４．７ｋｇ）で洗浄した。上記物質を真空下５０〜６０℃で、８〜１０時間乾燥させた。
収量：１０２．０ｋｇ（７７．９８％）
ＨＰＬＣによる純度：９９．９４％ Ｚ／Ｚ異性体：０．０１％
ＨＰＬＣの条件：
Ｗａｔｅｒｓ ｅ２６９５分離モジュール２４８９ｕｖ／ｖｉｓの検出器、カラム：Ｃ１８（１５０ｘ４．６）ｍｍ、５μｍ、検出器：２８０ｎｍのＵＶ、流速：１．０ｍＬ／分、溶出：均一濃度、ランタイム４０分
２−（（Ｚ）−５−（（Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアリリデン）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸ＤＭＦ溶媒和物（１６４．０６ｋｇ）を、３０〜３５℃で、５６８．０ｋｇのエタノールに懸濁した。温度を５５〜６０℃に上昇させ、反応を２時間維持した。反応混合物を３５〜４０℃に冷却し、２時間維持した。反応塊を濾過し、エタノール（１８９．４ｋｇ）で洗浄した。上記物質を２時間スピン乾燥した。こうして得られたウェットケーキを３０〜３５℃で水（６００リットル）に懸濁した。反応を２５〜３０℃で３０〜６０分間維持した。反応塊を濾過し、水（２４０リットル）及びエタノール（９４．７ｋｇ）で洗浄した。上記物質を真空下５０〜６０℃で、８〜１０時間乾燥させた。
収量：１０２．０ｋｇ（７７．９８％）
ＨＰＬＣによる純度：９９．９４％ Ｚ／Ｚ異性体：０．０１％
ＨＰＬＣの条件：
Ｗａｔｅｒｓ ｅ２６９５分離モジュール２４８９ｕｖ／ｖｉｓの検出器、カラム：Ｃ１８（１５０ｘ４．６）ｍｍ、５μｍ、検出器：２８０ｎｍのＵＶ、流速：１．０ｍＬ／分、溶出：均一濃度、ランタイム４０分
実施例４
２−（（Ｚ）−５−（（Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアリリデン）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の結晶Ａの調製
２−（（Ｚ）−５−（（Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアリリデン）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸ＤＭＦ溶媒和物（１５．０ｇ）を１５０ｍｌの水に懸濁し、２５〜３０℃で６時間撹拌した。上記物質を濾過し、水とメタノールの混合液で洗浄した。上記物質を、真空下５５〜６０℃で、６時間乾燥させた。
収量：９．１５ｇ（７２．７５％）
２−（（Ｚ）−５−（（Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアリリデン）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の結晶Ａの調製
２−（（Ｚ）−５−（（Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアリリデン）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸ＤＭＦ溶媒和物（１５．０ｇ）を１５０ｍｌの水に懸濁し、２５〜３０℃で６時間撹拌した。上記物質を濾過し、水とメタノールの混合液で洗浄した。上記物質を、真空下５５〜６０℃で、６時間乾燥させた。
収量：９．１５ｇ（７２．７５％）
実施例５
２−（（Ｚ）−５−（（Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアリリデン）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の結晶Ａの調製
２−（（Ｚ）−５−（（Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアリリデン）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸ＤＭＦ溶媒和物（１５．０ｇ）を、１５０ｍｌのメタノールに懸濁し、２０〜３０℃で６時間撹拌した。上記物質を濾過し、メタノールで洗浄した。上記物質を、真空下５５〜６０℃で、１２時間乾燥させた。
収量：９．０ｇ（７１．５５％）
２−（（Ｚ）−５−（（Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアリリデン）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸の結晶Ａの調製
２−（（Ｚ）−５−（（Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアリリデン）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸ＤＭＦ溶媒和物（１５．０ｇ）を、１５０ｍｌのメタノールに懸濁し、２０〜３０℃で６時間撹拌した。上記物質を濾過し、メタノールで洗浄した。上記物質を、真空下５５〜６０℃で、１２時間乾燥させた。
収量：９．０ｇ（７１．５５％）
Claims (3)
- ５．９８±０．２度、１４．５９±０．２度、１５．３７±０．２度、１９．７６±０．２度、２２．７３±０．２度、２６．０６±０．２度、２７．００±０．２度、２９．４９±０．２度、３２．６３±０．２度及び３３．２２±０．２度の２θ角にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、エパルレスタットＤＭＦ溶媒和物の結晶。
- ａ．有機酸のアンモニウム塩及びＤＭＦ含有溶媒の存在下で、ロダニン−３−酢酸を（Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアクリルアルデヒドと反応させるステップと、
ｂ．エパルレスタットＤＭＦ溶媒和物を単離し、乾燥させるステップと
を含み、
有機酸の前記アンモニウム塩が、クエン酸アンモニウム及び酢酸アンモニウム並びにそれらの組合せから選択される、エパルレスタットＤＭＦ溶媒和物を調製する方法。 - 前記溶媒が、酢酸エチル、メタノール又はそれらの混合物をさらに含有する、請求項２に記載の方法。
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