JP2005513043A - 結晶形リボフラノシルウロナミド誘導体及びヒトアデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト - Google Patents

Abstract

本発明は、結晶形６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド、並びにこのような結晶形を含有する組成物の製造方法及びこのような結晶形の使用に関する。

Description

本発明は、結晶形６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド、並びにこのような結晶形を含有する組成物の製造方法及びこのような結晶形の使用に関する。

６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド（６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−｛２−［（｛［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミドとしても知られている）は、式（Ｉ）で表される構造を有し、その製造については、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＩＢ０１／００９７３（ＷＯ−Ａ−０１／９４３６８として公開）に開示されている。

ＰＣＴ／ＩＢ０１／００９７３に記載されているように、６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミドは、ヒトアデノシンＡ２ａ受容体の選択的機能性アゴニストであり、とりわけ気道疾患の治療において抗炎症剤として使用することができる。したがって、この物質は、アデノシンＡ２ａ受容体アゴニストが示されるいずれの疾患を治療するのにも使用できる。また、この物質は、白血球（例えば、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、マクロファージ）誘起組織損傷が関連している疾患の治療に使用できる。この物質は、気道の疾患、例えば、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎及び鼻炎の治療において抗炎症剤として有用である。また、この物質は、敗血症性ショック、男性勃起機能不全、男性不妊、女性不妊、高血圧症、脳卒中、てんかん、脳虚血症、末梢血管疾患、虚血後再灌流障害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾せん、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）胃炎、非ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）胃炎、胃腸管に対する非ステロイド性抗炎症剤誘起性損傷若しくは精神病性障害、又は創傷治癒の治療に使用することもできる。

ＰＣＴ／ＩＢ０１／００９７３の実施例８及び実施例３５の両方とも、６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミドの製造を記載している。これらの方法によれば、固形の非晶質形化合物が得られる（以下の比較例１及び比較例２を参照）。

薬剤化合物を商業化する前に、その化合物を均一且つ高純度で信頼性よく提供するバルクの製造方法が開発されなければならない。さらに、この方法は、患者に投与するのに都合がよいように好適に配合でき、且つそのよう剤型で長期間化学的及び物理的に安定である化合物の形態を供給するものでなければならない。

結晶形の薬剤化合物は、非晶質形に対して、いくつかの面で有利である。例えば、化合物を、結晶化及び再結晶化により容易に精製できる。結晶化は、クロマトグラフィー等の他の公知の精製方法よりも、大規模で実施できるはるかに安価で且つより都合のよい精製方法である。さらに、結晶形は、通常非晶質形よりも、配合前及び配合中並びに続いての保存中は安定である。さらに、吸入により供給される薬剤を配合するとき、結晶形は、非晶質形よりも、一般的に吸入性サイズ（一般的に直径が５ミクロン未満の粒子と考えられる）にミリング又は超微粉砕するのが容易である。

しかしながら、一般的に、非晶質物質の結晶形を製造するのに適用できる方法がない。実際に、最初から、一定の化合物の結晶形が存在かどうかを知ることが不可能である。化合物を結晶化できることがわかる場合、通常広範な実験をしなければ、結晶形を単離できるプロセスを確認できない。いくつかの独立的に可変な条件（例えば、溶媒濃度、溶媒組成、温度、冷却速度）の正しい組み合わせを、成功の保証がない試行錯誤を繰り返して、実験的に確認しなければならない。

６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミドを結晶化する数多くの努力がなされたが、不成功であった。化合物を、各種の溶媒（例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン）で、水を添加したり、添加せずに、周囲温度でスラリー化することは、無駄であった。同様に、このようなスラリーを加熱して溶液を得て、それらを通常の方法で冷却しても、十分な結晶形が得られなかった。

このたび、驚くべきことに、結晶形６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミドが存在すること、及び以下で概略説明する方法を用いて製造できることを見出した。

すなわち、本発明によれば、結晶形６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミドが提供される。

さらに、本発明によれば、結晶形６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミドの製造方法であって、
（ａ）非晶質６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミドを、水を少なくとも２％（ｗ／ｗ）溶解して含有する有機溶媒に溶解する工程と、
（ｂ）得られた溶液を、結晶化が生じるまで少なくとも５０℃の温度で加熱する工程と
を含む方法が提供される。

本方法は、いくつかの面で通常の方法とは異なる。すなわち、開発された溶媒系（有機溶媒に水を少なくとも２％（ｗ／ｗ）添加して調製した溶液）は、従来のものではない。さらに、結晶化を、この溶媒に非晶質化合物の溶液を高温で保持して開始するのに対して、従来の結晶化法では、このような溶液を冷却することにより結晶化を開始する。このように、提供されるプロセスにより、予想外にも結晶形６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミドの製造に伴う問題を解決する独特且つ従来にない一連の条件が提供される。

上記方法により提供される結晶形は、溶液中同等の濃度での非晶質形よりも、抵抗率が高いという、さらに予想外の利点を有する。このことは、例えば、塩化ナトリウムを添加することにより配合物における抵抗率を低下させることができるが、それを上昇させることは現在では可能ではないので、電気流体力学（以下参照）の原理で動作するアトマイザーに使用される配合物を製造するのに特に有利である。すなわち、溶液に配合したときの化合物の抵抗率が高いほど、配合物についての最終的な抵抗率を選択するときの柔軟性が大きい。

本方法には、非晶質６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミドと少なくとも２％（ｗ／ｗ）の水との両方を溶解することができるいずれの有機溶媒を用いてもよい。このような好適な溶媒には、例えば、２−ブタノン、エチルアセテート、アセトニトリル、イソプロピルアセテート、イソプロパノール、メチルアセテート、ブタン−２−オール及びメチルアセテートなどがある。好ましい有機溶媒は、２−ブタノン、メチルアセテート及びエチルアセテートである。メチルアセテート及びエチルアセテートが、特に好ましい。

有機溶媒の含水率は、カールフィッシャ法を用いて測定するのが都合がよい。

実用的な速度で結晶化を生じさせるのには、少なくとも５０℃の温度が必要である。好ましくは、５０℃〜８０℃の温度が使用される。

結晶化は、通常２４〜７２時間以内に完了するが、選択される有機溶媒及び温度によっては、時間は、もっとながくても、短くてもよい。

結晶形６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド(以下、「本発明の化合物」と称する）は、単独で投与できるが、一般的に、意図する投与経路及び標準的な薬務について選択される好適な医薬賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与される。

例えば、香味剤又は着色剤を含有していてもよい、錠剤、カプセル剤、多粒子剤、ゲル剤、フィルム剤、小卵剤、エリキシル剤、液剤若しくは懸濁剤の形態で経口的、頬的、舌下的に、即効性、緩効性、調整性、持効性、パルス性又は徐放性用途で投与できる。また、迅速分散又は迅速溶解剤形として、又は高エネルギー分散の形態、又は被覆粒子として投与することもできる。好適な剤型は、必要に応じて被覆形又は非被覆形であることができる。

このような固形医薬組成物、例えば、錠剤は、例えば、賦形剤、例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、グリシン及びデンプン（好ましくは、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン又はタピオカデンプン）、崩壊剤、例えば、ソジウムデンプングリコレート、クロスカルメロースナトリウム及び一定の複合珪酸塩、並びに造粒バインダー、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴムを含有することができる。さらに、滑剤、例えば、マグネシウムステアレート、ソジウムステアリルフマレート、ソジウムラウリルスルフェート、ステアリン酸、グリセリルベヘネート及びタルクを含有させることができる。

一般例
錠剤の配合物は、典型的には活性化合物０．０１ｍｇ〜５００ｍｇを含有することができ、錠剤の充填量は、５０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲であることができる。１０ｍｇ錠剤の処方の一例を、以下に示す：
成分 ｗ／ｗ％
本発明化合物 １０．０００＊
ラクトース ６４．１２５
デンプン ２１．３７５
クロスカルメロースナトリウム ３．０００
マグネシウムステアレート １．５００
＊薬剤の活性に応じて量を調整した。

錠剤は、標準的な方法、例えば、直接圧縮又は湿式若しくは乾式顆粒化法により製造できる。錠剤コアには、好適なオーバーコーティングを施すことができる。

同様の種類の固体組成物を、ゼラチン又はＨＰＭＣカプセルにおいてフィラーとして用いることもできる。これに関する好ましい賦形剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖又は高分子量ポリエチレングリコールなどがある。水性懸濁液及び/又はエリキシル剤の場合、本発明の化合物を、種々の甘味剤若しくは香味剤、着色剤若しくは染料とか、乳化剤及び/又は懸濁剤とか、並びに希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール又はグリセリン並びにそれらの組み合わせと組み合わせて使用できる。

また、本発明の化合物を、非経口的、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内若しくは皮下投与をしてもよいし、又は注入法又は非針注射法により投与してもよい。このような非経口投与には、本発明の化合物は、血液と等張の溶液を調製するために他の物質、例えば、共溶媒及び/又は十分な量の塩又はグルコースを含有することがある滅菌水溶液の形態で使用するのが最適である。これらの水溶液は、必要に応じて、好適に緩衝しなければならない（好ましくはｐＨ３〜９）。無菌条件下での好適な非経口製剤の調製は、当業者には周知の標準的な製薬法で容易におこなうことができる。

ヒト患者への経口投与及び非経口投与について、本発明の化合物の一日当たりの投与量は、通常０．００００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ（一回投与又は分割投与）である。

したがって、本発明の化合物の錠剤又はカプセルは、必要に応じて一回に一つ又は一回に２つ以上の投与について、活性化合物０．０１〜５００ｍｇを含有することができる。いずれにしても、医師は、個々の患者について最も好適である実際の投与量を決定する。この実際の投与量は、個々の患者の年齢、体重及び反応によって異なる。上記した投与量は、平均した場合の典型的なものである。勿論、個々の例によって、より高い投与量範囲又はより低い投与量範囲のほうがメリットがあることがあるが、このような場合も、本発明の範囲内である。

また、本発明の化合物は、鼻腔内投与又は吸入投与することもできる。この場合、乾燥粉末（単独又は混合物、例えば、ラクトースとの混合物）の形態で乾燥粉末吸入器からか、加圧した容器、ポンプ、噴霧器、アトマイザー（好ましくは、微細ミストを生成する電気流体力学を用いたアトマイザー）又はネブライザーから、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ハイドロフルオロアルカン、例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４Ａ［商標］）又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ ２２７ＥＡ［商標］）、二酸化炭素、さらなる過フッ化炭化水素、例えば、Ｐｅｒｆｌｕｂｒｏｎ（商標）又は他の好適なガスを使用するか、使用せずに、アエロゾルスプレーで供給するのが都合がよい。加圧アエロゾルの場合、投与単位は、計量した量を供給するのにバルブを設けることにより測定できる。加圧化容器、ポンプ、噴霧器、アトマイザー又はネブライザーは、例えば、エタノール（必要に応じてエタノール水溶液）又は分散、可溶化又は放出拡大に好適な薬剤と、溶媒としての噴射剤（さらに滑剤、例えば、ソルビタントリオレエートを含有できる）との混合物を用いた活性化合物の溶液又は懸濁液を含むことができる。吸入器又は注入器に使用されるカプセル、ブリスタ及びカートリッジ（例えば、ゼラチン又はＨＰＭＣ製）は、本発明の化合物と、ラクトース又はデンプン等の好適な粉末基剤と、ｌ−ロイシン、マンニトール又はステアリン酸マグネシウム等の性能改良剤との粉末配合物を含むように構成できる。

吸入のために乾燥粉末配合物又は懸濁配合物を使用する前に、本発明の化合物を、吸入による供給に好適な大きさ（典型的には５ミクロン未満と考えられる）に微粒化する。好適なサイズ範囲の粒子の製造は、各種破壊法、例えば、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリングを使用することによるか、又は各種構成的方法、例えば、超臨界流動結晶化又は噴霧乾燥を使用することにより、おこなうことができる。

電気流体力学を用いたアトマイザーに使用して微細ミストを生成するのに好適な溶液配合物は、本発明の化合物を動作１回あたり１μｇ〜１０ｍｇを含有でき、動作容積は、１〜１００μｌで異なることができる。典型的な配合物は、本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール及び塩化ナトリウムを含有することができる。プロピレングリコールの代わりに代替溶媒、例えば、グリセロール又はポリエチレングリコールを使用してもよい。電気流体力学を用いたアトマイザーに使用される配合物の具体例を、以下に示す：
成分 量
本発明化合物 １４．６ｍｇ
プロピレングリコール ０．０８ｍｌ
減菌水 ０．０２ｍｌ
エタノール １ｍｌまで
塩化ナトリウム 抵抗率１１００オーム・ｍに調整するのに必要な量

アエロゾル又は乾燥粉末配合物は、各計量された投与量又は「パフ」が、患者へ供給するための本発明の化合物を１〜４０００μｇ含有するように構成するのが好ましい。アエロゾルの場合の総１日量は、１μｇ〜２０ｍｇの範囲であり、これを、１回で投与してもよいし、又はより一般的には、その日を通じて分割して投与してもよい。

別法として、本発明の化合物は、坐剤又はペッサリーの形態で投与することもでき、又はローション、溶液、クリーム、軟膏剤又は粉剤の形態で局所的に適用することもできる。また、本発明の化合物は、例えば、皮膚用パッチ剤を使用することにより、皮膚又は経皮投与することもできる。また、肺、膣又は直腸経路により投与することもできる。

皮膚に局所的に適用するために、本発明の化合物を、例えば、以下の一つ以上との混合物に懸濁又は溶解させた活性化合物を含有する好適な軟膏剤として配合することができる：鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう及び水。別法として、本発明の化合物は、例えば、以下の一つ以上の混合物に懸濁又は溶解させた好適なローション又はクリームとして配合することができる：鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水。

また、本発明の化合物は、シクロデキストリンと組み合わせて使用することもできる。シクロデキストリンは、薬剤分子と包接化合物及び非包接化合物を形成することが知られている。薬剤−シクロデキストリン複合体を形成することにより、薬剤分子の溶解度、溶解速度、生物学的利用能及び/又は安定性を改良することができる。薬剤−シクロデキストリン複合体は、一般的にほとんどの剤形及び投与経路に有用である。薬剤との直接複合化の代わりに、シクロデキストリンを、補助添加物、例えば、担体、希釈剤又は可溶化剤として使用することもできる。アルファ−シクロデキストリン、ベータ−シクロデキストリン及びガンマ−シクロデキストリンが、最も一般的に使用される。それらの好適な例が、ＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８及びＷＯ−Ａ−９８／５５１４８に記載されている。

本明細書において治療について言及されている全ての場合は、治療的処理、待期療法及び予防的治療を含む。

本発明により提供される結晶形６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミドは、必要に応じて他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせて配合できる。閉塞性気道疾患等の炎症疾患の治療に使用される好ましい組み合わせ、（ａ）結晶形６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミドと、（ｂ）コルチコステロイド、アドレナリン性β２アゴニスト又は抗コリン作用性化合物とが含まれる。好ましいアドレナリン性β２アゴニストとしては、例えば、サルメテロール及びフォルモテロールがある。好ましい抗コリン作用性化合物としては、例えば、チオトロピウム塩、イプラトロピウム塩及びオキシトロピウム塩がある。

このように、本発明によれば、
（ｉ）結晶形６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド；
（ｉｉ）結晶形６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミドの製造方法；
（ｉｉｉ）結晶形６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミドを、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物；
（ｉｖ）医薬として使用される、結晶形６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド；

（ｖ）Ａ２ａ受容体アゴニスト活性を有する、医薬として使用される、結晶形６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド；
（ｖｉ）抗炎症剤として使用される、結晶形６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド；
（ｖｉｉ）呼吸器疾患の治療用薬剤として使用される、結晶形６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド；
（ｖｉｉｉ）前記疾患が、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎及び鼻炎からなる群から選択されたものである、前記（ｖｉｉ）に記載の結晶形；

（ｉｘ）敗血症性ショック、男性勃起機能不全、男性不妊、女性不妊、高血圧症、脳卒中、てんかん、脳虚血症、末梢血管疾患、虚血後再灌流障害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾せん、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）胃炎、非ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）胃炎、胃腸管に対する非ステロイド性抗炎症剤誘起性損傷若しくは精神病性障害の治療のためか、又は創傷治癒のための薬剤に使用される、結晶形６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド；

（ｘ）結晶形６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミドの、Ａ２ａ受容体アゴニスト活性を有する薬剤を製造するための使用；
（ｘｉ）結晶形６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミドの、抗炎症剤を製造するための使用；
（ｘｉｉ）結晶形６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミドの、呼吸器疾患の治療用薬剤を製造するための使用；

（ｘｉｉｉ）前記疾患が、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎及び鼻炎からなる群から選択されたものである、（ｘｉｉ）に記載の使用；
（ｘｉｖ）結晶形化合物６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミドの、敗血症性ショック、男性勃起機能不全、男性不妊、女性不妊、高血圧症、脳卒中、てんかん、脳虚血症、末梢血管疾患、虚血後再灌流障害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾せん、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）胃炎、非ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）胃炎、胃腸管に対する非ステロイド性抗炎症剤誘起性損傷若しくは精神病性障害の治療のためか、又は創傷治癒のための薬剤を製造するための使用；

（ｘｖ）Ａ２ａ受容体アゴニストを用いたヒトを含む哺乳動物の治療方法であって、前記哺乳動物を、効果的な量の結晶形６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミドで処置することを含む方法；
（ｘｖｉ）ヒトを含む哺乳動物の炎症疾患の治療方法であって、前記哺乳動物を、効果的な量の結晶形６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミドで処置することを含む方法；
（ｘｖｉｉ） ヒトを含む哺乳動物の呼吸器疾患の治療方法であって、前記哺乳動物を、効果的な量の結晶形６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミドで処置することを含む方法；

（ｘｖｉｉｉ）前記疾患が、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎及び鼻炎からなる群から選択されたものである、（ｘｖｉｉ）に記載の方法；
（ｘｉｘ）ヒトを含む哺乳動物の、敗血症性ショック、男性勃起機能不全、男性不妊、女性不妊、高血圧症、脳卒中、てんかん、脳虚血症、末梢血管疾患、虚血後再灌流障害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾せん、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）胃炎、非ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）胃炎、胃腸管に対する非ステロイド性抗炎症剤誘起性損傷若しくは精神病性障害、又は創傷治癒の治療方法であって、前記哺乳動物を、効果的な量の結晶形６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミドで処置することを含む方法、
が提供される。

以下、実施例により、本発明を説明する。

実施例１
非晶質６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド（５．０ｇ、０．００６４モル）を、Ｔｅｆｌｏｎ（商標）カバー付磁気攪拌棒、温度計及び凝縮器を備えた容器に装入した。次に、２−ブタノン（５０ｍｌ）に水２％（ｖ／ｖ）を添加して調製した溶液を添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下攪拌しながら６９〜７１℃に加熱して初期透明溶液を得た。この温度で２４時間保持したところ、可動白色懸濁液が形成した。次に、混合物の温度を５９〜６１℃に低下し、攪拌をさらに２４時間継続した。次に、この混合物を３０分間かけて周囲温度まで冷却し、この温度で１時間攪拌した。次に、固形物を濾取し、フィルターケーキを、２−ブタノン（５０ｍｌ）で洗浄した。次に、この固形物を、減圧下、５０℃で４８時間乾燥して表記化合物を無色結晶として得た（３．９９ｇ）。この化合物は、２−ブタノンを約１重量％含有していた（¹Ｈ−ＮＭＲ）。さらなる特徴付けデータを得る前に、得られた物質を、減圧下、５０℃でさらに５日間乾燥して６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミドを得た。この化合物は、２−ブタノンを約０．５重量％含有していた。この物質の含水率の測定から、この物質がさらに水を１．６重量％含有することが分かった。高温でさらに乾燥すると、２−ブタノンの存在量がさらに減少した。このことから、残留２−ブタノンはおそらく結晶格子の固有の部分ではなく、結晶格子の径路内にトラップされたものであることが明らかである。

上記したプロセスにより生成された結晶形は、以下の特性を有する：

低分解能質量分光測定
正の常圧化学イオン化：ｍ／ｚ［ＭＨ⁺］７７８。

プロトンＮＭＲ分光測定

７０℃で¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルを得ると、３０℃では観察された複数の配座に帰属するシグナルが消失している。

赤外分光測定
ｄ−ＴＧＳ検出器と単反射ダイヤモンドＡＴＲアクセサリー（Ｇｏｌｄｅｎ Ｇａｔｅ（商標））を備えたＮｉｃｏｌｅｔ３６０ＡｖａｔａｒＦＴ−ＩＲ分光計を用いて、赤外スペクトルを得た。試料約０．５ｍｇをダイヤモンドＡＴＲ結晶上に配置し、圧力制御機構を内臓したアンビルを介して圧力をかけることにより、結晶と試料を良好な接触状態とした。スペクトルは、Ｈａｐｐ Ｇｅｎｚｅｌアポディゼーションファンクションを有する３２バックグランド及び３２試料スキャンを用いて４ｃｍ^-1分解能で記録した。

粉末Ｘ線回析（ＰＸＲＤ）
自動試料チェンジャー、シータ−シータゴニオメータ、自動ビームダイバージェンススリット、二次モノクロメータ及びシンチレーションカウンターを備えたＳＩＥＭＥＮＳ Ｄ５０００粉末Ｘ線回折計を用いて、粉末Ｘ線回折パターンを測定した。粉末をシリコンウエハ試験体マウントに充填することにより、分析用試料を作製した。Ｘ線管を４０ｋＶ／４０ｍＡで操作し、銅Ｋ−アルファ₁Ｘ線（波長＝１．５４０６オングストローム）を照射しながら、試験体を回転させた。分析を、４°〜４５°の２θ範囲にわたって、０．０２°ステップ当たり５秒カウントにセットしたステップスキャンモードで運転したゴニオメータを用いておこなった。

得られた回折パターンを、図１に示す。

５％超のピーク強度を、表１にまとめて示す。表１において、「角度２θ」は、結晶の面間隔に関し、強度は、最大ピーク（Ｉ／Ｉ₁）の百分率で表す。

熟練した結晶学者には理解できるように、表１の種々のピークの相対強度は、多数の因子、例えば、Ｘ線ビームにおける結晶の配向効果、分析される物質の純度、又は試料の結晶化度により異なることがある。また、ピーク位置は、試料高さにおいて種々に変化することがあるが、ピーク位置は、実質的に表１に示す位置を維持する。

また、熟練した結晶学者には、用いる波長が異なる測定では、ブラッグの式−ｎλ＝２ｄｓｉｎθにしたがって異なるシフトが生じることは、理解されるところであろう。

別の波長を使用することにより得られるこのようなさらなるＰＸＲＤパターンは、本発明の結晶物質のＰＸＲＤパターンの別の表現であると考えられ、本発明の範囲内にある。

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
自動試料チェンジャーを備えたＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ−７装置を用いて、示差走査熱量測定をおこなった。試料約３ｍｇを、５０μｌアルミニウムパンに正確に計りとり、、有孔蓋でクリンプシールした。試料を、窒素ガスパージしながら、４０℃〜２５０℃の範囲にわたって、２０℃／分で加熱した。

結果を、図２に示す。融点範囲は、約１８５〜１９５℃である。

熱重量分析（ＴＧＡ）
自動試料チェンジャーを備えたＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｙｒｉｓ１ ＴＧＡ装置を用いて、熱重量分析をおこなった。試料約８ｍｇを、セラミックパンに正確に計りとった。試料を、窒素ガスパージしながら、２５℃〜３５０℃の範囲にわたって、２０℃／分で加熱した。

結果を、図３に示す。

実施例２
非晶質６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド（６６．１ｇ、０．０８５モル）に、２−ブタノン（６６０ｍｌ）に水２％（ｖ／ｖ）を添加して調製した溶液を添加し、得られた混合物を、６９〜７１℃で１８時間加熱した。この後、結晶性６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド（０．１４９ｇ）の種を、上記混合物に添加し、６９〜７１℃で攪拌を、８時間継続した。次に、混合物の温度を、５９〜６１℃に低下させ、この温度で攪拌を、６４時間継続した。次に、得られたスラリーを、周囲温度まで冷却し、固形物を濾取した。フィルターケーキを、２−ブタノン（２×１００ｍｌ）で洗浄した。得られた固形物を、真空下、６０℃で６０時間乾燥した後、真空下、８０℃で７２時間乾燥して、極微量の２−ブタノンを含有する結晶固体（３５．７２ｇ）を得た。この生成物について、粉末Ｘ線回析による特徴付けを含む分析データを採集したところ、実施例１に示したデータと一致していた。

実施例３
酢酸エチル（２５ｍｌ）を、周囲温度で脱イオン水（１０ｍｌ）とともに震盪し、有機相を、集めて水で飽和された酢酸エチルの溶液を得た。非晶質６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド（１．０ｇ、０．００１３モル）を、Ｔｅｆｌｏｎ（商標）カバー付磁気攪拌棒及び凝縮器を備えた容器に装入した。次に、上記で調製した水飽和酢酸エチルの溶液（１０ｍｌ）を、非晶質固体に添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下５５〜６０℃で加熱した。次に、結晶性６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミドの種（約０．００５ｇ）を添加し、得られた混合物を、５５〜６０℃で３日間攪拌したところ、スラリーが形成した。次に、混合物を、周囲温度まで冷却し、固形物を濾取した。次に、フィルターケーキを、酢酸エチル（２×５ｍｌ）で洗浄し、得られた固形物を、５０℃で２４時間乾燥して結晶性固体（０．８９８ｇ）を得た。この物質は、極微量の塩化ナトリウム（原料に偶然に存在し、続いて生成物から濾去）及び酢酸エチルを含有していた。この生成物について、粉末Ｘ線回析による特徴付けを含む分析データを採集したところ、極微量の塩化ナトリウムが存在していた以外は、実施例１に示したデータと一致していた。

実施例４
脱イオン水（２．０ｍｌ）をアセトニトリルに溶解後、アセトニトリルを加えて容積を１００ｍｌとすることにより、アセトニトリルに水を添加して調製した２％（ｖ／ｖ）溶液を得た。非晶質６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド（１．０ｇ、０．００１３モル）を、Ｔｅｆｌｏｎ（商標）カバー付磁気攪拌棒及び凝縮器を備えた容器に装入した。次に、上記で調製したアセトニトリルに水を添加した２％（ｖ／ｖ）溶液（１０ｍｌ）を、非晶質固体に添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下５５〜６０℃で加熱した。次に、結晶性６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミドの種（約０．００５ｇ）を添加し、得られた混合物を、５５〜６０℃で３日間攪拌したところ、粘ちょうなスラリーが形成した。次に、混合物を、周囲温度まで冷却し、追加のアセトニトリル（１０ｍｌ）を添加した。次に、固形物を、濾取した。次に、フィルターケーキを、アセトニトリル（２×５ｍｌ）で洗浄し、５０℃で２４時間乾燥して結晶性固体（０．８６６ｇ）を得た。この物質は、極微量の塩化ナトリウム（原料に偶然に存在し、続いて生成物から濾去）及びアセトニトリルを含有していた。この生成物について、粉末Ｘ線回析による特徴付けを含む分析データを採集したところ、極微量の塩化ナトリウムが存在していた以外は、実施例１に示したデータと一致していた。

実施例５
酢酸イソプロピル（２５ｍｌ）を、周囲温度で脱イオン水（１０ｍｌ）とともに震盪し、有機相を、集めて水で飽和された酢酸イソプロピルの溶液を得た。非晶質６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド（１．０ｇ、０．００１３モル）を、Ｔｅｆｌｏｎ（商標）カバー付磁気攪拌棒及び凝縮器を備えた容器に装入した。次に、上記で調製した水飽和酢酸イソプロピルの溶液（１０ｍｌ）を、非晶質固体に添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下５５〜６０℃で加熱した。次に、結晶性６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミドの種（約０．００５ｇ）を添加し、得られた混合物を、５５〜６０℃で３日間攪拌したところ、スラリーが形成した。次に、混合物を、周囲温度まで冷却し、固形物を濾取した。次に、フィルターケーキを、酢酸イソプロピル（２×５ｍｌ）で洗浄し、５０℃で２４時間乾燥して無色の結晶性固体（０．４４５ｇ）を得た。この物質は、極微量の塩化ナトリウム（原料に偶然に存在し、続いて生成物から濾去）及び酢酸イソプロピルを含有していた。この生成物について、粉末Ｘ線回析による特徴付けを含む分析データを採集したところ、極微量の塩化ナトリウムが存在していた以外は、実施例１に示したデータと一致していた。

実施例６
脱イオン水（２．０ｍｌ）をイソプロパノールに溶解後、イソプロパノールを加えて容積を１００ｍｌとすることにより、イソプロパノールに水を添加して調製した２％（ｖ／ｖ）溶液を得た。非晶質６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド（１．０ｇ、０．００１３モル）を、Ｔｅｆｌｏｎ（商標）カバー付磁気攪拌棒及び凝縮器を備えた容器に装入した。次に、上記で調製したイソプロパノールに水を添加した２％（ｖ／ｖ）溶液（１０ｍｌ）を、非晶質固体に添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下５５〜６０℃で加熱した。次に、結晶性６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミドの種（約０．００５ｇ）を添加し、得られた混合物を、５５〜６０℃で８日間攪拌したところ、スラリーが形成した。次に、混合物を、周囲温度まで冷却し、次に、固形物を、濾取した。次に、フィルターケーキを、イソプロパノール（２×５ｍｌ）で洗浄し、５０℃で２４時間乾燥して無色の結晶性固体（０．８６６ｇ）を得た。この物質は、極微量の塩化ナトリウム（原料に偶然に存在し、続いて生成物から濾去）及びイソプロパノールを含有していた。この生成物について、粉末Ｘ線回析による特徴付けを含む分析データを採集したところ、極微量の塩化ナトリウムが存在していた以外は、実施例１に示したデータと一致していた。

実施例７
非晶質６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド（１．０ｇ、０．００１３モル）を、Ｔｅｆｌｏｎ（商標）カバー付磁気攪拌棒及び凝縮器を備えた容器に装入した。次に、この非晶質固体に、酢酸メチル（１０ｍｌ）と脱イオン水（０．２０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下５５〜６０℃で加熱した。次に、結晶性６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミドの種（約０．００５ｇ）を添加し、得られた混合物を、５５〜６０℃で２４時間攪拌したところ、スラリーが形成した。次に、混合物を、周囲温度まで冷却し、次に、固形物を濾取した。次に、フィルターケーキを、酢酸メチル（２×５ｍｌ）で洗浄し、５０℃で２４時間乾燥して無色の結晶性固体（０．８６０ｇ）を得た。この物質は、極微量の塩化ナトリウム（原料に偶然に存在し、続いて生成物から濾去）及び酢酸メチルを含有していた。この生成物について、粉末Ｘ線回析による特徴付けを含む分析データを採集したところ、極微量の塩化ナトリウムが存在していた以外は、実施例１に示したデータと一致していた。

実施例８
非晶質６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド（１．０ｇ、０．００１３モル）を、Ｔｅｆｌｏｎ（商標）カバー付磁気攪拌棒及び凝縮器を備えた容器に装入した。次に、この非晶質固体に、ブタン−２−オール（１０ｍｌ）と脱イオン水（０．２０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下５５〜６０℃で加熱した。次に、結晶性６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミドの種（約０．００５ｇ）を添加し、得られた混合物を、５５〜６０℃で約３週間攪拌したところ、スラリーがゆっくりと形成した。次に、混合物を、周囲温度まで冷却し、固形物を濾取した。次に、フィルターケーキを、ブタン−２−オール（２×５ｍｌ）で洗浄し、５０℃で数日間乾燥して無色の結晶性固体（０．８６０ｇ）を得た。この物質は、極微量の塩化ナトリウム（原料に偶然に存在し、続いて生成物から濾去）及び酢酸メチルを含有していた。この生成物について、粉末Ｘ線回析による特徴付けを含む分析データを採集したところ、極微量の塩化ナトリウムが存在していた以外は、実施例１に示したデータと一致していた。

実施例９
脱イオン水（１０００ｍｌ）に６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド（２００ｇ、０．２４５モル）（ＷＯ−Ａ−０１／９４３６８参照）を添加した調製した懸濁液を攪拌したものに、窒素雰囲気下、メタンスルホン酸（１７．５ｍｌ、０．２６９モル）を添加した。次に、得られた混合物を、９５℃まで加熱し、この温度範囲内で約５時間攪拌した。この間に、全ての原料が、消費された。次に、リン酸水素二ナトリウム７水塩（８２ｍｌ）の１０％（ｗ／ｗ）水溶液を添加することにより、反応を停止した後、得られた溶液を、周囲温度に冷却し、その後、酢酸メチル（２０００ｍｌ）を添加した。次に、得られた混合物に、激しく攪拌しながら、リン酸水素二ナトリウム７水塩（１３００ｍｌ）の１０％（ｗ／ｗ）水溶液をゆっくりと添加した。次に、形成された相を分離し、有機相を、リン酸水素二ナトリウム７水塩（２０００ｍｌ）の２％（ｗ／ｗ）水溶液で洗浄した。相分離後、有機層を集め、追加の酢酸メチル（１０００ｍｌ）を添加した。次に、混合物に残った水の量がカール-フィッシャー分析で測定した値が約２％（ｗ／ｗ）となるまで常圧共沸蒸留することにより、混合物を乾燥した。これには、より多くの酢酸メチル（３０００ｍｌ、蒸留中に少しづつ添加）が必要とされた。合計で約３０００ｍｌの留出液が集められた。混合物の含水率は１．８％（ｗ／ｗ）であり、その後、１８時間加熱還流した。次に、脱イオン水（４ｍｌ）を添加して混合物の含水率を２．０％（ｗ／ｗ）に調整し、還流をさらに２４時間継続したところ、スラリーが形成した。次に、混合物を周囲温度に冷却し、固形物を濾取した。フィルターケーキを、水を酢酸メチル（２００ｍｌ、その後４００ｍｌ）に添加して調製した２％（ｗ／ｗ）溶液で洗浄し、減圧下、５０℃で２０時間乾燥して結晶性物質（１５５．６ｇ）を得た。この物質は、極微量の無機塩で汚染されていた。酢酸エチル（１０７０ｍｌ）とエタノール（４６０ｍｌ）との混合物にこの物質（１５３．６ｇ）を添加して調製した懸濁液を、１０分間加熱還流してわずかに白濁した溶液を得た。周囲温度に冷却後、混合物を濾過して透明濾液を得た。次に、この濾液を、常圧で蒸留した。蒸留中、追加の酢酸エチル（２９００ｍｌ）を、少しづつ添加し、合計で２９００ｍｌの留出液を集めた。蒸留の終わり付近では、生成物を溶液状態に保ち、且つ結晶化に必要な条件とするために、脱イオン水（６０ｍｌ、２分割で添加）を必要とした。蒸留の終わりの時点で、混合物には、エタノールが約２モル％残存し、水が約２．３％（ｗ／ｗ）残存していた。便宜上、この時点で、混合物を周囲温度で６０時間保持した。次に、得られた混合物を、約６０℃で３０時間加熱したところ、スラリーが形成した。次に、混合物を、周囲温度まで冷却し、固形物を濾取した。次に、フィルターケーキを、水を酢酸エチル（１５０ｍｌ、次に３００ｍｌ）に添加した２％（ｖ／ｖ）溶液で洗浄し、７０℃で真空乾燥して無色結晶固体（１３４ｇ）を得た。この物質は、極微量の残留酢酸エチルを含有していた。この生成物について、粉末Ｘ線回析による特徴付けを含む分析データを採集したところ、実施例１に示したデータと一致していた。

比較例１
ＷＯ−Ａ−０１／９４３６８の実施例８に記載されている方法を用いて調製した６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミドの試料を、粉末Ｘ線回析により調べたところ、非結晶性であることがわかった。各Ｘ線回析パターンを、図４に示す。自動試料チェンジャー、シータ−シータゴニオメータ、自動ビームダイバージェンススリット、二次モノクロメータ及びシンチレーションカウンターを備えたＳＩＥＭＥＮＳ Ｄ５０００粉末Ｘ線回折計を用いて、粉末Ｘ線回折パターンを測定した。粉末をシリコンウエハ試験体マウントに充填することにより、分析用試料を作製した。Ｘ線管を４０ｋＶ／４０ｍＡで操作し、銅Ｋ−アルファ₁Ｘ線（波長＝１．５４０６オングストローム）を照射しながら、試験体を回転させた。分析を、４°〜５５°の２θ範囲にわたって、０．０２°ステップ当たり５秒カウントにセットしたステップスキャンモードで運転したゴニオメータを用いておこなった。

比較例２
ＷＯ−Ａ−０１／９４３６８の実施例３５に記載されている方法を用いて調製した６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミドの試料を、粉末Ｘ線回析により調べたところ、非結晶性であることがわかった。各Ｘ線回析パターンを、図５に示す。自動試料チェンジャー、シータ−シータゴニオメータ、自動ビームダイバージェンススリット、二次モノクロメータ及びシンチレーションカウンターを備えたＳＩＥＭＥＮＳ Ｄ５０００粉末Ｘ線回折計を用いて、粉末Ｘ線回折パターンを測定した。粉末をシリコンウエハ試験体マウントに充填することにより、分析用試料を作製した。Ｘ線管を４０ｋＶ／４０ｍＡで操作し、銅Ｋ−アルファ₁Ｘ線（波長＝１．５４０６オングストローム）を照射しながら、試験体を回転させた。分析を、４°〜５５°の２θ範囲にわたって、０．０２°ステップ当たり５秒カウントにセットしたステップスキャンモードで運転したゴニオメータを用いておこなった。

図１は、実施例１で得られた生成物のＸ線回折パターンである。 図２は、実施例１で得られた生成物の示差走査熱量測定曲線である。 図３は、実施例１で得られた生成物の熱重量分析曲線である。 図４は、比較例１で得られた生成物のＸ線回折パターンである。 図５は、比較例２で得られた生成物のＸ線回折パターンである。

Claims (19)

1. 結晶形６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド。
2. 

   に顕著な吸収バンドを示す固体赤外スペクトル、及び
   

   

   に主ピークを示す銅Ｋ−アルファ₁Ｘ線（波長＝１．５４０６オングストローム）を用いて得られる粉末X線回析パターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶形６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド。
3. 請求項１又は２に記載の結晶形６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミドを、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物。
4. 薬剤として使用される、請求項１又は２に記載の結晶形６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド。
5. 請求項１又は２に記載の結晶形６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミドの、Ａ２ａ受容体アゴニスト活性を有する薬剤を製造するための使用。
6. 請求項１又は２に記載の結晶形６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミドの、抗炎症剤を製造するための使用。
7. 請求項１又は２に記載の結晶形６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミドの、呼吸器疾患の治療用薬剤を製造するための使用。
8. 前記疾患が、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎及び鼻炎からなる群から選択されたものである、請求項７に記載の使用。
9. 請求項１又は２に記載の結晶形６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミドの、敗血症性ショック、男性勃起機能不全、男性不妊、女性不妊、高血圧症、脳卒中、てんかん、脳虚血症、末梢血管疾患、虚血後再灌流障害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾せん、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）胃炎、非ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）胃炎、胃腸管に対する非ステロイド性抗炎症剤誘起性損傷若しくは精神病性障害の治療のためか、又は創傷治癒のための薬剤を製造するための使用。
10. Ａ２ａ受容体アゴニストを用いたヒトを含む哺乳動物の治療方法であって、前記哺乳動物を、効果的な量の請求項１又は２に記載の結晶形６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミドで処置することを含む方法。
11. ヒトを含む哺乳動物の炎症疾患の治療方法であって、前記哺乳動物を、効果的な量の請求項１又は２に記載の結晶形６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミドで処置することを含む方法。
12. ヒトを含む哺乳動物の呼吸器疾患の治療方法であって、前記哺乳動物を、効果的な量の請求項１又は２に記載の結晶形６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミドで処置することを含む方法。
13. 前記疾患が、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎及び鼻炎からなる群から選択されたものである、請求項１２に記載の方法。
14. ヒトを含む哺乳動物の、敗血症性ショック、男性勃起機能不全、男性不妊、女性不妊、高血圧症、脳卒中、てんかん、脳虚血症、末梢血管疾患、虚血後再灌流障害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾せん、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）胃炎、非ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）胃炎、胃腸管に対する非ステロイド性抗炎症剤誘起性損傷若しくは精神病性障害、又は創傷治癒の治療方法であって、前記哺乳動物を、効果的な量の請求項１又は２に記載の結晶形６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミドで処置することを含む方法。
15. 請求項１又は２に記載の結晶形６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミドの製造方法であって、
    （ａ）非晶質６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−（Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロナミド）−Ｎ−（２−｛Ｎ’−［１−（２−ピリジル）−４−ピペリジル］ウレイド｝エチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミドを、水を少なくとも２％（ｗ／ｗ）溶解して含有する有機溶媒に溶解する工程と、
    （ｂ）得られた溶液を、結晶化が生じるまで少なくとも５０℃の温度で加熱する工程と
    を含む方法。
16. 前記有機溶媒が、２−ブタノン、エチルアセテート、アセトニトリル、イソプロピルアセテート、イソプロパノール、メチルアセテート、ブタン−２−オール又はメチルアセテートである、請求項１５に記載の方法。
17. 前記有機溶媒が、２−ブタノン、メチルアセテート又はエチルアセテートである、請求項１５に記載の方法。
18. 前記有機溶媒の水含量が、２％（ｖ／ｖ）である、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。
19. 前記溶液を、５０℃〜８０℃に加熱する、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の方法。

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