JP2005513043A - 結晶形リボフラノシルウロナミド誘導体及びヒトアデノシンA2a受容体アゴニスト - Google Patents
結晶形リボフラノシルウロナミド誘導体及びヒトアデノシンA2a受容体アゴニスト Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005513043A JP2005513043A JP2003549368A JP2003549368A JP2005513043A JP 2005513043 A JP2005513043 A JP 2005513043A JP 2003549368 A JP2003549368 A JP 2003549368A JP 2003549368 A JP2003549368 A JP 2003549368A JP 2005513043 A JP2005513043 A JP 2005513043A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ethyl
- ribofuranosyluronamide
- diphenylethyl
- purine
- carboxamide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229940122086 Adenosine A2a receptor agonist Drugs 0.000 title description 2
- 101000783751 Homo sapiens Adenosine receptor A2a Proteins 0.000 title description 2
- 239000002465 adenosine A2a receptor agonist Substances 0.000 title description 2
- 102000055905 human ADORA2A Human genes 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 46
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 36
- 125000000579 2,2-diphenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 35
- -1 N-ethyl-β-D-ribofuranosyluronamide Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims abstract description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 19
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 30
- ZOTHAEBAWXWVID-HXEFRTELSA-N uk-432,097 Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC(C(=O)NCCNC(=O)NC3CCN(CC3)C=3N=CC=CC=3)=NC(NCC(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)=C2N=C1 ZOTHAEBAWXWVID-HXEFRTELSA-N 0.000 claims description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 16
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical group CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 12
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 12
- 206010054272 Helicobacter gastritis Diseases 0.000 claims description 12
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 12
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 12
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 12
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 12
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 8
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 6
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 claims description 6
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007984 Female Infertility Diseases 0.000 claims description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 6
- 206010021928 Infertility female Diseases 0.000 claims description 6
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 claims description 6
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 6
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 6
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 claims description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 6
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 6
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 6
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 6
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 6
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 claims description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 5
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N diethyl carbinol Natural products CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 2
- BMHHQPYFORGXQA-UHFFFAOYSA-N 7h-purine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC=C2N=CNC2=N1 BMHHQPYFORGXQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 56
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 43
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 16
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 11
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 9
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 9
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 7
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 3
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000614 adrenergic beta-2 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 2
- RGXZSZDAXUKADD-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(1-pyridin-2-ylpiperidin-4-yl)carbamoylamino]ethyl]-7h-purine-2-carboxamide Chemical compound N=1C=C2N=CNC2=NC=1C(=O)NCCNC(=O)NC(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 RGXZSZDAXUKADD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N perflubron Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)Br WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical class O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical class CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 229960001217 perflubron Drugs 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical class O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
Abstract
Description
(a)非晶質6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドを、水を少なくとも2%(w/w)溶解して含有する有機溶媒に溶解する工程と、
(b)得られた溶液を、結晶化が生じるまで少なくとも50℃の温度で加熱する工程と
を含む方法が提供される。
錠剤の配合物は、典型的には活性化合物0.01mg〜500mgを含有することができ、錠剤の充填量は、50mg〜1000mgの範囲であることができる。10mg錠剤の処方の一例を、以下に示す:
成分 w/w%
本発明化合物 10.000*
ラクトース 64.125
デンプン 21.375
クロスカルメロースナトリウム 3.000
マグネシウムステアレート 1.500
*薬剤の活性に応じて量を調整した。
成分 量
本発明化合物 14.6mg
プロピレングリコール 0.08ml
減菌水 0.02ml
エタノール 1mlまで
塩化ナトリウム 抵抗率1100オーム・mに調整するのに必要な量
(i)結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミド;
(ii)結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドの製造方法;
(iii)結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドを、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物;
(iv)医薬として使用される、結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミド;
(vi)抗炎症剤として使用される、結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミド;
(vii)呼吸器疾患の治療用薬剤として使用される、結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミド;
(viii)前記疾患が、成人呼吸促進症候群(ARDS)、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎及び鼻炎からなる群から選択されたものである、前記(vii)に記載の結晶形;
(xi)結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドの、抗炎症剤を製造するための使用;
(xii)結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドの、呼吸器疾患の治療用薬剤を製造するための使用;
(xiv)結晶形化合物6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドの、敗血症性ショック、男性勃起機能不全、男性不妊、女性不妊、高血圧症、脳卒中、てんかん、脳虚血症、末梢血管疾患、虚血後再灌流障害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾せん、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクターピロリ(Heliobacter pylori)胃炎、非ヘリコバクターピロリ(Heliobacter pylori)胃炎、胃腸管に対する非ステロイド性抗炎症剤誘起性損傷若しくは精神病性障害の治療のためか、又は創傷治癒のための薬剤を製造するための使用;
(xvi)ヒトを含む哺乳動物の炎症疾患の治療方法であって、前記哺乳動物を、効果的な量の結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドで処置することを含む方法;
(xvii) ヒトを含む哺乳動物の呼吸器疾患の治療方法であって、前記哺乳動物を、効果的な量の結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドで処置することを含む方法;
(xix)ヒトを含む哺乳動物の、敗血症性ショック、男性勃起機能不全、男性不妊、女性不妊、高血圧症、脳卒中、てんかん、脳虚血症、末梢血管疾患、虚血後再灌流障害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾せん、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクターピロリ(Heliobacter pylori)胃炎、非ヘリコバクターピロリ(Heliobacter pylori)胃炎、胃腸管に対する非ステロイド性抗炎症剤誘起性損傷若しくは精神病性障害、又は創傷治癒の治療方法であって、前記哺乳動物を、効果的な量の結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドで処置することを含む方法、
が提供される。
非晶質6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミド(5.0g、0.0064モル)を、Teflon(商標)カバー付磁気攪拌棒、温度計及び凝縮器を備えた容器に装入した。次に、2−ブタノン(50ml)に水2%(v/v)を添加して調製した溶液を添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下攪拌しながら69〜71℃に加熱して初期透明溶液を得た。この温度で24時間保持したところ、可動白色懸濁液が形成した。次に、混合物の温度を59〜61℃に低下し、攪拌をさらに24時間継続した。次に、この混合物を30分間かけて周囲温度まで冷却し、この温度で1時間攪拌した。次に、固形物を濾取し、フィルターケーキを、2−ブタノン(50ml)で洗浄した。次に、この固形物を、減圧下、50℃で48時間乾燥して表記化合物を無色結晶として得た(3.99g)。この化合物は、2−ブタノンを約1重量%含有していた(1H−NMR)。さらなる特徴付けデータを得る前に、得られた物質を、減圧下、50℃でさらに5日間乾燥して6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドを得た。この化合物は、2−ブタノンを約0.5重量%含有していた。この物質の含水率の測定から、この物質がさらに水を1.6重量%含有することが分かった。高温でさらに乾燥すると、2−ブタノンの存在量がさらに減少した。このことから、残留2−ブタノンはおそらく結晶格子の固有の部分ではなく、結晶格子の径路内にトラップされたものであることが明らかである。
正の常圧化学イオン化:m/z[MH+]778。
d−TGS検出器と単反射ダイヤモンドATRアクセサリー(Golden Gate(商標))を備えたNicolet360AvatarFT−IR分光計を用いて、赤外スペクトルを得た。試料約0.5mgをダイヤモンドATR結晶上に配置し、圧力制御機構を内臓したアンビルを介して圧力をかけることにより、結晶と試料を良好な接触状態とした。スペクトルは、Happ Genzelアポディゼーションファンクションを有する32バックグランド及び32試料スキャンを用いて4cm-1分解能で記録した。
自動試料チェンジャー、シータ−シータゴニオメータ、自動ビームダイバージェンススリット、二次モノクロメータ及びシンチレーションカウンターを備えたSIEMENS D5000粉末X線回折計を用いて、粉末X線回折パターンを測定した。粉末をシリコンウエハ試験体マウントに充填することにより、分析用試料を作製した。X線管を40kV/40mAで操作し、銅K−アルファ1X線(波長=1.5406オングストローム)を照射しながら、試験体を回転させた。分析を、4°〜45°の2θ範囲にわたって、0.02°ステップ当たり5秒カウントにセットしたステップスキャンモードで運転したゴニオメータを用いておこなった。
自動試料チェンジャーを備えたPerkin Elmer DSC−7装置を用いて、示差走査熱量測定をおこなった。試料約3mgを、50μlアルミニウムパンに正確に計りとり、、有孔蓋でクリンプシールした。試料を、窒素ガスパージしながら、40℃〜250℃の範囲にわたって、20℃/分で加熱した。
自動試料チェンジャーを備えたPerkin Elmer Pyris1 TGA装置を用いて、熱重量分析をおこなった。試料約8mgを、セラミックパンに正確に計りとった。試料を、窒素ガスパージしながら、25℃〜350℃の範囲にわたって、20℃/分で加熱した。
非晶質6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミド(66.1g、0.085モル)に、2−ブタノン(660ml)に水2%(v/v)を添加して調製した溶液を添加し、得られた混合物を、69〜71℃で18時間加熱した。この後、結晶性6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミド(0.149g)の種を、上記混合物に添加し、69〜71℃で攪拌を、8時間継続した。次に、混合物の温度を、59〜61℃に低下させ、この温度で攪拌を、64時間継続した。次に、得られたスラリーを、周囲温度まで冷却し、固形物を濾取した。フィルターケーキを、2−ブタノン(2×100ml)で洗浄した。得られた固形物を、真空下、60℃で60時間乾燥した後、真空下、80℃で72時間乾燥して、極微量の2−ブタノンを含有する結晶固体(35.72g)を得た。この生成物について、粉末X線回析による特徴付けを含む分析データを採集したところ、実施例1に示したデータと一致していた。
酢酸エチル(25ml)を、周囲温度で脱イオン水(10ml)とともに震盪し、有機相を、集めて水で飽和された酢酸エチルの溶液を得た。非晶質6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミド(1.0g、0.0013モル)を、Teflon(商標)カバー付磁気攪拌棒及び凝縮器を備えた容器に装入した。次に、上記で調製した水飽和酢酸エチルの溶液(10ml)を、非晶質固体に添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下55〜60℃で加熱した。次に、結晶性6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドの種(約0.005g)を添加し、得られた混合物を、55〜60℃で3日間攪拌したところ、スラリーが形成した。次に、混合物を、周囲温度まで冷却し、固形物を濾取した。次に、フィルターケーキを、酢酸エチル(2×5ml)で洗浄し、得られた固形物を、50℃で24時間乾燥して結晶性固体(0.898g)を得た。この物質は、極微量の塩化ナトリウム(原料に偶然に存在し、続いて生成物から濾去)及び酢酸エチルを含有していた。この生成物について、粉末X線回析による特徴付けを含む分析データを採集したところ、極微量の塩化ナトリウムが存在していた以外は、実施例1に示したデータと一致していた。
脱イオン水(2.0ml)をアセトニトリルに溶解後、アセトニトリルを加えて容積を100mlとすることにより、アセトニトリルに水を添加して調製した2%(v/v)溶液を得た。非晶質6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミド(1.0g、0.0013モル)を、Teflon(商標)カバー付磁気攪拌棒及び凝縮器を備えた容器に装入した。次に、上記で調製したアセトニトリルに水を添加した2%(v/v)溶液(10ml)を、非晶質固体に添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下55〜60℃で加熱した。次に、結晶性6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドの種(約0.005g)を添加し、得られた混合物を、55〜60℃で3日間攪拌したところ、粘ちょうなスラリーが形成した。次に、混合物を、周囲温度まで冷却し、追加のアセトニトリル(10ml)を添加した。次に、固形物を、濾取した。次に、フィルターケーキを、アセトニトリル(2×5ml)で洗浄し、50℃で24時間乾燥して結晶性固体(0.866g)を得た。この物質は、極微量の塩化ナトリウム(原料に偶然に存在し、続いて生成物から濾去)及びアセトニトリルを含有していた。この生成物について、粉末X線回析による特徴付けを含む分析データを採集したところ、極微量の塩化ナトリウムが存在していた以外は、実施例1に示したデータと一致していた。
酢酸イソプロピル(25ml)を、周囲温度で脱イオン水(10ml)とともに震盪し、有機相を、集めて水で飽和された酢酸イソプロピルの溶液を得た。非晶質6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミド(1.0g、0.0013モル)を、Teflon(商標)カバー付磁気攪拌棒及び凝縮器を備えた容器に装入した。次に、上記で調製した水飽和酢酸イソプロピルの溶液(10ml)を、非晶質固体に添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下55〜60℃で加熱した。次に、結晶性6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドの種(約0.005g)を添加し、得られた混合物を、55〜60℃で3日間攪拌したところ、スラリーが形成した。次に、混合物を、周囲温度まで冷却し、固形物を濾取した。次に、フィルターケーキを、酢酸イソプロピル(2×5ml)で洗浄し、50℃で24時間乾燥して無色の結晶性固体(0.445g)を得た。この物質は、極微量の塩化ナトリウム(原料に偶然に存在し、続いて生成物から濾去)及び酢酸イソプロピルを含有していた。この生成物について、粉末X線回析による特徴付けを含む分析データを採集したところ、極微量の塩化ナトリウムが存在していた以外は、実施例1に示したデータと一致していた。
脱イオン水(2.0ml)をイソプロパノールに溶解後、イソプロパノールを加えて容積を100mlとすることにより、イソプロパノールに水を添加して調製した2%(v/v)溶液を得た。非晶質6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミド(1.0g、0.0013モル)を、Teflon(商標)カバー付磁気攪拌棒及び凝縮器を備えた容器に装入した。次に、上記で調製したイソプロパノールに水を添加した2%(v/v)溶液(10ml)を、非晶質固体に添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下55〜60℃で加熱した。次に、結晶性6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドの種(約0.005g)を添加し、得られた混合物を、55〜60℃で8日間攪拌したところ、スラリーが形成した。次に、混合物を、周囲温度まで冷却し、次に、固形物を、濾取した。次に、フィルターケーキを、イソプロパノール(2×5ml)で洗浄し、50℃で24時間乾燥して無色の結晶性固体(0.866g)を得た。この物質は、極微量の塩化ナトリウム(原料に偶然に存在し、続いて生成物から濾去)及びイソプロパノールを含有していた。この生成物について、粉末X線回析による特徴付けを含む分析データを採集したところ、極微量の塩化ナトリウムが存在していた以外は、実施例1に示したデータと一致していた。
非晶質6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミド(1.0g、0.0013モル)を、Teflon(商標)カバー付磁気攪拌棒及び凝縮器を備えた容器に装入した。次に、この非晶質固体に、酢酸メチル(10ml)と脱イオン水(0.20ml)を添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下55〜60℃で加熱した。次に、結晶性6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドの種(約0.005g)を添加し、得られた混合物を、55〜60℃で24時間攪拌したところ、スラリーが形成した。次に、混合物を、周囲温度まで冷却し、次に、固形物を濾取した。次に、フィルターケーキを、酢酸メチル(2×5ml)で洗浄し、50℃で24時間乾燥して無色の結晶性固体(0.860g)を得た。この物質は、極微量の塩化ナトリウム(原料に偶然に存在し、続いて生成物から濾去)及び酢酸メチルを含有していた。この生成物について、粉末X線回析による特徴付けを含む分析データを採集したところ、極微量の塩化ナトリウムが存在していた以外は、実施例1に示したデータと一致していた。
非晶質6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミド(1.0g、0.0013モル)を、Teflon(商標)カバー付磁気攪拌棒及び凝縮器を備えた容器に装入した。次に、この非晶質固体に、ブタン−2−オール(10ml)と脱イオン水(0.20ml)を添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下55〜60℃で加熱した。次に、結晶性6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドの種(約0.005g)を添加し、得られた混合物を、55〜60℃で約3週間攪拌したところ、スラリーがゆっくりと形成した。次に、混合物を、周囲温度まで冷却し、固形物を濾取した。次に、フィルターケーキを、ブタン−2−オール(2×5ml)で洗浄し、50℃で数日間乾燥して無色の結晶性固体(0.860g)を得た。この物質は、極微量の塩化ナトリウム(原料に偶然に存在し、続いて生成物から濾去)及び酢酸メチルを含有していた。この生成物について、粉末X線回析による特徴付けを含む分析データを採集したところ、極微量の塩化ナトリウムが存在していた以外は、実施例1に示したデータと一致していた。
脱イオン水(1000ml)に6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−2,3−O−イソプロピリデン−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミド(200g、0.245モル)(WO−A−01/94368参照)を添加した調製した懸濁液を攪拌したものに、窒素雰囲気下、メタンスルホン酸(17.5ml、0.269モル)を添加した。次に、得られた混合物を、95℃まで加熱し、この温度範囲内で約5時間攪拌した。この間に、全ての原料が、消費された。次に、リン酸水素二ナトリウム7水塩(82ml)の10%(w/w)水溶液を添加することにより、反応を停止した後、得られた溶液を、周囲温度に冷却し、その後、酢酸メチル(2000ml)を添加した。次に、得られた混合物に、激しく攪拌しながら、リン酸水素二ナトリウム7水塩(1300ml)の10%(w/w)水溶液をゆっくりと添加した。次に、形成された相を分離し、有機相を、リン酸水素二ナトリウム7水塩(2000ml)の2%(w/w)水溶液で洗浄した。相分離後、有機層を集め、追加の酢酸メチル(1000ml)を添加した。次に、混合物に残った水の量がカール-フィッシャー分析で測定した値が約2%(w/w)となるまで常圧共沸蒸留することにより、混合物を乾燥した。これには、より多くの酢酸メチル(3000ml、蒸留中に少しづつ添加)が必要とされた。合計で約3000mlの留出液が集められた。混合物の含水率は1.8%(w/w)であり、その後、18時間加熱還流した。次に、脱イオン水(4ml)を添加して混合物の含水率を2.0%(w/w)に調整し、還流をさらに24時間継続したところ、スラリーが形成した。次に、混合物を周囲温度に冷却し、固形物を濾取した。フィルターケーキを、水を酢酸メチル(200ml、その後400ml)に添加して調製した2%(w/w)溶液で洗浄し、減圧下、50℃で20時間乾燥して結晶性物質(155.6g)を得た。この物質は、極微量の無機塩で汚染されていた。酢酸エチル(1070ml)とエタノール(460ml)との混合物にこの物質(153.6g)を添加して調製した懸濁液を、10分間加熱還流してわずかに白濁した溶液を得た。周囲温度に冷却後、混合物を濾過して透明濾液を得た。次に、この濾液を、常圧で蒸留した。蒸留中、追加の酢酸エチル(2900ml)を、少しづつ添加し、合計で2900mlの留出液を集めた。蒸留の終わり付近では、生成物を溶液状態に保ち、且つ結晶化に必要な条件とするために、脱イオン水(60ml、2分割で添加)を必要とした。蒸留の終わりの時点で、混合物には、エタノールが約2モル%残存し、水が約2.3%(w/w)残存していた。便宜上、この時点で、混合物を周囲温度で60時間保持した。次に、得られた混合物を、約60℃で30時間加熱したところ、スラリーが形成した。次に、混合物を、周囲温度まで冷却し、固形物を濾取した。次に、フィルターケーキを、水を酢酸エチル(150ml、次に300ml)に添加した2%(v/v)溶液で洗浄し、70℃で真空乾燥して無色結晶固体(134g)を得た。この物質は、極微量の残留酢酸エチルを含有していた。この生成物について、粉末X線回析による特徴付けを含む分析データを採集したところ、実施例1に示したデータと一致していた。
WO−A−01/94368の実施例8に記載されている方法を用いて調製した6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドの試料を、粉末X線回析により調べたところ、非結晶性であることがわかった。各X線回析パターンを、図4に示す。自動試料チェンジャー、シータ−シータゴニオメータ、自動ビームダイバージェンススリット、二次モノクロメータ及びシンチレーションカウンターを備えたSIEMENS D5000粉末X線回折計を用いて、粉末X線回折パターンを測定した。粉末をシリコンウエハ試験体マウントに充填することにより、分析用試料を作製した。X線管を40kV/40mAで操作し、銅K−アルファ1X線(波長=1.5406オングストローム)を照射しながら、試験体を回転させた。分析を、4°〜55°の2θ範囲にわたって、0.02°ステップ当たり5秒カウントにセットしたステップスキャンモードで運転したゴニオメータを用いておこなった。
WO−A−01/94368の実施例35に記載されている方法を用いて調製した6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドの試料を、粉末X線回析により調べたところ、非結晶性であることがわかった。各X線回析パターンを、図5に示す。自動試料チェンジャー、シータ−シータゴニオメータ、自動ビームダイバージェンススリット、二次モノクロメータ及びシンチレーションカウンターを備えたSIEMENS D5000粉末X線回折計を用いて、粉末X線回折パターンを測定した。粉末をシリコンウエハ試験体マウントに充填することにより、分析用試料を作製した。X線管を40kV/40mAで操作し、銅K−アルファ1X線(波長=1.5406オングストローム)を照射しながら、試験体を回転させた。分析を、4°〜55°の2θ範囲にわたって、0.02°ステップ当たり5秒カウントにセットしたステップスキャンモードで運転したゴニオメータを用いておこなった。
Claims (19)
- 結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミド。
- 請求項1又は2に記載の結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドを、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物。
- 薬剤として使用される、請求項1又は2に記載の結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミド。
- 請求項1又は2に記載の結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドの、A2a受容体アゴニスト活性を有する薬剤を製造するための使用。
- 請求項1又は2に記載の結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドの、抗炎症剤を製造するための使用。
- 請求項1又は2に記載の結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドの、呼吸器疾患の治療用薬剤を製造するための使用。
- 前記疾患が、成人呼吸促進症候群(ARDS)、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎及び鼻炎からなる群から選択されたものである、請求項7に記載の使用。
- 請求項1又は2に記載の結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドの、敗血症性ショック、男性勃起機能不全、男性不妊、女性不妊、高血圧症、脳卒中、てんかん、脳虚血症、末梢血管疾患、虚血後再灌流障害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾せん、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクターピロリ(Heliobacter pylori)胃炎、非ヘリコバクターピロリ(Heliobacter pylori)胃炎、胃腸管に対する非ステロイド性抗炎症剤誘起性損傷若しくは精神病性障害の治療のためか、又は創傷治癒のための薬剤を製造するための使用。
- A2a受容体アゴニストを用いたヒトを含む哺乳動物の治療方法であって、前記哺乳動物を、効果的な量の請求項1又は2に記載の結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドで処置することを含む方法。
- ヒトを含む哺乳動物の炎症疾患の治療方法であって、前記哺乳動物を、効果的な量の請求項1又は2に記載の結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドで処置することを含む方法。
- ヒトを含む哺乳動物の呼吸器疾患の治療方法であって、前記哺乳動物を、効果的な量の請求項1又は2に記載の結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドで処置することを含む方法。
- 前記疾患が、成人呼吸促進症候群(ARDS)、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎及び鼻炎からなる群から選択されたものである、請求項12に記載の方法。
- ヒトを含む哺乳動物の、敗血症性ショック、男性勃起機能不全、男性不妊、女性不妊、高血圧症、脳卒中、てんかん、脳虚血症、末梢血管疾患、虚血後再灌流障害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾せん、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクターピロリ(Heliobacter pylori)胃炎、非ヘリコバクターピロリ(Heliobacter pylori)胃炎、胃腸管に対する非ステロイド性抗炎症剤誘起性損傷若しくは精神病性障害、又は創傷治癒の治療方法であって、前記哺乳動物を、効果的な量の請求項1又は2に記載の結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドで処置することを含む方法。
- 請求項1又は2に記載の結晶形6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドの製造方法であって、
(a)非晶質6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(N−エチル−β−D−リボフラノシルウロナミド)−N−(2−{N’−[1−(2−ピリジル)−4−ピペリジル]ウレイド}エチル)−9H−プリン−2−カルボキサミドを、水を少なくとも2%(w/w)溶解して含有する有機溶媒に溶解する工程と、
(b)得られた溶液を、結晶化が生じるまで少なくとも50℃の温度で加熱する工程と
を含む方法。 - 前記有機溶媒が、2−ブタノン、エチルアセテート、アセトニトリル、イソプロピルアセテート、イソプロパノール、メチルアセテート、ブタン−2−オール又はメチルアセテートである、請求項15に記載の方法。
- 前記有機溶媒が、2−ブタノン、メチルアセテート又はエチルアセテートである、請求項15に記載の方法。
- 前記有機溶媒の水含量が、2%(v/v)である、請求項15〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記溶液を、50℃〜80℃に加熱する、請求項15〜18のいずれか1項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0129273.9A GB0129273D0 (en) | 2001-12-06 | 2001-12-06 | Crystalline drug form |
PCT/IB2002/004979 WO2003048180A1 (en) | 2001-12-06 | 2002-11-27 | Crystalline form of a ribofuranosyluronamide derivative; a human adenosine a2a receptor agonist |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005513043A true JP2005513043A (ja) | 2005-05-12 |
JP4184279B2 JP4184279B2 (ja) | 2008-11-19 |
Family
ID=9927165
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003549368A Expired - Fee Related JP4184279B2 (ja) | 2001-12-06 | 2002-11-27 | 結晶形リボフラノシルウロナミド誘導体及びヒトアデノシンA2a受容体アゴニスト |
Country Status (41)
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021084791A1 (ja) * | 2019-10-28 | 2021-05-06 | 有限会社イムノ | アデノシンa2a受容体を標的とする組成物 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030225089A1 (en) * | 2002-04-10 | 2003-12-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and p38 kinase inhibitors |
DE10345065A1 (de) * | 2003-09-26 | 2005-04-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
AR049384A1 (es) | 2004-05-24 | 2006-07-26 | Glaxo Group Ltd | Derivados de purina |
GB0514809D0 (en) | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
CN115400140B (zh) * | 2022-01-27 | 2024-02-20 | 宁波熙健医药科技有限公司 | 呋喃核糖基吡啶衍生物用于预防或治疗癫痫或惊厥的用途 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
IT1254915B (it) * | 1992-04-24 | 1995-10-11 | Gloria Cristalli | Derivati di adenosina ad attivita' a2 agonista |
GB9711643D0 (en) | 1997-06-05 | 1997-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Glass thermoplastic systems |
GB9913932D0 (en) * | 1999-06-15 | 1999-08-18 | Pfizer Ltd | Purine derivatives |
WO2001020089A1 (fr) | 1999-09-10 | 2001-03-22 | Maeda Corporation | Structure de beton et procede de construction |
GB0003960D0 (en) * | 2000-02-18 | 2000-04-12 | Pfizer Ltd | Purine derivatives |
GB0009592D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Respiratory combinations |
GB0009606D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Therapeutic combinations |
GB0009583D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Respiratory formulations |
GB0009605D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
TWI227240B (en) * | 2000-06-06 | 2005-02-01 | Pfizer | 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives |
JP2004505526A (ja) | 2000-07-26 | 2004-02-19 | スイスコム モービル アーゲー | 移動体通信網の基地局を設置し、基地局と移動体通信網とを接続する方法 |
WO2002096462A1 (en) * | 2001-05-25 | 2002-12-05 | Pfizer Inc. | An adenosine a2a receptor agonist and an anticholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases |
-
2001
- 2001-12-06 GB GBGB0129273.9A patent/GB0129273D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-11-27 DK DK02783443T patent/DK1456219T3/da active
- 2002-11-27 PT PT02783443T patent/PT1456219E/pt unknown
- 2002-11-27 JP JP2003549368A patent/JP4184279B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-27 KR KR1020047008594A patent/KR100554333B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-11-27 WO PCT/IB2002/004979 patent/WO2003048180A1/en active IP Right Grant
- 2002-11-27 AU AU2002347509A patent/AU2002347509B2/en not_active Ceased
- 2002-11-27 OA OA1200400163A patent/OA12737A/en unknown
- 2002-11-27 IL IL16210102A patent/IL162101A0/xx unknown
- 2002-11-27 PL PL02370971A patent/PL370971A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-11-27 HU HU0700046A patent/HUP0700046A2/hu unknown
- 2002-11-27 AP APAP/P/2004/003056A patent/AP2004003056A0/en unknown
- 2002-11-27 CA CA002468847A patent/CA2468847C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-27 DE DE60220713T patent/DE60220713T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-27 WO PCT/IB2002/005038 patent/WO2003047597A1/en not_active Application Discontinuation
- 2002-11-27 BR BR0214747-5A patent/BR0214747A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-11-27 RS YU49504A patent/RS49504A/sr unknown
- 2002-11-27 MX MXPA04005505A patent/MXPA04005505A/es active IP Right Grant
- 2002-11-27 AT AT02783443T patent/ATE364615T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-11-27 EP EP02783443A patent/EP1456219B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-27 EA EA200400638A patent/EA006857B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-11-27 AU AU2002351056A patent/AU2002351056A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-27 NZ NZ533053A patent/NZ533053A/en unknown
- 2002-11-27 ES ES02783443T patent/ES2286303T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-27 CN CNB028244117A patent/CN100381454C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-02 PE PE2002001154A patent/PE20030722A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-12-02 PE PE2002001155A patent/PE20030822A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-12-03 US US10/308,829 patent/US20030144243A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-03 US US10/308,805 patent/US6852746B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-03 HN HN2002000352A patent/HN2002000352A/es unknown
- 2002-12-04 AR ARP020104684A patent/AR037633A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-12-04 AR ARP020104683A patent/AR038547A1/es unknown
- 2002-12-05 GT GT200200256A patent/GT200200256A/es unknown
- 2002-12-05 UY UY27568A patent/UY27568A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-12-05 GT GT200200257A patent/GT200200257A/es unknown
- 2002-12-05 SV SV2002001425A patent/SV2004001425A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-12-05 TW TW091135302A patent/TW200301130A/zh unknown
- 2002-12-05 TW TW091135301A patent/TW200301129A/zh unknown
- 2002-12-06 PA PA20028560301A patent/PA8560301A1/es unknown
- 2002-12-06 PA PA20028560501A patent/PA8560501A1/es unknown
-
2004
- 2004-05-20 IL IL162101A patent/IL162101A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-05-21 IS IS7279A patent/IS7279A/is unknown
- 2004-05-21 ZA ZA200403967A patent/ZA200403967B/en unknown
- 2004-06-02 MA MA27711A patent/MA27151A1/fr unknown
- 2004-06-04 TN TNP2004000103A patent/TNSN04103A1/fr unknown
- 2004-06-04 EC EC2004005141A patent/ECSP045141A/es unknown
- 2004-06-07 HR HR20040516A patent/HRP20040516A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-07-05 NO NO20042837A patent/NO20042837L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-09-03 US US10/934,903 patent/US7022727B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-05-06 HK HK05103825A patent/HK1071143A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-08-27 CY CY20071101103T patent/CY1106822T1/el unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021084791A1 (ja) * | 2019-10-28 | 2021-05-06 | 有限会社イムノ | アデノシンa2a受容体を標的とする組成物 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2458925C2 (ru) | Ксинафоатная соль n4-[(2,2-дифтор-4н-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-n2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина | |
CA2741412C (en) | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione | |
JP5801285B2 (ja) | Cdk阻害物質の塩 | |
KR102572035B1 (ko) | 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트 및 이의 제조방법 | |
JP4184279B2 (ja) | 結晶形リボフラノシルウロナミド誘導体及びヒトアデノシンA2a受容体アゴニスト | |
EP3792258B1 (en) | Addition salt of s1p1 receptor agonist and crystal form thereof, and pharmaceutical composition | |
JP3857919B2 (ja) | 4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタンスルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノル−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリンメシラートおよび多形 | |
EA020455B1 (ru) | Бис(дигидрофосфатная) соль 6-{2-[1-(6-метил-3-пиридазинил)-4-пиперидинил]этокси}-3-этокси-1,2-бензизоксазола (1:2), способ ее получения и ее применение в композиции и способе лечения или предотвращения пикорнавирусных инфекций | |
CN114853762A (zh) | 一种咪唑并三嗪类化合物的固体形式及其制备方法和用途 | |
EP3939578A1 (en) | Compounds for treatment or prevention of an infection resulting from a coronavirus and/or a coronavirus-induced disease | |
TW201125861A (en) | CDC7 inhibitor salts | |
JP4469280B2 (ja) | ムスカリン性アゴニスト | |
JP4922163B2 (ja) | (s)−6−(4−(2−((3−(9h−カルバゾール−4−イルオキシ)−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)−2−メチルプロピル)フェノキシ)−3−ピリジンカルボキサミドヘミコハク酸塩の結晶質の不定比水和物 | |
KR20080106232A (ko) | 베시피르딘 클로하이드레이트의 결정형, 그 제조 방법 및 용도 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20071003 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20071003 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080407 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080624 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080825 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080903 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110912 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120912 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130912 Year of fee payment: 5 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |