HRP20040516A2 - Crystalline form of a ribofuranosyluronamide derivative; a human adenosine a2a receptor agonist - Google Patents

Crystalline form of a ribofuranosyluronamide derivative; a human adenosine a2a receptor agonist Download PDF

Info

Publication number
HRP20040516A2
HRP20040516A2 HR20040516A HRP20040516A HRP20040516A2 HR P20040516 A2 HRP20040516 A2 HR P20040516A2 HR 20040516 A HR20040516 A HR 20040516A HR P20040516 A HRP20040516 A HR P20040516A HR P20040516 A2 HRP20040516 A2 HR P20040516A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
ethyl
ribofuranosyluronamide
diphenylethyl
purine
carboxamide
Prior art date
Application number
HR20040516A
Other languages
English (en)
Inventor
Terence Vernon Silk
Julian Duncan Smith
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HRP20040516A2 publication Critical patent/HRP20040516A2/hr

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)

Description

Ovaj izum se odnosi na kristalni oblik 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida i postupak priprave smjesa koje sadrže i uporabu takvog kristalnog oblika.
6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamid (također poznat kao 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R, 3R, 4S, 5S)-5-[(etilamino) karbonil]-3,4-dihidroksitetrahidro-2-furanil}-N-{2-[({[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]amino}karbonil)amino]etil}-9H-purin-2-karboksamid) ima strukturu prikazanu u formuli (I), a njegova priprava je opisana u Međunarodnoj Prijavi Patenta broj PCT/IB01/00973, izdanoj kao WO-A-01/94368.
[image]
Kao što je opisano u PCT/IB01/00973, 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamid je selektivni funkcionalni agonist za humani adenozinski receptor A2a te se može rabiti kao protuupalno sredstvo, između ostalog, za tretiranje bolesti dišnog sustava. Može se stoga rabiti za tretiranje bilo koje bolesti za koju je indiciran agonist adenozinskog A2a receptora. Može se rabiti za tretiranje bolesti kod koje postoji oštećenje tkiva izazvano leukocitima (npr. neutrofilnim, eozinofilnim, bazofilnim, limfocitima, makrofagima). Koristan je kao protuupalno sredstvo za tretiranje bolesti dišnog sustava kao što su respiratorni distres sindrom u odraslih (ARDS), bronhitis, kronični bronhitis, kronična opstruktivna plućna bolest, cistična fibroza, astma, emfizem, bronhiektazija, kronični sinusitis i rinitis. Također se može rabiti za tretiranje septičkog šoka, erektilne disfunkcije kod muškaraca, faktora muške neplodnosti, faktora neplodnosti kod žena, hipertenzije, moždanog udara, epilepsije, cerebralne ishemije, periferne vaskularne bolesti, reperfuzije ishemičnog tkiva nakon inicijalne ishemične ozljede, dijabetesa, reumatoidnog artritisa, multiple skleroze, psorijaze, dermatitisa, alergijskog dermatitisa, ekcema, ulceroznog kolitisa, Crohnove bolesti, upalne bolesti crijeva, gastritisa uzrokovanog s Helicobacter pylori, gastritisa koji nije uzrokovan s Helicobacter pylori, oštećenja gastrointestinalnog trakta ili psihičkog poremećaja uzrokovanog nesteroidnim protuupalnim lijekovima ili za zacjeljivanje rana.
Primjeri 8 i 35 PCT/IB01/00973 opisuju pripravu 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N'-[l-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamid. Ovi postupci osiguravaju dobivanje krutog, amorfnog oblika spoja (vidi niže navedene komparativne primjere 1 i 2).
Prije komercijalizacije lijeka mora se razviti postupak njegove proizvodnje na veliko, koji pouzdano osigurava ravnomjernu i visoku čistoću spoja.
Dodatno, postupak mora osigurati dobivanje oblika spoja koji se može na odgovarajući način formulirati za prikladno doziranje pacijentima i koji je kemijski i fizički stabilan tijekom dugih perioda.
Kristalni oblik spoja iz lijeka ima prednosti nad amorfnim oblikom iz nekoliko razloga. Na primjer, spoj se lako može pročistiti kristalizacijom i rekristalizacijom. Kristalizacija je jeftiniji i pogodniji postupak pročišćavanja od ostalih poznatih postupaka, kao što je kromatografija, a koji se može provesti na veliko. Dodatno, kristalni oblik je puno stabilniji od amorfnog oblika, prije i za vrijeme pohranjivanja. Također, prilikom priprave lijeka za uzimanje inhaliranjem, općenito je lakše samljeti ili mikronizirati kristalni oblik do veličine za udisanje (takvima se općenito smatraju čestice manje od 5 mikrona u promjeru) nego amorfni oblik.
Ne postoji općenito primjenjivi postupak za pripravu kristalnog oblika amorfne tvari. U početku nije moguće znati da li postoji kristalni oblik određenog spoja. Kad je moguće kristalizirati spoj, obično su potrebna detaljna istraživanja prije određivanja postupka pomoću kojeg će se izolirati kristalni oblik. Ispravna kombinacija nekoliko međusobno neovisno varijabilnih uvjeta (na primjer koncentracija otapala, sastava otapala, temperature, brzine hlađenja) se mora empirijski odrediti pokušajima i pogreškama, bez garancije uspjeha.
Mnogi pokušaji kristalizacije 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida su bili neuspješni. Pretvaranje spoja u gustu smjesu u brojnim otapalima (npr. metanol, etanol, tetrahidrofuran, acetonitril, diklormetan, toluen) na temperaturi okoline, sa ili bez dodavanja vode nije dalo uspjeha. Slično tome, grijanje takvih gustih smjesa radi dobivanja otopine i hlađenje na uobičajeni način nije dalo odgovarajući kristalni oblik.
Otkriveno je da postoji kristalni oblik 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida, koji se može pripraviti rabeći niže opisani postupak.
Ovaj izum, stoga, opisuje kristalni oblik 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida.
Ovaj izum dodatno opisuje postupak priprave kristalnog oblika 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida, koji se sastoji od koraka:
otapanja amorfnog 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida u organskom otapalu koje sadrži najmanje 2% t/t otopljene vode; i
grijanja tako dobivene otopine do temperature od najmanje 50°C do pojavljivanja kristalizacije.
Ovaj postupak je neobičan iz nekoliko razloga. Razvijen sustav otapala (otopina od najmanje 2% t/t vode u organskom otapalu) nije uobičajen. Dodatno, kristalizacija započinje održavanjem otopine amorfnog spoja u otapalu na povišenoj temperaturi, dok u uobičajenim postupcima kristalizacije, kristalizacija započinje hlađenjem takve otopine. Stoga prikazani postupak obuhvaća jedinstven i neuobičajen niz uvjeta koji su neočekivano dali rješenje problema priprave kristalnog oblika 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida.
Kristalni oblik, osiguran gornjim postupkom, ima dodatnu, neočekivanu, prednost u tome da vodi do veće otpornosti od amorfnog oblika, pri jednakoj koncentraciji u otopini. Ovo je posebno korisno za pripravu formulacije za uporabu u atomizatoru koji radi na principu elektrohidrodinamike (vidi niže), jer je moguće smanjiti otpornost takve formulacije dodavanjem, na primjer, natrij klorida, ali trenutno još uvijek nije moguće povećati otpornost. Stoga, što je veća otpornost spoja kad je formuliran u otopini, to je veća fleksibilnost u izboru konačne otpornosti za formulaciju.
U postupku se može rabiti bilo koje organsko otapalo koje može otopiti i amorfni 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamid te najmanje 2% t/t vode. Primjeri takvog odgovarajućeg otapala uključuju 2-butanon, etil acetat, acetonitril, izopropil acetat, izopropanol, metil acetat, butan-2-ol i metil acetat. Poželjna organska otapala su 2-butanon, metil acetat i etil acetat. Metil acetat i etil acetat su posebno poželjni.
Sadržaj vode u organskom otapalu se može lako izmjeriti Karl-Fischer postupkom.
Temperatura od najmanje 50°C je poželjna za poticanje odgovarajuće brzine kristalizacije. Poželjno se rabi temperatura od 50°C do 80°C.
Kristalizacija će obično biti dovršena unutar 24 do 72 sata, ali je moguće dulje i kraće trajanje, ovisno o izboru organskog otapala i temperaturi.
Kristalni oblik 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida (dalje se u tekstu navodi kao "spoj iz izuma") se može davati sam, ali će se obično davati u smjesi sa odgovarajućim farmaceutskim ekscipijensom, diluensom ili nosačem, izabranim u skladu sa namijenjenim načinom davanja i standardnom farmaceutskom praksom.
Na primjer, može se davati oralno, bukalno ili sublingvalno u obliku tableta, kapsula, u multičestičnom obliku, u obliku gelova, filmova, eliksira, otopina ili suspenzija, koji mogu sadržavati sredstva za poboljšanje okusa ili sredstva za oblaganje, za primjenu trenutnim, odgođenim, modificiranim, kontinuiranim, pulsnim ili kontroliranim otpuštanjem. Također se može davati u obliku brzoraspršujućih ili brzootapajućih oblika za doziranje, u obliku s visokom energijom raspršivanja ili u obliku obloženih čestica. Odgovarajuće formulacije mogu biti u obloženom ili neobloženom obliku, po želji.
Takvi kruti farmaceutski pripravci, na primjer tablete, mogu sadržavati ekscipijense kao što su mikrokristalna celuloza, laktoza, natrij citrat, kalcij karbonat, dikalcij fosfat, glicin i škrob (poželjno kukuruzni, krumpirov ili tapioka), sredstva za razgradnju kao što su natrijev škrobni glikolat, kroskarmeloza natrij i određeni kompleksni silikati te sredstva za povezivanje granula kao što su polivinilpirolidon, hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), hidroksipropilceluloza (HPC), saharoza, želatina i akacija. Nadalje, mogu biti uključeni lubrikansi kao što su magnezij stearat, natrij stearil fumarat, natrij lauril sulfat, stearinska kiselina, gliceril behenat i talk.
Opći primjer
Formulacija tablete može obično sadržavati od 0,01 mg do 500 mg aktivne tvari dok težina tablete može varirati od 50 mg do 1000 mg. Primjer formulacije za tabletu od 10 mg je niže prikazan:
Sastojak % t/t
Spoj iz izuma 10.000* ;Laktoza 64.125 ;Škrob 21.375 ;Kroskarmeloza natrij 3.000 ;Magnezij stearat 1.500 ;* Količine prilagođene aktivnosti lijeka.
Tablete se mogu proizvesti standardnim postupkom, na primjer, izravnom kompresijom ili suhim ili mokrim postupkom granulacije. Srž tablete može biti obložena sa odgovarajućim sredstvom za oblaganje.
Kruti pripravci sličnog tipa mogu također biti uporabljeni kao punila u želatinskim ili HPMC kapsulama. U skladu s tim, preferirani ekscipijensi uključuju laktozu, škrob, celulozu, mliječni šećer ili polietilen glikol visoke molekularne težine. Za vodene suspenzije i/ili eliksire spoj iz izuma se može spojiti sa različitim sredstvima za zaslađivanje ili poboljšanje okusa, bojilima, sa sredstvima za emulgiranje i/ili suspendiranje te sa diluensima kao što su voda, etanol, propilen glikol ili glicerin te njihovim kombinacijama.
Spoj ovog izuma se također može dati parenteralno, na primjer, intravenozno, intraarterijski, intraperitonealno, intratekalno, intraventrikularno, intrauretralno, intrasternalno, intrakranijalno, intramuskularno ili supkutano ili se mogu dati pomoću infuzije i tehnikama injektiranja bez igala. Za takvo parenteralno davanje, spojeve iz izuma najbolje je rabiti u obliku sterilne vodene otopine koja može sadržati ostale tvari, na primjer, dodatno otapalo i/ili dovoljno soli ili glukoze da otopina postane izotonična s krvlju. Vodena otopina bi trebala biti puferirana na odgovarajući način (poželjno na pH od 3 do 9) ako je potrebno. Priprava odgovarajućih parenteralnih formulacija u sterilnim uvjetima se lako postiže standardnim farmaceutskim tehnikama koje su dobro poznate iskusnim stručnjacima.
Za oralno i parenteralno davanje ljudima, dnevne razine spoja iz izuma će iznositi od 0,00001 do 100 mg/kg, poželjno od 0,0001 do 100 mg/kg (u pojedinim ili podijeljenim dozama).
Tablete ili kapsule spoja iz izuma mogu sadržavati od 0,01 do 500 mg aktivnog spoja za pojedinačno te dvostruko ili višestruko istovremeno davanje, prema potrebi. Liječnik će u bilo kojem slučaju odrediti stvarno doziranje, koje će najviše odgovarati pojedinom pacijentu te će varirati ovisno o dobi, težini i odgovoru pojedinog pacijenta. Gore navedene doze su primjer prosječnih slučajeva. Stoga, mogu postojati pojedini slučajevi za koje su potrebni niži ili viši opsezi doziranja te su i takvi slučajevi obuhvaćeni ovim izumom.
Spoj iz izuma se također može davati intranazalno ili inhalacijom te se na odgovarajući način može dati u obliku suhog praška (bilo samostalno ili, na primjer, u smjesi sa laktozom) pomoću inhalatora za suhi prašak ili u obliku aerosol spreja pomoću spremnika pod pritiskom, pumpe, spreja, atomizatora (poželjno atomizatora koji rabi elektrohidrodinamiku da nastane fina maglica) ili nebulizatora, sa ili bez uporabe odgovarajućeg potisnog sredstva, na primjer diklorodifluorometana, triklorofluorometana, diklorotetrafluoroetana, hidrofluoralkana kao što je 1,1,1,2-tetrafluoretan (HFA 134A [registrirani zaštitni znak]), ugljični dioksid, dodatno perfluorirani ugljikovodik kao što je Perflubron (registrirani zaštitni znak) ili drugi odgovarajući plin. U slučaju aerosola pod pritiskom jedinična doza se može odrediti ventilom kojim se dostavlja određena količina. Spremnik, pumpa, sprej, atomizator ili nebulizator pod pritiskom mogu sadržavati otopinu ili suspenziju aktivnog spoja npr. smjesu etanola (prema izboru, vodenu otopinu etanola) ili odgovarajuće sredstvo za raspršujuće, otopljeno ili produljeno otpuštanje te potisno sredstvo kao što je otapalo, koje može dodatno sadržavati lubrikans tj. sorbitan trioleat. Kapsule, blisteri i patrone (napravljeni, na primjer, iz želatine ili HPMC) za uporabu u inhalatoru ili insuflatoru mogu biti formulirane da sadrže praškastu smjesu spoja iz izuma, odgovarajuću praškastu osnovu kao što je laktoza ili škrob te modifikator svojstava kao što je l-leucin, manitol ili magnezij stearat.
Prije uporabe u formulaciji suhog praška ili suspenzijskoj formulaciji za inhalaciju, spoj iz izuma se mora smanjiti na veličinu čestica koja je pogodna za inhalacijsko davanje (obično čestice manje od 5 mikrona). Proizvodnja čestica odgovarajućeg opsega veličina se može postići uporabom niza destruktivnih postupaka, na primjer spiralnog jet mljevenja ili tekućeg bed jet mljevenja ili uporabom niza konstruktivnih postupaka kao što su kristalizacija nadkritičnim plinovima ili sušenje raspršivanjem.
Odgovarajuća otopina za uporabu u atomizatoru uz uporabu elektrohidrodinamike za proizvodnju fine maglice može sadržavati od 1 μg do 10 mg spoja iz izuma po jednom potiskivanju, a volumen potiska može varirati od 1 do 100 μl. Uobičajena formulacija može sadržavati spoj iz izuma, propilen glikol, sterilnu vodu, etanol i natrij klorid. Umjesto propilen glikola se mogu rabiti druga otapala, na primjer glicerol ili polietilen glikol. Specifični primjer formulacije za uporabu u atomizatoru uz uporabu elektrohidrodinamike je niže prikazan:
Sastojak Količina
Spoj iz izuma 14,6 mg
Propilen glikol 0,08 ml
Sterilna voda 0,02 ml
Etanol do 1 ml
Natrij klorid Koliko je potrebno da se otpornost prilagodi do 1100 Ohm-m
Formulacije aerosola ili suhog praška su poželjno tako složene da svaka izmjerena doza ili „oblačić“ sadrži od 1 do 4000 μg spoja iz izuma, za davanje pacijentu. Ukupna dnevna doza u aerosolu će biti u opsegu od 1 μg do 20 mg, i može se dati odjednom ili, što je više uobičajeno, biti podijeljena na više dnevnih doza.
Spoj iz izuma se također može davati u obliku supozitorija ili pesara ili se može davati lokalno u obliku losiona, otopine, kreme, masti ili pudera. Spoj iz izuma se također može davati dermalno ili transdermalno, na primjer uporabom flastera. Također se može davati plućnim, vaginalnim ili rektalnim putem.
Za lokalnu primjenu na koži spoj iz ovog izuma može biti formuliran kao odgovarajuća mast koja sadrži aktivni spoj suspendiran ili otopljen u, na primjer, smjesi s jednim ili više od slijedećih: mineralno ulje, tekući petrolej, bijeli petrolej, propilen glikol, polioksietilen polioksipropilen spoj, vosak za emulgiranje i voda. Može također biti formuliran i kao odgovarajući losion ili krema, suspendiran ili otopljen u, na primjer, smjesi jednog ili više od slijedećih: mineralno ulje, sorbitan monostearat, polietilen glikol, tekući parafin, polisorbat 60, cetil ester vosak, cetearil alkohol, 2-oktildodekanol, benzil alkohol i voda.
Spoj iz izuma može također biti rabljen u kombinaciji sa ciklodekstrinom. Ciklodekstrini su poznati po tome što oblikuju inkluzijske i neinkluzijske komplekse sa molekulama lijeka. Formiranje kompleksa lijek-ciklodekstrin može promijeniti topljivost, brzinu otapanja, biodostupnost i/ili stabilnost molekule lijeka. Kompleksi lijek-ciklodekstrin su općenito korisni za većinu oblika za doziranje i načine davanja. Kao alternativa izravnom kompleksiranju s lijekom, ciklodekstrin se može rabiti kao pomoćni aditiv, tj. kao nosač, diluens ili solubilizator. Alfa-, beta- i gama-ciklodekstrini se najčešće rabljeni, a odgovarajući primjeri su opisani u WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 i WO-A-98/55148.
Treba imati na umu da sve reference za tretiranje navedene u tekstu uključuju kurativno, paliativno i profilaktičko liječenje.
Kristalni oblik 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida koji je opisan u ovom izumu može prema izboru biti formuliran u kombinaciji s ostalim farmakološki aktivnim spojevima. Poželjne kombinacije za uporabu pri liječenju začepljenih dišnih puteva i ostalih upalnih procesa uključuju (a) kristalni oblik 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida i (b) kortikosteroid, adrenergični β2 agonist ili antikolinergični spoj. Primjeri poželjnih adrenergičnih β2 agonista su salmeterol i formoterol. Primjeri poželjnih antikolinergičnih spojeva su soli tiotropija, ipratropija i oksitropija.
Stoga izum osigurava:
kristalni oblik 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N’-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida;
postupak priprave kristalnog oblika 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N’-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida;
farmaceutski pripravak koji uključuje kristalni oblik 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N’-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida, zajedno s farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom, diluensom ili nosačem;
kristalni oblik 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N’-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida za uporabu kao lijek;
kristalni oblik 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N’-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamid za uporabu kao lijek koji ima aktivnost agonista A2a receptora;
kristalni oblik 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N’-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida za uporabu kao protuupalno sredstvo;
kristalni oblik 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N’-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamid za uporabu kao lijek za tretiranje bolesti dišnog sustava;
kristalni oblik kao u (vii) gdje je bolest izabrana iz skupine u kojoj su respiratorni distres sindrom u odraslih (ARDS), bronhitis, kronični bronhitis, kronična opstruktivna plućna bolest, cistična fibroza, astma, emfizem, bronhiektazija, kronični sinusitis i rinitis;
kristalni oblik 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N’-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida za uporabu kao lijeka za tretiranje septičkog šoka, erektilne disfunkcije kod muškaraca, faktora muške neplodnosti, faktora neplodnosti kod žena, hipertenzije, moždanog udara, epilepsije, cerebralne ishemije, periferne vaskularne bolesti, reperfuzije ishemičnog tkiva nakon inicijalne ishemične ozljede, dijabetesa, reumatoidnog artritisa, multiple skleroze, psorijaze, dermatitisa, alergijskog dermatitisa, ekcema, ulceroznog kolitisa, Crohnove bolesti, upalne bolesti crijeva, gastritisa uzrokovanog s Helicobacter pylori, gastritisa koji nije uzrokovan s Helicobacter pylori, oštećenja gastrointestinalnog trakta ili psihičkog poremećaja uzrokovanog nesteroidnim protuupalnim lijekovima ili za zacjeljivanje rana;
uporaba kristalnog oblika 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N’-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida za izradu lijeka koji ima aktivnost agonista A2a receptora;
uporaba kristalnog oblika 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N’-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamid za pripravu protu-upalnog lijeka;
uporaba kristalnog oblika 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N’-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida za izradu lijeka za liječenje bolesti dišnog sustava;
uporaba kao u (xii) s tim da je bolest izabrana iz skupine koja se sastoji od respiratornog distres sindroma u odraslih (ARDS), bronhitisa, kroničnog bronhitisa, kronične opstruktivne plućne bolesti, cistične fibroze, astme, emfizema, bronhiektazije, kroničnog sinusitisa i rinitisa;
uporaba kristalnog oblika spoja 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N’-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida za izradu lijeka za tretiranje septičkog šoka, erektilne disfunkcije kod muškaraca, faktora muške neplodnosti, faktora neplodnosti kod žena, hipertenzije, moždanog udara, epilepsije, cerebralne ishemije, periferne vaskularne bolesti, reperfuzije ishemičnog tkiva nakon inicijalne ishemične ozljede, dijabetesa, reumatoidnog artritisa, multiple skleroze, psorijaze, dermatitisa, alergijskog dermatitisa, ekcema, ulceroznog kolitisa, Crohnove bolesti, upalne bolesti crijeva, gastritisa uzrokovanog s Helicobacter pylori, gastritisa koji nije uzrokovan s Helicobacter pylori, oštećenja gastrointestinalnog trakta ili psihičkog poremećaja uzrokovanog nesteroidnim protuupalnim lijekovima ili za zacjeljivanje rana;
postupak tretiranja sisavca, uključujući i čovjeka, s agonistom A2a receptora uključujući tretiranje navedenog sisavca sa učinkovitom količinom kristalnog oblika 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N’-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida;
postupak tretiranja sisavca, uključujući i čovjeka, za liječenje upalne bolesti uključujući tretiranje navedenog sisavca sa učinkovitom količinom kristalnog oblika 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N’-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida;
postupak tretiranja sisavca, uključujući i čovjeka, za liječenje bolesti dišnog sustava uključujući tretiranje navedenog sisavca sa učinkovitom količinom kristalnog oblika 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N’-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida;
postupak kao u (xvii) s tim da je bolest izabrana iz skupine koja se sastoji od respiratornog distres sindroma u odraslih (ARDS), bronhitisa, kroničnog bronhitisa, kronične opstruktivne plućne bolesti, cistične fibroze, astme, emfizema, bronhiektazije, kroničnog sinusitisa i rinitisa; te
postupak tretiranja sisavca, uključujući čovjeka, za tretiranje septičkog šoka, erektilne disfunkcije kod muškaraca, faktora muške neplodnosti, faktora neplodnosti kod žena, hipertenzije, moždanog udara, epilepsije, cerebralne ishemije, periferne vaskularne bolesti, reperfuzije ishemičnog tkiva nakon inicijalne ishemične ozljede, dijabetesa, reumatoidnog artritisa, multiple skleroze, psorijaze, dermatitisa, alergijskog dermatitisa, ekcema, ulceroznog kolitisa, Crohnove bolesti, upalne bolesti crijeva, gastritisa uzrokovanog s Helicobacter pylori, gastritisa koji nije uzrokovan s Helicobacter pylori, oštećenja gastrointestinalnog trakta ili psihičkog poremećaja uzrokovanog nesteroidnim protuupalnim lijekovima ili za zacjeljivanje rana, uključujući tretiranje navedenog sisavca sa učinkovitom količinom kristalnog oblika 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N’-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida.
Slijedeći primjeri ilustriraju izum:
Primjer 1
Amorfni 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N’-[1-(2-piridil)-4-piperidil] ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamid (5,0 g, 0,0064 mol) je napunjen u posudu opremljenu s magnetskom šipkom za miješanje koja je obložena Teflonom (registrirani zaštitni znak), termometrom i kondenzatorom. Nakon toga je dodana otopina od 2% v/v vode u 2-butanonu (50 ml) te je dobivena smjesa zagrijana do 69-71°C, uz miješanje u atmosferi dušika da se dobije inicijalno čista otopina. Nakon 24 sata na ovoj temperaturi nastala je mobilna bijela suspenzija. Temperatura smjese je nakon toga smanjena na 59-61°C te je miješanje nastavljeno tijekom slijedeća 24 sata. Nakon toga je smjesa ohlađena na temperaturu okoline tijekom 30 minuta te miješana na toj temperaturi 1 sat. Nakon toga je krutina sakupljena filtracijom te je filterski talog ispran s 2-butanonom (50 ml). Potom je krutina osušena na 50°C pod smanjenim tlakom tijekom 48 sati da se dobije spoj iz naslova u obliku bezbojnih kristala (3,99 g) koji sadrže približno 1% težine 2-butanona preko 1H-NMR. Prije dobivanja dodatnih opisnih podataka, tako nastali materijal je dodatno sušen pri smanjenom tlaku tijekom 5 dana da se dobije 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N’-[1-(2-piridil)-4-piperidil] ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamid koji sadrži otprilike 0,5% težine 2-butanona. Mjerenje sadržaja vode u ovoj tvari je pokazalo da također sadrži i 1,6% težine vode. Dodatno sušenje na povišenoj temperaturi je smanjilo prisutni 2-butanon, ukazujući na to da preostali 2-butanon vjerojatno nije sastavni dio kristalne rešetke, već se nalazi zatočen u kanalima kristalne rešetke.
Kristalni oblik nastao gore opisanim postupkom ima slijedeća svojstva:
Masena spektrometrija male rezolucije
Kemijska ionizacija uz pozitivni atmosferski tlak: m/z [MH+] 778.
Protonska NMR spektroskopija
(300 MHz, d6-DMSO, 30°C) δ: 8,80 (0,8H, br t), 8,67 (0,2H, br s), 8,53 (0,2H, br s), 8,48 (0,8H, s), 8,28 (1H, br t), 8,10-8,02 (1,8H, m), 7,84 (0,2H, br s), 7,50-7,30 (5H, m), 7,26 (4H, t), 7,14 (2H, t), 6,75 (1H, d), 6,56 (1H, dd), 6,11-5,82 (3H, m), 5,65 (1H, m), 5,60-5,45 (1H, m), 4,80-4,50 ( (2,4H, m), 4,40-3,95 (5,6H, m), 3,67-3,55 (1H, m), 3,40-3,10 (6H, m (djelomično zaklonjen pikom vode)), 3,00-2,65 (2H, m), 1,74 (2H, br d), 1,30-1,16 (2H, br q), 0,98 (3H, t).
Postizanje 1H-NMR spektra na 70°C rezultira nestajanjem signala koji se mogu pripisati primjećivanju više od jednog konformera na 30°C.
Infracrvena spektroskopija
Infracrveni spektar je postignut rabeći Nicolet 360Avatar FT-IR spektrometar koji je opremljen sa d-TGS detektorom i dijamantnim ATR dodatkom s jednostrukom refleksijom (Golden GateTM). Uzorak je pripremljen postavljanjem otprilike 0,5 mg uzorka na dijamantni ATR kristal i osiguravanjem dobrog kontakta između kristala i uzorka primjenjujući pritisak pomoću nakovnja sa ugrađenim mehanizmom kontrole pritiska. Spektar je zabilježen na rezoluciji 4 cm-1 rabeći 32 skena pozadine i 32 skena uzorka sa Happ Genzel apodizacijskom funkcijom.
Glavni pikovi su zabilježeni na 3478, 3395, 3375, 3301, 3060, 3024, 2971, 2943, 1657, 1639, 1597, 1552, 1527, 1494, 1475, 1468, 1456, 1434, 1405, 1374, 1351, 1324, 1310, 1300, 1233, 1220, 1163, 1150, 1123, 1113, 1102, 1078, 1054, 1000, 976, 947, 932, 909, 864, 813, 777, 759, 734, 699, 683 i 667 cm-1.
Rentgenska difrakcija na prahu (PXRD)
Rentgenska difrakcija na prahu uzorka je određena rabeći SIEMENS D5000 difraktometar za rentgensku difrakciju na prahu opremljen s automatskim mjenjačem uzoraka, theta theta goniometrom, automatskim urezima za divergenciju zrake, sekundarnim monokromatorom i scintilacijskim brojačem. Uzorak je pripravljen za analizu pakiranjem praška na silikonsko postolje za uzorke. Uzorak je rotiran te istovremeno zračen sa bakrenim K-alfa1 rentgenskim zrakama (duljina vala = 1,5406 Angstroma), dok je rentgenska cijev radila na 40 kv/40 mA. Analiza je izvedena sa goniometrom koji je radio step-sken načinom, namještenim na brojanje nakon 5 sekundi po 0,02° iznad dva theta opsega od 4° do 45°.
Dobiveni uzorak difrakcije je prikazan na slici 1.
Intenziteti pikova većih od 5% su prikazani u tablici 1. U tablici 1 "kut 2-theta" se odnosi na interplanarni raspored u kristalu, a intenzitet je dan kao postotak najvećeg pika (I/I1).
Tablica 1
[image]
Kao što će iskusni kristalograf znati, relativni intenziteti različitih pikova u tablici 1 mogu varirati zbog brojnih čimbenika, kao što su, na primjer, orijentacijski učinci kristala u rentgenskoj zraci ili čistoća materijala koji se analizira ili stupanj kristalnosti uzorka. Pozicije pikova se također mogu pomicati zbog varijacije u visini uzorka, ali pozicije pikova će ostati značajne kao što je definirano u tablici 1.
Iskusni kristalograf će također imati na umu da će mjerenja različitim valnim duljinama rezultirati različitim pomacima, u skladu sa Braggovom jednadžbom -nλ = 2d sin θ.
Takvi dodatni PXRD uzorci koji nastaju uporabom alternativnih valnih duljina se smatraju alternativnim predstavnicima PXRD uzorka kristalnog materijala ovog izuma te su kao takvi unutar opsega ovog izuma.
Diferencijalna pretražna kalorimetrija (DSC)
Diferencijalna pretražna kalorimetrija je izvedena rabeći Perkin Elmer DSC-7 uređaj opremljen s automatskim mjenjačem uzoraka. Otprilike 3 mg uzorka je točno izvagano u aluminijskoj posudi od 50 mikrolitara te zatvoreno s perforiranim zatvaračem. Uzorci su zagrijani na 20°C/minuti, u opsegu od 40°C do 250°C uz pročišćavanje plinovitim dušikom.
Rezultati su prikazani na slici 2. Opseg temperature taljenja je otprilike 185-195°C.
Toplinska gravimetrijska analiza (TGA)
Toplinska gravimetrijska analiza je izvedena rabeći Perkin Elmer Pyris1 TGA uređaj opremljen s automatskim mjenjačem uzoraka. Otprilike 8 mg uzorka je točno izvagano u keramičkoj posudi. Uzorak je zagrijan na 20°C/minuti u opsegu od 25°C do 350°C uz pročišćavanje plinovitim dušikom.
Rezultati su prikazani u slici 3.
Primjer 2
Amorfni 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N’-[1-(2-piridil)-4-piperidil] ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamid (66,1 g, 0,085 mol) je dodan u 2% v/v otopinu vode u 2-butanonu (660 ml) te je dobivena smjesa grijana na 69-71°C tijekom 18 sati. Nakon toga su u smjesu dodane kristalne klice 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N’-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida (0,149 g) te je miješanje nastavljeno slijedećih 8 sati. Temperatura smjese je nakon toga smanjena na 59-61°C te je miješanje na toj temperaturi nastavljeno tijekom 64 sata. Dobivena gusta smjesa je nakon toga ohlađena na temperaturu okoline, a krutina sakupljena filtracijom. Filterski talog je ispran s 2-butanonom (2 × 100 ml) te je dobivena krutina osušena na 60°C u vakuumu tijekom 60 sati i nakon toga na 80°C u vakuumu tijekom 72 sata da se dobije kristalna krutina (35,72 g) koja je sadržavala 2-butanon u tragovima. Sakupljeni analitički podaci o produktu, uključujući karakterizaciju rentgenskom difrakcijom na prahu su bili u skladu sa podacima opisanima u Primjeru 1.
Primjer 3
Etil acetat (25 ml) je mućkan sa deioniziranom vodom (10 ml) na temperaturi okoline, a organska faza sakupljena da se dobije otopina etila acetata koja je zasićena s vodom. Amorfni 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N’-[1-(2-piridil)-4-piperidil] ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamid (1,0 g, 0,0013 mol) je napunjen u posudu opremljenu s magnetskom šipkom za miješanje koja je obložena Teflonom® i kondenzatorom. Nakon toga je u amorfnu krutinu dodana otopina etil acetata koja je zasićena s vodom kako je gore pripravljeno (10 ml) te je dobivena smjesa grijana na 55-60°C u atmosferi dušika. Nakon toga je dodana klica (otprilike 0,005 g) kristalnog 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N’-[1-(2-piridil)-4-piperidil] ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida te je dobivena smjesa miješana na 55-60°C tijekom 3 dana nakon čega je nastala gusta smjesa. Smjesa je nakon toga ohlađena na temperaturu okoline, a krutina sakupljena filtracijom. Filterski talog je nakon toga ispran s etil acetatom (2 × 5 ml) te je dobivena krutina sušena na 50°C tijekom 24 sata da se dobije kristalna krutina (0,898 g) koja je sadržavala natrij klorid (slučajno prisutan u početnom materijalu i naknadno odfiltriran zajedno s produktom) u tragovima i etil acetat. Sakupljeni analitički podaci o produktu, uključujući karakterizaciju rentgenskom difrakcijom u prahu, su bili u skladu sa podacima opisanima u Primjeru 1, osim prisustva natrij klorida u tragovima.
Primjer 4
2% v/v otopina vode u acetonitrilu je pripravljena otapanjem deionizirane vode (2,0 ml) u acetonitrilu i nakon toga dodavanjem acetonitrila do 100 ml. Amorfni 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N’-[1-(2-piridil)-4-piperidil] ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamid (1,0 g, 0,0013 mol) je napunjen u posudu opremljenu s magnetskom šipkom za miješanje koja je obložena teflonom® i kondenzatorom. Nakon toga je u amorfnu krutinu dodana, gore pripravljena, otopina vode u acetonitrilu (10 ml) te je dobivena smjesa grijana na 55-60°C u atmosferi dušika. Nakon toga je dodana klica (otprilike 0,005 g) kristalnog 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N’-[1-(2-piridil)-4-piperidil] ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida te je dobivena smjesa miješana na 55-60°C tijekom 3 dana, nakon čega je dobiven debeli sloj guste smjese. Smjesa je nakon toga ohlađena na temperaturu okoline te je dodano još acetonitrila (10 ml). Nakon toga je krutina sakupljena filtracijom. Filterski talog je ispran s acetonitrilom (2 × 5 ml) i sušen na 50°C tijekom 24 sata da se dobije kristalna krutina (0,866 g) koja sadrži natrij klorid (slučajno prisutan u početnom materijalu i naknadno odfiltriran zajedno s produktom) u tragovima i acetonitril. Sakupljeni analitički podaci o produktu, uključujući karakterizaciju rentgenskom difrakcijom u prahu su bili u skladu sa podacima opisanima u Primjeru 1 osim prisustva natrij klorida u tragovima.
Primjer 5
Izopropil acetat (25 ml) je mućkan sa deioniziranom vodom (10 ml) na temperaturi okoline, a organska faza sakupljena da se dobije otopina izopropil acetata koja je zasićena s vodom. Amorfni 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N’-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamid (1,0 g, 0,0013 mol) je napunjen u posudu opremljenu s magnetskom šipkom za miješanje koja je obložena teflonom® i kondenzatorom. Nakon toga je u amorfnu krutinu dodana otopina izopropil acetata zasićena s vodom koja je pripravljena na gornji način (10 ml) te je dobivena smjesa grijana na 55-60°C u atmosferi dušika. Nakon toga je dodana klica (otprilike 0,005 g) kristalnog 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N’-[1-(2-piridil)-4-piperidil] ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida te je dobivena smjesa miješana na 55-60°C tijekom 3 dana nakon čega je nastala gusta smjesa. Smjesa je nakon toga ohlađena na temperaturu okoline, a krutina sakupljena filtracijom. Filterski talog je nakon toga ispran s izopropil acetatom (2 × 5 ml) i sušen na 50°C tijekom 24 sata da se dobije bezbojna kristalna krutina (0,445 g) koja je sadržavala natrij klorid (slučajno prisutan u početnom materijalu i naknadno odfiltriran zajedno s produktom) u tragovima i izopropil acetat. Sakupljeni analitički podaci o produktu, uključujući karakterizaciju rentgenskom difrakcijom u prahu su bili u skladu sa podacima opisanima u Primjeru 1, osim prisustva natrij klorida u tragovima.
Primjer 6
2% v/v otopina vode u izopropanolu je pripravljena otapanjem deionizirane vode (2,0 ml) u izopropanolu i nakon toga dodavanjem acetonitrila do 100 ml. Amorfni 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N’-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamid (1,0 g, 0,0013 mol) je napunjen u posudu opremljenu s magnetskom šipkom za miješanje koja je obložena teflonom® i kondenzatorom. Nakon toga je u amorfnu krutinu dodana gore pripravljena 2% v/v otopina vode u izopropanolu (10 ml) te je dobivena smjesa grijana na 55-60°C u atmosferi dušika. Nakon toga je dodana klica (otprilike 0,005 g) kristalnog 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N’-[1-(2-piridil)-4-piperidil] ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida te je dobivena smjesa miješana na 55-60°C tijekom 8 dana tijekom kojih je nastala gusta smjesa. Smjesa je nakon toga ohlađena na temperaturu okoline te je krutina sakupljena filtracijom. Filterski talog je ispran s izopropanolom (2 × 5 ml) i sušen na 50°C tijekom 24 sata da se dobije bezbojna kristalna krutina (0,866 g) koja sadrži natrij klorid (slučajno prisutan u početnom materijalu i naknadno odfiltriran zajedno s produktom) u tragovima i izopropanol. Sakupljeni analitički podaci o produktu, uključujući karakterizaciju rentgenskom difrakcijom u prahu su bili u skladu sa podacima opisanima u Primjeru 1 osim prisustva natrij klorida u tragovima.
Primjer 7
Amorfni 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N’-[1-(2-piridil)-4-piperidil] ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamid (1,0 g, 0,0013 mol) je napunjen u posudu opremljenu s magnetskom šipkom za miješanje koja je obložena teflonom® i kondenzatorom. Nakon toga je ovoj amorfnoj krutini dodan metil acetat (10 ml) i deionizirana voda (1,20 ml), a dobivena smjesa je grijana do 55-60°C u atmosferi dušika. Nakon toga je dodana klica (otprilike 0,005 g) kristalnog 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N’-[1-(2-piridil)-4-piperidil] ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida te je dobivena smjesa miješana na 55-60°C tijekom 24 sata tijekom kojih je nastala gusta smjesa. Nakon toga je smjesa ohlađena na temperaturu okoline, a krutina sakupljena filtracijom. Filterski talog je nakon toga ispran s metil acetatom (2 × 5 ml) te sušen na 50°C tijekom 24 sata da se dobije bezbojna kristalna krutina (0,860 g) koja sadrži natrij klorid (slučajno prisutan u početnom materijalu i naknadno odfiltriran zajedno s produktom) u tragovima i metil acetat. Sakupljeni analitički podaci o produktu, uključujući karakterizaciju rentgenskom difrakcijom u prahu su bili u skladu sa podacima opisanima u Primjeru 1, osim prisustva natrij klorida u tragovima.
Primjer 8
Amorfni 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N’-[1-(2-piridil)-4-piperidil] ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamid (1,0 g, 0,0013 mol) je napunjen u posudu opremljenu s magnetskom šipkom za miješanje koja je obložena teflonom® i kondenzatorom. Nakon toga je ovoj amorfnoj krutini dodan butan-2-ol (10 ml) i deionizirana voda (0,20 ml), a dobivena smjesa je grijana do 55-60°C u atmosferi dušika. Nakon toga je dodana klica (otprilike 0,005 g) kristalnog 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N’-[1-(2-piridil)-4-piperidil] ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida te je dobivena smjesa miješana na 55-60°C tijekom otprilike 3 tjedna tijekom kojih je nastala gusta smjesa. Nakon toga je smjesa ohlađena na temperaturu okoline, a krutina sakupljena filtracijom. Filterski talog je nakon toga ispran s butan-2-olom (2 × 5 ml) te sušen na 50°C tijekom nekoliko dana da se dobije bezbojna kristalna krutina (0,860 g) koja sadrži natrij klorid (slučajno prisutan u početnom materijalu i naknadno odfiltriran zajedno s produktom) u tragovima i metil acetat. Sakupljeni analitički podaci o produktu, uključujući karakterizaciju rentgenskom difrakcijom u prahu su bili u skladu sa podacima opisanima u Primjeru 1, osim prisustva natrij klorida u tragovima.
Primjer 9
U miješanu suspenziju 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-2,3-O-izopropiliden-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N’-[1-(2-piridil)-4-piperidil] ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida (200 g, 0,245 mol) (vidi WO-A-01/94368) u deioniziranoj vodi (1000 ml) dodana je metansulfonska kiselina (17,5 ml, 0,269 mol) u atmosferi dušika. Nakon toga je dobivena smjesa grijana na temperaturama do 95°C te u navedenom temperaturnom opsegu miješana oko 5 sati za koje vrijeme je potrošen sav početni materijal. Nakon toga je reakcija zaustavljena dodavanjem 10% t/t vodene otopine dinatrij hidrogen fosfat heptahidrata (82 ml) te je dobivena otopina nakon toga ohlađena na temperaturu okoliša nakon čega je dodan metil acetat (2000 ml). U dobivenu smjesu je nakon toga polako dodano 10% t/t vodene otopine dinatrij hidrogen fosfat heptahidrata (1800 ml) uz snažno miješanje. Nakon toga su faze ostavljene da se odijele, organski sloj je sakupljen te dodano još metil acetata (1000 ml). Dobivena smjesa je nakon toga azeotropno osušena destilacijom na atmosferskom tlaku dok preostala količina vode u smjesi nije bila oko 2% t/t što je određeno Karl-Fischer analizom. Za to je bilo potrebno dodati još metil acetata (3000 ml, dodano postupno tijekom trajanja destilacije) te je sakupljeno ukupno 3000 ml destilata. Ovim se u smjesi postigla razina vode od 1,8% t/t, a smjesa je naknadno grijana na uz refluks tijekom 18 sati. Nakon toga je dodana deionizirana voda (4 ml) radi prilagođavanja sadržaja vode u smjesi do 2% t/t te je refluksiranje nastavljeno dodatnih 24 sata nakon čega je nastala gusta smjesa. Smjesa je nakon toga ohlađena na temperaturu okoline, a krutina je sakupljena filtracijom. Filterski talog je ispran s 2% t/t otopinom vode u metil acetatu (200 ml i nakon toga 400 ml) te osušen na 50°C pod smanjenim tlakom tijekom 20 sati da se dobije kristalna tvar (155,6 g) koja je bila onečišćena s anorganskim solima u tragovima. Suspenzija ove tvari (153,6 g) u smjesi etil acetata (1070 ml) i etanola (460 ml) je 10 minuta grijana uz refluks da se dobije blago zamućena otopina. Nakon hlađenja na temperaturu okoline, smjesa je filtrirana da se dobije prozirni filtrat koji je nakon toga destiliran pri atmosferskom tlaku. Za vrijeme trajanja destilacije postupno je dodano još etil acetata (2900 ml) te je sakupljeno ukupno 2900 ml destilata. Pri kraju destilacije bilo je potrebno dodati deionizirane vode (60 ml, dodano u 2 dijela) da bi se produkt održao u otopini te da sa osiguraju uvjeti potrebni za pojavu kristalizacije. Na konačnoj točki destilacije u smjesi je preostalo otprilike 2 mol % etanola i otprilike 2,3 % t/t vode. Smjesa je održavana na ovoj točki na temperaturi okoline tijekom 60 sati. Nakon toga je smjesa grijana na otprilike 60°C tijekom 30 sati tijekom kojih je nastala gusta smjesa. Smjesa je nakon toga ohlađena na temperaturu okoline te je krutina sakupljena filtracijom. Filterski talog je ispran s 2% v/v otopinom vode u etil acetatu (150 ml i nakon toga 300 ml) te osušena uz podtlak na 70°C da se dobije bezbojna kristalna krutina (134 g) koja je sadržavala rezidualni etil acetat u tragovima (134 g). Sakupljeni analitički podaci o produktu, uključujući karakterizaciju rentgenskom difrakcijom u prahu, su bili u skladu sa podacima opisanima u Primjeru 1.
Komparativni primjer 1
Uzorak 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-2,3-O-izopropiliden-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N’-[1-(2-piridil)-4-piperidil] ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida koji je pripravljen rabeći postupak opisan u primjeru 8 WO-A-01/94368 je ispitan rentgenskom difrakcijom u prahu te je pronađeno da nije kristalne strukture. Uzorak rentgenske difrakcije koji se odnosi na ovaj spoj je prikazan na slici 4. Uzorak rentgenske difrakcije na prahu je određen uporabom SIEMENS D5000 difraktometra za rentgensku difrakciju na prahu koji je opremljen s automatskim mjenjačem uzoraka, theta theta goniometrom, automatskim urezima za divergenciju zrake, sekundarnim monokromatorom i scintilacijskim brojačem. Uzorak je pripravljen za analizu pakiranjem praška na silikonsko postolje za uzorke. Uzorak je rotiran te istovremeno zračen sa bakrenim K-alfa1 rentgenskim zrakama (duljina vala = 1,5406 Angstroma), dok je rentgenska cijev radila na 40 kv/40 mA. Analiza je izvedena sa goniometrom koji je radio step-sken načinom, namještenim na brojanje nakon 5 sekundi po 0,02° iznad dva theta opsega od 4° do 55°.
Komparativni primjer 2
Uzorak 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-2,3-O-izopropiliden-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N’-[1-(2-piridil)-4-piperidil] ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida koji je pripravljen rabeći postupak opisan u primjeru 35 WO-A-01/94368 je ispitan rentgenskom difrakcijom u prahu te je pronađeno da nije kristalne strukture. Uzorak rentgenske difrakcije koji se odnosi na ovaj spoj je prikazan na slici 5. Uzorak rentgenske difrakcije na prahu je određen uporabom SIEMENS D5000 difraktometra za rentgensku difrakciju na prahu koji je opremljen s automatskim mjenjačem uzoraka, theta theta goniometrom, automatskim urezima za divergenciju zrake, sekundarnim monokromatorom i scintilacijskim brojačem. Uzorak je pripravljen za analizu pakiranjem praška na silikonsko postolje za uzorke. Uzorak je rotiran te istovremeno zračen sa bakrenim K-alfa1 rentgenskim zrakama (duljina vala = 1,5406 Angstroma), dok je rentgenska cijev radila na 40 kv/40 mA. Analiza je izvedena sa goniometrom koji je radio step-sken načinom, namještenim na brojanje nakon 5 sekundi po 0,02° iznad dva theta opsega od 4° do 55°.

Claims (19)

1. Kristalni oblik, naznačen time, da je 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida.
2. Kristalni oblik 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida prema zahtjevu 1, naznačen time da je opisan infracrvenim spektrom krutog stanja, koji pokazuje značajne apsorpcijske vrpce pri ν = 3478, 3395, 3375, 3301, 3060, 3024, 2971, 2943, 1657, 1639, 1597, 1552, 1527, 1494, 1475, 1468, 1456, 1434, 1405, 1374, 1351, 1324, 1310, 1300, 1233, 1220, 1163, 1150, 1123, 1113, 1102, 1078, 1054, 1000, 976, 947, 932, 909, 864, 813, 777, 759, 734, 699, 683 i 667 cm-1, a uzorci rentgenske difrakcije u prahu, dobiveni rabeći bakrove K-alfa1 rentgenske zrake (valna duljina = 1,5406 Angstroma), pokazuju glavne pikove na 5,185, 6,647, 8,232, 9,131, 9,794, 10,702, 11,370, 12,495, 13,494, 14,393, 14,536, 14,899, 15,148, 15,369, 16,111, 16,439, 17,099, 17,369, 17,908, 18,517, 18,753, 19,414, 20,079, 20,418, 21,357, 21,696, 22,455, 23,187, 23,697, 24,030, 24,755, 24,861, 24,966, 25,795, 26,214, 26,570, 26,949, 27,054, 27,308, 27,776, 28,718, 28,991, 29,854, 30,581, 31,142, 32,517, 33,177, 33,596, 34,484, 35,048, 35,399, 35,704, 36,797, 37,819, 38,667, 39,568, 40.463, 40,929, 41,473, 42,455 i 43,347 stupnjeva 2θ.
3. Farmaceutski pripravak, naznačen time da sadrži kristalni oblik 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida, kako je naznačeno u zahtjevu 1 ili zahtjevu 2, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom, diluensom ili nosačem.
4. Kristalni oblik 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida, prema zahtjevu 1 ili zahtjevu 2, naznačen time da se rabi kao lijek.
5. Uporaba kristalnog oblika 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida, prema zahtjevu 1 ili zahtjevu 2, naznačena time da je za izradu lijeka koji djeluje kao agonist A2a receptora.
6. Uporaba kristalnog oblika 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida, prema zahtjevu 1 ili zahtjevu 2, naznačena time da je za izradu protuupalnog lijeka.
7. Uporaba kristalnog oblika 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida, prema zahtjevu 1 ili zahtjevu 2, naznačena time da je za izradu lijeka za tretiranje bolesti dišnog sustava.
8. Uporaba prema zahtjevu 7, naznačena time da je bolest izabrana iz skupine koja se sastoji od respiratornog distres sindroma u odraslih (ARDS), bronhitisa, kroničnog bronhitisa, kronične opstruktivne plućne bolesti, cistične fibroze, astme, emfizema, bronhiektazije, kroničnog sinusitisa i rinitisa.
9. Uporaba kristalnog oblika 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida, prema zahtjevu 1 ili zahtjevu 2, naznačena time da je za izradu lijeka za tretiranje septičkog šoka, erektilne disfunkcije kod muškaraca, faktora muške neplodnosti, faktora neplodnosti kod žena, hipertenzije, moždanog udara, epilepsije, cerebralne ishemije, periferne vaskularne bolesti, reperfuzije ishemičnog tkiva nakon inicijalne ishemične ozljede, dijabetesa, reumatoidnog artritisa, multiple skleroze, psorijaze, dermatitisa, alergijskog dermatitisa, ekcema, ulceroznog kolitisa, Crohnove bolesti, upalne bolesti crijeva, gastritisa uzrokovanog Helicobacter pylori, gastritisa koji nije uzrokovan s Helicobacter pylori, ozljede gastrointestinalnog trakta ili psihičkog poremećaja uzrokovanih nesteroidnim protuupalnim lijekovima ili za zacjeljivanje rana.
10. Postupak tretiranja sisavca, uključujući čovjeka, prema zahtjevu 1 ili zahtjevu 2, naznačen time da se rabi agonist A2a receptora, uključujući tretiranje navedenog sisavca sa učinkovitom količinom kristalnog oblika 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida.
11. Postupak tretiranja sisavca, uključujući čovjeka, prema zahtjevu 1 ili zahtjevu 2, naznačen time da je za tretiranje upalne bolesti, uključujući tretiranje navedenog sisavca sa učinkovitom količinom kristalnog oblika 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida.
12. Postupak tretiranja sisavca, uključujući čovjeka, prema zahtjevu 1 ili zahtjevu 2, naznačen time da je za tretiranje bolesti dišnog sustava, uključujući tretiranje navedenog sisavca sa učinkovitom količinom kristalnog oblika 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida.
13. Postupak prema zahtjevu 12, naznačen time da je bolest izabrana iz skupine koja se sastoji od respiratornog distres sindroma u odraslih (ARDS), bronhitisa, kroničnog bronhitisa, kronične opstruktivne plućne bolesti, cistične fibroze, astme, emfizema, bronhiektazije, kroničnog sinusitisa i rinitisa.
14. Postupak tretiranja sisavca, uključujući čovjeka, naznačen time da je za tretiranje septičkog šoka, erektilne disfunkcije kod muškaraca, faktora muške neplodnosti, faktora neplodnosti kod žena, hipertenzije, moždanog udara, epilepsije, cerebralne ishemije, periferne vaskularne bolesti, reperfuzije ishemičnog tkiva nakon inicijalne ishemične ozljede, dijabetesa, reumatoidnog artritisa, multiple skleroze, psorijaze, dermatitisa, alergijskog dermatitisa, ekcema, ulceroznog kolitisa, Crohnove bolesti, upalne bolesti crijeva, gastritisa uzrokovanog Helicobacter pylori, gastritisa koji nije uzrokovan s Helicobacter pylori, ozljede gastrointestinalnog trakta ili psihičkog poremećaja uzrokovanih nesteroidnim protuupalnim lijekovima ili za zacjeljivanje rana, uključujući tretiranje navedenog sisavca sa učinkovitom količinom kristalnog oblika 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil) -9H-purin-2-karboksamida.
15. Postupak priprave kristalnog oblika 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida, prema zahtjevu 1 ili zahtjevu 2, naznačen time da se sastoji od koraka: otapanja amorfnog 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-β-D-ribofuranosiluronamid)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-karboksamida u organskom otapalu koje sadrži najmanje 2% t/t otopljene vode; te zagrijavanja tako dobivene otopine do temperature od najmanje 50°C do pojavljivanja kristalizacije.
16. Postupak prema zahtjevu 15, naznačen time da je organsko otapalo 2-butanon, etil acetat, acetonitril, izopropil acetat, izopropanol, metil acetat, butan-2-ol ili metil acetat.
17. Postupak prema zahtjevu 15, naznačen time da je organsko otapalo 2-butanon, metil acetat ili etil acetat.
18. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva od 15 do 17, naznačen time da je sadržaj vode u organskom otapalu 2% v/v.
19. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva od 15 do 18, naznačen time da se otopina zagrijava na 50°C do 80°C.
HR20040516A 2001-12-06 2004-06-07 Crystalline form of a ribofuranosyluronamide derivative; a human adenosine a2a receptor agonist HRP20040516A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0129273.9A GB0129273D0 (en) 2001-12-06 2001-12-06 Crystalline drug form
PCT/IB2002/004979 WO2003048180A1 (en) 2001-12-06 2002-11-27 Crystalline form of a ribofuranosyluronamide derivative; a human adenosine a2a receptor agonist

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040516A2 true HRP20040516A2 (en) 2004-10-31

Family

ID=9927165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040516A HRP20040516A2 (en) 2001-12-06 2004-06-07 Crystalline form of a ribofuranosyluronamide derivative; a human adenosine a2a receptor agonist

Country Status (41)

Country Link
US (3) US6852746B2 (hr)
EP (1) EP1456219B1 (hr)
JP (1) JP4184279B2 (hr)
KR (1) KR100554333B1 (hr)
CN (1) CN100381454C (hr)
AP (1) AP2004003056A0 (hr)
AR (2) AR038547A1 (hr)
AT (1) ATE364615T1 (hr)
AU (2) AU2002351056A1 (hr)
BR (1) BR0214747A (hr)
CA (1) CA2468847C (hr)
CY (1) CY1106822T1 (hr)
DE (1) DE60220713T2 (hr)
DK (1) DK1456219T3 (hr)
EA (1) EA006857B1 (hr)
EC (1) ECSP045141A (hr)
ES (1) ES2286303T3 (hr)
GB (1) GB0129273D0 (hr)
GT (2) GT200200257A (hr)
HK (1) HK1071143A1 (hr)
HN (1) HN2002000352A (hr)
HR (1) HRP20040516A2 (hr)
HU (1) HUP0700046A2 (hr)
IL (2) IL162101A0 (hr)
IS (1) IS7279A (hr)
MA (1) MA27151A1 (hr)
MX (1) MXPA04005505A (hr)
NO (1) NO20042837L (hr)
NZ (1) NZ533053A (hr)
OA (1) OA12737A (hr)
PA (2) PA8560301A1 (hr)
PE (2) PE20030722A1 (hr)
PL (1) PL370971A1 (hr)
PT (1) PT1456219E (hr)
RS (1) RS49504A (hr)
SV (1) SV2004001425A (hr)
TN (1) TNSN04103A1 (hr)
TW (2) TW200301129A (hr)
UY (1) UY27568A1 (hr)
WO (2) WO2003048180A1 (hr)
ZA (1) ZA200403967B (hr)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030225089A1 (en) * 2002-04-10 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and p38 kinase inhibitors
DE10345065A1 (de) * 2003-09-26 2005-04-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2021084791A1 (ja) * 2019-10-28 2021-05-06 有限会社イムノ アデノシンａ２ａ受容体を標的とする組成物
CN115400140B (zh) * 2022-01-27 2024-02-20 宁波熙健医药科技有限公司 呋喃核糖基吡啶衍生物用于预防或治疗癫痫或惊厥的用途

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
IT1254915B (it) * 1992-04-24 1995-10-11 Gloria Cristalli Derivati di adenosina ad attivita' a2 agonista
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
GB9913932D0 (en) * 1999-06-15 1999-08-18 Pfizer Ltd Purine derivatives
WO2001020089A1 (fr) 1999-09-10 2001-03-22 Maeda Corporation Structure de beton et procede de construction
GB0003960D0 (en) * 2000-02-18 2000-04-12 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB0009605D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0009583D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory formulations
GB0009606D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic combinations
GB0009592D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory combinations
TWI227240B (en) * 2000-06-06 2005-02-01 Pfizer 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
EP1304005B1 (de) 2000-07-26 2004-09-15 Swisscom Mobile AG Verfahren zum errichten einer basisstation eines mobilfunknetzes und verbinden der basisstation mit dem mobilfunknetz
PA8546101A1 (es) * 2001-05-25 2003-12-10 Pfizer Un antagonista de a2a en combinacion con un agente anticolinergico para el tratamiento de enfermedades obstructivas de las vias aereas

Also Published As

Publication number Publication date
PE20030822A1 (es) 2003-10-04
UY27568A1 (es) 2003-07-31
HUP0700046A2 (en) 2007-03-28
EP1456219A1 (en) 2004-09-15
JP2005513043A (ja) 2005-05-12
DK1456219T3 (da) 2007-09-24
OA12737A (en) 2006-06-29
PE20030722A1 (es) 2003-08-29
BR0214747A (pt) 2004-09-14
SV2004001425A (es) 2004-05-07
AR038547A1 (es) 2005-01-19
MA27151A1 (fr) 2005-01-03
US20030144243A1 (en) 2003-07-31
EP1456219B1 (en) 2007-06-13
ECSP045141A (es) 2004-07-23
ATE364615T1 (de) 2007-07-15
AU2002347509B2 (en) 2008-09-18
ZA200403967B (en) 2006-05-31
CN1599745A (zh) 2005-03-23
CY1106822T1 (el) 2012-05-23
RS49504A (en) 2006-10-27
ES2286303T3 (es) 2007-12-01
WO2003047597A1 (en) 2003-06-12
DE60220713T2 (de) 2008-03-06
EA006857B1 (ru) 2006-04-28
IL162101A (en) 2010-04-29
AP2004003056A0 (en) 2004-06-30
HK1071143A1 (en) 2005-07-08
GT200200256A (es) 2003-07-03
IL162101A0 (en) 2005-11-20
HN2002000352A (es) 2003-07-23
MXPA04005505A (es) 2005-06-03
PA8560501A1 (es) 2003-09-17
GB0129273D0 (en) 2002-01-23
DE60220713D1 (de) 2007-07-26
CA2468847C (en) 2008-10-21
CA2468847A1 (en) 2003-06-12
KR100554333B1 (ko) 2006-02-22
US7022727B2 (en) 2006-04-04
US20050085437A1 (en) 2005-04-21
TW200301130A (en) 2003-07-01
KR20050058272A (ko) 2005-06-16
CN100381454C (zh) 2008-04-16
NO20042837L (no) 2004-08-24
US20030158145A1 (en) 2003-08-21
IS7279A (is) 2004-05-21
EA200400638A1 (ru) 2004-10-28
AR037633A1 (es) 2004-11-17
AU2002351056A1 (en) 2003-06-17
NZ533053A (en) 2006-09-29
TNSN04103A1 (fr) 2006-06-01
US6852746B2 (en) 2005-02-08
AU2002347509A1 (en) 2003-06-17
WO2003048180A1 (en) 2003-06-12
GT200200257A (es) 2003-07-11
JP4184279B2 (ja) 2008-11-19
PT1456219E (pt) 2007-08-03
PA8560301A1 (es) 2003-11-12
PL370971A1 (en) 2005-06-13
TW200301129A (en) 2003-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2007080362A1 (en) Pharmaceutically acceptable co-crystalline forms of sildenafil
WO2022240886A1 (en) Solid forms of salts of 4-[5-[(3s)-3-aminopyrrolidine-1-carbonyl]-2-[2-fluoro-4-(2-hydroxy-2-ethylpropyl)phenyl]phenyl]-2-fluoro-benzonitrile
HRP20040516A2 (en) Crystalline form of a ribofuranosyluronamide derivative; a human adenosine a2a receptor agonist
JP7464613B2 (ja) ジアリールチオヒダントイン化合物結晶
Li et al. Improving the solubility and bioavailability of anti-hepatitis B drug PEC via PEC–fumaric acid cocrystal
KR20220008284A (ko) 디아미노피리미딘 화합물 또는 이의 수화물의 고체 형태, 이의 제조 방법 및 이의 용도
EP3792258A1 (en) Addition salt of s1p1 receptor agonist and crystal form thereof, and pharmaceutical composition
JPS61251683A (ja) 抗精神病性ベンゾイソチアゾ−ルｓ−オキシド化合物
CN114853762A (zh) 一种咪唑并三嗪类化合物的固体形式及其制备方法和用途
JP2003525289A (ja) 新規塩形および多形
US20220363710A1 (en) Small-molecule compound having a2a adenosine receptor antagonism
RU2599789C2 (ru) Новая полиморфная форма кальцимиметического соединения
EP4174065A1 (en) Salt of 2-(substituted pyrimidinyl)thiazolecarboxamide compound, and composition and use thereof
CN112851643B (zh) 嘧啶苯甲酰胺化合物的盐酸盐及其用途
RU2802964C2 (ru) Твердые формы 2-(5-(4-(2-морфолиноэтокси)фенил)пиридин-2-ил)-n-бензилацетамида
CN110494435B (zh) 氮杂环丁烷衍生物的固体形式及其制备方法和用途
US7834187B2 (en) Crystalline variable hydrate of (S)-6-(4-(2-((3-9H-carbazol-4-yloxy)-2-hydroxypropyl)amino)-2-methylpropyl)phenoxy)-3-pyridinecarbox amide hemisuccinate salt
CN112851641A (zh) 嘧啶苯甲酰胺化合物的盐酸盐及其用途
EA044843B1 (ru) Кристаллическая форма ингибитора plk4
JP2021505602A (ja) 腎外髄質カリウムチャネル阻害剤の結晶形およびその調製方法

Legal Events

Date Code Title Description
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20041013

Year of fee payment: 3

A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn