KR100554333B1 - 인간 아데노신 ａ２ａ 수용체 작동제인리보푸라노실우론아미드 유도체의 결정질 형태 - Google Patents

인간 아데노신 ａ２ａ 수용체 작동제인리보푸라노실우론아미드 유도체의 결정질 형태 Download PDF

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Abstract

본 발명은 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드의 결정질 형태 및 그런 결정질 형태의 제조 방법, 그를 함유하는 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.
6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드, A2a 수용체 작동제, 호흡기 질환, 염증 질환

Description

인간 아데노신 Ａ２Ａ 수용체 작동제인 리보푸라노실우론아미드 유도체의 결정질 형태{CRYSTALLINE FORM OF A RIBOFURANOSYLURONAMIDE DERIVATIVE； A HUMAN ADENOSINE A2A RECEPTOR AGONIST}
본 발명은 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드의 결정질 형태 및 그런 결정질 형태의 제조 방법, 그를 함유하는 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.
6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드 (6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카르보닐]-3,4-디히드록시테트라히드로-2-푸라닐}-N-{2-[({[1-(2-피리디닐)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}-9H-푸린-2-카르복사미드로도 알려짐)는 화학식 (I)에 보여진 구조를 가지고 그의 제조는 WO-A-01/94368로 공개된 국제 특허 출원 번호 PCT/IB01/00973에 개시되어 있다.
Figure 112004024196987-pct00001
PCT/IB01/00973에 설명되어진 것 처럼, 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드는 인간 아데노신 A2a 수용체의 선택적 기능적 작동제이고 그 중 특히 호흡기 관의 질환의 치료에서 항염증제로서 사용될 수 있다. 그러므로, 아데노신 A2a 수용체 작동제가 사용되도록 지시된 임의의 질환의 치료에 사용될 수 있다. 백혈구 (예를 들면, 호중구, 호산구, 호염구, 림프구, 대식 세포)-유도된 조직 손상이 관련된 질환의 치료에 사용될 수 있다. 성인성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 천식, 폐기종, 기관지확장증, 만성 축농증 및 비염 같은 호흡기 관의 질환의 치료에서 항염증제로서 유용하다. 이는 또한 패혈성 쇼크, 남성 발기 장애, 남성 인자 불임, 여성 인자 불임, 고혈압, 발작, 간질, 중추신경계 허혈증, 말초 혈관 질환, 허혈후 재관류 손상, 당뇨병, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 피부염, 알레르기성 피부염, 습진, 궤양성 대장염, 크론씨 병, 염증성 장질환, 헬리코박터 파일로리 위염, 비-헬리코박터 파일로리 위염, 위-장 관의 비-스테로이드 항염증제-유도된 손상 또는 정신적 장애의 치료, 또는 상처의 치유를 위해 사용될 수 있다.
PCT/IB01/00973의 실시예 8 및 35 모두는 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드의 제조를 설명한다. 이들 방법은 화합물의 고체 무정형 형태를 제공한다 (하기의 비교예 1 및 2 참조).
약제 화합물이 상업화될 수 있기 전에는, 화합물의 균일한 및 고 순도의 등급을 신뢰가능하게 제공할 수 있는 그의 대량 제조 방법이 개발되어야 한다. 더욱이, 이 방법은 환자에 편리한 투여를 위해 적절히 제제화될 수 있고 그 제제 중에서 장기간 동안 화학적 및 물리적으로 안정한 화합물의 형태를 주어야 한다.
약제 화합물의 결정질 형태는 여러 면에서 무정형 형태 보다 이점이 있다. 예를 들면, 화합물은 결정화 및 재결정화에 의해 쉽게 정제될 수 있다. 결정화가 크로마토그래피 같은 다른 공지의 정제 방법보다 큰 규모에서 수행하기 더 싸고 더 편리한 정제 방법이다. 더욱이, 결정질 형태가 제제화 이전 및 동안 및 이어진 저장 동안에 모두 무정형 형태보다 보통 더 안정하다. 더욱이, 흡입에 의한 전달을 위해 약제를 제제화할 때, 무정형 형태보다 결정질 형태를 흡입가능한 크기 (일반적으로 직경 5 미크론 미만의 입자를 말함)로 압연 또는 미크론화하기가 일반적으로 더 쉽다.
일반적으로 적용가능한 무정형 재료의 결정질 형태의 제조 방법은 없다. 실 로, 주어진 화합물의 임의의 결정질 형태가 존재하는지를 시초부터 알기는 불가능하다. 화합물이 결정화될 수 있다고 밝혀진 때에는, 결정질 형태가 단리될 수 있는 방법이 인지되기 이전에 보통 광범위한 실험이 요구된다. 다수의 독립적으로 변할 수 있는 조건 (예를 들면, 용매 농도, 용매 조성, 온도, 냉각 속도)의 정확한 조합이 성공의 보장 없는 시행 착오를 통해 실험적으로 인지되어야 한다.
6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드의 결정화를 위한 많은 노력이 비성공적이었다. 대기 온도에서 첨가된 물과 함께 및 없이 일정 범위의 용매 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 톨루엔) 중에서 화합물의 슬러리화는 헛된 것이었다. 유사하게, 용액을 얻기 위한 이런 슬러리의 가열 및 통상 방식으로 냉각하도록 방치함은 만족스러운 결정질 형태를 제공하지 않았다.
6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드의 결정질 형태가 존재하고 하기 제시된 방법을 사용해 제조될 수 있음이 현재 놀랍게도 밝혀졌다.
그러므로, 본 발명은 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드의 결정질 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로
(a) 무정형 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드를 2%w/w 이상의 용해된 물을 함유하는 유기 용매에 용해시키는 단계; 및
(b) 결정화가 일어날 때까지 50℃ 이상의 온도로 얻어진 용액을 가열하는 단계
를 포함하는 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드의 결정질 형태의 제조 방법을 제공한다.
이 방법은 여러 면에서 다르다. 전개된 용매계 (유기 용매 내의 2%w/w 이상의 수용액)은 통상적이질 않다. 더욱이, 통상 결정화 기술에서, 결정화는 이런 용액의 냉각에 의해 개시되는 반면, 결정화가 증가된 온도에서 이 용매 중의 무정형 화합물의 용액을 유지함으로써 개시된다. 그러므로, 제시된 방법은 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드의 결정질 형태의 제조 문제를 예상하지 않게 해결하는 독특하고 비통상적인 일련의 조건들을 제공한다.
상기 방법으로 제공된 결정질 형태는 용액 중 동등한 농도에서 무정형 형태보다 더 높은 저항성을 야기시킨다는 점에서 예상치 못한 이점을 추가로 가진다. 예를 들면, 염화 나트륨의 첨가에 의해 이런 제제에서 저항성을 낮추기는 가능하나, 올리기는 현재 불가능하기 때문에, 이는 전기유체역학 (하기 참조)의 원리에 의해 작동하는 분무기에 사용하기 위한 제제의 제조에 특별히 이익이다. 그러므로, 용액에서 제제화할 때 화합물의 저항성이 높을수록 제제를 위한 최종 저항성의 선택에 더 많은 유연성이 존재한다.
무정형 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드 및 2%w/w 이상의 물을 모두 용해할 수 있는 임의의 유기 용매가 이 방법에 사용될 수 있다. 이런 적절한 용매의 예로는 2-부타논, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 이소프로필 아세테이트, 이소프로판올, 메틸 아세테이트, 부탄-2-올 및 메틸 아세테이트를 포함한다. 바람직한 유기 용매는 2-부타논, 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트이다. 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트가 특히 바람직하다.
유기 용매의 물 함량은 칼-피셔 (Karl-Fischer) 방법을 사용해 편리하게 측정될 수 있다.
50℃ 이상의 온도가 실행가능한 속도로 결정화를 유도하기 위해 필요하다. 바람직하게, 50℃ 내지 80℃의 온도가 사용된다.
결정화는 보통 24 내지 72시간 내에 종결하나 유기 용매 및 온도의 선택에 따라 더 긴 및 더 짧은 기간이 가능하다.
6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드 (하기에서 '본 발명의 화합물'로 지칭)의 결정질 형태는 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로는 의도한 투여 경로 및 표준 제약학적 관행에 따라 선택된 적절한 제약학적 부형제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 일반적으로 투여될 것이다.
예를 들면, 즉시-, 지연된-, 변형된-, 유지된-, 펄스된- 또는 조절된-방출 적용을 위해 풍미 또는 착색제를 함유할 수 있는, 정제, 캡슐, 다립자, 젤, 필름, 오불, 일릭서, 용액 또는 현탁액의 형태로 경구로, 볼쪽으로 또는 설하로 투여될 수 있다. 또한, 빨리-분산 또는 빨리-용해되는 투여 형태로 또는 고 에너지 분산액 형태로 또는 코팅된 입자로서 투여될 수 있다. 적절한 제제는 경우에 따라 코팅 또는 비코팅된 형태일 수 있다.
이런 고체 제약학적 조성물, 예를 들면 정제는 부형제, 예를 들면 미세결정질 셀룰로오스, 젖당, 구연산 나트륨, 탄산 칼슘, 인산수소칼슘, 글리신 및 전분 (바람직하게 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 붕해제, 예를 들면 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스카르멜로스 소듐 및 소정의 복합 실리케이트, 및 과립화 결합제, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 자당, 젤라틴 및 아라비아 고무를 함유할 수 있다. 추가적으로, 윤활제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 활석이 포함될 수 있다.
일반예
정제 충전 중량은 50mg 내지 1000mg의 범위일 수 있는 반면, 정제의 제제는 활성 화합물의 0.01mg 내지 500mg을 전형적으로 함유할 수 있었다. 10mg 정제의 제제의 예는 하기에 예시된다:
성분 %w/w
본 발명의 화합물 10.000*
젖당 64.125
전분 21.375
크로스카르멜로스 소듐 3.000
마그네슘 스테아레이트 1.500
* 양은 약제 활성에 따라 조정됨.
정제는 표준 방법, 예를 들면 직접 압착 또는 습식 또는 건식 과립화 방법에 의해 제조될 수 있다. 정제 코어는 적당한 보호막으로 코팅될 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 젤라틴 또는 HPMC 캡슐에 충전제로서 사용될 수 있다. 이 면에서 바람직한 부형제는 젖당, 전분, 셀룰로오스, 우유 자당 또는 고 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및(또는) 일릭서를 위해, 본 발명의 화합물은 다양한 감미료 또는 풍미제, 착색제 또는 염료와, 에멀젼화제 및(또는) 현탁제와 및 희석제, 예를 들면 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 글리세린, 및 그들의 조합물과 합해질 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비경구, 예를 들면 정맥내, 동맥내, 복막내, 경막내, 심실내, 요도내, 흉관내, 두개내, 근육내 또는 피하내 투여될 수 있거나, 주입 또는 바늘 없는 주사 기술에 의해 투여될 수 있다. 이런 비경구 투여를 위해, 다른 물질, 예를 들면 혈액과 등장인 용액을 만들기 위한 공용매 및(또는) 충분한 염 또는 포도당을 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 가장 잘 사용된다. 수용액은 필요시 적절히 완충 (바람직하게 pH 3 내지 9로) 되어야 한다. 멸균 조건 하의 적 절한 비경구 제제의 제조는 당업자에 잘 알려진 표준 제약학적 기술에 의해 쉽게 수행된다.
인간 환자에의 경구 및 비경구 투여를 위해, 본 발명 화합물의 일일 투여량은 보통 0.00001 내지 100mg/kg, 바람직하게 0.0001 내지 100mg/kg (단일 또는 분할 투여로)일 것이다.
그러므로, 본 발명 화합물의 정제 또는 캡슐은 단일 또는 적당한 경우 동시에 둘 또는 그 이상의 투여를 위한 활성 화합물 0.01 내지 500mg을 함유할 수 있다. 임의의 경우에 의사는 임의의 개인 환자에 가장 적절한 실제 투여량을 결정할 것이고 이는 특정 환자의 연령, 중량 및 반응에 따라 변할 것이다. 상기 투여량은 평균적인 경우의 예시이다. 물론 더 높거나 더 낮은 투여량 범위가 이익인 개별 경우가 있을 수 있고 이는 본 발명의 범위내이다.
본 발명의 화합물은 또한 비강내 또는 흡입에 의해 투여될 수 있고 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말 (단독 또는 혼합물, 예를 들면 젖당과의 혼합물로서) 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 (바람직하게 미세 분무제를 생성하기 위해 전기유체역학을 사용한 분무기) 또는 네불라이져 (nebuliser)로부터의 에어로졸 스프레이 제공의 형태로, 적절한 추진제, 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 히드로플루오로알칸, 예를 들면 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA 134A [상표명]) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 (HFA 227EA [상표명]), 이산화 탄소, 추가의 퍼플루오르화 탄화수소, 예를 들면 퍼플루브론 (Perflubron)(상표명) 또는 다른 적절한 기체의 사용과 함께 또는 없이 편리하게 전달될 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우에는, 투여 단위가 계량된 양을 전달하기 위해 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 네불라이져는 예를 들면 에탄올 (임의적으로, 수성 에탄올) 또는 분산, 용해 또는 방출을 연장하는 적절한 물질 및 용매로서 추진제의 혼합물을 사용하여, 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있는데, 이는 추가적으로 윤활제, 예를 들면 소르비탄 트리올레에이트를 함유할 수 있다. 흡입기 또는 주입기에 사용하기 위한 캡슐, 블리스터 및 카트리지 (예를 들면 젤라틴 또는 HPMC로 만들어짐)는 본 발명의 화합물, 적절한 분말 염기, 예를 들면 젖당 또는 전분 및 성능 개질제, 예를 들면 l-류신, 만니톨 또는 마그네슘 스테아레이트의 분말 믹스를 함유하도록 제제화될 수 있다.
흡입을 위한 건조 분말 제제 또는 현탁 제제에 사용하기 전에 본 발명 화합물은 흡입에 의한 전달에 적절한 입자 크기로 (전형적으로 5미크론 미만을 말함) 감소될 것이다. 적절한 크기 범위의 입자 생성은 일정 범위 내의 파괴적 방법들, 예를 들면 나선형 제트 압연 또는 유동층 제트 압연의 사용에 의해 또는 일정 범위 내의 건설적 방법들, 예를 들면 초임계 유체 결정화 또는 분무 건조의 사용에 의해 달성될 수 있다.
미세 분무제를 생성하기 위한 전기유체역학을 사용한 분무기에서의 사용을 위한 적절한 용액 제제는 작동 당 1㎍ 내지 100mg의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있고 작동 부피는 1 내지 100㎕로 변할 수 있다. 전형적 제제는 본 발명의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균 물, 에탄올 및 염화 나트륨을 포함할 수 있다. 별법적 용매, 예를 들면 글리세롤 또는 폴리에틸렌 글리콜이 프로필렌 글리콜 대신에 사용될 수 있다. 전기유체역학을 사용한 분무기에서의 사용을 위한 제제의 구체적 예는 하기에 예시된다:
성분 양
본 발명의 화합물 14.6mg
프로필렌 글리콜 0.08ml
멸균 물 0.02ml
에탄올 1ml 까지
염화 나트륨 1100 Ohm-m로 저항성 조정하기 위해 요구되는 양
에어로졸 또는 건조 분말 제제는 각 계량된 투여량 또는 "퍼프"가 환자에의 전달을 위해 본 발명의 화합물 1 내지 4000㎍을 함유하도록 바람직하게 준비된다. 에어로졸로의 총 일일 투여량은 단일 투여량 또는, 더 흔히는, 하루에 걸쳐 분할된 투여량으로 투여될 수 있는 1㎍ 내지 20mg의 범위일 것이다.
별법으로, 본 발명의 화합물은 좌약 또는 페사리의 형태로 투여될 수 있거나, 로션, 용액, 크림, 연고 또는 더스팅 파우더의 형태로 국소적으로 적용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 피부로 또는 경피로, 예를 들면 피부 패치의 사용에 의해 투여될 수 있다. 이는 또한 폐, 질 또는 직장 경로로 투여될 수 있다.
피부에의 국소적 적용을 위해, 본 발명의 화합물은 예를 들면 하기의 하나 이상과의 혼합물에 현탁 또는 용해된 활성 화합물을 함유하는 적절한 연고로서 제제화될 수 있다: 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 프로필렌 글리 콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 에멀젼화 왁스 및 물. 별법으로, 하기의 하나 이상과의 혼합물에 현탁 또는 용해된 적절한 로션 또는 크림으로서 제제화될 수 있다: 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 파라핀, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올 및 물.
본 발명의 화합물은 또한 시클로덱스트린과 함께 사용될 수 있다. 시클로덱스트린은 약제 분자와 포접 및 비-포접 복합체를 형성하는 것으로 알려져 있다. 약제-시클로덱스트린 복합체의 형성은 약제 분자의 용해도, 용해 속도, 생체이용도 및(또는) 안정성 성질을 변형시킬 수 있다. 약제-시클로덱스트린 복합체는 거의 모든 투여 형태 및 투여 경로에 일반적으로 유용하다. 약제와의 직접 복합체형성에 대한 별법으로서, 시클로덱스트린은 보조 첨가제, 예를 들면 담체, 희석제 또는 용해제로서 사용될 수 있다. 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린이 가장 흔히 사용되고 적절한 예들은 WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 및 WO-A-98/55148에 기재되어 있다.
여기서 치료에 대한 모든 언급은 치유적, 완화적 및 예방적 치료를 포함함이 이해되어야 한다.
본 발명에 의해 제공된 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드의 결정질 형태는 다른 약물학적 활성 화합물과 함께 임의적으로 제제화될 수 있다. 폐쇄된 기도 및 다른 염증성 질환의 치료에 사용하기 위한 바람직 한 조합은 (a) 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드의 결정질 형태 및 (b) 코르티코스테로이드, 아드레날린 β2 작동제 또는 항콜린작용성 화합물을 포함한다. 아드레날린 β2 작동제의 바람직한 예들은 살메테롤 및 포르모테롤이다. 항콜린작용성 화합물의 바람직한 예들은 티오트로피움, 이프라트로피움 및 옥시트로피움 염이다.
그러므로, 본 발명은 하기를 제공한다:
(i) 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드의 결정질 형태;
(ii) 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드의 결정질 형태의 제조 방법;
(iii) 제약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드의 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물;
(iv) 의약으로서 사용하기 위한 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드의 결정질 형태;
(v) A2a 수용체 작동제 활성을 가진 의약으로서 사용하기 위한 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드의 결정질 형태;
(vi) 항-염증제로서 사용하기 위한 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드의 결정질 형태;
(vii) 호흡기 질환의 치료를 위한 의약으로서 사용하기 위한 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드의 결정질 형태;
(viii) 질환이 성인성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 천식, 폐기종, 기관지확장증, 만성 축농증 및 비염으로 구성된 군으로부터 선택된 (vii)에서의 결정질 형태;
(ix) 패혈성 쇼크, 남성 발기 장애, 남성 인자 불임, 여성 인자 불임, 고혈압, 발작, 간질, 중추신경계 허혈증, 말초 혈관 질환, 허혈후 재관류 손상, 당뇨병, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 피부염, 알레르기성 피부염, 습진, 궤양성 대장염, 크론씨 병, 염증성 장질환, 헬리코박터 파일로리 위염, 비-헬리코박터 파일로리 위염, 위-장 관의 비-스테로이드 항염증제-유도된 손상 또는 정신적 장애의 치료, 또는 상처의 치유를 위한 의약으로서 사용하기 위한 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드의 결정질 형태;
(x) A2a 수용체 작동제 활성을 가진 의약의 제조 위한 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드의 결정질 형태의 용도;
(xi) 항-염증제의 제조를 위한 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드의 결정질 형태의 용도;
(xii) 호흡기 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드의 결정질 형태의 용도;
(xiii) 질환이 성인성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 천식, 폐기종, 기관지확장증, 만성 축농증 및 비염으로 구성된 군으로부터 선택된 (xii)에서의 용도;
(xiv) 패혈성 쇼크, 남성 발기 장애, 남성 인자 불임, 여성 인자 불임, 고혈압, 발작, 간질, 중추신경계 허혈증, 말초 혈관 질환, 허혈후 재관류 손상, 당뇨병, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 피부염, 알레르기성 피부염, 습진, 궤양성 대장염, 크론씨 병, 염증성 장질환, 헬리코박터 파일로리 위염, 비-헬리코박터 파일로리 위염, 위-장 관의 비-스테로이드 항염증제-유도된 손상 또는 정신적 장애의 치료, 또는 상처의 치유를 위한 의약의 제조를 위한 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드 화합물의 결정질 형태의 용도;
(xv) 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드의 결정질 형태의 유효량으로 포유류를 치료함을 포함하는, A2a 수용체 작동제로의 인간을 포함하는 포유류의 치료 방법;
(xvi) 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드의 결정질 형태의 유효량으로 포유류를 치료함을 포함하는, 염증 질환을 치료하기 위한 인간을 포함하는 포유류의 치료 방법;
(xvii) 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드의 결정질 형태의 유효량으로 포유류를 치료함을 포함하는, 호흡기 질환을 치료하기 위한 인간을 포함하는 포유류의 치료 방법;
(xviii) 질환이 성인성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 천식, 폐기종, 기관지확장증, 만성 축농증 및 비염으로 구성된 군으로부터 선택된 (xvii)에서의 방법; 및
(xix) 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드의 결정질 형태의 유효량으로 포유류를 치료함을 포함하는, 패혈성 쇼크, 남성 발기 장애, 남성 인자 불임, 여성 인자 불임, 고혈압, 발작, 간질, 중추신경계 허혈증, 말초 혈관 질환, 허혈후 재관류 손상, 당뇨병, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 피부염, 알레르기성 피부염, 습진, 궤양성 대장염, 크론씨 병, 염증성 장질환, 헬리코박터 파일로리 위염, 비-헬리코박터 파일로리 위염, 위-장 관의 비-스테로이드 항염증제-유도된 손상 또는 정신적 장애의 치료, 또는 상처의 치유를 위한 인간을 포함하는 포유류의 치료 방법.
하기 실시예들은 본 발명을 예시한다.
실시예 1
무정형 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드 (5.0g, 0.0064몰)를 테플론 (Teflon)(상표명)으로 덮힌 자석 교반기 바, 온도계 및 응축기가 장착된 용기에 채웠다. 2-부타논 (50ml) 내의 2%v/v 수용액을 이어서 첨가하고, 결과 혼합물을 질소 공기 하에 교반하면서 69-71℃로 가열하여 처음에 맑은 용액을 얻었다. 이 온도에서 24시간 후에, 이동성 백색 현탁액을 형성했다. 이어서 혼합물의 온도를 59-61℃로 감소시키고 추가로 24시간 교반 계속했다. 이어서 혼합물을 30분간 대기 온도로 냉각시키고 1시간 동안 이 온도에서 교반했다. 이어서 고체를 여과로 수집하고 필터 케이크를 2-부타논 (50ml)으로 세척했다. 이어서 고체를 50℃에서 48시간 감압 하에 건조하여 표제 화합물을 1H-NMR에 의해 약 1 중량% 2-부타논을 함유하는 무색 결정 (3.99g)으로 얻었다. 추가의 특성화 데이터를 얻기 이전에, 형성된 물질을 추가로 50℃에서 감압 하에 5일간 건조하여 약 0.5 중량% 2-부타논을 함유하는 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드를 얻었다. 이 물질의 물 함량의 측정은 1.6 중량% 물을 또한 함유함을 보였다. 증가된 온도에서 추가의 건조는 존재하는 2-부타논 농도를 추가로 감소시켜, 이로써 잔존 2-부타논이 아마도 결정 격자의 내재적 부분이 아니고 결정 격자의 채널 내에 갇혀 있음을 증명했다.
상기 방법에 의해 생성된 결정질 형태는 하기의 특성을 가진다:
저 해상도 질량 분광계
양성 대기압 화학적 이온화: m/z[MH+] 778.
양자 NMR 분광계
(300 MHz, d6-DMSO, 30℃) δ: 8.80 (0.8H, br t), 8.67 (0.2H, br s), 8.53 (0.2H, br s), 8.48 (0.8H, s), 8.28 (1H, br t), 8.10-8.02 (1.8H, m), 7.84 (0.2H, br s), 7.50-7.30 (5H, m), 7.26 (4H, t), 7.14 (2H, t), 6.75 (1H, d), 6.56 (1H, dd), 6.11-5.82 (3H, m), 5.65 (1H, m), 5.60-5.45 (1H, m), 4.80-4.50 ((2.4H, m), 4.40-3.95 (5.6H, m), 3.67-3.55 (1H, m), 3.40-3.10 (6H, m (부분적으로 물 피크로 덮임)), 3.00-2.65 (2H, m), 1.74 (2H, br d), 1.30-1.16 (2H, br q), 0.98 (3H, t).
70℃에서 1H-NMR 스펙트럼의 획득은 30℃에서 하나 이상의 합치의 관찰에 의한 신호의 사라짐을 초래한다.
적외선 분광계
적외선 스펙트럼을 d-TGS 감지기 및 단일 반사 다이아몬드 ATR 부속품 (골든 게이트 (Golden Gate)(상표명))가 설비된 니콜레트 360 아바타르 (Nicolet 360 Avatar) FT-IR 분광계를 사용해 획득했다. 샘플을, 다이아몬드 ATR 결정에 샘플 약 0.5mg을 놓고 빌트인 압력 조절 메카니즘을 가진 모루를 통해 압력을 가함으로써 좋은 결정 샘플 접촉을 확실하게 하여 제조했다. 스펙트럼을 합 겐젤 아포디세이션 (Happ Genzel apodisation) 함수로 32 배경 및 32 샘플 스캔을 사용해 4cm-1 해상도에서 기록했다.
주된 피크는 3478, 3395, 3375, 3301, 3060, 3024, 2971, 2943, 1657, 1639, 1597, 1552, 1527, 1494, 1475, 1468, 1456, 1434, 1405, 1374, 1351, 1324, 1310, 1300, 1233, 1220, 1163, 1150, 1123, 1113, 1102, 1078, 1054, 1000, 976, 947, 932, 909, 864, 813, 777, 759, 734, 699, 683 및 667cm-1에서 기록되었다.
분말 X-선 회절 (PXRD)
분말 X-선 회절 패턴을 자동 샘플 교환기, 세타-세타 각도기, 자동 빔 발산 슬릿, 2차 단색화 장치 및 섬광 계수기가 설비된 지멘스 (SIEMENS) D5000 분말 X-선 회절기를 사용해 결정했다. 샘플을 규소 웨이퍼 시험편 장착기 위에 분말을 채움으로써 분석을 위해 준비했다. 시험편을 40kV/40mA로 작동된 X-선 튜브로 구리 K-알파1 X-선 (파장=1.5406 옹스트롬)으로 조사하면서 회전했다. 분석을 두개 세타 범위 4° 내지 45°에 걸쳐 0.02° 단계 당 5초로 설정된 단계-스캔 방식으로 진행되는 각도기로 수행했다.
얻어진 회절 패턴은 도 1에 보여진다.
5% 초과의 피크 강도는 표 1에 요약되어 있다. 표 1에서, "각도 2-세타"는 결정의 결정면간 거리에 관한 것이고, 강도는 가장 큰 피크의 퍼센트 (I/I1)로서 주어진다.
각도 2-세타 ° 강도 % 각도 2-세타 ° 강도 % 각도 2-세타 ° 강도 % 각도 2-세타 ° 강도 %
5.185 22.9 17.099 27.4 24.861 29.5 33.177 13.8
6.647 96.0 17.369 23.8 24.966 29.5 33.596 18.3
8.232 23.7 17.908 35.6 25.795 26.9 34.484 18.2
9.131 11.3 18.517 35.8 26.214 24.4 35.048 16.2
9.794 15.4 18.753 29.0 26.570 21.4 35.399 13.7
10.702 10.1 19.414 62.3 26.949 40.8 35.704 14.2
11.370 16.1 20.079 35.3 27.054 38.5 36.797 17.1
12.495 6.3 20.418 100 27.308 28.3 37.819 15.4
13.494 30.1 21.357 38.0 27.776 21.2 38.667 16.6
14.393 7.8 21.696 77.7 28.718 25.1 39.568 12.8
14.536 6.8 22.455 28.3 28.991 24.4 40.463 12.9
14.899 8.1 23.187 65.2 29.854 43.7 40.929 17.6
15.148 10.1 23.697 27.0 30.581 16.7 41.473 16.2
15.369 9.9 24.030 15.0 31.142 15.6 42.455 14.5
16.111 33.5 24.755 28.5 32.517 17.2 43.347 14.5
16.439 30.2
숙련된 결정학자에 의해 이해될 바와 같이, 표 1 내의 다양한 피크의 상대적 강도는 다수의 인자, 예를 들면 X선 빔에서 결정의 배향 효과 또는 분석되는 물질의 순도 또는 샘플의 결정도 정도에 따라 변할 수 있다. 피크 위치는 또한 샘플 높이에서의 변화에 대해 이동할 수 있으나 피크 위치는 표 1에 정의된 바와 같이 실질적으로 유지될 것이다.
숙련된 결정학자는 다른 파장을 사용한 측정이 브라그 (Bragg) 식-nλ= 2d sin θ에 따라 다른 이동을 초래할 것임을 또한 이해할 것이다.
다른 파장의 사용에 의해 생성된 이런 추가의 PXRD 패턴은 본 발명의 결정질 물질의 PXRD 패턴의 별법적 예시로 고려되고 이는 본 발명의 범위 내이다.
시차 주사 열량 측정 (Differential Scanning Calorimetry, DSC)
시차 주사 열량 측정을 자동 샘플 교환기가 설비된 퍼킨 엘머 (Perkin Elmer) DSC-7 기기를 사용해 수행했다. 약 3mg 샘플을 50 미크로리터 알루미늄 팬에 정확히 측정해 넣고, 구멍난 뚜껑으로 크림프 시일하였다. 샘플을 질소 기체 세척으로 40℃ 내지 250℃ 범위로 20℃/분으로 가열했다.
결과는 도 2에 보여진다. 용융 범위는 약 185℃ 내지 195℃이다.
열 중량 변화 분석 (Thermal Gravimetric Analysis, TGA)
열 중량 변화 분석을 자동 샘플 교환기가 설비된 퍼킨 엘머 피리스 (Pyris)1 TGA 기기를 사용해 수행했다. 약 8mg 샘플을 세라믹 팬에 정확히 측정해 넣었다. 샘플을 질소 기체 세척으로 25℃ 내지 350℃ 범위로 20℃/분으로 가열했다.
결과는 도 3에 보여진다.
실시예 2
무정형 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드 (66.1g, 0.085몰)에 2-부타논 내의 2%v/v 수용액 (660ml)을 첨가하고 결과 혼합물 을 69-71℃에서 18시간 가열했다. 그 후에, 결정질 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드 (0.149g)의 시드를 혼합물에 첨가하고 69-71℃에서의 교반을 8시간 계속했다. 혼합물의 온도를 이어서 59-61℃로 낮추고 이 온도에서의 교반을 64시간 계속했다. 결과 슬러리를 이어서 대기 온도로 냉각하고 고체를 여과로 수집했다. 필터 케이크를 2-부타논 (2x100ml)으로 세척하고 결과 고체를 60℃에서 60시간 동안 진공 하에서, 이어서 80℃에서 72시간 동안 진공 하에서 건조하여 약간의 2-부타논을 함유하는 결정질 고체 (35.72g)를 얻었다. 분말 X-선 회절에 의한 특성화를 포함하여 생성물의 수집된 분석 데이터는 실시예 1에 설명된 데이터와 일치했다.
실시예 3
에틸 아세테이트 (25ml)를 탈이온수 (10ml)와 대기 온도에서 흔들고 유기상을 수집해 물로 포화된 에틸 아세테이트 용액을 얻었다. 무정형 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드 (1.0g, 0.0013몰)를 테플론 (등록상표)으로 덮힌 자석 교반기 바 및 응축기가 장착된 용기에 채웠다. 상기와 같이 제조된 물로 포화된 에틸 아세테이트 용액 (10ml)을 이어서 무정형 고체에 첨가하고, 결과 혼합물을 질소 공기 하에서 55-60℃로 가열했다. 결정질 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드의 시드 (약 0.005g)를 이어서 첨 가하고 결과 혼합물을 55-60℃에서 슬러리가 형성된 시간인 3일간 교반했다. 이어서 혼합물을 대기 온도로 냉각하고 고체를 여과에 의해 수집했다. 이어서 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (2x5ml)로 세척하고 결과 고체를 50℃에서 24시간 동안 건조하여 약간의 염화 나트륨 (출발 물질에 우연히 존재하고 계속하여 생성물과 여과됨) 및 에틸 아세테이트를 함유하는 결정질 고체 (0.898g)를 얻었다. 분말 X-선 회절에 의한 특성화를 포함하여 생성물의 수집된 분석 데이터는 약간의 염화 나트륨이 존재하는 것을 제외하고는 실시예 1에 설명된 데이터와 일치했다.
실시예 4
아세토니트릴 내의 2%v/v 수용액을 아세토니트릴에 탈이온수 (2.Oml)를 용해하고 이어서 아세토니트릴로 부피를 100ml로 만들어 제조했다. 무정형 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드 (1.0g, 0.0013몰) 를 테플론 (등록상표)으로 덮힌 자석 교반기 바 및 응축기가 장착된 용기에 채웠다. 상기와 같이 제조된 아세토니트릴 내의 2%v/v 수용액 (10ml)을 이어서 무정형 고체에 첨가하고, 결과 혼합물을 질소 공기 하에서 55-60℃로 가열했다. 결정질 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드의 시드 (약 0.005g)를 이어서 첨가하고 결과 혼합물을 55-60℃에서 농축 슬러리가 형성된 시간인 3일간 교반했다. 이어서 혼합물을 대기 온도로 냉각하고 추가로 아세토니트릴 (10ml)을 첨가했다. 이어서 고체를 여과에 의해 수집했다. 이어서 필터 케이크를 아세토니트 릴 (2x5ml)으로 세척하고 50℃에서 24시간 동안 건조하여 약간의 염화 나트륨 (출발 물질에 우연히 존재하고 계속하여 생성물과 여과됨) 및 아세토니트릴을 함유하는 결정질 고체 (0.866g)를 얻었다. 분말 X-선 회절에 의한 특성화를 포함하여 생성물의 수집된 분석 데이터는 약간의 염화 나트륨이 존재하는 것을 제외하고는 실시예 1에 설명된 데이터와 일치했다.
실시예 5
이소프로필 아세테이트 (25ml)를 탈이온수 (10ml)와 대기 온도에서 흔들고 유기상을 수집해 물로 포화된 이소프로필 아세테이트 용액을 얻었다. 무정형 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드 (1.0g, 0.0013몰)를 테플론 (등록상표)으로 덮힌 자석 교반기 바 및 응축기가 장착된 용기에 채웠다. 상기와 같이 제조된 물로 포화된 이소프로필 아세테이트 용액 (10ml)을 이어서 무정형 고체에 첨가하고, 결과 혼합물을 질소 공기 하에서 55-60℃로 가열했다. 결정질 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드의 시드 (약 0.005g)를 이어서 첨가하고 결과 혼합물을 55-60℃에서 슬러리가 형성된 시간인 3일간 교반했다. 이어서 혼합물을 대기 온도로 냉각하고 고체를 여과에 의해 수집했다. 이어서 필터 케이크를 이소프로필 아세테이트 (2x5ml)로 세척하고 50℃에서 24시간 동안 건조하여 약간의 염화 나트륨 (출발 물질에 우연히 존재하고 계속하여 생성물과 여과됨) 및 이소프로필 아세테이트를 함유하는 무색 결정질 고체 (0.445g)를 얻었다. 분말 X-선 회절에 의한 특성화를 포함하여 생성물의 수집된 분석 데이터는 약간의 염화 나트륨이 존재하는 것을 제외하고는 실시예 1에 설명된 데이터와 일치했다.
실시예 6
이소프로판올 내의 2%v/v 수용액을 이소프로판올에 탈이온수 (2.Oml)를 용해하고 이어서 이소프로판올로 부피를 100ml로 만들어 제조했다. 무정형 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드 (1.0g, 0.0013몰) 를 테플론 (등록상표)으로 덮힌 자석 교반기 바 및 응축기가 장착된 용기에 채웠다. 상기와 같이 제조된 이소프로판올 내의 2%v/v 수용액 (10ml)을 이어서 무정형 고체에 첨가하고, 결과 혼합물을 질소 공기 하에서 55-60℃로 가열했다. 결정질 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드의 시드 (약 0.005g)를 이어서 첨가하고 결과 혼합물을 55-60℃에서 슬러리가 형성된 시간인 8일간 교반했다. 이어서 혼합물을 대기 온도로 냉각하고 이어서 고체를 여과에 의해 수집했다. 이어서 필터 케이크를 이소프로판올 (2x5ml)으로 세척하고 50℃에서 24시간 동안 건조하여 약간의 염화 나트륨 (출발 물질에 우연히 존재하고 계속하여 생성물과 여과됨) 및 이소프로판올을 함유하는 무색 결정질 고체 (0.866g)를 얻었다. 분말 X-선 회절에 의한 특성화를 포함하여 생성물의 수집된 분석 데이터는 약간의 염화 나트륨이 존재하는 것을 제외하고는 실시예 1에 설명된 데이터와 일치했다.
실시예 7
무정형 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드 (1.0g, 0.0013몰)를 테플론 (등록상표)으로 덮힌 자석 교반기 바 및 응축기가 장착된 용기에 채웠다. 메틸 아세테이트 (10ml) 및 탈이온수 (0.20ml)를 이어서 무정형 고체에 첨가하고, 결과 혼합물을 질소 공기 하에서 55-60℃로 가열했다. 결정질 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드의 시드 (약 0.005g)를 이어서 첨가하고 결과 혼합물을 55-60℃에서 슬러리가 형성된 시간인 24시간 교반했다. 이어서 혼합물을 대기 온도로 냉각하고 이어서 고체를 여과에 의해 수집했다. 이어서 필터 케이크를 메틸 아세테이트 (2x5ml)로 세척하고 50℃에서 24시간 동안 건조하여 약간의 염화 나트륨 (출발 물질에 우연히 존재하고 계속하여 생성물과 여과됨) 및 메틸 아세테이트를 함유하는 무색 결정질 고체 (0.860g)를 얻었다. 분말 X-선 회절에 의한 특성화를 포함하여 생성물의 수집된 분석 데이터는 약간의 염화 나트륨이 존재하는 것을 제외하고는 실시예 1에 설명된 데이터와 일치했다.
실시예 8
무정형 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드 (1.0g, 0.0013몰)를 테플론 (등록상표)으로 덮힌 자석 교반기 바 및 응축기가 장착 된 용기에 채웠다. 부탄-2-올 (10ml) 및 탈이온수 (0.20ml)를 이어서 무정형 고체에 첨가하고, 결과 혼합물을 질소 공기 하에서 55-60℃로 가열했다. 결정질 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드의 시드 (약 0.005g)를 이어서 첨가하고 결과 혼합물을 55-60℃에서 슬러리가 천천히 형성된 시간인 약 3주 동안 교반했다. 이어서 혼합물을 대기 온도로 냉각하고 이어서 고체를 여과에 의해 수집했다. 이어서 필터 케이크를 부탄-2-올 (2x5ml)으로 세척하고 50℃에서 여러 날 동안 건조하여 약간의 염화 나트륨 (출발 물질에 우연히 존재하고 계속하여 생성물과 여과됨)을 함유하는 무색 결정질 고체 (0.860g)를 얻었다. 분말 X-선 회절에 의한 특성화를 포함하여 생성물의 수집된 분석 데이터는 약간의 염화 나트륨이 존재하는 것을 제외하고는 실시예 1에 설명된 데이터와 일치했다.
실시예 9
탈이온수 (1000ml)내의 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-2,3-O-이소프로필리덴-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드 (200g, 0.245몰) (WO-A-01/94368 참조)의 교반된 현탁액에 질소 공기 하에 메탄술폰산 (17.5ml, 0.269몰)을 첨가했다. 결과 혼합물을 이어서 95℃의 온도까지 가열하고 모든 출발 물질들이 소비되는 시간인 약 5시간 동안 이 온도 범위 내에서 교반했다. 이어서 반응을 인산수소이나트륨 칠수화물의 10%w/w 수용액 (82ml)의 첨가에 의해 멈추고 결과 용액을 이어서 대기 온도로 냉각시킨 후 메틸 아세테이트 (2000ml)를 첨가하였다. 이어서 결과 혼합물에 강렬한 교반과 함께 인산수소이나트륨 칠수화물의 10%w/w 수용액 (1300ml)을 천천히 첨가했다. 이어서 상 분리하도록 허용하고, 유기상을 인산수소이나트륨 칠수화물의 2%w/w 수용액 (2000ml)으로 세척했다. 상 분리를 허용한 후에, 유기층을 수집하고 추가의 메틸 아세테이트 (1000ml)를 첨가했다. 결과 혼합물을 이어서 칼-피셔 분석에 의해 혼합물에 남아있는 물 양이 약 2%w/w일 때까지 대기 압력에서 증류에 의해 공비혼합적으로 건조했다. 이는 추가의 메틸 아세테이트 (3000ml, 증류의 기간 동안에 걸쳐 부분적으로 첨가됨)의 첨가를 요구하고, 총 약 3000ml의 증류액을 수집했다. 이는 혼합물에 1.8%w/w의 물 농도를 주고, 이를 이어서 18시간 동안 환류에서 가열했다. 탈이온수 (4ml)를 이어서 첨가하여 혼합물의 물 함량을 2.0%w/w로 조절하고 환류를 슬러리가 형성되는 시간인 추가 24시간 동안 계속했다. 이어서 혼합물을 대기 온도로 냉각하고 고체를 여과에 의해 수집했다. 필터 케이크를 메틸 아세테이트 내의 2%w/w 수용액 (200ml 이어서 400ml)으로 세척하고, 50℃에서 20시간 동안 감압하에 건조하여 약간의 무기염으로 오염된 결정질 물질 (155.6g)을 얻었다. 에틸 아세테이트 (1070ml) 및 에탄올 (460ml)의 혼합물 내의 이 물질 (153.6g) 현탁액을 10분간 환류에서 가열하여 약간 탁한 용액을 얻었다. 대기 온도로 냉각 후, 혼합물을 여과하여 맑은 여과액을 얻고 이어서 이를 대기 압력에서 증류했다. 증류 동안 추가의 에틸 아세테이트 (2900ml)를 부분적으로 첨가하고 총 2900ml의 증류액을 수집했다. 증류의 끝에는, 생성물을 용액에 보존하고 결정화가 일어나기에 필요한 조건을 만들기 위해 탈이온수 (60ml, 2 부분으로 첨가됨)를 첨가하는 것이 필요했다. 증류의 종결점에, 혼합물에 남아있는 약 2몰%의 에탄올 및 약 2.3%w/w의 물이 있었다. 편의상 혼합물을 대기 온도에서 60시간 동안 이 시점에서 정치했다. 이어서 혼합물을 약 60℃로 슬러리가 형성되는 시간인 30시간 가열했다. 이어서 혼합물을 대기 온도로 냉각하고 고체를 여과에 의해 수집했다. 이어서 필터 케이크를 에틸 아세테이트의 2%v/v 수용액 (150ml 이어서 300ml)으로 세척하고, 70℃에서 진공 하에 건조하여 약간의 잔존 에틸 아세테이트를 함유하는 무색 결정질 고체 (134g)를 얻었다. 분말 X-선 회절에 의한 특성화를 포함하여 생성물의 수집된 분석 데이터는 실시예 1에 설명된 데이터와 일치했다.
비교예 1
WO-A-01/94368의 실시예 8에 설명된 방법을 사용해 제조된 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드의 샘플을 분말 X-선 회절로 검사하고, 비-결정질임을 발견했다. 각각의 X-선 회절 패턴은 도 4에 보여준다. 분말 X-선 회절 패턴을 자동 샘플 교환기, 세타-세타 각도기, 자동 빔 발산 슬릿, 2차 단색화 장치 및 섬광 계수기가 설비된 지멘스 D5000 분말 X-선 회절기를 사용해 결정했다. 샘플을 규소 웨이퍼 시험편 장착기 위에 분말을 채움으로써 분석을 위해 준비했다. 시험편을 40kV/40mA로 작동된 X-선 튜브로 구리 K-알파1 X-선 (파장=1.5406 옹스트롬)으로 조사하면서 회전했다. 분석을 두개 세타 범위 4° 내지 55°에 걸쳐 0.02° 단계 당 5초로 설정된 단계-스캔 방식으로 진행되는 각도기로 수행했다.
비교예 2
WO-A-01/94368의 실시예 35에 설명된 방법을 사용해 제조된 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드의 샘플을 분말 X-선 회절로 검사하고, 비-결정질임을 발견했다. 각각의 X-선 회절 패턴은 도 5에 보여준다. 분말 X-선 회절 패턴을 자동 샘플 교환기, 세타-세타 각도기, 자동 빔 발산 슬릿, 2차 단색화 장치 및 섬광 계수기가 설비된 지멘스 D5000 분말 X-선 회절기를 사용해 결정했다. 샘플을 규소 웨이퍼 시험편 장착기 위에 분말을 채움으로써 분석을 위해 준비했다. 시험편을 40kV/40mA로 작동된 X-선 튜브로 구리 K-알파1 X-선 (파장=1.5406 옹스트롬)으로 조사하면서 회전했다. 분석을 두개 세타 범위 4° 내지 55°에 걸쳐 0.02° 단계 당 5초로 설정된 단계-스캔 방식으로 진행되는 각도기로 수행했다.



Claims (20)

  1. 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드의 결정형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 결정형이 v=3478, 3395, 3375, 3301, 3060, 3024, 2971, 2943, 1657, 1639, 1597, 1552, 1527, 1494, 1475, 1468, 1456, 1434, 1405, 1374, 1351, 1324, 1310, 1300, 1233, 1220, 1163, 1150, 1123, 1113, 1102, 1078, 1054, 1000, 976, 947, 932, 909, 864, 813, 777, 759, 734, 699, 683 및 667cm-1에서 의미있는 흡수 밴드를 보이는 고체 상태 적외선 스펙트럼 및 5.185, 6.647, 8.232, 9.131, 9.794, 10.702, 11.370, 12.495, 13.494, 14.393, 14.536, 14.899, 15.148, 15.369, 16.111, 16.439, 17.099, 17.369, 17.908, 18.517, 18.753, 19.414, 20.079, 20.418, 21.357, 21.696, 22.455, 23.187, 23.697, 24.030, 24.755, 24.861, 24.966, 25.795, 26.214, 26.570, 26.949, 27.054, 27.308, 27.776, 28.718, 28.991, 29.854, 30.581, 31.142, 32.517, 33.177, 33.596, 34.484, 35.048, 35.399, 35.704, 36.797, 37.819, 38.667, 39.568, 40.463, 40.929, 41.473, 42.455 및 43.347 도 2θ에서 주된 피크를 보이는 구리 K-알파1 X-선 (파장=1.5406 옹스트롬)을 사용해 얻어진 분말 X-선 회절 패턴에 의해 특징화되는 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드의 결정형.
  3. 제약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 제1항 또는 제2항에 정의된 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드의 결정형을 포함하는 제약 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드의 결정형.
  5. 제1항 또는 제2항에 정의된 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드의 결정형을 포함하는, 염증 질환, 호흡기 질환, 성인성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 천식, 폐기종, 기관지확장증, 만성 축농증, 비염, 패혈성 쇼크, 남성 발기 장애, 남성 인자 불임, 여성 인자 불임, 고혈압, 발작, 간질, 중추신경계 허혈증, 말초 혈관 질환, 허혈후 재관류 손상, 당뇨병, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 피부염, 알레르기성 피부염, 습진, 궤양성 대장염, 크론씨 병, 염증성 장질환, 헬리코박터 파일로리 위염, 비-헬리코박터 파일로리 위염, 위-장 관의 비-스테로이드 항염증제-유도된 손상, 정신적 장애, 또는 상처를 치료하기 위한 제약 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 정의된 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드의 결정형을 포함하는, 염증 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 정의된 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드의 결정형을 포함하는, 호흡기 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 질환이 성인성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 천식, 폐기종, 기관지확장증, 만성 축농증 및 비염으로 구성된 군으로부터 선택된 제약 조성물.
  9. 제1항 또는 제2항에 정의된 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드의 결정형을 포함하는, 패혈성 쇼크, 남성 발기 장애, 남성 인자 불임, 여성 인자 불임, 고혈압, 발작, 간질, 중추신경계 허혈증, 말초 혈관 질환, 허혈후 재관류 손상, 당뇨병, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 피부염, 알레르기성 피부염, 습진, 궤양성 대장염, 크론씨 병, 염증성 장질환, 헬리코박터 파일로리 위염, 비-헬리코박터 파일로리 위염, 위-장 관의 비-스테로이드 항염증제-유도된 손상 또는 정신적 장애의 치료, 또는 상처를 치료하기 위한 제약 조성물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. (a) 무정형 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드를 2%w/w 이상의 용해된 물을 함유하는 유기 용매에 용해시키는 단계; 및
    (b) 결정화가 일어날 때까지 50℃ 이상의 온도로 얻어진 용액을 가열하는 단계
    를 포함하는 제1항 또는 제2항에 정의된 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(N-에틸-β-D-리보푸라노실우론아미드)-N-(2-{N'-[1-(2-피리딜)-4-피페리딜]우레이도}에틸)-9H-푸린-2-카르복사미드의 결정형의 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 유기 용매가 2-부타논, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 이소프로필 아세테이트, 이소프로판올, 메틸 아세테이트, 부탄-2-올 또는 메틸 아세테이트인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 유기 용매가 2-부타논, 메틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트인 방법.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기 용매의 물 함량이 2%v/v인 방법.
  19. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액을 50℃ 내지 80℃로 가열하는 방법.
  20. 제18항에 있어서, 상기 용액을 50℃ 내지 80℃로 가열하는 방법.
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