CN100381454C - 呋喃核糖酸酰胺衍生物的晶形:一种人类腺苷A2a受体激动剂 - Google Patents

呋喃核糖酸酰胺衍生物的晶形:一种人类腺苷A2a受体激动剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的一种晶形以及其制备方法，包含它们的组合物，以及该晶形的用途。

Description

呋喃核糖酸酰胺衍生物的晶形:一种人类腺苷A2a受体激动剂
本发明涉及6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的一种晶形以及其制备方法，包含它们的组合物，以及该晶形的用途。
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺(亦称为6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-[二羟基四氢-2-呋喃基}-N{2-[({[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]乙基}-9H-嘌呤-2-酰胺)具有如下所示之通式(I)结构，其制备方法已在国际专利申请PCT/IB01/00973，公开号WO-A-01/94368中公开。
Figure C0282441100041
如PCT/IB01/00973所述，6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺是一种人类腺苷A2a受体的选择性功能性激动剂，在疾病的治疗中尤其在呼吸道疾病中被用作消炎剂。因此可以用来治疗任何与腺苷A2a受体激动剂相关的疾病。该化合物可用于治疗涉及白细胞(例如嗜中性粒细胞，嗜曙红细胞，嗜碱细胞，淋巴细胞，巨噬细胞)导致的组织损伤的疾病。该化合物在呼吸道疾病如成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、哮喘、肺气肿、支气管扩张、慢性鼻窦炎与鼻炎的治疗中用作抗炎药。还可用于下列疾病的治疗：感染性休克、男性勃起功能障碍、男性不育症、女性不育症、高血压、中风、癫痫症、大脑缺血、外周血管病、缺血再灌注损伤、糖尿病、类风湿关节炎、多发性硬化、牛皮癣、皮炎、过敏性皮炎、湿疹、溃疡性结肠炎、Crohns疾病、炎症性肠病、幽门螺杆菌(Heliobacter pylori)胃炎、非幽门螺杆菌(non-Heliobacter pylori)胃炎、非类固醇类抗炎药导致的胃肠道损伤或精神性疾病或创伤愈合。
PCT/IB01/00973的实施例8和35都描述了6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的制备方法。这些方法提供了一种固体、无定形的所述化合物(参阅下文比较实施例1和2)。
在一种药物化合物可以被商业化之前，必须研究出一种能够可靠地提供一致的并且高纯度的该化合物的批量生产方法。此外，该方法必须提供一种合适的化合物制剂形式，从而可将该化合物制成方便的剂型提供给患者，并且化学与物理上长期稳定。
晶形的药物化合物相对于无定形形态的化合物具有多方面的优点。例如，该化合物可以容易地通过结晶与重结晶纯化。与其他已知的提纯方法如色谱法相比，结晶是一种更廉价并且更便于大规模的提纯的方法。此外，晶形在制剂前，制剂期间，以及在随后的存储期间通常都比无定形形态更稳定。此外，当制成一种通过吸入给药的药物时，它一般比无定形形态更容易被研磨或微粒化至一种可吸入的尺寸(一般认为是颗粒直径小于5微米)。
不存在制备非结晶材料的晶形的普遍适用的方法。实际上，从一开始就不可能知道一种给定化合物是否存在任何晶形。当一种化合物被证明可以结晶时，通常要求进行广泛的实验才能确定哪种方法可以分离其晶形。必须凭经验通过反复试验确定若干独立可变的条件(例如，溶剂浓度，溶剂成分，温度，冷却速率)的正确组合并且不能保证成功。
许多对6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺进行结晶的努力都失败了。在室温下，在各种溶剂(例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、甲苯)中，加水或者不加水条件下将化合物制浆，但都没有结果。同样地，加热这种浆料，获得一种溶液使其以一种常规方式冷却，都没有得到满意的晶形。
现在已经惊奇地发现6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺存在晶形，并且可通过下面所述的方法制备。
因此本发明提供6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的一种晶形。
本发明还提供6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的一种晶形的制备方法，包括如下步骤：
(a)将无定形的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺溶解于含有至少2％W/W溶解的水的有机溶剂中，和
(b)加热该溶液至至少50℃温度，直到结晶出现。
该方法特殊在几个方面。所研制之溶剂系统(至少2％w/w水的有机溶剂溶液)是非常规的。此外，通过将该无定形化合物在该溶剂中的溶液升温开始结晶，而在常规结晶方法中，是通过冷却该溶液进行结晶的。因此，所给出的方法提供一种独特的以及非常规的条件组合，能够出人意料地解决制备6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形。
在相同浓度溶液中，通过以上所述方法提供的晶形比无定形形态具有另外的料想不到的优点：它具有更高的电阻率。这在制备用于通过电液压动力学原理(见下文)操作的喷雾器的制剂的过程中是特别有用的，因为可以通过加入例如氯化钠降低制剂的电阻率，但是目前还不能提高它。因此，在溶液中配制的化合物的电阻率越高，在该制剂最后的电阻率中就存在越大的可调性。
本发明方法可使用任何能够同时溶解无定形的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺和至少2％w/w的水的溶剂。适宜的溶剂的例子包括：2-丁酮、乙酸乙酯、乙腈、乙酸异丙酯、异丙醇、乙酸甲酯、丁-2-醇和乙酸甲酯。优选的有机溶剂是2-丁酮、乙酸甲酯和乙酸乙酯。特别优选乙酸甲酯和乙酸乙酯。
可以方便地使用Karl-Fischer方法测量有机溶剂的含水率。
温度必须为至少50℃，从而能以可行的速度引发结晶。优选使用50℃至80℃的温度。
通常在24至72小时内完成结晶，但是更长或者更短的时间也是可能的，这取决于有机溶剂与温度的选择。
6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形(后面称为“本发明的化合物”)可单独给药，但通常是以与根据预定的给药途径以及标准的药学实践所选择的适宜的药物赋形剂、稀释剂或载体的混合物的形式给药。
例如，可以经口服、含服或舌下以片剂、胶囊、复合颗粒、凝胶剂、薄膜、ovules、酏剂、溶液或悬浮液形式给药，其可包含调味剂或着色剂，用于立即、延迟、改进、缓释、脉冲或控制释放。它还可能以快速分散或快速溶解剂型，或者以一种高能量分散剂，或包衣颗粒给药。根据需要，制剂可以包衣或不包衣。
所述固体药物组合物，例如片剂，可以包含赋形剂如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠，碳酸钙、磷酸氢钙、甘氨酸与淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、崩解剂如淀粉乙醇酸钠、交联甲羧纤维素钠(crocarmellose sodium)以及某些复合硅酸盐，和粒化粘合剂如聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)，蔗糖，凝胶和阿拉伯胶。另外，可能包括润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酰延胡索酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、山嵛酸甘油酯和滑石。
一般实施例
片剂制剂典型地可以包含0.01毫克至500毫克活性化合物，同时片剂填充重量可以在50毫克至1000毫克的范围内。10毫克片剂制剂的实例如下所示：
成分                ％w/w
本发明的化合物      10.000*
乳糖                64.125
淀粉                21.375
交联甲羧纤维素钠    3.000
硬脂酸镁            1.500
*根据药物的活性调整用量。
可以通过标准方法，例如直接压片或湿法或干法制粒，来制备该片剂。该片剂核心可包有适当的包衣。
在凝胶或HPMC胶囊中还可以使用类似类型的固体组合物作为填料。在这方面优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、奶糖或高分子量聚乙二醇。在制备含水悬浮液和/或酏剂时，本发明的化合物可能与各种甜味剂或调味剂、着色剂或染料，与乳化剂和/或悬浮剂以及与稀释剂如水、乙醇、丙二醇或甘油，及其组合物组合。
本发明的化合物还可以肠胃外给药，例如静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、输尿管内、胸骨内、颅内、肌内或皮下，或者可以通过输液或无针注射技术给药。对于这种肠胃外给药，最好使用无菌水溶液的形式，其包含其他物质例如共溶剂和/或足量的盐或葡萄糖，以使该溶液与血液等渗。如果必要，应该适当地缓冲该水溶液(优选pH为3至9)。在无菌条件下的适宜的非肠道制剂的制备可以通过本领域技术人员公知的标准药物技术容易地完成。
对于向人类患者口服和肠胃外给药，本发明的化合物的每日剂量水平通常是0.00001至100mg/kg，优选0.0001至100mg/kg(单次或分次剂量)。
因此，视情况而定，本发明的化合物的片剂或胶囊可以包含0.01至500毫克的活性物质以用于一次或两次或多次给药。无论如何，将有医生决定最适合任何个体病人的实际的剂量，并且这随特定病人的年龄，体重以及反应而改变。以上所述剂量是普通情形的示例。当然，对于某些个别情况更高或更低的剂量范围是应该的，并且也包括在本发明的范围内。
本发明的化合物还可以通过鼻内或吸入方式给药，并且方便地从干粉吸入器以干粉形式(单独或作为混合物，例如含乳糖的混合物)给药，或者从一个加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选使用产生细小雾滴的电液压动力喷雾器)或者喷雾装置，以喷射气雾剂的形式给药，其中可使用或者不使用适宜的推进剂，推进剂的例子是：二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，氢氟烷如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A[商标])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商标])，二氧化碳，以及全氟取代烃例如潘氟隆(Perflubron，商标)或其他合适的气体。在加压气雾剂的情况下，可以通过一个阀确定剂量单元来进行计量给药。该加压容器，泵，喷雾器，雾化器或喷雾装置可以包含该活性化合物的溶液或悬浮液，例如使用乙醇(任选地，含水乙醇)或适宜用于分散、溶解和膨胀释放(extending release)的试剂与推进剂的混合物作为溶剂，其可进一步包含润滑剂，例如脱水山梨糖醇三油酸酯(sorbitantrioleate)。可制备用于吸入器或吹入器(insufflator)中的胶囊剂，发泡剂与药筒(从例如白明胶或HPMC制备)，包含本发明的化合物、适宜的粉末基质如乳糖或淀粉、以及性能调节剂，如1-白氨酸、甘露醇或硬脂酸镁的粉末混合物。
在以干粉制剂或悬浮液制剂吸入本发明的化合物之前，将其微粉化至适合于通过吸入给药的尺寸(典型地认为小于5微米)。可以通过各种方法实施微粉化，例如螺旋喷流研磨、流化床喷流研磨或使用超临界流体结晶。
在用于产生精细雾滴的电液压动力雾化器中所使用的适宜的溶液制剂中，每次动作包含1μg到10mg本发明化合物，并且动作体积在1到100μl范围内变化。一个典型的制剂可以包含本发明的化合物、丙二醇、无菌水、乙醇与氯化钠。可以使用其他的溶剂例如甘油或聚乙二醇代替丙二醇。用于电液压动力喷雾器制剂的具体实例如下所示：
成分                 用量
本发明的化合物       14.6mg
丙二醇               0.08mL
无菌水               0.02mL
乙醇                 至1mL
氯化钠               根据需要调整电阻率至1100欧姆-m
优选控制使用的气雾剂或干粉制剂，从而其每次计量剂量或“喷”中含有1至4000μg施用于患者的本发明化合物。气雾剂每天总的剂量在1μg到20毫克的范围内，其可以以单次剂量，或者更常见地，以全天分开多次的形式给药。
或者，本发明的化合物可以以栓剂或阴道栓剂的形式给药，或可能以洗液，溶液，乳剂，膏剂或扑粉的形式局部施用。本发明的化合物还可能通过皮肤或透过皮肤给药，例如，通过利用皮肤贴片。它还可能通过肺、阴道或直肠方式给药。
对于皮肤局部应用，本发明的化合物可以配制一种适宜的膏剂，该膏剂包含的活性物质悬浮或溶于例如一个或多个下列物质的混合物中：矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，它可以制成一种适宜的洗液或乳剂，悬浮或溶于例如一个或多个下列物质的混合物中：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、cetearyl alcohol、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
本发明的化合物还可与环糊精组合。已知环糊精用于与药物分子形成包埋和非包埋复合物。药物-环糊精复合物的形式可以调节药物分子的溶解性、溶解速率、生物利用率和/或稳定性。药物-环糊精复合物一般地用于大多数剂型与给药途径。除了与药物直接复合，环糊精还可被用作辅助添加剂，例如作为载体、稀释剂或增溶剂。最常使用α-、β-与γ-环糊精，并且在WO-A-91/11172，WO-A-94/02518和WO-A-98/55148中描述了合适的例子。
应理解，此处所指的治疗包括治愈、缓解和预防治疗。
本发明所提供的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形可任选与其他具有药理活性化合物组合。用于气道阻塞和其他炎症疾病的优选的组合包括(a)6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的一种晶形和(b)皮质类固醇，肾上腺素β2激动剂或抗胆碱化合物。优选的肾上腺素β2激动剂的例子是沙美特罗(salmeterol)和福莫特罗(formoterol)。优选的抗胆碱能化合物是噻托溴铵(tiotropium)，异丙溴铵(ipratropium)和氧托溴铵(oxitropium)盐。
因此本发明提供：
(i)6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的一种晶形；
(ii)6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的一种晶形的制备方法；
(iii)一种药物组合物，包含6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形，与药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体；
(iv)一种用作药物的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形；
(v)一种用作具有A2a受体激动剂活性的药物的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形；
(vi)一种用作抗炎剂的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形；
(vii)一种用作治疗呼吸疾病的药物的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形；
(viii)如(vii)中的晶形，其中的疾病选自成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、哮喘、气肿、支气管扩张、慢性鼻窦炎和鼻炎；
(ix)一种用作药物的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形，该药物用于治疗如下疾病：感染性休克、男性勃起功能障碍、男性不育症、女性不育症、高血压、中风、癫痫症、大脑缺血、外周血管病、缺血再灌注后损伤、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、皮炎、过敏性皮炎、湿疹、溃疡性结肠炎、Crohns疾病、炎症性肠病、幽门螺杆菌胃炎、非幽门螺杆菌胃炎、非类固醇类抗炎药诱发的胃肠损害或精神性疾病，或伤口愈合；
(x)6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形在制备具有A2a受体激动剂活性的药物中的用途；
(xi)6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形在制备抗炎药中的用途；
(xii)6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形在制备用于治疗呼吸系统疾病的药物中的用途；
(xiii)如(xii)中所述的用途，其中所述的疾病选自成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、哮喘、肺气肿、支气管扩张、慢性鼻窦炎和鼻炎；
(xiv)6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶体化合物在制备治疗下列疾病的药物中的用途：感染性休克、男性勃起功能障碍、男性不育症、女性不育症、高血压、中风、癫痫症、大脑缺血、外周血管病、缺血再灌注后损伤、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、皮炎、过敏性皮炎、湿疹、溃疡性结肠炎、Crohns疾病、炎症性肠病、幽门螺杆菌胃炎、非幽门螺杆菌胃炎、非类固醇类抗炎药诱发的胃肠损害或精神性疾病，或伤口愈合；
(xv)一种使用A2a受体激动剂治疗哺乳动物，包括人类，的方法，包括使用有效量的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形治疗所述的哺乳动物；
(xvi)一种治疗哺乳动物，包括人类，的炎症疾病的方法，包括使用有效量的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形治疗所述的哺乳动物；
(xvii)一种治疗哺乳动物，包括人类，的呼吸疾病的方法，包括使用有效量的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形治疗所述的哺乳动物；
(xviii)一种如(xvii)所述的方法，其中该疾病选自成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、哮喘、气肿、支气管扩张、慢性鼻窦炎和鼻炎；和
(xix)一种治疗哺乳动物，包括人类，的下列疾病的方法：感染性休克、男性勃起功能障碍、男性不育症、女性不育症、高血压、中风、癫痫症、大脑缺血、外周血管病、缺血再灌注后损伤、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、皮炎、过敏性皮炎、湿疹、溃疡性结肠炎、Crohns疾病、炎症性肠病、幽门螺杆菌胃炎、非幽门螺杆菌胃炎、非类固醇类抗炎药诱发的胃肠损害或精神性疾病、或伤口愈合，包括使用有效量的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形治疗所述的哺乳动物。
下述实施例用于说明本发明。
实施例1
将无定形6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺(5.0g，0.0064摩尔)加入到一个装有Teflon(商标)封口的磁搅拌棒，温度计和冷凝器的容器中。然后加入2％v/v水的2-丁酮溶液(50ml)，在氮气气氛下，一边搅拌，将所得混合物加热到69-71℃得到一个初步澄清透明溶液。在该温度放置24小时后，已形成流性的白色悬浮液。然后将该混合物温度降低至59-61℃，继续搅拌24小时。然后用30分钟将该混合物冷却至室温，并且在该温度下搅拌1小时。通过过滤收集固体，并使用2-丁酮(50mL)冲洗滤饼。然后在减压条件下在50℃温度下干燥该固体48小时，直至得到无色晶体状的标题化合物(3.99g)，1H-NMR检测表明其含有约1％重量的2-丁酮。在获得进一步的特征数据之前，在减压条件下在50℃温度下将所得物质再干燥5天，得到大约含0.5％重量2-丁酮的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺。对该物质的含水量检测表明其还含有1.6重量％的水。提高温度进一步干燥，进一步降低了所存在的2-丁酮的含量水平，从而表明残余2-丁酮可能不是晶体点阵的内在部分，而是截留在该晶体点阵的通道中。
通过上述方法制备的晶形具有以下特征：
低分辨质谱
正大气压力化学电离：m/Z[MH+]778。
质子核磁共振
(300MHz，d6-DMSO，30℃)δ：8.80(0.8H，brt)，8.67(0.2H，brs)，8.53(0.2H，brs)，8.48(0.8H，s)，8.28(1H，brt)，8.10-8.02(1.8H，m)，7.84(0.2H，brs)，7.50-7.30(5H，m)，7.26(4H，t)，7.14(2H，t)，6.75(1H，d)，6.56(1H，dd)，6.11-5.82(3H，m)，5.65(1H，m)，5.60-5.45(1H，m)，4.80-4.50((2.4H，m)，4.40-3.95(5.6H，m)，3.67-3.55(1H，m)，3.40-3.10(6H，m(部分地被水峰模糊))，3.00-2.65(2H，m)，1.74(2H，brd)，1.30-1.16(2H，brq)，0.98(3H，t).
在70℃下得到的1H-NMR谱导致信号峰的消失，这是因为在30℃下观测到超过一种构象异构体。
红外光谱
使用一种配备d-TGS探测器和单反射钻石ATR附件(Golden Gate，商标)的Nicolet 360 Avatar FT-IR光谱仪测定红外光谱。通过在该钻石ATR晶体上放置大约0.5mg的样品，并且通过一个铁砧与嵌入压力控制机械装置施加压力确保良好的结晶样品接触，来制备该样品。在4cm-1分辨率下使用具有Happ Genzel变迹功能的32背景和32样品扫描来记录波谱。
所记录的主要峰3478，3395，3375，3301，3060，3024，2971，2943，1657，1639，1597，1552，1527，1494，1475，1468，1456，1434，1405，1374，1351，1324，1310，1300，1233，1220，1163，1150，1123，1113，1102，1078，1054，1000，976，947，932，909，864，813，777，759，734，699，683和667cm-1。
X射线衍射(PXRD)
使用装有一个样品自动更换器，θ-θ量角仪，自动射束发散缝，二级单色仪和闪烁计数器的SIEMENS D5000粉末X射线衍射仪测定该粉末X射线衍射图。通过将该粉末填充到一个硅片样品架上来制备用于分析的样品。旋转样品的同时使用铜K-alpha1 X射线(波长＝1.5406埃)在40kV/40mA条件下操作X射线管照射该样品。使用步进扫描方式运行量角仪进行分析，设定条件为在2θ角为4°至45°范围内，每0.020°间隔，5秒计数。
所得的衍射图谱如图1所示。
峰强度大于5％的峰如表1所示。在表1中，“2-θ角”与该晶体的晶面间距有关，并且强度是以最大峰值的百分数表示的(I/I1)。
表1
  2θ角°   强度％   2θ角°   强度％   2θ角°   强度％   2θ角°   强度％
  5.185   22.9   17.099   27.4   24.861   29.5   33.177   13.8
  6.647   96.0   17.369   23.8   24.966   29.5   33.596   18.3
  8.232   23.7   17.908   35.6   25.795   26.9   34.484   18.2
  9.131   11.3   18.517   35.8   26.214   24.4   35.048   16.2
  9.794   15.4   18.753   29.0   26.570   21.4   35.399   13.7
  10.702   10.1   19.414   62.3   26.949   40.8   35.704   14.2
  11.370   16.1   20.079   35.3   27.054   38.5   36.797   17.1
  12.495   6.3   20.418   100   27.308   28.3   37.819   15.4
  13.494   30.1   21.357   38.0   27.776   21.2   38.667   16.6
  14.393   7.8   21.696   77.7   28.718   25.1   39.568   12.8
  14.536   6.8   22.455   28.3   28.991   24.4   40.463   12.9
  14.899   8.1   23.187   65.2   29.854   43.7   40.929   17.6
  15.148   10.1   23.697   27.0   30.581   16.7   41.473   16.2
  15.369   9.9   24.030   15.0   31.142   15.6   42.455   14.5
  16.111   33.5   24.755   28.5   32.517   17.2   43.347   14.5
  16.439   30.2
熟练的晶体学家将能够理解，表1内诸峰的相对强度可因多个因素而改变，例如X射线束中晶体的定向效应，或所分析的材料的纯度，或样品的结晶度。样品高度变化也可能引起峰值位置移动，但是其峰位置基本上保持在如表1所定义的峰位置。
熟练的结晶学家还将理解，根据布拉格方程-nλ＝2d sinθ，使用不同的波长将得到不同的位移。
这种通过利用不同波长产生的进一步的PXRD图形被认为是本发明晶体的PXRD图形的另外的表现，并且同样包括在本发明的范围内。
差示扫描量热法(DSC)
使用装有样品自动更换器的Perkin Elmer DSC-7仪器进行差示扫描量热分析。准确称量大约3mg样品，装入一个50微升铝皿中，并且使用一个穿孔盖翻边密封。吹入氮气的同时，在40℃至250℃温度范围内以20℃/分钟加热样品。
结果如图2所示。熔程大约是185-195℃。
热解重量分析(TGA)
使用装有样品自动更换器的Perkin Elmer Pyrisl TGA仪器进行热解重量分析。准确地称量大约8mg样品，放入一个陶瓷皿中。吹入氮气的同时，在20℃至350℃温度范围内以20℃/分钟加热样品。
结果如图3所示。
实施例2
向无定形的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺(66.1g，0.085摩尔)加入2％v/v水的2-丁酮(660mL)溶液，并且在69-71℃下加热所得的混合物18小时。之后，将6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺晶体(0.149g)作为晶种加入到该混合物，并且在69-71℃下继续搅拌8小时。然后将该混合物温度降低至59-61℃，并在此温度下继续搅拌64小时。然后冷却生成的浆料至室温并通过过滤收集固体。用2-丁酮(2×100mL)洗涤该滤饼，在60℃和真空条件下干燥得到的固体60小时，然后在80℃和真空条件下干燥72小时，得到包含痕量2-丁酮的结晶固体(35.72g)。所收集的该产物的分析数据，包括通过粉末X射线衍射的特征鉴定，与实施例1中所述数据一致。
实施例3
将乙酸乙酯(25mL)与去离子水(10mL)在室温下振摇，并收集有机相，得到被水饱和的乙酸乙酯溶液。将无定形6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺(1.0g，0.0013摩尔)加入到一个装有特氟隆(商标)封口的磁搅拌棒和冷凝器的容器中。然后向该无定形固体中加入如上制备的水饱和的乙酸乙酯溶液(10mL)，并在氮气气氛下将得到的混合物加热到55-60℃。加入晶体状的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺(大约0.005g)作为晶种，然后在55-60℃下搅拌得到的混合物3天，形成浆料。然后冷却混合物至室温并通过过滤收集固体。然后用乙酸乙酯(2×5mL)洗涤该滤饼，然后在50℃下干燥得到的固体24小时，得到结晶固体(0.898g)，该结晶固体含有痕量氯化钠(不小心存在于起始物中并随后同产物一起被滤出)和乙酸乙酯。所收集的该产物的分析数据，包括通过粉末X射线衍射的特征鉴定，与实施例1中所述数据一致，不同之处在于存在痕量的氯化钠。
实施例4
将去离子水(2.0mL)溶解于乙腈中然后加入乙腈使体积达到100mL，制备得到2％v/v的水的乙腈溶液。将无定形6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺(1.0g，0.0013摩尔)加入到一个装有特氟隆(商标)封口的磁搅拌棒和冷凝器的容器中。然后向该无定形固体中加入如上制备的2％v/v的水的乙腈溶液(10mL)，并在氮气气氛下将得到的混合物加热到55-60℃。加入晶体状的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺(大约0.005g)作为晶种，然后在55-60℃下搅拌得到的混合物3天，形成稠浆料。然后冷却该混合物至室温并再加入乙腈(10mL)。然后通过过滤收集固体，并用乙腈(2×5mL)洗涤该滤饼，然后在50℃下干燥滤饼24小时，得到包含痕量氯化钠(不小心存在于起始物中并随后同产物一起被滤出)和乙腈的结晶固体(0.866g)。所收集的该产物的分析数据，包括通过粉末X射线衍射的特征鉴定，与实施例1中所述数据一致，不同之处在于存在痕量的氯化钠。
实施例5
将乙酸异丙酯(25ml)与去离子水(10mL)在室温下振摇，然后收集有机相得到水饱和的乙酸异丙酯溶液。将无定形6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺(1.0g，0.0013摩尔)加入到一个装有特氟隆(商标)封口的磁搅拌棒和冷凝器的容器中。然后向该无定形固体中加入如上制备的水饱和的乙酸异丙酯溶液，并在氮气气氛下将得到的混合物加热到55-60℃。加入晶体状的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺(大约0.005g)作为晶种，然后在55-60℃下搅拌得到的混合物3天，形成浆料。然后冷却该混合物至室温并通过过滤收集固体，并用乙酸异丙酯(2×5mL)洗涤该滤饼，然后在50℃下干燥滤饼24小时，得到包含痕量氯化钠(不小心存在于起始物中并随后同产物一起被滤出)和乙酸异丙酯的无色晶状固体(0.445g)。所收集的该产物的分析数据，包括通过粉末X射线衍射的特征鉴定，与实施例1中所述数据一致，不同之处在于存在痕量的氯化钠。
实施例6
将去离子水(2.0ml)溶解于异丙醇中然后加入异丙醇使体积达到100ml，制备得2％v/v的水的异丙醇溶液。将无定形6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺(1.0g，0.0013摩尔)加入到一个装有特氟隆(商标)封口的磁搅拌棒和冷凝器的容器中。然后向该无定形固体中加入如上制备的2％v/v的水的异丙醇溶液，并在氮气气氛下将得到的混合物加热到55-60℃。加入晶体状的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺(大约0.005g)作为晶种，然后在55-60℃下搅拌得到的混合物8天，形成浆料。然后冷却该混合物至室温并通过过滤收集固体，并用异丙醇(2×5ml)洗涤该滤饼，然后在50℃下干燥滤饼24小时得到包含痕量氯化钠(不小心存在于起始物中并同产物一起被滤出)和异丙醇的无色晶状固体(0.866g)。所收集的该产物的分析数据，包括通过粉末X射线衍射的特征鉴定，与实施例1中所述数据一致，不同之处在于存在痕量的氯化钠。
实施例7
将无定形6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺(1.0g，0.0013摩尔)加入到一个装有特氟隆(商标)封口的磁搅拌棒和冷凝器的容器中。然后向该无定形固体中加入乙酸甲酯溶液(10mL)和去离子水(0.20mL)，并在氮气气氛下将得到的混合物加热到55-60℃。加入晶体状的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺(大约0.005g)作为晶种，然后在55-60℃下搅拌得到的混合物24小时，形成浆料。然后冷却混合物至室温并通过过滤收集固体。然后通过过滤收集固体，并用乙酸甲酯(2×5mL)洗涤该滤饼，然后在50℃下干燥滤饼24小时，得到包含痕量氯化钠(不小心存在于起始物中并同产物一起被滤出)和乙酸甲酯的结晶固体(0.860g)。所收集的该产物的分析数据，包括通过粉末X射线衍射的特征鉴定，与实施例1中所述数据一致，不同之处在于存在痕量的氯化钠。
实施例8
将无定形6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺(1.0g，0.0013摩尔)加入到一个装有特氟隆(商标)封口的磁搅拌棒和冷凝器的容器中。然后向该无定形固体中加入丁-2-醇(10mL)和去离子水(0.20mL)，并在氮气气氛下将得到的混合物加热到55-60℃。加入晶体状的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺(大约0.005g)作为晶种，然后在55-60℃下搅拌得到的混合物约3周，在此期间缓慢形成浆料。然后冷却混合物至室温并通过过滤收集固体。然后通过过滤收集固体，并用丁-2-醇(2×5ml)洗涤该滤饼，然后在50℃下干燥滤饼数天，得到包含痕量氯化钠(不小心存在于起始物中并同产物一起被滤出)的结晶固体(0.860g)。所收集的该产物的分析数据，包括通过粉末X射线衍射的特征鉴定，与实施例1中所述数据一致，不同之处在于存在痕量的氯化钠。
实施例9
在氮气气氛下，边搅拌边向6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺(200g，0.245摩尔)(参见WO-A-01/94368)的去离子水(1000mL)悬浮液中加入甲磺酸(17.5mL，0.269摩尔)。然后加热得到的混合物直至95℃，并在该温度范围内搅拌大约5小时，在此期间，全部起始物被耗尽。然后通过加入10％w/w的磷酸氢二钠七水合物水溶液(82mL)停止反应，然后冷却得到的溶液至室温，然后加入乙酸甲酯(2000ml)。然后，剧烈搅拌的同时，向得到的混合物中缓慢加入10％w/w磷酸二氢钠七水合物水溶液(1300mL)。然后分离相，并且使用2％w/w磷酸氢二钠七水合物的水溶液(2000mL)洗涤该有机相。在相分离后，收集有机层，再加入乙酸甲酯(1000ml)。然后在大气压下通过蒸馏共沸干燥得到的混合物，直到通过Karl-Fischer分析表明混合物中水的剩余量大约为2％w/w。其中需要加入更多乙酸甲酯(3000mL，在蒸馏期间分批加入)，并总共收集大约3000mL的馏分。得到混合物中水含量为1.8％w/w，回流加热18小时。然后加入去离子水(4mL)以将混合物中水含量调整到2.0％w/w，并继续回流24小时，之后形成浆料。然后冷却混合物至室温并通过过滤收集固体。用2％w/w水的乙酸甲酯溶液(200mL然后400mL)洗涤滤饼，并在50℃温度和减压条件下干燥20小时，得到被痕量无机盐污染的晶体物质(155.6g)。将该物质(153.6g)悬浮于乙酸乙酯(1070ml)和乙醇(460ml)的混合物中，加热至回流10分钟，得到一个轻微浑浊的溶液。冷却至室温后，过滤该混合物得到澄清滤液，然后在常压下蒸馏。在蒸馏期间，再分批加入乙酸乙酯(2900mL)，并且总共收集到2900mL馏分。在蒸馏快结束时，有必要加入去离子水(60mL，分两批加入)以保持该产品为溶液状态，并为晶体出现创造必要条件。在蒸馏结束时，在混合物中大约剩余2摩尔％的乙醇，和约2.3％w/w的水。为方便起见，在室温下，将该混合物在该状态点上保持60小时。然后在大约60℃加热该混合物30小时，在此期间形成浆料。然后冷却混合物至室温并通过过滤收集固体。然后使用2％v/v水的乙酸乙酯溶液(150mL然后300mL)洗涤该滤饼，并在70℃真空干燥，得到包含痕量残余乙酸乙酯的无色结晶固体(134g)。所收集的该产物的分析数据，包括通过粉末X射线衍射的特征鉴定，与实施例1中所述数据一致。
比较实施例1
对通过WO-A-01/94368实施例8的方法所制备的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺样品进行粉末X射线衍射分析，发现该样品为非晶体。各自的X射线衍射图如图4所示。该粉末X射线衍射图是通过使用安装有样品自动更换器，θ-θ量角仪，自动射束发散缝，二级单色仪和闪烁计数器的SIEMENS D5000粉末X射线衍射仪测定的。通过将该粉末填充到一个硅片样品架上来制备用于分析的样品。旋转样品的同时，使用铜K-alpha1 X射线(波长＝1.5406埃)在40kV/40mA条件下操作X射线管照射该样品。使用分段扫描方式运行量角仪进行分析，设定条件为在2θ角为4°至45°范围内，每0.020°间隔，5秒计数。
比较实施例2
对通过WO-A-01/94368实施例35的方法所制备的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺样品进行粉末X射线衍射分析，发现该样品为非晶体。各自的X射线衍射图如图5所示。该粉末X射线衍射图是通过使用安装有样品自动更换器，θ-θ量角仪，自动射束发散缝，二级单色仪和闪烁计数器的SIEMENS D5000粉末X射线衍射仪测定的。通过将该粉末填充到一个硅片样品架上来制备用于分析的样品。旋转样品的同时，使用铜K-alpha1 X射线(波长＝1.5406埃)在40kV/40mA条件下操作X射线管照射该样品。使用分段扫描方式运行量角仪进行分析，设定条件为在2θ角为4°至45°范围内，每0.020°间隔，5秒计数。

Claims (13)

1.6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形，其特征在于固体红外光谱具有如下显著吸收：v＝3478，3395，3375，3301，3060，3024，2971，2943，1657，1639，1597，1552，1527，1494，1475，1468，1456，1434，1405，1374，1351，1324，1310，1300，1233，1220，1163，1150，1123，1113，1102，1078，1054，1000，976，947，932，909，864，813，777，759，734，699，683和667cm-1以及通过波长＝1.5406埃的铜K-α1X射线获得的粉末X射线衍射图，显示如下主要峰：5.185，6.647，8.232，9.131，9.794，10.702，11.370，12.495，13.494，14.393，14.536，14.899，15.148，15.369，16.111，16.439，17.099，17.369，17.908，18.517，18.753，19.414，20.079，20.418，21.357，21.696，22.455，23.187，23.697，24.030，24.755，24.861，24.966，25.795，26.214，26.570，26.949，27.054，27.308，27.776，28.718，28.991，29.854，30.581，31.142，32.517，33.177，33.596，34.484，35.048，35.399，35.704，36.797，37.819，38.667，39.568，40.463，40.929，41.473，42.455和43.347度2θ角。
2.一种药物组合物，包含一种如权利要求1所定义的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形，以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
3.如权利要求1所定义的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形在制备具有A2a受体激动剂活性的药物中的用途。
4.如权利要求1所定义的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形在制备抗炎药物中的用途。
5.如权利要求1所定义的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形在制备用于治疗呼吸疾病的药物中的用途。
6.如权利要求5所述的用途，其中所述的疾病选自成人呼吸窘迫综合征、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、哮喘、肺气肿、支气管扩张、慢性鼻窦炎和鼻炎。
7.如权利要求1所定义的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形在制备用于治疗下列疾病的药物中的用途：感染性休克、男性勃起功能障碍、男性不育症、女性不育症、高血压、中风、癫痫症、大脑缺血、外周血管病、缺血再灌注后损伤、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、皮炎、过敏性皮炎、湿疹、溃疡性结肠炎、Crohns疾病、炎症性肠病、幽门螺杆菌胃炎、非幽门螺杆菌胃炎、非类固醇类抗炎药诱发的胃肠损害或精神性疾病，或伤口愈合。
8.一种制备如权利要求1所定义的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺的晶形的方法，包括如下步骤：
(a)将无定形的6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-(N-乙基-β-D-呋喃核糖酸酰胺)-N-(2-{N′-[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]脲基}乙基)-9H-嘌呤-2-酰胺溶解于一种含有至少2％w/w溶解的水的有机溶剂中；并且
(b)将所得的溶液加热至至少50℃，直至晶体出现。
9.如权利要求8所述的方法，其中有机溶剂是2-丁酮，乙酸乙酯，乙腈，乙酸异丙酯，异丙醇，乙酸甲酯，丁-2-醇或乙酸甲酯。
10.如权利要求8所述的方法，其中有机溶剂是2-丁酮，乙酸甲酯或乙酸乙酯。
11.如权利要求8至10任一项所述的方法，其中有机溶剂的含水量为2％v/v。
12.如权利要求8至10任一项所述的方法，其中将该溶液从50℃加热到80℃。
13.如权利要求11所述的方法，其中将该溶液从50℃加热到80℃。
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