TW200301129A

TW200301129A - Combination of a crystalline drug form and a tiotropium salt

Info

Publication number: TW200301129A
Application number: TW091135301A
Authority: TW
Inventors: Terence Vernon Silk; Julian Duncan Smith
Original assignee: Pfizer
Priority date: 2001-12-06
Filing date: 2002-12-05
Publication date: 2003-07-01
Also published as: PE20030822A1; ES2286303T3; IS7279A; CA2468847A1; EP1456219B1; PT1456219E; WO2003047597A1; MXPA04005505A; HK1071143A1; DE60220713T2; IL162101A; HRP20040516A2; EA200400638A1; CN1599745A; GB0129273D0; EP1456219A1; ECSP045141A; ZA200403967B; CY1106822T1; KR20050058272A

Description

200301129 玖、發明說明【發明所屬之-技術領域】本發明係關於一種組合物，該組合物係由結晶型的6_[(2,2_二笨基乙基）胺基]-9-(N-乙基-/3 -D-呋喃核糖基尿醯胺 _[l-(2-吡啶基）-4-哌啶基]尿基}乙基）_9H_嘌呤-2-羰基醯胺與提托品鹽之所組成。 I：先前技術3 6-[(2,2·二苯基乙基）胺基]-9-(N-乙基-/3 -D-呋喃核糖基尿醜胺）-Ν-(2-{Ν’-[1-(2-吼啶基）-4-哌啶基]尿基}乙基）-9Η·嘌呤-2-幾基醯胺（亦以6_[(2,2-二苯基乙基）胺基]-9_{(211，311，48,58)-5-[(乙基胺基）羰基]-3,4-二羥基四氫_2-吼喃基卜Ν-{2-[({[1-(2_吼啶基）-4-吼咬基]胺基}羰基）胺基]乙基}-9Η-嘌呤-2-羰基醯胺而為人知），具有式 ⑴中所示之結構，而其製備方法係揭露於國際專利申請案第 PCT/IB01/00973 案，亦即第 WO_A_01/94368 公開案。

如PCT/IB01/00973號案中所述，6-[(2,2-二苯基乙基）胺基]-9·(Ν-乙基-/3 -D_呋喃核糖基尿醯胺）_Ν·(2-{Ν’ 比啶基）-4_哌啶基]尿基}乙基）-9H-嘌呤_2-羰基醯胺係一種具有選擇 2〇〇3〇1129 玖、發明說明性、官能性之人類料A2a受器之致效劑，且可用作為«劑，特別是作為純呼吸道疾病的消炎劑。因此，其可用旧台療任何顯示需要腺苷A2a致效劑治療之疾病。其可用來治療與白血球(例如嗜中性球、嗜酸性球、嗜祕球、淋巴球、巨⑼胞）所引起的組織傷害㈣之疾病。其亦可㈣為治射吸道疾紅消炎劑，如成人呼吸絲迫症（ARDS)、域管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化症、氣喘、肺氣腫、支氣管擴張症，慢性鼻竇炎及鼻炎。其亦可用於治療敗錄休克、男性勃起障礙、男I·生因素不孕、女性因素不孕、高血壓、中風、癲癇、腦缺血、周圍血管疾病、缺血後再灌注傷害、糖尿病、類風濕性關節炎、多發性硬化症、乾癬、皮膚炎、過敏性皮膚炎、祕、潰癌性大腸炎、克隆氏症（Crohns disease)病、發炎性腸疾、幽門螺旋桿菌性月炎、非幽門螺旋桿菌性胃炎、非類固醇抗炎藥物所引起的胃腸道傷害或心理性失調，或傷口癒合。 PCT/IBO1/00973之實施例8及35皆是描述6·[(2 2二苯基乙基）胺基]-9-(Ν-乙基·石_D-呋喃核糖基尿醯胺）_ν·(2_{Ν，-[丨-^-咄啶基）-4-哌啶基]尿基}乙基）-9Η-嘌呤_2_羰基醯胺之製備。這些方法提供一種固體的非晶形化合物（請見以下之比較例1及2)。在藥物化合物可以商業化之前，必須發展出其大量製造的方法，而该方法可令人信賴地提供均一且高純度的化合物。此外，該方法必須傳遞可適合調配成方便病人的用藥的化合物形式，且該化合物在該調配物中具有一段長時間的化學物理安定性。藥物化合物之結晶型在許多方面，具有凌駕非晶型形式之優 7 200301129 玖、發明說明點。舉例而言，化合物可以結晶型法及再結晶型法輕易地純化。結晶型法係為比習知純化方法（如層析法）更為便宜且更為方便之大規模施行的純化方法。此外，通常結晶型在調配前及之後的貯存期比非晶型形式是更為安定。此外，當調配以吸入方式傳遞的藥物時，將結晶型常非晶型形式更易於研磨及微小化成可吸入的尺寸（通常認為顆粒直徑要小於5微米）。沒有製備非晶型物質之結晶型的通用方法。事實上，不可能從一開始就知道是否有任何特定化合物的結晶型存在。要知道化合物是否可被結晶型化，在證實出可分離結晶型的方法之前，通常需要廣泛的實驗。幾種各自不同條件之正確組合（例如溶劑濃度、溶劑組成物、溫度、冷卻速率）必須實際地透過試驗及錯誤在不保證一定成功的情況下被證實。許多使6-[(2,2-二苯基乙基）胺基]-9-(N-乙基-/3 -D-呋喃核糖基尿醯胺）-N-(2-{N’ _[1-(2-吼啶基）-4-哌啶基]尿基}乙基）-9Η·嘌呤 -2-羰基醯胺結晶型的努力都不成功。在氣溫下使該化合物在各種溶劑中成為泥漿（例如，甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、甲苯），不論有無添加水，都沒有結果。同樣地，以習知方式加熱這樣的泥漿以獲得溶液並使其冷卻，並不能提供令人滿意的結晶型。現在已驚訝地發現到6_[(2,2-二苯基乙基)胺基]_9-(Ν-乙基-/3-0_呋喃核糖基尿醯胺)-N-(2-{N’ -[1-(2-咄啶基)-4·哌啶基]尿基}乙基)-9H-嘌呤-2-羰基醯胺之結晶型的存在，且可用下述之方法製備。 8 200301129 玖、發明說明本發明提供一種組合物，該組合物係由結晶型的心[(2,2_二苯基乙基）胺基]-9-(N-乙基_石-D_呋喃核糖基尿酿胺 _[l-(2-咄啶基）·4-哌啶基]尿基}乙基）_9H•嘌呤_2_羰基醯胺與提托品鹽之所組成。本發明更提供一種用於製備結晶型卜[(2,2_二苯基乙基）胺基]-9-(Ν_乙基-_D_呋喃核糖基尿醯胺咄啶基)-4-派咬基]尿基}乙基)领m幾基酿胺之方法，該方法可包含下列步驟： ⑷將非晶型之6-[(2,2-二苯基乙基）胺基]冬(N_乙基_々_D_咬喃核糖基尿醯胺）-n-(2-{n，-[h2-°比咬基M-娘唆基]尿基}乙基）领_ 嗓呤-2-幾基醯胺溶解在有機溶劑中，該溶劑包含至少2% w/w之溶解水，及 ⑻加熱溶液至至少耽之溫度，直到結晶作用發生。

此方法在許多方面都不常見。本發明所發展的溶劑系统（至 W之有機溶劑水溶液）不是習知。此外，以使在該溶劑中之 3L 口物冷液維持在上升溫度來開始結晶，然而在習知的社技術中，係以冷卻這樣的溶液來開始結晶。因此，本發明方^ 供-種獨特且非習知之條件組合，該條件組合出乎意外地解決\ 製備結晶型H(2,2_二苯基乙基)胺基]_9似基心別蝴尿醯胺)-Ν-(2-{Ν，·π_(2_Β比咬基定基]尿基}乙基)_姐_嗓吟羰基醯胺的問題。、7 ^ "上述方法所提供之結晶型另外具有出乎意料的優點，其中，名相田之冷液濃度下’該結晶型造成比非晶型形式較高的阻 9 200301129 玖、發明說明 (resistivity)。這在製備用於藉由電水動力學原則（參見下文）操作之霧化器的配方上特別有利，因為加入例如氯化鈉可能降低此種配方之阻力，但是目前不可能使其提高。因此，當配置在溶液中時，化合物的阻力越高，則選擇配方最終阻力的彈性就越大。

任何能溶解非晶型6_[(2,2-二苯基乙基）胺基]_9_(N-乙基H 咬喃核糖基尿酿胺吼啶基）-4_旅啶基]尿基}乙基）_9Η-嗓呤-2-羰基醯胺及至少2〇/() w/w之水兩者之有機溶劑，皆

可用於该方法中。該等適合之溶劑的例子包括2_丁酮、乙酸乙酯、氰甲烷、乙酸異丙酯、異丙醇、乙酸甲酯、丁·2_醇及乙酸甲酯。車乂仫的有機溶劑是2-丁酮、乙酸甲酯及乙酸乙酯。以乙酸甲酯及乙酸乙酯為特佳。有機溶劑的水含量可方便地方便地用Kad-Fischer*法測量。要乂可行的速率引發結晶需至少5〇它之溫度。以至之溫度為較佳。

、、书曰在24至72小時内完成結晶，但時間可能更長或更絮視所選擇之有機溶劑及溫度而定。義型的6伽-二苯基乙基）胺基>9餐乙基ID·吱喃核二=)_N_(2_{N’_[1_(2_° 比糊 _4_°底°定基]尿基}乙基)-9H-嗓獨：筚與Γ托品鹽之組合物(以下稱為，，本發明化合物，，)可人的筚Μ係與依所欲投藥魅及標準藥學實務所選擇之口的樂學賦形劑、稀釋劑或連續投藥。組合可分開、同舉例而舌’其可經口服、、’二頰或經舌下以可含有矯味劑或調色 10 200301129 玖、發明說明劑之錠劑、膠囊、多顆粒（multi-particulates)、凝膠、膜、胚珠 (ovules)、醜劑、溶液或懸浮液之形式，用於立即性、延遲性、修飾性（modified)、持續性的、規律性（pulsed)或控制性。其亦可以快速分配或快速溶解之劑型或以高能量分配之形式或以有包衣的顆粒投藥。適合的配方可視需要而為有包衣的或無包衣的形式。

這種固體藥學組成物（例如錠劑），可含有：賦形劑，諸如微結晶型纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈣、□胺酸及澱粉 (以玉米、馬鈴薯或木薯澱粉為較佳）；分散劑，諸如羥基乙酸澱粉鈉、克若斯卡美婁斯鈉（croscarmellose sodium)及特定的複合石夕酸鹽；及造粒黏合劑，諸如聚乙烯□咯烷酮、羥基丙基甲基纖維素酯 (HPMC)、羥基丙基纖維素酯（HPC)、蔗糖、明膠及阿拉伯樹膠。此外，可包括潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、反丁烯二酸硬脂酸鈉酯、十二烷硫酸鈉、硬脂酸、二十二烷酸苷油酯及滑石粉。【實施方式：！

一般實施例旋劑配方一般可含有自0.01 mg至5OOmg之活性化合物，且錠劑填充重量可在自50mg至lOOOmg之範圍。以下例示10mg 錠劑之配方的實施例：成份 % w/w 本發明化合物 10.000* 乳糖 64.125 澱粉 21.375 11 2ΰ〇3〇ΐ229 玖、發明說明克若斯卡美婁斯鈉 3.000 硬脂酸鎂 1,00 *根據藥物活性調整量。可以標準方法（如直接壓製或祕或乾性造粒法）製造旋劑。錠劑芯可以適當之外膜包覆。亦可以相似類型之固體組成物作為填充劑而應用於明膠或MC膠ft纟此方面之較佳賦形劑包括乳糖、殿粉 ' 纖維素、牛奶糖或w分子讀乙二醇。就水性懸浮液及/或醜劑而言，本發明化合物可與不同之|味劑或矯味劑、調色物或染劑組合，與乳化劑及/或懸浮劑組合及與稀釋劑（諸如水、乙醇、聚以二醇或□油組合及與其荨之組合物組合本發明化合物亦可經腸外投藥，諸如經靜脈内、動脈内、腹腔内H腦室内、尿道内、胸内、顱内、經肌肉内或經皮下投藥’或其等可藉由灌注或非經針頭注射技術投藥。就經腸投藥而言，最好使用可含有其他物質（例如共溶劑及/或足夠的鹽或葡萄糖）之無菌水溶液的形式來製造與錢等張之溶液。如有需要，應可適合地緩衝水性溶液（以pH自3至9為較佳）。可簡易地以該項技藝中所七知的標準藥學技術完成適合的經腸無菌配方之製備，。就服及、、二％奴藥至人類病患而言，本發明化合物之每日劑量通常會是自_〇〇1至10〇mg/kg，以自〇._至刚mg/kg為較佳(在單一或分開的劑量）。 12 200301129 玖、發明說明因此本發明化合物之錠劑或膠囊可視情況含有自〇〇1至 5OOmg之活性化合物以用於同時之單一、二或更多投藥。醫生可在任何情況下決定最適合任何個別病患之確實的劑量，該劑量可依特定病患之年齡、體重及反應而有所改變。上述劑量係以普通案例來例示。當然有些例子中的劑量範圍較高或較低，這是理所當然的且在本發明範圍之範圍内。本發明化合物亦可經鼻内或藉由吸入投藥，且可方便地以乾粉形式（單獨一種或混合物，例如與乳糖之混合物）從乾粉吸入器，或呈氣霧狀從加壓容器、幫浦、喷灑器、霧化器（以利用電水動力學產生微小噴霧之霧化器為較佳）或喷霧器，在使用或不使用適合的推進劑之情況下傳遞，該適合的推進劑如二氣二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氣四氟乙烷、氫氟基烷，諸如l5M，2•四氟基乙烷 (HFA 134A [商標])或1，1，1，2,3,3,3-七氟基丙烧（册八227£八[商標])，二氧化碳，還有全氟烴（如perflubron[商標])或其他適合的氣體。在加壓喷霧的例子中，可藉由提供氣閥決定劑量單位以傳遞經測量的量。加壓容器、喷灑器、霧化器或喷霧器可含有具活性化合物之溶液或懸浮液，例如使用乙醇混合物（可任擇，水性乙醇）或適合的分佈、溶解劑或延長釋放劑及推進劑作為溶劑，其可另外含有潤滑劑，例如山梨糖醇三油酸酯。用在吸入器或吹藥器之膠囊、發泡劑及藥筒（cartridges)(例如以明膠或HPMC作成）可調製成含有本發明化合物之粉末、適合的粉末基質（諸如乳糖或澱粉）或效能改良劑（如諸如1-白氨酸、苷露醇或硬脂酸鎂）之混合物。在使用吸入用乾粉配方或懸浮液配方前，將本發明化合物从化成適於吸入傳遞的尺寸（一般認為是小於5微米）。可藉由使用 13 200301129 玖、發明說明各種分解（destructive)的方法（例例如流螺旋喷射磨碎法（spiral jet milling)或體床噴射磨碎法（fluid bed jet milling)，或是藉由使用各種建構（constructive)方法（諸如超臨界流體結晶型法（supercritical fluid crystallization)或喷霧乾燥法（spray drying)，達到製造在適合尺寸範圍内的顆粒。

一種用於利用電水動力學以產生細小喷霧之霧化器的適合溶液配方，於每次擠壓可含有自1 pg至1 Omg之本發明化合物，且該擠壓量會有自1至lOOpg之變化。典型的配方可包含本發明化合物、丙二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉。可用另一種溶劑取代丙二醇，例如□油或聚乙二醇。以下例示一種用於利用電水動力學之霧化器的配方之特別實例的：成份量本發明化合物 14.6mg 聚乙二醇 0.08ml 無菌水 0.02ml 乙醇至1 ml 氯化鈉如所需要調整至ll〇〇〇hm-m

以喷霧或乾粉配方為較佳之安排，藉此每一測量後的劑量或每一 π喷出量（puff)1’含有自1至4000μ§之用於傳遞給病人的本發明化合物。所有用喷霧的每日劑量都在一自1 pg至20mg之範圍内，可將此種劑量以單一劑量投藥，或更常見的是將該以分開的劑量做全天性投藥。 14 200301129 玫、發明g兌明本發明化合物可另擇地以栓劑或子宮托之形式投藥，或其可以乳液、溶液、冷霜（嶋m)、軟膏或粉劑之形式做局部施用。本1月化。物亦可經皮或透皮投藥，例如藉由使用皮膚貼布。其亦可藉由肺、陰道或直腸途徑投藥。就局部施用於皮膚而言，本發明化合物可調配成適合的軟膏，該軟膏含有懸浮於或溶解於例如—種混合物中的活性化合物，該此°物具有—或多種下列者：礦物油、液體石臘油、白礦醋、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物，乳化的壤及水。其可另擇地調配成適合的乳液或冷霜，懸浮或溶解於例如一或多種下列者之混合物中：礦物油、山梨醇酐單硬脂酸酯、聚乙二醇、液態石蠟、聚山梨醇酐脂肪酸酯60、鯨酯蠟、十六硬脂酸酯、2_二辛基十二烷醇、苯甲醇及水。本發明化合物亦可用於與環糊精組合。已知環糊精與藥物分子形成包含式（inclusion)及非包含式（noninclusion)複合物。藥物 -環糊精複合物之配方可改變溶解度、溶解速率、生物可利用性及/ 或樂物分子的安定性。藥物-環糊精複合物基本上用於大部分之劑里及投藥途徑。作為直接與藥物複合的另一種選擇，環糊精可用作為輔助添加劑，例如載劑、稀釋劑或溶解劑。最常使用之α_、卜及γ-環糊精的適合實例係描述於W0_A_91/11172、W〇_A_94/〇2518 及 WO-A-98/55148 中。要知道本文中所有關於治療之引述包括治療性、緩解及預防性治療在内。藉由本發明所提供之結晶型的6-[(2,2_二苯基乙基）胺 15 200301129 玖、發明說明基]-9-(N-乙基-/3 -D-呋喃核糖基尿醯胺）_ν_(2·{ν，-[1-(2•吡啶基）-4-哌啶基]尿基}乙基）-9Η-嘌呤-2-羰基醯胺，可任擇地調配成與其他具有藥學活性之化合物組合。用於治療阻塞性呼吸道及其他發炎疾病之較佳組合，包括（a)結晶型的6-[(2,2-二苯基乙基）胺基]-9-(N-乙基-石呋喃核糖基尿醯胺）咄啶基）-4-哌啶基]尿基}乙基）_9H-嘌呤_2_羰基醯胺及（b)類固醇、類腎上腺素功能性/5 2受體致效劑或抗膽鹼性化合物。較佳的類腎上腺素功此性；3 2受體致效劑之實例是沙美特羅（saimeter〇i)及優吸舒都保（formoterol)。較佳的抗膽鹼性化合物之實例是托溴銨 (tiotropium)、異丙托溴銨（ipratropium)及歐克醯托溴銨（ipratr〇pium) 鹽〇本發明之化合物合可分開、同時或連續投藥。本發明提供： ⑴一種組合物，該組合物係由結晶型的6_[(2,2_二苯基乙基）胺基]-9·(Ν-乙基-/5 -D-呋喃核糖基尿醯胺）_N_(2]N，-[丨·^·咣啶基）-4-哌啶基]尿基}乙基）-9H_嘌呤-2_羰基醯胺與提托品鹽所組成； (11)一種藥學組成物，其包括由結晶型的6_[(2,2_二苯基乙基）胺基]-9·(Ν-乙基J-D-吱喃核糖基尿醯胺）-N-(2_{N，k2_^ 啶基）-4-哌啶基]尿基}乙基）·9Η_嘌呤_2_羰基醯胺與提托品鹽所組成之組合物與藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑； (11)一種用於作為藥品之組合物，該組合物係由結晶型的 6-[(2,2-二笨基乙基）胺基]_9_(ν_乙基_沒呋喃核糖基尿醯 16 200301129 玖、發明說明胺）-Ν-(2-{Ν’·[1-(2-吼啶基）-4_哌啶基]尿基}乙基）-9H-嘌呤-2-羰基醯胺與提托品鹽所組成； (iv) —種用於作為具有A2a受體致效劑活性之藥品的組合物，該組合物係由結晶型的6-[(2,2-二苯基乙基）胺基]-9_(N-乙基_ /5 -D-咬喃核糖基尿酸胺）-Ν-(2-{Ν’-[1-(2-吼咬基>4-旅咬基]尿基} 乙基）-9H_嘌呤_2_魏基醯胺與提托品鹽所組成；

(v) —種用於作為抗炎之組合物，該組合物係由結晶型的 6-[(2,2-二苯基乙基）胺基]_9-(N-乙基-/3 -D-呋喃核糖基尿醯胺）-Ν-(2-{Ν’-[1-(2-咣啶基）-4·哌啶基]尿基}乙基）-9H-嘌呤_2_羰基醯胺與提托品鹽所組成； (vi) —種用於作為治療呼吸道疾病藥品之組合物，該組合物係由結晶型的6-[(2,2-二苯基乙基）胺基]·9_(ν-乙基-0呋喃核糖基尿醯胺）-N-(2-{N，-[H2-吼啶基）_4_哌啶基]尿基}乙基）_9h-嘌呤-2-羰基醯胺與提托品鹽所組成；

(vii) -種如(Vi)中之組合物，其中該疾病係選自於由下列者所組成之群組：人呼吸道箸迫症(ARDS)、支氣管炎慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化症、氣喘、肺氣腫、支氣管擴張症，慢性鼻竇炎及鼻炎； (糧卜種用於作為治療敗血性休克、性因素不孕、侧㈣、㈣圍血官疾病、缺血後再灌注傷害、糖尿病、類風濕性關節炎發性硬化症、乾癣、皮膚炎、過敏性皮膚炎、轉、潰癌性炎、克隆氏症（Crohns disease)病、發炎性腸疾、幽門螺旋桿菌. 17 200301129 玖、發明說明炎、非幽門螺旋桿菌性胃炎、非類固醇抗炎藥物所引起的胃腸道 k害或心理性失調或傷口癒合的藥品之組合物，該組成物係由結晶型的6-[(2,2-二苯基乙基）胺基]-9_(Ν乙基j-D_吱喃核糖基尿醯胺）-Ν-(2-{Ν，-[1·(2-吼啶基）4-旅啶基]尿基}乙基）-9H-嗓呤-2-羰基醢胺與提托品鹽所組成； (ix)—種組合物用於製造具有A2a受體致效劑活性之藥品的之用途’該組合物係由結晶型的6-[(2,2-二苯基乙基）胺基>9_(N-乙基_D-吱喃核糖基尿醯胺）-Ν·(2-{Ν，比啶基）_4_哌啶基] 尿基}乙基）-9Η-嘌呤-2-羰基醯胺與提托品鹽所組成； (X) —種組合物用於製造抗炎劑的用途，該組合物係由結晶型的6-[(2,2-二苯基乙基）胺基]-9_(Ν•乙基^ -；〇-呋喃核糖基尿醯月女）N (2 {N -[1_(2-11比咬基）-4-旅°定基]尿基}乙基）-911-17票吟-2-罗炭基醯胺與提托品鹽所組成； (XI) —種組合物用於製造用於治療呼吸道疾病之藥品的用途，該組合物係由結晶型的6-[(2,2_二苯基乙基）胺基]-9_(Ν_乙基一 Θ-D-呋喃核糖基尿醯咄啶基）-4-哌啶基]尿基》乙基）-9H-嘌呤-2-羰基醯胺與提托品鹽所組成； (XII) 如（xi)中之用途，其中該疾病係係選自於由下列者所組成之群組：人呼吸道窘迫症（ARDS)、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化症、氣喘、肺氣腫、支氣管擴張症，慢性鼻竇炎及鼻炎； (XIII) —種組合物用於製造用於治療敗血性休克、男性勃起障礙、男性因素不孕、女性因素不孕、高血壓、中風、癲癎： 18 200301129 玖、發明說明腦缺血、周圍血管疾病、缺血後再灌注傷害、糖尿病、類風濕性關節炎、多發性硬化症、乾癬、皮膚炎、過敏性皮膚炎、溼療、 /貝瘍性大知乂、克隆氏症（Cr〇hns disease)病、發炎性腸疾、幽門螺旋桿菌性胃炎、非幽門螺旋桿菌性胃炎、非類固醇抗炎藥物所引起的胃腸道傷害或心理性失調或傷口癒合之藥品的用途，該組合物係由結晶型的6-[(2,2-二苯基乙基）胺基]_9_(N_乙基-石_D-呋喃核糖基尿醯胺）_>1-(2-{]^’-[1-(2-吼啶基）_4-哌啶基]尿基}乙基）-9]9[-嘌呤-2-羰基醯胺與提托品鹽所組成； (XIV)—種用A2a受體致效劑治療哺乳動物（包括人類）之方法，該方法包括用一有效量之組合物治療該哺乳動物，該組合物係由結晶型的6_[(2,2-二苯基乙基）胺基]-9-(N_乙基_石_D_呋喃核糖基尿醯胺）·Ν-(2-{Ν，_[1-(2_吡啶基）-4-哌啶基]尿基}乙基）_9H_嘌呤 -2-羰基醯胺與提托品鹽所組成； (xv) —種治療哺乳動物（包括人類）以治療發炎性疾病的方法，該方法包括用一有效量之組合物治療該哺乳動物，該組合物係由結晶型的6-[(2,2-二苯基乙基）胺基]-9-(Ν_乙基-点-；〇_呋喃核糖基尿醯胺）-Ν-(2-{Ν’-[1-(2-毗啶基）-4-哌啶基]尿基}乙基）_9Η·嘌呤 -2-羰基醯胺與提托品鹽所組成； (xvi) —種治療哺乳動物（包括人類）以治療呼吸疾病的方法，該方法包括用一有效量之組合物治療該哺乳動物，該組合物係由結晶型的6_[(2,2-二苯基乙基）胺基]-9_(Ν_乙基_ $ -D_呋喃核糖基尿醯胺）-Ν_(2·{Ν’-[1-(2•咄啶基）-4-哌啶基]尿基}乙基）-9Η·嘌呤 -2-羰基醯胺與提托品鹽所組成； 19 200301129 玖、發明說明 (XVII)種如（XV1)中之方法，其中該疾病係選自於由下列麵組成之群組L㈣衫迫症(ARDS)、域f炎、慢性支氣 ^火、性阻塞性肺病、囊難纖維化症、氣喘、肺氣腫、支氣管擴張症，慢性鼻竇炎及鼻炎； (XVII)—種治療哺乳動物（包括人類）以治療敗血性休克、男 I*生动起障礙、男性因素不孕、女性因素不孕、高血壓、中風、痛痛月齒缺血、周圍血官疾病、缺血後再灌注傷害、糖尿病、類風濕性關節炎、多發性硬化症、乾癬、皮膚炎、過敏性皮膚炎、渔疹、〉貝瘍性大腸炎、克隆氏症（Cr0hns disease)病、發炎性腸疾、幽門螺旋桿菌性胃炎、非幽門螺旋桿菌性胃炎、非類固醇抗炎藥物所引起的胃腸道傷害或心理性失調或傷口癒合的方法，該方法包括用一有效量之結晶型的6-[(2,2-二苯基乙基）胺基]-9_(沁乙基-冷〇-吱喃核糖基尿醯胺）-：^-(2-{]^’-[1-(2-吼咬基）-4-旅唆基]尿基}乙基）-9H_嘌呤-2-羰基醯胺與提托品鹽之組合治療該哺乳動物；下列實施例例示本發明。實施你Μ 將非β曰型6-[(2,2- 一本基乙基）胺基]-9-(Ν·乙基-冷-D-咬喃核糖基尿醯胺）-Ν·(2-{Ν’ -[1·(2-吼唆基）-4-旅唆基]尿基}乙基）_9H_嗓呤-2-羰基醯胺（5.〇g，0.0064莫耳）裝至備有鐵氟龍（商標）包覆之磁性祝拌棒、溫度計及濃縮器之容器。加入2% v/v之2-丁蒙1(5〇ml) 水溶液，在氮氣下攪拌並加熱所得的混合物至69_7pc，以產生初始清澈的溶液。在此溫度達24小時後，形成了流動之白色懸浮液。然後將混合物之溫度降至59-61°C，並再繼續攪拌24小時。使混 20 200301129 玖、發明說明合物冷卻至周圍溫度超過3〇分鐘，並在此溫度攪拌歷時丨小時。接著以過濾收集固體，再用2_ 丁酮（5〇ml)洗該過濾塊。在降低的壓力下以50C乾燥該固體歷時48小時，以生成如無色結晶型之標題化合物（3.99g)，其含有將進1%(以重量計）之2_丁酮（以ih_nmr 鑑定）。在獲得進一步之特徵化資料前，於降低的壓力下再次以5〇 C乾爍如此形成之物質歷時5天，以生成6-[(2,2·二苯基乙基）胺基]-9-(n-乙基-η吱喃核糖基尿醯胺）_Ν·(2]Ν，外⑷·吼啶基）-4-哌啶基]尿基}乙基）_9Η-嘌呤·2_羰基醯胺，其含有將近 0.5%(以重篁計）之2·丁酮。該物質之水含量測量顯示其亦含有 1.6%(以重量計）之水。再以升高之溫度乾燥以進一步降低2_ 丁酮的存在量，藉此證實剩餘的2-丁酮不可能是晶格之内在（intrinsic)部分，而是陷於晶格之通道中者。以上述之方法產生之結晶型具有下列特徵：低解析度質譜儀正氣壓化學離子化：m/z[MH+1778。質子NMR光譜 (300 MHz ’ d6-DMSO ’ 30 C ) δ : 8.80 (0.8H，br t)，8.67 (0.2H，br s)， 8.53 (0.2H，br s)，8.48 (0.8H，s)，8·28 (1 H，br t)，8.10-8.02 (1·8Η， m)，7·84 (0.2H，br s)，7.50-7.30 (5H，m)，7.26 (4H，t)，7.14 (2H， t)，6·75 (1H，d)，6.56 (1H，dd)，6.11-5.82 (3H，m)，5.65 (1H， m)，5.60-5.45 (1 H，m)，4·80-4·50 ((2.4H，m)，4.40-3.95 (5.6H， m)，3.67-3.55 (1 H，m)，3.40_ 5 3.10 (6H，m (部分被水峰模糊了 )）， 3·00·2·65 (2H，m)，1·74 (2H，br d)，1.30- 1·16 (2H，br q)，0·98 (3H， 21 200301129 玖、發明說明 t) 〇在70°c獲得1H-NMR光譜導致有助於觀察在30°c之多於一個的構形物（conformer)信號消失。紅外線光譜用Nicolet 360 Avatar FT-IR光譜儀獲得紅外線光譜，該 Nicolet 360 Avatar FT _IR光譜儀配備有d-TGS偵測器及單一反射方形ATR配件（Golden Gate™)。將約0.5mg之樣本置於方塊型ATR 晶體上製備樣本，並藉由通過具有内建壓力控制機關的鐵砧施加壓力，以確保良好的結晶型樣本接觸。用32個背景及32個樣本掃描，以Happ Genzel動態數位（apodisation)功能，以解析度記錄光譜。主峰係紀錄於 3478, 3395, 3375, 3301，3060, 3024, 2971， 2943, 1657，1639, 1597, 1552，1527, 1494, 1475, 1468, 1456, 1434, 1405, 1374，1351，1324, 1310, 1300, 1233, 1220, 1163, 1150, 1123, 1113, 1102, 1078, 1054, 1000, 976, 947, 932, 909, 864, 813, 777, 759, 734, 699, 683 及 667 cm-1。 X光粉末繞射儀（PXRD) 用SIEMENS D5000粉末X-光繞射儀測定X光粉末繞射圖形，該SIEMENS D5000裝設有自動進樣器、θ_θ角度測量器、自動光束發散(beam divergence )狹縫、二次單色器及閃爍計數器。夢由將粉末裝填在矽晶圓樣本轉載台上來製備用於分析的樣本。於 22 200301129 玖、發明說明旋轉樣本的同時，用在4〇kV/40mA下操作過的X-光管以K-Ai X-光（波長= 1.5406埃）輻射。用以步階掃描模式運轉之角度測量器進行分析，該模式設定為每0.02。步驟一個5秒計數，越過4。至55。的兩個Θ範圍。所得到之繞射圖形顯示於第1圖。大於5%之峰強度綜述於表丨。在表丨中，，’角2-θ”係關於結晶的平面間距，以及強度係以最大峰（丨/L)之百分比定義。角2-Θ 強度角2-Θ 強度角2-Θ 強度角2-Θ 強度 % % % % 5.185 22.9 17.099 27.4 24.861 29.5 33.177 13.8 6.647 96.0 17.369 23.8 24.966 29.5 33.596 18.3 8.232 23.7 17.908 35.6 25.795 26.9 34.484 18.2 9.131 11.3 18.517 35.8 26.214 24.4 35.048 16.2 9.794 15.4 18.753 29.0 26.570 21.4 35.399 13.7 10.702 10.1 19.414 62.3 26.949 40.8 35.704 14.2 11.370 16.1 20.079 35.3 27.054 38.5 36.797 17.1 12.495 6.3 20.418 100 27.308 28.3 37.819 15.4 13.494 30.1 21.357 38.0 27.776 21.2 38.667 16.6 14.393 7.8 21.696 77.7 28.718 25.1 39.568 12.8 23 200301129 14.536 6.8 22.455 28.3 28.991 24.4 40.463 12.9 ' 14.899 8.1 23.187 65.2 29.854 43.7 40.929 17.6 15.148 10.1 23.697 27.0 30.581 16.7 41.473 16.2 15.369 9.9 24.030 15.0 31.142 15.6 42.455 14.5 16.111 33.5 24.755 28.5 32.517 172 43.347 "—-— 14.5 16.439 30.2 — — 玖、發明說明如同熟習該項技藝者會知悉之結晶型圖，圖1中不同峰之相對強度會因數種因素而有所變化，諸如X-光光束中之結晶的定位效果或被分析之物質的純度或樣本之結晶程度。峰位亦可因樣本高度的變化而移位但是峰位實質上會保持如表1中所定義般。習於此藝的結晶學學者亦會知道’根據Bragg方程式_ηχ = 2d sin Θ，用不同的波長測量造會成不同的移位。用另一種波長產生的另一種PXRD圖形被認為是本發明結晶型物質之PXRD圖形的另一種表現，因此亦在本發明之範圍内。示差掃描熱分析（DSC) 用Perkin Ehner DSC-7儀器進行示差掃描熱分析該Μ· Elmer DSC-7儀器裝設有自動進樣器。正確秤取將近_之樣本至5〇微升之轉盤並用有孔的蓋捲敏密封ne/分鐘加熱樣 24 200301129 玖、發明說明本越過40°C至250°C之範圍且用氮氣吹除。結果顯示於第2圖。溶點範圍將近i85-195°C。熱重量分析(TGA) 用Perkin Elmer Pyrisl TGA儀器進行熱重量分析，該Perkin Elmer Pyrisl TGA儀器裝設有自動進樣器。秤取將近8rng之樣本至陶質秤盤中。以20°C/分鐘加熱樣本越過25°C至35(TC之範圍且用氮氣吹除。結果顯示於第3圖。實施例2 將非晶型6-[(2,2-二苯基乙基）胺基]-9_( N_乙基_冷-]〇-呋喃核糖基尿醯胺）_N_(2-{ N, _[ 1-(2-吡啶基）-4-哌啶基]尿基}乙基）-9H-嘌呤-2-羰基醯胺（66.1 g，0.085莫耳）加入2%v/v之2_丁酮 (660ml)水溶液，並將所得到之混合物以69_71。〇加熱歷時18小時。之後，將6-[(2,2-二苯基乙基）胺基]-9-( 乙基_ 0 _D_呋喃核糖基尿醯胺）-N-(2-{ N， ·1>(2-吡啶基）-4-哌啶基]尿基}乙基）-9Η-嘌呤-2-羰基醯胺（〇.149g)之晶種加入該混合物中，並在 69_71°C下持續攪拌歷時8小時。然後降低該混合物之溫度至59_61 °C，並在此溫度下繼續攪拌歷時64小時。然後將所得到之泥漿冷卻至周圍溫度，並藉由過濾收集固體。再用2_丁酮（2χ 1〇〇1111)洗滌該過濾塊，再於真空中以60t乾燥所得到之固體歷時⑼小時，然後在真空中以8(TC乾燥歷時72小時，以生成結晶型固體 25 2〇〇3〇|229 玖、發明說明 (35.72g) ’该結晶含有微量的2-丁酮。所收集之包括以X光粉末繞射儀特徵化之該產物的分析資料，與實施例1中所述之資料相符。實施例3 在周圍溫度下搖晃乙酸乙酯（25ml)與去離子水（i〇mi)，並收集有機相以生成飽和的乙酸乙酯水溶液。將非晶型6_[(2,2_二苯基乙基）胺基]-9-( N-乙基-卢-D-吱喃核糖基尿醯胺）_n-(2-{ N, -[l-(2-吡啶基）-4-哌啶基]尿基}乙基）_9H-嘌呤羰基醯胺（1〇 §， 0.0013莫耳）裝入備有鐵氟龍®(商標）包覆之磁性攪拌棒及濃縮器之容器。然後將如上述所製備之飽和的乙酸乙酯水溶液〇〇1111)加入非晶型固體，然後在氮氣下將所得到之混合物加熱至55_6(rc。然後加入6-[(2,2-二苯基乙基）胺基]_9_( N_乙基-/9七_呋喃核糖基尿醯胺）-N-(2-{ N，_[1-(2-咄啶基）-4•哌啶基]尿基}乙基）-9H_嘌呤 -2·羰基醯胺之晶種（將近0.005g),在55_6〇χ：下攪拌所得到之混合物歷時3天，之後泥漿形成。接著將該混合物冷卻至周圍溫度，並藉由過濾收集固體。再用乙酸乙酯（2 x 5ml)洗滌該過濾塊，並以50°C乾燥歷時24小時，以生成結晶型固體（〇 898g)，該結晶固體含有微量的氯化鈉（不慎存在於起始物質中，之後與產物一齊過濾掉）及醋酸乙酯。除了存有微量氣化鈉外，所收集之包括以χ光粉末繞射儀特徵化之該產物的分析資料，與實施例丨中所述之資料相符。豊施例4 藉由將去離子水（2.0ml)溶解在乙經腈中，然後再用乙腈使體積達到100ml，以製備2% v/v之乙腈水溶液。將非晶型心[(2，孓二 26 200301129 玖、發明說明苯基乙基）胺基]-9_( N_乙基-/5 -D-呋喃核糖基尿醯胺）_队(2-丨N， -[1-(2·咄啶基）-4-哌啶基]尿基}乙基）-9H-嘌呤-2-羰基醯胺（1.〇 g， 0·0013莫耳）裝到配備有鐵氟龍®覆蓋之磁性攪拌棒及濃縮器之容器中。然後將如上製備之2% v/v的乙腈水溶液（l〇ml)加入非晶型固體’在氮氣下將所得到的混合物加熱至55-60°C。然後加入結晶型6_[(2,2-二苯基乙基）胺基]-9-( N-乙基-/5-D-吱喃核糖基尿醯胺）-N-(2-{N’ -[1-(2-吼啶基）-4-哌啶基]尿基}乙基）-9H-嘌呤-2-幾基醯胺之晶種（將近〇.〇〇5g)，然後在55-60°C下攪拌所得到之混合物歷時3天，之後就形成濃稠的泥漿。接著將該混合物冷卻至周圍溫度並再加入乙腈（l〇ml)。藉由過濾收集固體。再以乙腈（2χ 5ml)洗滌該過濾塊，並再以50°c使其乾燥歷時24小時以生成結晶型固體（0.866g)，該結晶型固體含有微量的氣化鈉（不慎存在於起始物質中’之後與產物一齊過濾掉）及乙腈。除了存有微量氣化鈉外，所收集之包括以X光粉末繞射儀特徵化之該產物的分析資料，與實施例1中所述之資料相符。實施例5 在氣溫下搖晃乙酸異丙酯（25ml)與去離子水（1〇ml)，並收集有機相以生成乙酸異丙酯溶液，該溶液以水飽和。將非晶型6_[(2,2一二苯基乙基）胺基]-9·( N-乙基_石_D-呋喃核糖基尿醯胺比啶基）_4_旅啶基]尿基}乙基）-9H-嗓呤-2-幾基醯胺（l.〇g，（U)013莫耳）裝到配置有鐵氟龍@覆蓋之磁性攪拌棒及濃縮器之容器中。然後將如上製備之以水飽和的乙酸異丙酯溶液加入非晶型固體，並將所得到之混合物在氮氣中加熱至 55-60 C。然後加入結晶型6七2,2-二苯基乙基）胺基]·9< N_乙基- 27 2〇〇3〇i|29 玖、發明說明 /5 -D-吱喃核糖基尿醯胺）-N-(2-{N’ _[1-(2-吼σ定基）-4-派α定基]尿基} 乙基）·9Η_嘌呤-2-羰基醯胺之晶種（將近〇.〇〇5g)，並在55-60°C下攪拌所得到之混合物歷時3天，之後泥漿就形成了。接著將該混合物冷卻至周圍溫度，並藉由過濾收集固體。再用酸異丙酯（2 χ 5ml)洗滌該過濾塊，並再以50艺使其乾燥歷時24小時以生成無色的結晶型固體（0.445g)，該結晶固體含有微量的氣化鈉（不慎存在於起始物質中，之後與產物一齊過濾掉）及醋酸異丙酯。除了存有微里氯化鈉外，所收集之包括以χ光粉末繞射儀特徵化之該產物的分析資料，與實施例1中所述之資料相符。實施例 6 藉由將去離子水（2.0ml)溶解於異丙醇，並用異丙醇使體積達當 100ml，以製備2%(v/v)異丙醇水溶液。將非晶型6-[(2,2·二苯基乙基）胺基]-9-( N-乙基-/3 呋喃核糖基尿醯胺）_N_(2_{N，^^(之- 吼唆基）-4·旅咬基]尿基}乙基）-9H-嘌呤-2-羰基醯胺（1.0 g，0.0013 莫耳）裝到配備有鐵氟龍@覆蓋之磁性攪拌棒及濃縮器之容器中。然後將如上製備之2%(v/v)之異丙醇水溶液（i〇mi)加入非晶型固體，並將所得到之混合物在氮氣中加熱至55_6〇。〇。然後加入結晶型 6-[(2,2-二苯基乙基）胺基]_9-( N_乙基-卢_〇_呋喃核糖基尿醯胺）-Ν-(2·{Ν’ -[1-(2-吼啶基）_4_哌啶基]尿基}乙基）_9H_嘌呤羰基醯胺之晶種（將近〇.〇〇5g)，並在55_6(Γ(：τ攪拌所得到之混合物歷時8天，就在這段時間泥漿形成。接著將該混合物冷卻至周圍溫度，然後並藉由過濾收集固體。再用異丙醇（2 χ 5ml洗滌該過濾塊，並在以50°C使其乾燥歷時24小時以生成無色的結晶型固體 (0.866g)，該結晶型固體含有微量的氣化鈉（不慎存在於起始物質 28 200301129 玖、發明說明中，之後與產物一齊過濾掉）及異丙醇。除了存有微量氯化鈉外，所收集之包括以X光粉末繞射儀特徵化之該產物的分析資料，與實施例1中所述之資料相符。實施例 7 將非晶型6-[(2,2·二苯基乙基）胺基]-9_(N-乙基呋喃核糖基尿醯胺）-Ν·(2-{Ν，_[1-(2-咄啶基）_4_哌啶基]尿基}乙基）_9H_ 嘌呤-2-羰基醯胺（1.0 g，0.0013莫耳）裝到配備有鐵氟龍⑧覆蓋之磁性攪拌棒及濃縮器之容器中。將乙酸甲酯（1〇ml)及去離子水 (〇.20ml)加入該非晶型固體，然後在氮氣下將所得到的混合物加熱至55-60°C。然後加入結晶型6_[(2,2-二苯基乙基）胺基]冬（沁乙基-冷_D·呋喃核糖基尿醯胺）-N-(2-{N，-[1-(2·咄啶基）-4-哌啶基] 尿基}乙基）-9H-嘌呤-2-羰基醯胺之晶種（將近〇〇〇5g)，並在55-60 C下授拌所得到之混合物歷時24小時，就在這段時間泥漿形成。接著將該混合物冷卻至周圍溫度，並藉由過濾收集固體。再用乙酸甲醋（2 X 5ml)洗滌該過濾塊，並在以5〇°C使其乾燥歷時24小日守以生成無色的結晶型固體（〇.860g)，該結晶型固體含有微量的氯化鈉（不慎存在於起始物質中，之後與產物一齊過濾掉）及乙酸甲酯。除了存有微量氣化鈉外，所收集之包括以X光粉末繞射儀特徵化之該產物的分析資料，與實施例丨中所述之資料相符。實施你丨8 將非晶型6_[(2,2_二苯基乙基）胺基]-9-(N-乙基-石-D-呋喃核糖基尿醯胺）-N-(2-{N，_[1-(2-咄啶基）-4_哌啶基]尿基}乙基）·9Η_ 嗓吟1幾基醯胺（1·〇 g，〇·〇〇13莫耳）裝到配備有鐵氟龍⑧覆蓋之磁 29 200301129 玖、發明說明性擾拌棒及濃縮器之容器中。然後將丁·2·醇⑽_及去離子水 (〇·2_)加入該非晶型固體，並在氮氣中將所得的混合物加熱至 55-60 C。然後加人6_[(2,2_二苯基乙基）胺基]冬（ν_乙基办呋喃核糖基尿酿胺）_Ν_(2_{ Ν，仆(2+定基）如辰。定基]尿基}乙基)1嗓呤基醯胺結晶型之晶種（將近〇.〇〇5g)，然後在55-6〇 °C下攪拌所得到之混合物歷時3週，泥漿就在這個時間慢慢形成了。接著將該混合物冷卻至周圍溫度，並藉由過濾收集固體。再用丁-2醇（2 X 5ml)洗滌該過濾塊，並在以5〇它使其乾燥歷時數天以生成無色的結晶型固體（0 860g)，該結晶型固體含有微量的氯化鈉（不慎存在於起始物質中，之後與產物一齊過濾掉”除了存有微量氯化鈉外，所收集之包括以χ光粉末繞射儀特徵化之該產物的分析資料，與實施例1中所述之資料相符。實施例9 在氮氣中’將甲基磺酸（17.5m卜0.269莫耳）加入在去離子水 (1000ml)中之經攪過的6-[(2,2_二苯基乙基）胺基>9-(沁乙基 -D-吱喃核糖基尿醯胺）-Ν·(2-{ N，比咬基）-4旅π定基]尿基} 乙基）-9Η-嗓呤羰基醯胺（200g，0.245莫耳）的懸浮液（參見 WO-A- 10 01/94368)。然後以高至95°C之溫度加熱所得之混合物，並在此範圍之溫度下將其攪拌歷時將近5小時，此時，所有的起始物質都被用掉了。然後加入1 〇% w/w之七水鱗酸氫二鈉水溶液 (82ml)使反應停止，並冷卻所得的溶液至周圍溫度，之後加入乙酸曱酯（2000ml)。將10% w/w之七水磷酸氫二鈉水溶液（13〇〇ml)，慢慢加入所得到之混合物中，並激烈地攪拌。然後相會分開，用2〇/0 w/w七水磷酸氫二鈉水溶液（2000ml)洗滌有機相。相分開後，收 30 200301129 玖、發明說明集有機相，並加入額外之乙酸甲酯（1000ml)。在大氣壓力下，以共彿蒸鶴乾燥所得到之混合物，直到留在混合物中之水量經 Karl-Fischer分析係為將近2%w/w為止。這需要加入更多的乙酸甲酯（3000ml，在整個蒸餾期間分成幾份加入）並收集總共將近 3000ml之蒸鶴物。這樣會生成1.8% w/w之在混合物中的水量，然後回流加熱該混合物歷時18小時。然後加入去離子水（4ml)以將混合物中的水含量調整至至2.0%w/w，並繼續回流歷時另一個24 小時，之後會形成泥漿。接著冷卻該混合物至周圍溫度，並藉由過濾收集固體。將過濾塊用2% w/w之乙酸甲酯水溶液（先200ml 再400ml)洗滌，以及在真空中以50°C乾燥歷時20小時，以生成結晶型物質（155.6g)，該結晶型物質中摻雜有微量無機鹽。加熱在乙酸甲酯（1070ml)及乙醇（460ml)之混合物中的該物質懸浮液（153.6g) 至回流歷時10分鐘，以生成微暗的溶液。冷卻至周圍溫度後，過濾該混合物以生成清澈的過濾物，然後在大氣壓力下蒸餾該過濾物。在蒸餾期間，再將乙酸乙酯（2900ml)分成幾份加入，並收集總共2900ml之蒸顧物。蒸鶴快結束時，需要去離子水（60ml，分成 2份加入）以將產物保留在溶液中並營造發生結晶型所需之條件。在蒸餾結束當頭，餘留有將近2莫耳％之乙醇及將近2.3% w/w 之水存在於混合物中。為了方便起見，將此混合物保留在此狀況下（在此特定溫度）並於氣溫下歷時60小時。然後以將近60°C加熱該混合物歷時30小時，此時泥漿形式。接著將該混合物冷卻至周圍溫度，並藉由過濾收集固體。再用2% v/v之乙酸乙酯水溶液（先 150ml再300ml)洗滌該過濾塊，並在真空中以70°C乾燥之，以生成無色的結晶型固體（134g)，該結晶固體含有微量的餘留乙酸乙 31 200301129 玖、發明說明酯。所收集之包括以X光粉末繞射儀特徵化之該產物的分析資料，與實施例1中所述相符。比較例1 用WO-A-01/94368中實施例8所述之方法製備6-[(2,2-二苯基乙基）胺基]-9-(Ν·乙基-/3 -D-呋喃核糖基尿醯胺）-N-(2-{N ’

-[1 -(2-吼啶基）-4-哌啶基]尿基}乙基）-9H-嘌呤-2-羰基醯胺之樣本，以X光粉末繞射儀檢測該樣本，發現其為非結晶型。具代表性之X-光繞射圖形顯示於第4圖。用SIEMENS D5000粉末X-光繞射儀測定X光粉末繞射圖形，該SIEMENS D5000配備有自動進樣器、Θ-Θ角度測量器、自動光束發散(beam divergence )狹縫、二次單色器及閃爍計數器。藉由將粉末裝填在矽晶圓樣本轉載台上製備用於分析的樣本。旋轉樣本同時用在40kV/40mA下操作過的 X-光管以K-Al X-光（波長= 1.5406埃）輻射。用以步階掃描模式運轉之角度測量器進行分析，該模式設定為每0.02°步驟一個5秒計數，越過4°至55°的兩個Θ範圍。

比幸交例2 用WO-A-01/94368中實施例35所述之方法製備6-[(2,2-二苯基乙基）胺基]-9-(Ν_乙基_ /3 -D-呋喃核糖基尿醯胺）-N-(2-{N ’ -[1 -(2-吼啶基）-4-哌啶基]尿基}乙基）-9H-嘌呤-2-羰基醯胺之樣本，以X光粉末繞射儀檢測該樣本，發現其為非結晶型。具代表性之X-光繞射圖形顯示於第5圖。用SIEMENS D5000粉末X-光繞射儀測定X光粉末繞射圖形，該SIEMENS D5000配備有自動進樣器、Θ-Θ角度測量器、自動光束發散（beam divergence )狹縫、二 32 200301129 玖、發明說明次單色器及_計數器。藉由_末裝填切晶圓樣本轉載台上製備用於分析的樣本。旋轉樣本同時用在4〇k侧mA下操作過的 X-光管以K-Al X-光（波長y.5406埃）輻射。用以步階掃描模式運轉之角度測量器進行分析，該模式設定為每〇〇2。步驟一個5秒計數，越過4。至55。的兩個Θ範圍。【圖式簡單說明】第1圖顯示實施例1產物的粉末X光繞射圖形。第2圖顯示施行於實施例1產物之示差掃描熱分析的結果。第3圖顯示實施例1產物之熱重量分析的結果。第4圖顯示用WO-A-01/94368中之實施例35所述的方法所製備之非晶型形式的6-[(2,2·二苯基乙基）胺基]基夫喃核糠基尿醯胺）_N-(2-{ Ν，咄啶基M-♦咬基]尿基}乙基）-9Η-嘌呤-2-羰基醯胺治之粉末X光繞射圖形。

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Claims

200301129 拾、申請專利範圍 1. 一種組合物，其係由結晶型的6-[(2,2-二苯基乙基）胺基]-9·( N-乙基-冷-D-呋喃核糖基尿醯胺）-Ν-(2-{Ν’ -[1·(2-咄啶基）-4-哌啶基] 尿基}乙基）-9Η-嘌呤-2-魏基醯胺與提托品鹽所組成。 2. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中結晶型之6-[(2,2-二苯基乙基）胺基>9-( Ν-乙基-/3 -D·呋喃核糖基尿醯胺）-Ν-(2-{ Ν’ -[1-(2· 咄啶基）-4-哌啶基]尿基}乙基）-9Η-嘌呤-2·羰基醯胺之特徵在於固體狀態之紅外線光譜及用銅Κ_α 1 X光所得之X光粉末繞射儀圖形（波長=1.5406埃），該紅外線光譜在ν顯現明顯的吸收帶，該ν 二3478, 3395, 3375, 3301， 3060, 3024, 2971， 2943, 1657, 1639, 1597, 1552， 1527， 1494， 1475， 1468， 1456， 1434， 1405， 1374，1351， 1324, 1310，1300，1233，1220, 1163，1150，1123，1113, 1102，1078，1054, 1000, 976, 947, 932, 909, 864, 813, 777, 759, 734, 699, 683 及 667 cm-1，該X光粉末繞射儀圖形之主峰顯現在5.185，6.647，8.232, 9.131，9.794, 10.702, 11.370, 12.495, 13.494, 14.393, 14.536, 14.899, 15.148，15.369，16.111，16.439，17.099，17.369，17.908，18.517, 18.753，19.414，20.079，20.418，21.357，21.696，22.455，23.187, 23.697, 24.030，24.755，24.861，24.966，25.795，26.214，26.570, 26.949，27.054，27.308，27.776，28.718，28.991，29.854，30.581， 31.142，32.517，33.177，33.596，34.484，35.048，35.399，35.704, 36.797，37.819, 38.667, 39.568, 40.463, 40.929, 41.473, 42.455 及 43.347 度 2Θ ° 3. 一種藥學組合物，其包含如申請專利範圍第1或2項之由結晶型 34 200301129 拾、申請專利範圍，入入入^ 的6·[(2,2-二苯基乙基）胺基]_9-(N_乙基-点-D-呋喃核糖基尿醯胺）_Ν-(2-{ Ν’ -[1-(2-口比啶基）-4-哌啶基]尿基}乙基）-9Η.嗓呤·2_ 幾基酿胺與提托品鹽組成之組合物，以及藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。 4·如申請專利範圍第1或2項之組合物，其係由結晶型的6_[(2,2-二笨基乙基）胺基]-9-( Ν-乙基呋喃核糖基尿醯胺）-队(2_丨Ν， -Π-(2-吡啶基）-4_哌啶基]尿基}乙基）-9Η_嘌呤羰基醯胺與提托品鹽所組成，該組合物係用於作為藥物。 · 5·種如申請專利範圍第1或2項之組合物之用途，該組合物係由結晶型的6-[(2,2-二笨基乙基）胺基]-9-( Ν_乙基呋喃核糖基尿醯胺）-Ν-(2] Ν，·[Η2 ♦定基）冰旅咬基]尿基}乙基>9h“票呤 -2-羰基醯胺與提托品鹽所組成，該用途係為製造具有A。受器^ 效劑活性藥物。 6. 一種如申請專利範圍第1或2項之組合物之用途，該組合物係由曰5L的6 [(2,2-二苯基乙基）胺基]-9_(队乙基-石_D_呋喃核糖基 · 尿酿胺）-N-(2] N，m吼唆基)-4_派°定基]尿基}乙基)舰嗓呤 -2·羰基醯胺與提托品鹽所組成，該用途係為製造消炎劑。 7· 一曰種如中請專利範圍第1或2項之組合物之用途，該組合物係由 b曰5L的6 [(2,2·二苯基乙基）胺基]·9_( N•乙基n吱喃核糖基 K酿胺）Ν-(2] Ν，·[Η2“比唆基)冰旅咬基]尿基}乙基)领“票呤 -2-极基_與提托品鹽所組成，該用途係為製造用於治療病的藥物。、 ' 35 200301129 拾、申請專利範圍 8·如申請專利範圍第7項之組合物之用途，其中該疾病係㈣㈣下列者所組成之群組：成人呼吸道奢迫症（ARDs)、支氣管炎、慢 ί·生^官炎、&性阻塞性肺病、囊腫性纖維化症、氣喘、肺氣腫、支軋管擴張症，慢性鼻竇炎及鼻炎。 9. 一種如中請專利範圍第l5il2項之組合物之用途，㈣合物係由結晶型的6.[(2,2•二苯基乙基）胺基]_9_(〜乙基·β如夫喃核糖基尿酉脈月女）Ν·(2-{ N _[1_(2-吼,定基）冰呢咬基]尿基}乙基)_9h_嗓呤 2-幾基酿胺與提托品鹽所組成，該用途係為製造用於治療敗錢 φ 休克、男性勃起障礙、男性因素不孕、女性因素不孕、高血壓、中風、癲癇、腦缺血、周圍血管疾病、缺血後再灌注傷害、糖尿病、類風濕性_炎、多發性硬化症、乾癬、皮膚炎、過敏性皮膚炎、屋疹/貝瘍f生大腸χ、克隆氏症病、發炎性腸疾、幽門螺旋桿菌性月火非幽門螺旋桿菌性胃炎、非類固醇抗炎藥物所引起的胃腸道傷吾或心理性失調，或傷口癒合之藥物。 10. —種用A2a受體致效劑治療哺乳動物（包括人類）之方法，其包括用一有效量之如申請專利範圍第i $ 2項之組合物治療該哺乳動_ 物，該組合物係由結晶型的6_[(2,2_二苯基乙基）胺基]-9_(n_乙基 -点-D-吱喃核糖基尿醯胺）_N_(2] N，识2_㈣基）如底咬基]尿基}乙基）-9H.嗓呤_2_幾基醯胺與提托品鹽所組成。 11· 一種治療哺乳動物（包括人類）以治療發炎性疾病的方法，其包括用-有效量之如申請專利範圍第…項之組合物治療該哺乳動物，該組合物係由結晶型的6_[(22_二苯基乙基）胺基]冬（n_乙基 ID-吱喃核糖基尿醯胺)_n_(2_{ N，识2“比咬基)_4-略咬基]尿 36 200301123 拾、申請專利範圍基}乙基）-9 Η -嗓吟-2 -幾基醒胺與提托品鹽所組成。 -種治療哺乳動物（包括人類）以治療啤吸疾病的方法，盆包括用一有效量之如申請專利範圍第1或2項之組合物治療該哺乳動物，該組合物係由結晶型的6似2_二苯基乙基）胺基…Ν乙 -D-吱仙糖基尿醯胺)*(2_{ Ν’仰⑽基)如底咬峨乙基)-9Η_Μ_2_絲醯胺與提托品鹽所組成。

13·如申請專利範圍第12項之方法，其中該疾病係選自於由下列者所 ^成之群組··人呼吸道箸迫症（ARDS)、支氣管炎慢性支氣管炎、 k性阻塞性肺病、囊腫性纖維化症、氣喘、肺氣腫、支氣管症，慢性鼻竇炎及鼻炎。 5又 b種。療f礼動物（包括人類）以治療敗血性休克、男性勃起障 b男14 口素不手、女性因素不孕、高血壓、中風、廟痛、腦缺灰、周圍血管疾病、缺血後再灌注傷害、糖尿病、類風濕性關節炎、多 U生硬化症、乾癖、皮膚炎、過敏性皮膚炎、渥療、潰癌性大腸炎、克，氏症病、發炎性腸疾、幽門螺旋桿菌性胃炎、非幽門螺旋桿菌性胃炎、非類固醇抗炎藥物所引起的胃腸道傷害或心理性失調或傷癒口的方法’其包括用_有效量之如中請專利範圍第i或2項之組合物治療該哺乳動物，該組合物係由結晶型的H(2,2_二苯基乙基）胺基]冬（N·乙基j-D-吱喃核糖基尿醯胺）善(2_{ N, 比疋基）_4_派唆基]尿基}乙基）_9H-嗓呤-2-幾基醯胺與提托品鹽所級成。 37