TW200301130A

TW200301130A - Crystalline drug form

Info

Publication number: TW200301130A
Application number: TW091135302A
Authority: TW
Inventors: Terence Vernon Silk; Julian Duncan Smith
Original assignee: Pfizer
Priority date: 2001-12-06
Filing date: 2002-12-05
Publication date: 2003-07-01
Also published as: ES2286303T3; ZA200403967B; WO2003047597A1; HUP0700046A2; EA200400638A1; TNSN04103A1; PT1456219E; AP2004003056A0; RS49504A; BR0214747A; CN1599745A; DK1456219T3; ECSP045141A; CA2468847A1; CN100381454C; ATE364615T1; IL162101A0; PL370971A1; MXPA04005505A; PE20030722A1

Description

200301130 玖、發明I綳 I：發明戶斤屬之技術領域3 本發明係關於一種結晶型的6-[(2,2-二苯基乙基）胺基]-9-(N-乙基-y3 -D-呋喃核糖基尿醯胺）-Ν-(2-{Ν，-[1-(2·吼啶基）-4-哌啶基] 尿基}乙基）-9Η-嘌呤-2-羰基醯胺，及其製備之方法、含有其之組成物及該結晶型形式的用途。 t先前技術3 6-[(2,2-二苯基乙基）胺基]-9·(Ν-乙基-/3 -D -咬喃核糖基尿酷胺）-Ν-(2-{Ν’-[1-(2-吼啶基）·4-哌啶基]尿基}乙基）-9Η-嘌呤-2-羰基醯胺（亦以6·[(2,2-二苯基乙基）胺基]-9-{(211，311，48,58)-5_[(乙基胺基）羰基]-3,4-二羥基四氫-2_吼喃基}-Ν_{2-[({[1-(2_吼啶基）-4•啦啶基]胺基}羰基）胺基]乙基}-9Η-嘌呤-2-羰基醯胺而為人知），具有式 (I)中所示之結構，而其製備方法係揭露於國際專利申請案第 PCT/IB01/00973 案，亦即第 WO雜Α-01/94368 公開案。

如PCT/IB01/00973號案中所述，6-[(2,2-二苯基乙基）胺基]-9-(Ν-乙基-/3 -D-咬喃核糖基尿酸胺）-Ν-(2-{Ν -[1-(2 -吼σ定基）-4-哌啶基]尿基}乙基）-9Η-嘌呤-2-羰基醯胺係一種具有選擇 6 、吕能性之人類腺苷A2a受器之致效劑，且可用作為；肖炎劑，特別是作為治射吸道疾病M炎劑。因此，其可用以治療任何顯示需要«A2a致效劑治療之疾病。其可用來治療與白血球（例如嗜中性球、嗜酸性球、嗜驗性球、淋巴球、Μ細胞）所引起的組織傷害有關之疾病。其亦可用作為治療呼吸道疾病之消炎劑，如成人呼吸道窘迫症（ARDS)、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化症、氣喘、肺氣腫、支氣管擴張症，慢性鼻竇炎及鼻炎。其亦可用於治療敗血性休克、男性勃起障礙、男I·生因素不孕、女性因素不孕、高血壓、中風、癩癇、腦缺血、 7圍血管疾病、缺血後再灌注傷害、糖尿病、類風濕性關節炎、多發性硬化症、乾癣、皮膚炎、過敏性皮膚炎、溼疹、潰瘍性大腸炎、克隆氏症（Crohns disease)病、發炎性腸疾、幽門螺旋桿菌性胃炎、非幽門螺旋桿菌性胃炎、非類固醇抗炎藥物所引起的胃腸道傷害或心理性失調，或傷口癒合。 PCT/IBO1/00973之實施例8及35皆是描述6_[(2,2_二苯基乙基）胺基]-9-(沭乙基-石-D-呋喃核糖基尿醯胺）-Ν-(2_{Ν，-n_(24b 啶基）-4-哌啶基]尿基}乙基）_9H-嘌呤-2-羰基醯胺之製備。這些方法提供一種固體的非晶形化合物（請見以下之比較例1及2)。在藥物化合物可以商業化之前，必須發展出其大量製造的方法，而該方法可令人信賴地提供均一且高純度的化合物。此外，該方法必須傳遞可適合調配成方便病人的用藥的化合物形式，且該化合物在該調配物中具有一段長時間的化學物理安定性。藥物化合物之結晶型在許多方面，具有凌駕非晶型形式之優 200301130 玖、wm 點。舉例而言，化合物可以結晶型法及再結晶型法輕易地純化。結晶型法係為比習知純化方法（如層析法）更為便宜且更為方便之大規模施行的純化方法。此外，通常結晶型在調配前及之後的貯存期比非晶型形式是更為安定。此外，當調配以吸入方式傳遞的藥物時，將結晶型常非晶型形式更易於研磨及微小化成可吸入的尺寸（通常認為顆粒直徑要小於5微米）。沒有製備非晶型物質之結晶型的通用方法。事實上，不可能從一開始就知道是否有任何特定化合物的結晶型存在。要知道化合物是否可被結晶型化，在證實出可分離結晶型的方法之前，通常需要廣泛的實驗。幾種各自不同條件之正確組合（例如溶劑濃度、溶劑組成物、溫度、冷卻速率）必須實際地透過試驗及錯誤在不保證一定成功的情況下被證實。許多使6-[(2,2-二苯基乙基）胺基]-9_(N_乙基_ /3 -D_呋喃核糖基尿醯胺）-N-(2-{N’ -[l-(2-吼啶基）-4-哌啶基]尿基}乙基）-9H-嘌呤 -2-羰基醯胺結晶型的努力都不成功。在氣溫下使該化合物在各種溶劑中成為泥漿（例如，甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、曱苯），不論有無添加水，都沒有結果。同樣地，以習知方式加熱這樣的泥漿以獲得溶液並使其冷卻，並不能提供令人滿意的結晶型。現在已驚訝地發現到結晶型之6-[(2,2-二苯基乙基)胺基]-9-(N-乙基-/3 _D-呋喃核糖基尿醯胺)·Ν_(2-{Ν’ -[1·(2_吼啶基)-4-哌啶基]尿基}乙基)-9H-嘌呤 -2-羰基醯胺的存在，且可用下述之方法製備。【發明内容】 200301130 砍、發嘱棚本發明提供一種結晶型的6-[(2,2-二苯基乙基）胺基]-9-(N-乙基-/3 -D-呋喃核糖基尿醯胺）-N-(2-{N，_[ 1-(2•吡啶基）-4-哌啶基] 尿基}乙基）-911_°票吟-2_魏基酿胺。本發明更提供一種用於製備結晶型6-[(2,2_二苯基乙基）胺基]-9-(Ν-乙基-y3 -D·呋喃核糖基尿醯胺）_N-(2_{n，-[1-(2-吼啶基）-4-派咬基]尿基}乙基）-9H_嘌呤_2_羰基醯胺之方法，該方法可包含下列步驟： (a)將非晶型之6-[(2,2-二苯基乙基）胺基卜9·(Ν-乙基呋喃核糖基尿醯胺吼啶基哌啶基]尿基}乙基）-9Η_ 不〜-2-¾基醯胺溶解在有機溶劑中，該溶劑包含至少2% 之溶解水，及 (b)加熱溶液至至少5〇χ：之溫度，直到結晶作用發生。此方法在許夕方面都不常見。本發明所發展的溶劑系統（至少〇 w/w之有機，谷劑水溶液）不是習知。此外，以使在該溶劑中之非晶型化合物溶液維持在上升溫度來開始結晶，然而在習知的結晶中係以冷卻這樣的溶液來開始結晶。因此，本發明方法提，種獨特非售知之條件組合，該條件組合出乎意外地解決了製備…曰1 6-[(2,2-_笨基乙基)胺基]-9供乙基n吱喃核糖基羰基醯胺的問題。上述方法所提供之結晶型相當之溶液濃度下，該結晶另外具有出乎意料的優點，其中，型ie成比非晶型形式較高的阻在力 200301130 (resistivity)。這在製備用於藉由電水動力學原則（參見下文）操作之霧化器的配方上特別有利，因為加入例如氯化鈉可能降低此種配方之阻力’但是目前不可能使其提高。因此，當配置在溶液中時，化合物的阻力越高，則選擇配方最終阻力的彈性就越大。任何能溶解非晶型6_[(2,2_二苯基乙基）胺基](N-乙基· 0 呋喃核糖基尿醯胺）_N-(2_{NM1-(2-咄啶基）_4_哌啶基]尿基}乙基）9Η_σ示呤-2-魏基醯胺及至少2% w/w之水兩者之有機溶劑，皆可用於該方法中。該等適合之溶劑的例子包括2_丁酮、乙酸乙酯、氰甲烷、乙酸異丙酯、異丙醇、乙酸甲酯、丁 _2_醇及乙酸甲酯。較佳的有機溶劑是2-丁酮、乙酸甲酯及乙酸乙酯。以乙酸甲酯及乙酸乙酯為特佳。有機溶劑的水含量可方便地方便地用Karl-Fischer法測量。要以可行的速率引發結晶需至少50°C之溫度。以50°C至80°C 之溫度為較佳。通常會在24至72小時内完成結晶，但時間可能更長或更短，視所選擇之有機溶劑及溫度而定。、°曰曰型的6-[(2,2-二苯基乙基）胺基]-9·(Ν_乙基-_d_咬喃核糖基尿酿胺）-Ν_(2-{Ν，-[1-(2-咄啶基）-4-旅啶基]尿基}乙基）-9H-嘌呤 -2-¾基醯胺（以下稱為，，本發明化合物，，)可單獨投藥，但通常係與依所欲投藥途徑及標準藥學實務所選擇之適合的藥學賦形劑、稀釋劑或載劑摻和投藥。舉例而言，其可經口服、經頰或經舌下以可含有矯味劑或調色 10 200301130 玖、發鴨酣劑之錠劑、膠囊、多顆粒（multi-particulates)、凝膠、膜、胚珠 (ovules)、醜劑、溶液或懸浮液之形式，用於立即性、延遲性、修飾性（modified)、持續性的、規律性（pulsed)或控制性。其亦可以快速分配或快速溶解之劑型或以高能量分配之形式或以有包衣的顆粒投藥。適合的配方可視需要而為有包衣的或無包衣的形式。

這種固體藥學組成物（例如錠劑），可含有：賦形劑，諸如微結晶型纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈣、□胺酸及澱粉 (以玉米、馬鈴薯或木薯澱粉為較佳）；分散劑，諸如羥基乙酸澱粉鈉、克若斯卡美婁斯鈉（croscarmellose sodium)及特定的複合石夕酸鹽；及造粒黏合劑，諸如聚乙烯咄咯烷酮、羥基丙基甲基纖維素酯（HPMC)、羥基丙基纖維素酉旨（HPC)、蔗糖、明膠及阿拉伯樹膠。此外，可包括潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、反丁烯二酸硬脂酸鈉酯、十二烧硫酸鈉、硬脂酸、二十二烧酸苷油醋及滑石粉。【實施方式】一般實施例 · 錠劑配方一般可含有自0.01 mg至5OOmg之活性化合物，且旋劑填充重量可在自50mg至lOOOrng之範圍。以下例示10mg 錠劑之配方的實施例·· 成份 % w/w 本發明化合物 10.000* 乳糖 64.125 澱粉 21.375 11 200301130 玖、發明說朋克若斯卡美婁斯鈉 3.000 硬脂酸鎂 1.500 *根據藥物活性調整量。可以標準方法（如直接壓製或濕性或乾性造粒法）製造錠劑。錠劑芯可以適當之外膜包覆。

亦可以相似類型之固體組成物作為填充劑而應用於明膠或HPMC膠囊。在此方面之較佳賦形劑包括乳糖、澱粉、纖維素、牛奶糖或高分子量聚乙二醇。就水性懸浮液及/或酏劑而言，本發明化合物可與不同之苷味劑或矯味劑、調色物或染劑組合，與乳化劑及/或懸浮劑組合及與稀釋劑（諸如水、乙醇、聚以二醇或□油組合及與其等之組合物組合

本發明化合物亦可經腸外投藥，諸如經靜脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、腦室内、尿道内、胸内、顱内、經肌肉内或經皮下投藥，或其等可藉由灌注或非經針頭注射技術投藥。就經腸投藥而言，最好使用可含有其他物質（例如共溶劑及/或足夠的鹽或葡萄糖）之無菌水溶液的形式來製造與企液等張之溶液。如有需要，應可適合地緩衝水性溶液（以pH自3至9為較佳）。可簡易地以該項技藝中所熟知的標準藥學技術完成適合的經腸無菌配方之製備，0 就口服及經腸投藥至人類病患而言，本發明化合物之每日劑量通常會是自0.00001至100mg/kg，以自0.0001至100mg/kg為較佳(在單一或分開的劑量）。 12 200301130

該劑量可因此本發明化合物之錠劑或膠囊可視情況含有自〇〇1至 5〇〇mg之活性化合物以用於同時之單―、二或更多投藥。醫生可在任何情況下決定最適合任何個別病患之確實的劑量依特定病患之年齡、體重及反應而有所改變。上述劑量係以普通案例來例示。當,然有些例子中的劑量範圍較高或較低，這是理所當然的且在本發明範圍之範圍内。

本發明化合物亦可經鼻内或藉由吸入投藥，且可方便地以乾粉形式(單獨一種或混合物，例如與乳糖之混合物)從乾粉吸入器，或呈氣霧狀從加壓容器、㈣、魏器、霧化器（以利用電水動力學產生微小噴霧之霧化器為較佳）或噴霧器，在使用或不使用適合的推進劑之情況下傳遞，該適合的推進劑如二氣二氟甲烷、二氯氟甲烧、二氣四氟乙烧、氫氟基烧，諸如山』四氟基乙烧 (HFA 134A [商標])或基丙烷（hfa 227ea[商

才示])，二氧化碳，還有全氟烴（如Perflubr〇n[商標])或其他適合的氣體。在加壓喷霧的例子中，可藉由提供氣閥決定劑量單位以傳遞經測量的量。加壓容器、喷灑器、霧化器或喷霧器可含有具活性化合物之溶液或懸浮液，例如使用乙醇混合物（可任擇，水性乙醇）或適合的分佈、溶解劑或延長釋放劑及推進劑作為溶劑，其可另外含有潤滑劑，例如山梨糖醇三油酸酯。用在吸入器或吹藥器之膠囊、發泡劑及藥筒（cartridges^例如以明膠或HPMC作成）可調製成含有本發明化合物之粉末、適合的粉末基質（諸如乳糖或澱粉）或效能改良劑（如諸如1_白氨酸、苷露醇或硬脂酸鎂）之混合物。在使用吸入用乾粉配方或懸浮液配方前，將本發明化合物 13 200301130 玖、發明說明微化成適於吸入傳遞的尺寸（一般認為是小於5微米）。可藉由使用各種分解（destructive)的方法（例例如流螺旋喷射磨碎法（spiral jet milling)或體床喷射磨碎法（fluid bed jet milling)，或是藉由使用各種建構（constructive)方法（諸如超臨界流體結晶型法（supercritical fluid crystallization)或喷霧乾燥法（spray drying)，達到製造在適合尺寸範圍内的顆粒。一種用於利用電水動力學以產生細小喷霧之霧化器的適合溶液配方，於每次擠壓可含有自lpg至10mg之本發明化合物，且該擠壓量會有自1至l〇〇pg之變化。典型的配方可包含本發明化合物、丙二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉。可用另一種溶劑取代丙二醇，例如□油或聚乙二醇。以下例示一種用於利用電水動力學之霧化器的配方之特別實例的：成份量本發明化合物 14.6mg 聚乙二醇 0.08ml 無菌水 0.02ml 乙醇至1 ml 氯化鈉如所需要調整至ll〇〇〇hm-m 以喷霧或乾粉配方為較佳之安排，藉此每一測量後的劑量或每一’’噴出量（puff)’’含有自1至400(^g之用於傳遞給病人的本發明化合物。所有用噴霧的每日劑量都在一自lpg至20mg之範圍内，可將此種劑量以單一劑量投藥，或更常見的是將該以分開的 14 200301130 玖、鐵·0¾ 劑量做全天性投藥。 …本發明化合物可另擇地叫劑或子宮托之形錢藥，或其可以乳液、溶液、冷霜（cream)、軟喜 ^ 士义 ^或粉劑之形式做局部施用。柄明化合物亦可經皮或透皮投藥，例如藉由使用皮膚貼布。A 亦可藉由肺、陰道或直腸途徑投藥。八

就局部施用於皮膚而言，本發明化合物可調配成適合的軟膏，賴貧含有懸浮於或溶解於例如_觀合物中的活性化合物該混合物具有-或多種下列者：礦物油、液體石臘油、白㈣、丙 H氧乙浠、聚氧丙烯化合物’乳化的敎水。其可另擇地調配成適合的乳液或冷霜，懸浮或溶解於例如_或多種下列者之混合物中：礦物油、山梨_單硬脂酸醋、聚乙二醇、液態石壤、聚山梨醇酐脂肪酸醋60、㈣壤、十六硬脂酸g旨、2_二辛基十二烷醇、苯甲醇及水。本發明化合物亦可用於與環糊精組合。已知環糊精與藥物分子形成包含式(indu—及非包含式(n.indusi()n)複合物。藥物 φ -環糊精複合物之配方可改變溶解度、溶解速率、生物可利用性及/ 或藥物分子的安錄。藥物環糊精複合物基本上用於大部分之劑 1及技藥途&。作為直接與藥物複合的另_種選擇，環糊精可用作為辅助添加劑，例如載劑、稀釋劑或溶解劑。最常使用之…、β_ 及γ·環糊精的適合實例係描述於W0_A_9ln丨丨72、w〇_a_94/〇2518 及 WO-A-98/55148 中。要知這本文中所有關於治療之引述包括治療性、緩解及預防性治療在内。 15 200301130 玖、發麵棚 ^ ^ 藉由本發明所提供之結晶型的6_[(2,2_二苯基乙基）胺基]-9-(N-乙基-々-D-呋喃核糖基尿醯胺）·Ν-(2_{Ν，-κ2-吼啶基）-4-哌啶基]尿基}乙基）-9Η-嘌呤-2-羰基醯胺，可任擇地調配成與其他具有藥學活性之化合物組合。用於治療阻塞性呼吸道及其他發炎疾病之較佳組合，包括（a)結晶型的6-[(2,2_二苯基乙基）胺基]-9-(N-乙基-/3 -D·呋喃核糖基尿醯胺吼啶基）-4_哌啶基]尿基}乙基）-9H-嘌呤-2-羰基醯胺及（b)類固醇、類腎上腺素功此性/5 2受體致效劑或抗膽驗性化合物。較佳的類腎上腺素功旎性/3 2文體致效劑之實例是沙美特羅（saimete⑺1)及優吸舒都保（formoterol)。較佳的抗膽鹼性化合物之實例是托溴銨 (tiotropium)、異丙托溴銨（ipratr〇pium)及歐克醯托溴銨（ipratr〇pium) 鹽。本發明提供： ⑴一種結晶型的ό-[(2,2-二苯基乙基）胺基]_9_(N_乙基_点 -D-呋味核糖基尿醯胺）-N_(2_{N，_[H2_吡啶基）_4_哌啶基]尿基} 乙基）-9H-嘌呤-2-羰基醯胺； (11)一種製備結晶型的心[(2,2_二苯基乙基）胺基]_9_(ν•乙基n咬喃減基尿醯胺^^^，-[叩“比唆基^辰淀基讲基}乙基）-9^1-嗓呤-2-魏基酿胺之方法·， (in)—種藥學組成物，其包括結晶型的6_[(2,2_二苯基乙基) 胺基]冬(Ν-乙基_ yS -D_呋喃核糠基尿醯胺吼啶基）-4-旅淀基]尿基}乙基）·9Η “票呤_2·Μ基醯胺與藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑； 16 200301130 玖^ ” (iv)—種用於作為藥品之結晶型的6_[(2，孓二笨基乙基）胺基]-9-(N-乙基_ 0 _D-呋喃核糖基尿醯胺）·ν_(2^ν，_κ2_咄啶基）·4‘啶基]尿基}乙基）-9Η“票呤-2-羰基醯胺； (ν)—種用於作為具有A2a受體致效劑活性之藥品之結晶型的6-[(2,2·二苯基乙基）胺基>9供乙基n咬喃核糖基尿酿胺）-Ν-(2-{Ν’·[1_(2·-比啶基）-4·哌啶基]尿基}乙基>9Η_嘌呤_2_羰基醯胺； (vi) —種用於作為抗炎之結晶型的6_[(2,2•二苯基乙基）胺基]-9-(Ν-乙基-0 -D-呋喃核糖基尿醯胺吼啶基）·4·旅唆基]尿基}乙基）_姐_嘌呤_2_羰基醯胺； (vii) 種用於作為治療呼吸道疾病藥品之結晶塑的 6-[(2,2-二苯基乙基）胺基]冬(N-乙基_冷呋喃核糖基屎醯胺）-Ν-(2-{Ν’·[1-(2-吼咬基M♦定基]尿基}乙基）_9Η_σ票呤冬羰基醯胺； (viii) —種如（vii)中之結晶型，其中該疾病係選自於由下列者所組成之群組：人呼吸道窘迫症（ARDS)、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化症、氣喘、肺氣腫、支氣管擴張症，慢性鼻竇炎及鼻炎； (IX)—種用於作為治療敗血性休克、男性勃起障礙、男性口素不孕、女性因素不孕、高金壓、中風、痛;廟、腦缺血、周圍血&疾病、缺血後再灌注傷害、糖尿病、類風濕性關節炎、多發 f生硬化症、乾癖、皮膚炎、過敏性皮膚炎、溼疹、潰瘍性大腸炎、 17 200301130 克隆氏症（Crohns disease)病、發炎性腸疾、幽門螺旋桿菌性胃炎、非幽門螺旋桿菌性胃炎、非類固醇抗炎藥物所引起的胃腸道傷害或心理性失調或傷口癒合㈣品之結晶型的6_[(2,2•二苯基乙基) 胺基]-9-(Ν-乙基-石_D-呋喃核糖基尿醯胺•吡啶基）_4_略啶基]尿基}乙基）-9Η·嘌呤_2·羰基醯胺； (X)結晶型的6-[(2,2-二苯基乙基）胺基]_9_(Ν•乙基_冷-D-呋喃核糖基尿醯胺）-Ν-(2_{Ν，-[H2_咄啶基）-4_哌啶基]尿基}乙基）-9H-嘌呤-2-羰基醯胺用於製造具有A2a受體致效劑活性之藥品的用途； (xi) 結晶型的6-[(2,2-二苯基乙基）胺基]-9_(n•乙基_ 0 _〇_ 吱喃核糖基尿醯胺）-N-(2-{N, 41-(2-吼唆基）-4-吸α定基]尿基}乙基）-9Η-嘌呤-2-羰基醯胺之用於製造抗炎劑的用途； (xii) 結晶型的6-[(2,2_二苯基乙基）胺基]_9_(Ν_乙基n 吱喃核糖基尿酿胺）-Ν-(2_{Ν’-[1·(2-吼唆基）-4-派a定基]尿基}乙基）-9Η-嘌呤-2-羰基醯胺用於製造用於治療呼吸道疾病之藥品的用途； (xiii) 如（xii)中之用途，其中該疾病係係選自於由下列者所組成之群組：人呼吸道窘迫症（ARDS)、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化症、氣喘、肺氣腫、支氣管擴張症，慢性鼻竇炎及鼻炎； (xiv) 結晶型的6-[(2,2-二苯基乙基）胺基]-9-(N_乙基-H 呋喃核糖基尿醯胺）-义(2-^，-[1-(2-咄啶基）-4-哌啶基]尿基}乙 18 200301130 基）-9H-嘌呤_2-羰基醯胺用於製造用於治療敗血性休克、男性勃起障礙、男性因素不孕、女性因素不孕、高血壓、中風、癲痛:腦缺血、周圍血管疾病、缺血後再灌注傷害、糖尿病、類風濕性關節炎、多發性硬化症、乾癬、皮膚炎、過敏性皮膚炎、溼疹、潰瘍性大腸炎、克隆氏症（Crohnsdi謂e)病、發炎性腸疾、幽門螺旋 +干囷性胃炎、非幽門螺旋桿菌性胃炎、非類固醇抗炎藥物所引起的胃腸道傷害或心理性失調或傷口癒合之藥品的用途；

(xv) —種用A2a受體致效劑治療哺乳動物（包括人類）之方法，該方法包括用一有效量之結晶型的6_[(2 2_二苯基乙基）胺基]-9-(Ν-乙基-点-D_呋喃核糖基尿醯胺）_N_(2_{N,七吡啶基）_4_派啶基]尿基}乙基）_9H_嘌呤_2_羰基醯胺治療該哺乳動物；

(xvi) 一種治療哺乳動物(包括人類)以治療發炎性疾病的方法’該方法包括用-有效量之結晶型的6_[(22.二苯基乙基)胺基]-9-(N-乙基-yS -D-呋喃核糖基尿醯胺吡啶基M-娘唆基]尿基}乙基)抓嗓吟_2_幾基醯胺治療該哺乳動物；㈣0-種治療魏動物（包括人類）以治療呼吸疾病的方法，該方法包括用-有效量之結晶型的6_[(2 2_二苯基乙基）胺基]-9-(N-乙基-点-D-呋喃核糖基尿醯胺）咄啶基)_4_錢基]尿基}乙基)_犯_嗓呤_2_幾基醯胺治療該哺乳動物；㈣0-種如(Xvii)中之方法，其中該疾病係選自於由下列者所組成之群組：人呼吸道奢迫症（ARDS)、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞㈣病、囊腫性纖維化症、氣喘、肺氣腫、域管擴張症，慢性鼻竇炎及鼻炎； 19 200301130 〇dx)—種治療哺乳動物（包括人類）以治療敗血性休克、男性勃起障礙、男性因素不孕、女性因素不孕、高血壓、中風、癲痛、腦缺血、周圍血管疾病、缺血後再灌注傷害、糖尿病、類風濕性關節炎、多發性硬化症、乾癬、皮膚炎、過敏性皮膚炎、、愛疹、潰瘍性大腸炎、克隆氏症（Crohns disease)病、發炎性腸疾、幽門螺旋桿菌性胃炎、非幽門螺旋桿菌性胃炎、非類固醇抗炎藥物所引起的胃腸道傷害或心理性失調或傷口癒合的方法，該方法包括用一有效量之結晶型的6·[(2,2-二苯基乙基）胺基]-9_(Ν_乙基吱喃核糖基尿醯胺）_Ν_(2_{ΝΊ(2-σ比啶基）冰旅啶基]尿基}乙基）-9Η-嗓呤-2-幾基酸胺治療該哺乳動物；下列實施例例示本發明。實施例

將非晶型6-[(2,2-二苯基乙基）胺基μ9_(Ν-乙基_冷呋喃核糖基尿醯胺）善(2-{N’ -[1-(2-吼啶基）-4·派啶基]尿基}乙基）_紐_嘌呤_2_羰基醯胺（5.0g，0.0064莫耳）裝至備有鐵氟龍（商標）包覆之磁性授拌棒、溫度計及濃縮器之容器。加入2% v/v之2-丁 _ (5〇ml) 水〉谷液’在鼠氣下撥摔並加熱所得的混合物至69-71 °C，以產生初始清澈的溶液。在此溫度達24小時後，形成了流動之白色懸浮液。然後將混合物之溫度降至59-6TC，並再繼續攪拌24小時。使混 θ物冷卻至周圍溫度超過3 〇分鐘，並在此溫度擾拌歷時1小時。接著以過濾收集固體，再用2-丁酮（50ml)洗該過濾塊。在降低的壓力下以50 C乾燥該固體歷時48小時，以生成如無色結晶型之標題化合物（3.99g)，其含有將進1%(以重量計）之2-丁酮（以1H-NMR 20 2g〇3〇113〇鑑定）。在獲得進一步之特徵化資料前，於降低的壓力下再次以50 °C乾燥如此形成之物質歷時5天，以生成6_[(2,2_二苯基乙基）胺基]_9-(N-乙基_ /3 -D_呋喃核糖基尿醯胺）-N-(2-{N，吼啶基）-4-哌啶基]尿基}乙基）_9H_嘌呤羰基醯胺，其含有將近 0.5%(以重量計）之2-丁酮。該物質之水含量測量顯示其亦含有 1·6%(以重量計）之水。再以升高之溫度乾燥以進一步降低2_丁酮的存在量，藉此證實剩餘的2-丁酮不可能是晶格之内在（intrinsic)部为’而是陷於晶格之通道中者。以上述之方法產生之結晶型具有下列特徵：低解析度質譜儀正氣壓化學離子化：m/z[MH+；|778。 f子NMR糸諶 (300 MHz，d6-DMSO，30°C ) δ : 8·80 (0.8H，bi* t)，8·67 (0·2Η，br s)， 8.53 (0·2Η ’ br s) ’ 8·48 (0.8H，s)，8·28 (1 H，br t)，8.10-8.02 (1.8H， m) ’ 7·84 (0.2H，br s)，7.50-7.30 (5H，m)，7·26 (4H，t)，7.14 (2H， t) ’ 6·75 (1H，d)，6.56 (1H，dd)，6.11-5.82 (3H，m)，5.65 (1H， m)，5.60-5.45 (1 H，m)，4.80-4.50 ((2.4H，m)，4.40-3.95 (5.6H， m)’ 3.67-3.55 (1 H，m)，3.40- 5 3·1〇 (6H，m (部分被水峰模糊了））， 3·00·2·65 (2H’ m)’ 1.74 (2H，br d)，1.30- 1·16 (2H，br q)，0.98 (3H， t)。在7〇°C獲得1H-NMR光譜導致有助於觀察在3〇°c之多於一個的構形物（conformer)信號消失。 21 200301130

紅外線光譜

用Nicolet 360 Avatar FT-IR光譜儀獲得紅外線光譜，該 Nicolet 360 Avatar FT -IR光譜儀配備有d-TGS偵測器及單一反射方形ATR配件（Golden Gate™)。將約0.5mg之樣本置於方塊型ATR 晶體上製備樣本，並藉由通過具有内建壓力控制機關的鐵砧施加壓力，以確保良好的結晶型樣本接觸。用32個背景及32個樣本掃描，以Happ Genzel動態數位（apodisation)功能，以4〇11“解析度記錄光譜。主峰係紀錄於 3478, 3395, 3375, 3301，3060, 3024, 2971， 2943, 1657，1639, 1597, 1552，1527, 1494, 1475, 1468, 1456, 1434, 1405，1374，1351，1324，1310，1300，1233，1220，1163，1150，1123, 1113，1102，1078，1054，1000，976，947，932，909，864，813，777, 759, 734, 699, 683 及 667 cm-Ι。

X光粉末繞射儀（PXRD) 用SIEMENS D5000粉末X-光繞射儀測定χ光粉末繞射圖形’该SIEMENS D5000裝設有自動進樣器、角度測量器、自動光束發散(beam divergence )狹縫、二次單色器及閃爍計數器。藉由將粉末裝填在石夕晶圓樣本轉載台上來製備用於分析的樣本。於旋轉樣本的同時’用在40kV/40mA下操作過的1光管以κ_Αι χ_ 光（波長= 1.5406埃）輻射。用以步階掃描模式運轉之角度測量器進行分析，該模式設定為每0.02。步驟一個5秒計數，越過4〇至55。 22 的兩個Θ範圍。所得到之繞射圖形顯示於第1圖。大於5%之峰強度综述於表i。在表i中，"角2_θ"係關於結晶的平面間距，以及強度係以最大峰（Ι/I!)之百分比定義。

表1 角2-Θ 強度 % 角2-Θ 強度 % 角2_θ 強度 % 角2-Θ 強度 % 5.185 22.9 17.099 27.4 24.861 29.5 33.177 13.8 6.647 96.0 17.369 23.8 24.966 29.5 33.596 18.3 8.232 23.7 17.908 35.6 25.795 26.9 34.484 18.2 9.131 11.3 18.517 35.8 26.214 24.4 35.048 16.2 9.794 15.4 18.753 29.0 26.570 21.4 35.399 13.7 10.702 10.1 19.414 62.3 26.949 40.8 35.704 14.2 -----— 11.370 16.1 20.079 35.3 27.054 38.5 36.797 17.1 12.495 6.3 20.418 100 27.308 28.3 37.819 15.4 13.494 30.1 21.357 38.0 27.776 21.2 38.667 16.6 14.393 7.8 21.696 77.7 28.718 25.1 39.568 12.8 14.536 6.8 22.455 28.3 28.991 24.4 40.463 12.9 14.899 8.1 23.187 65.2 29.854 43.7 40.929 17.6 23 200301130 玖、發明說明 15.148 10.1 23.697 27.0 30.581 16.7 41.473 16.2 15.369 9.9 24.030 15.0 31.142 15.6 42.455 14.5 16.111 33.5 24.755 28.5 32.517 172 43.347 14.5 16.439 30.2 如同熟習該項技藝者會知悉之結晶型圖，圖1中不同峰之相對強度會因數種因素而有所變化’諸如X-光光束中之結晶的定位效果或被分析之物質的純度或樣本之結晶程度。峰位亦可因樣本高度的變化而移位但是峰位實質上會保持如表1中所定義般。習於此藝的結晶學學者亦會知道，根據Bragg方程式= sin Θ，用不同的波長測量造會成不同的移位。用另一種波長產生的另一種PXRD圖形被認為是本發明結晶型物質之PXRD圖形的另一種表現，因此亦在本發明之範圍内。示差掃描熱分析rDsr、用Perkin Elmer DSC-7儀器進行示差掃描熱分析，該Perkin Elmer DSC-7儀器裝設有自動進樣器。正確秤取將近3mg之樣本至50 Μ升之鋁秤盤並用有孔的蓋捲皺密封。以分鐘加熱樣本越過40°C至250。(：之範圍且用氮氣吹除。結果顯示於第2圖。熔點範圍將近185_195Ό。 24 200301130 玖、發圏彳， ^ 熱重量分析（TGA) 用Perkin Elmer Pyrisl TGA儀器進行熱重量分析，該per]dn Elmer Pyrisl TGA儀器裝設有自動進樣器。秤取將近8mg之樣本至陶質秤盤中。以20°C/分鐘加熱樣本越過25¾至350。(：之範圍且用氮氣吹除。結果顯示於第3圖。實施例2 將非晶型6·[(2,2-二苯基乙基）胺基]_9_(沁乙基-石_d』夫喃核糖基尿醯胺）-N-(2_{ N， _[1_(2-咄啶基）_4_哌啶基]尿基}乙基）·9Η·嘌呤·2_羰基醯胺（66·1 g，〇〇85莫耳）加入2%v/v之2-丁酮 (660ml)水溶液，並將所得到之混合物以69_71。〇加熱歷時丨8小時。之後，將6-[(2,2·二苯基乙基）胺基]_9_( N_乙基n咬喃核糖基尿醯胺）·Ν-(2-{ N， _[1-(2-吼啶基）_4_哌啶基]尿基}乙基）-9Η-嘌呤·2-羰基醯胺（〇.149g)之晶種加入該混合物中，並在 69-71 C下持績攪拌歷時8小時。然後降低該混合物之溫度至59-6 i C，並在此溫度下繼縯攪拌歷時64小時。然後將所得到之泥漿冷卻至周圍溫度，並藉由過濾收集固體。再用2•丁酮（2 χ 1〇〇1111)洗滌該過濾塊，再於真空中以6(TC乾燥所得到之固體歷時6〇小時，然後在真空中以80。(：乾燥歷時72小時，以生成結晶型固體 (35.72g),該結晶含有微量的2-丁酮。所收集之包括以χ光粉末繞 25 2〇〇3〇il3〇玖、纖漏明射儀特徵化之該產物的分析資料，與實施例i中所述之資料相符。在周圍溫度下搖晃乙酸乙酯（25ml)與去離子水（10ml)，並收集有機相以生成飽和的乙酸乙酯水溶液。將非晶型6_[(2,2•二苯基乙基）胺基]-9-( N·乙基呋喃核糖基尿醯胺）_N-(2_{ N, -Π·(2-吼啶基）-4•旅啶基]尿基}乙基）_9H_嘌呤-2-羰基醯胺（1.0 g , 〇·〇013莫耳）裝入備有鐵氟龍®(商標）包覆之磁性攪拌棒及濃縮器之容器。然後將如上述所製備之飽和的乙酸乙酯水溶液（1〇1111)加入非晶型固體，然後在氮氣下將所得到之混合物加熱至55_60°c。然後加入6-[(2,2·二苯基乙基）胺基]_9_( N_乙基呋喃核糖基尿醯胺）-Ν-(2-{ Ν’ -[1-(2-咄啶基）-4-哌啶基]尿基}乙基）-9H-嘌呤 -2·羰基醯胺之晶種（將近〇〇〇5g)，在55-60X：下擾拌所得到之混合物歷時3天’之後泥漿形成。接著將該混合物冷卻至周圍溫度，並藉由過濾收集固體。再用乙酸乙酯（2 x 5ml)洗滌該過濾塊，並以50°C乾燥歷時24小時，以生成結晶型固體（〇.898g)，該結晶固體含有微量的氣化鈉（不慎存在於起始物質中，之後與產物一齊過慮掉）及醋酸乙醋。除了存有微量氣化鈉外，所收集之包括以X光粉末繞射儀特徵化之該產物的分析資料，與實施例丨中所述之資料相符。實施例4 藉由將去離子水(2.0ml)溶解在乙腈中，然後再用乙腈使體積達到ΙΟΟηύ，以製備2% Wv之乙腈水溶液。將非晶型6-[(2,2-二苯基乙基）胺基]-9·( N-乙基-y5 -D-呋喃核糖基尿醯胺）_N-(2-{N， 26 200301130 玖、發明說明，謂，響_ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 入 •[1_(2_吼啶基）_4_派啶基]尿基}乙基）_9Η_σ票呤-2-羰基醯胺（1〇 g， 0.0013莫耳）裝到配備有鐵氟龍®覆蓋之磁性攪拌棒及濃縮器之容器中。然後將如上製備之2% v/v的乙腈水溶液（10ml)加入非晶型固體，在氮氣下將所得到的混合物加熱至55_60°C。然後加入結晶型6-[(2,2-二苯基乙基）胺基]-9-( N-乙基-冷-D-吱喃核糖基尿醯胺）-N-(2-{N’ -[1-(2-吼啶基）-4-哌啶基]尿基}乙基）_9H_嘌呤_2_羰基醯胺之晶種（將近〇.〇〇5g)，然後在55-60°C下攪拌所得到之混合物歷時3天’之後就形成濃稠的泥漿。接著將該混合物冷卻至周圍溫度並再加入乙腈（10ml)。藉由過濾收集固體。再以乙腈（2 X 5ml)洗滌該過濾塊，並再以50°C使其乾燥歷時24小時以生成結晶型固體（0.866g)，該結晶型固體含有微量的氣化鈉（不慎存在於起始物質中，之後與產物一齊過濾掉）及乙腈。除了存有微量氯化鈉外，所收集之包括以X光粉末繞射儀特徵化之該產物的分析資料，與實施例1中所述之資料相符。貫施例 5 在氣溫下搖晃乙酸異丙自旨（25ml)與去離子水（i〇ml)，並收隼有機相以生成乙酸異丙酯溶液，該溶液以水飽和。將非晶型6_[(2,2_ 二苯基乙基）胺基]-9-( N-乙基冷-D-吱喃核糖基尿醯胺）-Ν-(2·{Ν，_[1-(2-吼啶基）·4-哌啶基]尿基}乙基）_9η·嘌呤_2_羰基醯胺（1.0 g，0.0013莫耳）裝到配置有鐵氟龍⑧覆蓋之磁性擾拌棒及濃縮器之容器中。然後將如上製備之以水飽和的乙酸異丙g旨溶液（10ml)，加入非晶型固體，並將所得到之混合物在氮氣中加熱至 55-60°C。然後加入結晶型6-[(2,2-二苯基乙基）胺基]_9·( N_乙基_ 27 200301 玖、 β -D_咬喃核糖基尿酿胺）-N-(2-{N σ定基）_4-吸σ定基]尿美} 乙基）-9Η·嘌呤·2-羰基醯胺之晶種（將近0.005g)，並在55-60°C下攪拌所得到之混合物歷時3天，之後泥漿就形成了。接著將該混合物冷卻至周圍溫度，並藉由過濾收集固體。再用酸異丙酷（2 χ 5ml)洗滌該過濾塊，並再以50°c使其乾燥歷時24小時以生成無色的結晶型固體（〇.445g)，該結晶固體含有微量的氯化鈉（不慎存在於起始物質中，之後與產物一齊過濾掉）及醋酸異丙酯。除了存有微量氣化納外，所收集之包括以X光粉末繞射儀特徵化之該產物的分析資料，與實施例1中所述之資料相符。實施例6 藉由將去離子水（2.0ml)溶解於異丙醇，並用異丙醇使體積達當 100ml ’以製備2%(v/v)異丙醇水溶液。將非晶型6-[(2,2-二苯基乙基）胺基]-9-( N-乙基-D-呋喃核糖基尿醯胺吼唆基）-4-呢咬基]尿基}乙基）·9Η嘌呤_2_羰基醯胺〇〇 g，〇〇〇13 莫耳）裝到配備有鐵氟龍^覆蓋之磁性攪拌棒及濃縮器之容器中。然後將如上製備之2%(v/v)之異丙醇水溶液（1〇ml)加入非晶型固體，亚將所得到之混合物在氮氣中加熱至55_6〇。〇。然後加入結晶型 6_[(2,2-二苯基乙基）胺基]^(冰乙基^―呋喃核糖基尿醯胺）-Ν-(2·{Ν’ ·Ορ-π比啶基）_4_呢啶基]尿基}乙基）_9Η·σ票呤·2·羰基醯胺之晶種（將近0.005g)，並在55_6〇。〇下攪拌所得到之混合物 &才8天就在這^又時間泥漿形成。接著將該混合物冷卻至周圍溫度’然後並藉由過渡收集固體。再用異丙醇（2x5mUjt條該過濾塊，並在以5(TC使其乾燥歷時24小時以生成無色的結晶型固體 28 200301130 玖、發 (〇.866g)，該結晶型固體含有微量的氯化鈉（不慎存在於起始物質巾，之後與產物一齊過渡掉）及異丙醇。除了存有微量氣化納外，所收集之包括以X光粉末繞射儀特徵化之該產物的分析資料，與實施例1中所述之資料相符。實施例7 將非晶型6-[(2,2-二笨基乙基）胺基]冬（N_乙基j_D_吱喃核糖基尿醯胺）-N-(2-{N’ -[1-(2-咣啶基）_4_哌啶基]尿基}乙基）_9H_ 嗓呤-2-幾基酿胺（1.0g’0.0013莫耳）裝到配備有鐵氟龍⑨覆蓋之磁性攪拌棒及濃縮器之容器中。將乙酸甲輯（1〇ml)及去離子水 (0.20ml)加入該非晶型固體，然後在氮氣下將所得到的混合物加熱至55_6(TC。然後加入結晶型6_[(2 2_二苯基乙基）胺基]_9_( N乙基/3-D-呋喃核糖基尿醯胺）_ν_(2_{Ν’ υι吡啶基）_4_哌啶基] 尿基}乙基）-9H-嘌呤-2-羰基醯胺之晶種（將近〇〇〇5g)，並在55_6〇 °C下授拌所得狀混合物„24小時，就在這段時間泥漿形成。接著將該混合物冷卻至關溫度，並藉由過遽收集固體。再用乙酸曱6旨（2 X 5ml)洗滌該過渡塊，並在以5〇t使其乾燥歷時以小日守以生成無色的結晶型固體（〇.86()g)，該結晶型固體含有微量的氯化鈉（不慎存在於起始物質中，之後與產物—齊過據掉）及乙酸甲，。除了存有微量氯化鈉外，所收集之包括以χ光粉末繞射儀特徵化之該產物的分析資料，與實施例i中所述之資料相符。

實施你丨R 將非晶型6-[(2,2-:笨基乙基）胺基]_9·(Ν_乙基n七南核糖基尿醯胺）-Ν_(2-{Ν’识2·吼咬基)如底錢]尿基}乙基）抓 29 200301130 玖、#«^ 嘌呤-2-羰基醯胺（1.0 g，0.0013莫耳）裝到配備有鐵氟龍⑧覆蓋之磁性攪拌棒及濃縮器之容器中。然後將丁-2-醇（10ml)及去離子水 (0.20ml)加入該非晶型固體，並在氮氣中將所得的混合物加熱至 55-60°C。然後加入6-[(2,2-二苯基乙基）胺基]-9-( N-乙基-f-D-13夫喃核糖基尿酿胺）-N-(2·{ N -[1-(2-。比σ定基）_4-旅淀基]尿基}乙基）-9Η-嘌呤_2_羰基醯胺結晶型之晶種（將近0.005g)，然後在55_60 °C下攪拌所得到之混合物歷時3週，泥漿就在這個時間慢慢形成了。接著將該混合物冷卻至周圍溫度，並藉由過濾收集固體。再用丁-2醇（2 X 5ml)洗滌該過濾塊，並在以50°C使其乾燥歷時數天以生成無色的結晶型固體（〇.860g)，該結晶型固體含有微量的氯化鈉（不慎存在於起始物質中，之後與產物一齊過濾掉）。除了存有微量氯化鈉外，所收集之包括以X光粉末繞射儀特徵化之該產物的分析資料，與實施例1中所述之資料相符。實施例9 在氮氣中，將甲基磺酸（17.5ml，0.269莫耳）加入在去離子水 (1000ml)中之經攪過的6-[(2,2-二苯基乙基）胺基]-9-( N-乙基-冷 -D-呋喃核糖基尿醯胺）-Ν·(2-{ Ν’ -[1_(2-吼啶基）-4-哌啶基]尿基} 乙基）-9Η-嘌呤-2-羰基醯胺（200g，0.245莫耳）的懸浮液（參見 WO-A- 10 01/94368)。然後以高至95°C之溫度加熱所得之混合物，並在此範圍之溫度下將其攪拌歷時將近5小時，此時，所有的起始物質都被用掉了。然後加入1 〇% w/w之七水填酸氫二鈉水溶液 (82ml)使反應停止，並冷卻所得的溶液至周圍溫度，之後加入乙酸甲酷（2000ml)。將10% w/w之七水填酸氫二鈉水溶液（1300ml)，慢 30 200301130 玖、發明說朋

慢加入所得到之混合物中，並激烈地攪拌。然後相會分開，用2% w/w七水填酸氫二鈉水溶液（2000ml)洗條有機相。相分開後，收集有機相，並加入額外之乙酸甲酯（1000ml)。在大氣壓力下，以共沸蒸餾乾燥所得到之混合物，直到留在混合物中之水量經 Karl-Fischer分析係為將近2%w/w為止。這需要加入更多的乙酸甲酯（3000ml，在整個蒸餾期間分成幾份加入）並收集總共將近 3000ml之蒸德物。這樣會生成1.8% w/w之在混合物中的水量，然後回流加熱該混合物歷時18小時。然後加入去離子水（4ml)以將混合物中的水含量調整至至2.0%w/w，並繼續回流歷時另一個24 小時，之後會形成泥漿。接著冷卻該混合物至周圍溫度，並藉由過濾收集固體。將過濾塊用2% w/w之乙酸甲酯水溶液（先200ml 再400ml)洗滌，以及在真空中以50°C乾燥歷時20小時，以生成結晶型物質（155Ag)，該結晶型物質中摻雜有微量無機鹽。加熱在乙酸甲酯（1070ml)及乙醇（460ml)之混合物中的該物質懸浮液（153.6g) 至回流歷時10分鐘，以生成微暗的溶液。冷卻至周圍溫度後，過濾該混合物以生成清澈的過濾物，然後在大氣壓力下蒸餾該過濾物。在蒸餾期間，再將乙酸乙酯（2900ml)分成幾份加入，並收集總共2900ml之蒸鶴物。蒸顧快結束時，需要去離子水（60ml，分成幾份加入）以將產物保留在溶液中並營造發生結晶型所需之條件。在蒸餾結束當頭，餘留有將近2莫耳％之乙醇及將近2.3% w/w 之水存在於混合物中。為了方便起見，將此混合物保留在此狀況下（在此特定溫度）並於氣溫下歷時60小時。然後以將近60°C加熱該混合物歷時30小時，此時泥漿形式。接著將該混合物冷卻至周圍溫度，並藉由過濾收集固體。再用2% v/v之乙酸乙酯水溶液（先 31 200301130 玖、八丨^ 150ml再300ml)洗滌該過濾塊，並在真空中以70°C乾燥之，以生成無色的結晶型固體（134g) ’該結晶固體含有微量的餘留乙酸乙酯。所收集之包括以X光粉末繞射儀特徵化之該產物的分析資料，與實施例1中所述相符。比較例1 用WO-A-01/94368中實施例8所述之方法製備6-[(2,2-二苯基乙基）胺基]-9-(N-乙基-/3 -D-咬喃核糖基尿酿胺）·ν_(2-{Ν， -[1-(2-吼咬基）-4-旅唆基]尿基}乙基）-9Η-嗓呤-2·魏基酿胺之樣本，以X光粉末繞射儀檢測該樣本，發現其為非結晶型。具代表性之X-光繞射圖形顯示於第4圖。用SIEMENS D5000粉末X-光繞射儀測定X光粉末繞射圖形，該SIEMENS D5000配備有自動進樣裔、Θ-Θ角度測量器、自動光束發散（beam divergence )狹縫、二次單色器及閃爍計數器。藉由將粉末裝填在矽晶圓樣本轉載台上製備用於分析的樣本。旋轉樣本同時用在4〇kV/40mA下操作過的 X-光管以Κ·Α1 X-光（波長= 1.5406埃）輻射。用以步階掃描模式運轉之角度測量器進行分析，該模式設定為每〇.〇2。步驟一個5秒計數，越過4°至55。的兩個θ範圍。比較例2 用WO-A-01/94368中實施例35所述之方法製備6-[(2,2_二苯基乙基）胺基]·9-(Ν-乙基_《呋喃核糖基尿醯胺）_N_(2]N，吼淀基）-4-派啶基]尿基}乙基）_9H_嘌呤-2_羰基醯胺之樣本，以X光粉末繞射儀檢測該樣本，發現其為非結晶型。具代表性之X-光繞射圖形顯示於第5圖。用smMENS D5〇〇〇粉末乂_光 32 200301130 玖、發明_月繞射儀測疋X光粉末繞射圖形，該SIEMENS D5000配備有自動進樣器、θ_θ角度測量器、自動光束發散(beamdivergence)狹縫、二次單色器及閃爍計數器。藉由將粉末裝填在矽晶圓樣本轉載台上製備用於分析的樣本。旋轉樣本同時用在4〇kv/40mA下操作過的 X-光管以K-Al X-光（波長= 1.5406埃）輻射。用以步階掃描模式運轉之角度測量器進行分析，該模式設定為每〇〇2。步驟一個5秒计數，越過4°至55°的兩個Θ範圍。【圖式簡單說明】第1圖顯示實施例1產物的粉末X光繞射圖形。第2圖顯示施行於實施例1產物之示差掃描熱分析的結果。第3圖顯示實施例1產物之熱重量分析的結果。第4圖顯示用WO-A-01/94368中之實施例8所述的方法所製備之非晶型形式的6-[(2,2-二苯基乙基）胺基]·9_(队乙基咬喃核糖基尿醯胺）-N-(2-{ Ν’ -[l-(2-吼啶基）-4-哌啶基]尿基}乙基）-9Η-嘌呤-2-羰基醯胺治之粉末X光繞射圖形。第5圖顯示用WO-A-01/94368中之實施例35所述的方法所製備之非晶型形式的6-[(2,2_二苯基乙基）胺基]-9-(N-乙基咬喃核糖基尿醯胺）_Ν-(2-{ Ν’ 咄啶基）-4-哌啶基]尿基}乙基）-9H-嘌呤-2-羰基醯胺治之粉末X光繞射圖形。 33

Claims

拾、申ISWfSlI 1 · 一種結晶型的6-[(2,2-二本基乙基）胺基]-9-( Ν·乙基_ /3 -D -17夫喃核糖基尿醯胺）-N-(2-{N’ -[l-(2-吼啶基）-4-哌啶基]尿基}乙基）-9H- 嘌呤-2-羰基醯胺。 2.如申請專利範圍第1項之結晶型的6-[(2,2-二苯基乙基）胺基]-9_( N-乙基-yS -D-11夫喃核糖基尿S&胺）_N-(2_ { N -[ 1 _(2- °比°定基）-4-哌啶基]尿基}乙基）_9H_嘌呤-2-羰基醯胺之特徵在於固體狀態之紅外線光譜及用銅Κ-α 1 X光所得之X光粉末繞射儀圖形 (波長=1.5406埃），該紅外線光譜在ν顯現明顯的吸收帶，該ν =3478， 3395， 3375， 3301， 3060， 3024， 2971， 2943， 1657， 1639, 1597, 1552, 1527, 1494, 1475, 1468, 1456, 1434, 1405, 1374，1351， 1324, 1310, 1300, 1233, 1220, 1163, 1150, 1123, 1113, 1102, 1078, 1054, 1000, 976, 947, 932, 909, 864, 813, 777, 759, 734, 699, 683 及667 cm-1，該X光粉末繞射儀圖形之主峰顯現在5.185, 6.647, 8.232，9.131，9.794，10.702，11.370，12.495，13.494，14.393, 14.536，14.899，15.148，15.369，16.111，16.439，17.099，17.369, 17.908，18.517，18.753，19.414，20.079，20.418，21.357，21.696, 22.455，23.187，23.697，24_030，24.755，24.861，24.966，25.795, 26.214，26.570，26.949，27.054，27.308，27.776，28.718，28.991， 29.854，30.581，31.142，32.517，33.177，33.596，34.484，35.048, 35.399，35.704，36.797，37.819，38.667，39.568, 40.463，40.929, 41.473, 42.455 及 43.347 度 2Θ ° 3. —種藥學組成物，其包含如申請專利範圍第1或2項所定義之結晶型的6-[(2,2·二苯基乙基）胺基]-9-( N-乙基冷-D-咬喃核糖基 34 2〇ϋ3〇1ΐ3〇拾、申 iffiwail ⑽ 尿醯胺）-N-(2-{ N, -[1_(2-咄啶基）-4-哌啶基]尿基}乙基）_9H_嘌呤羰基醯胺，以及藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。如申請專利範圍第1或2項之結晶型的ό-[(2,2-二苯基乙基）胺基]-9_( Ν-乙基-/5-D-咬喃核糖基尿醯胺）_Ν-(2] Ν， _[ι·(2-咄啶基>4-哌啶基]尿基}乙基）_9Η_嘌呤_2_羰基醯胺，其用於作為藥物。種如申請專利範圍第1或2項之結晶型的6-[(2,2-二苯基乙基) 胺基]·9-( Ν-乙基-/3-D-呋喃核糖基尿醯胺）-Ν·(2-{ Ν, β[1_(2-咄啶基）-4_哌啶基]尿基}乙基）_9Η_嘌呤-2_羰基醯胺的用途，該用途係為衣造具有A2a受器致效劑活性藥物。 •種如申請專利範圍第1或2項之結晶型的6-[(2,2_二苯基乙基）胺基]_9-( N-乙基-;3-D·呋喃核糖基尿醯胺>N_(2_{ N, ^[U{2nb 啶基）-4-哌啶基]尿基}乙基）_9H-嘌呤羰基醯胺的用途，該用途係為製造消炎劑。 7·:種如中請專利範圍第丨或2項之結晶型的6_[(22二苯基乙基) 胺基]-9-( N-乙基-沒-D-吱喃核糖基尿醯胺）·Ν_(2_{ N， _[1_(>比啶基Μ·呢咬基]尿基}乙基)_9Η_嗓吟_2_幾基酿胺的料，該料係為製造用於治療呼吸疾病的藥物。 8·如申請專利範圍第7項之用途，其中該疾病係選自於由下列者所 =叙群組：成人呼吸道窘迫症（ARDS)、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化症、氣喘、肺氣腫、支氣管擴張症，慢性鼻竇炎及鼻炎。 9· 一種如中請專利範圍第1或2項之結晶型的6·[(2,2·二苯基乙基) 35 2〇〇3〇i 桧、申請稱麵響丨八八胺基]_9_( N_乙基ID.吱喃核糖基尿酸胺）-N-(2-{ N，仰·吼 =M_㈣基]尿基}乙基㈣餐㈣総胺的料，該用途糸為製造用於治療敗血性休克、男性勃起障礙、男性因素不孕、女性因素不孕、高血壓、中風、癩癇、腦缺血、周圍血管疾病、缺血後再灌注傷害、糖尿病、類風濕性關節炎、多發性硬化症、乾癬、皮膚炎、過祕皮膚炎、轉、潰純场炎、克隆氏症病、發炎性腸疾、幽門螺旋桿菌性胃炎、非幽門螺旋桿菌性胃炎、非類固醇抗炎藥物所引起的胃腸道傷害或心理性失調，或傷口癒合之藥物。 10. -種用A2a受體致效劑治療哺乳動物（包括人類）之方法，該方法包括用一有效量之如申請專利範圍帛】或2項之結晶型的6_[(2 2_ 二苯基乙基）胺基]-9-( N-乙基-万-D-呋喃核糖基尿酿胺）-Ν-(2-{ Ν，-[ίο比咬基)_4_0底咬基]尿基}乙基)_9h嗓吟_2_幾基醯胺治療該哺乳動物。 11· -種治療哺乳動物（包括人類以治療發炎性疾病的方法，其包括用-有效量之如申請專利範圍第i或2項之結晶型的6·[(2,2-二苯基乙基）胺基]-9-( Ν-乙基-y5-D-咬喃核糖基尿醯胺）善(2_{ Ν， _[Η2·吼啶基）如辰啶基]尿基}乙基）_州·嗓呤1幾基醯胺治療該哺乳動物。 12. —種治療哺乳動物（包括人類）以治療呼吸疾病的方法，其包括用一有效量之如申請專利範圍第1或2項之結晶型的6_[(2,2_二苯基乙基）胺基]-9-( Ν-乙基-yS-D—呋喃核糖基尿醯胺卜斗^] Ν， -[Η2·咣啶基）-4-哌啶基]尿基}乙基）_9Η-嘌呤_2•羰基醯胺治療該 36 2〇〇3〇χ ία N 哺乳動物。 13.如申請專利範圍第12項之方法，其中該疾病係選自於由下組成之群組：人呼吸道箸迫症（ARDS)、支氣管产慢性阻塞性肺病、囊Μ ^ Λ難纖維化症、氣喘、肺氣腫、支氣管擴張症，慢性鼻竇炎及鼻炎。 ’、鵞 ⑷―種治療哺乳動物（包括人類）以治療敗血性休克、男性勃起障礙、男性因素不孕、女性因素不孕、高血壓、中風、癲癇、腦缺血、周圍血官疾病、缺血後再灌注傷害、糖尿病、類風濕性關節炎、 =性硬化症、乾癬、皮膚炎、過敏性皮膚m、潰癌性大腸炎、克隆氏症病、發炎性腸疾、幽門螺旋桿菌性胃炎、非幽門螺旋桿菌性胃炎、非_醇抗炎藥物所引起的胃腸道傷害或心理録調或傷口癒合的方法，其包括用—有效量之如t請專利範圍第1或2項之結晶型的6_[(22_二苯基乙基）胺基]_9_(N乙基沒 -D-吱喃核糖基尿酿胺)_N_(2_{ N，比咬基)_4_派咬基]尿基} 乙基）-9H-嗓呤-2-羰基醯胺治療該哺乳動物。 i5· -種製備如中請專利範圍第i或2項之結晶型的6_[(2,2_二苯基乙基）胺基]-9·( N-乙基_冷_d·吱喃核糖基尿醢胺）_Ν·(2-{ n, 1 _(2_ °比唆基°底啶基]尿基}乙基）-9Η-嘌呤-2-羰基醯胺之方法，其包含下列步驟： (a)將非晶型之6-[(2,2_二苯基乙基）胺基]-9-( N-乙基-/5-D-呋喃核糖基尿醯胺）_>^(2-{^-[1-(2-咣啶基）-4-哌啶基]尿基}乙基）-9H-嘌呤-2-羰基醯胺溶解在一有機溶劑中，該有機溶劑含有至少2% w/w溶解水，及 37 拾、申請^囉圍 (b)加熱如此獲得之溶液到至少50°C之溫度直到發生結晶作用。 k如申請專利範圍第15項之方法，其中該有機溶劑係為2_ 丁嗣、乙酸乙醋、氰曱烧、乙酸異丙醋、異丙醇、乙酸甲醋、丁_2_醇及乙酸甲ί旨。 - U·如申請專利範圍第15項之方法，其豕有機溶劑係2_丁酮、乙醅甲酯及乙酸乙酯。 ^ 18·如申請專利範圍第15項之方法，其中該有 2% v/v 〇機溶劑中的水含量係為 m 至心SU 15項之方法’其中該溶液係從贼被加熱 38