JP2821756B2 - Bu―3862t抗腫瘍性抗生物質 - Google Patents

Bu―3862t抗腫瘍性抗生物質

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英夫 亀井
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ブリストル―マイヤーズ スクイブ カンパニー
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Description

【発明の詳細な説明】 <産業上の利用分野> 本発明は新規な抗腫瘍性抗生物質及びその生産及び回
収方法に関する。
<従来の技術及び発明が解決すべき課題> 本発明は構造(式) を有するBU−3862T(I)と名付けられた新規な発酵生
産物を提供するものである。さらに次に示す構造を有す
るBU−3862Tのジアセテート誘導体(II)及びジヒドロ
誘導体(III)を提供するものである。
本発明の化合物に構造が関連している抗腫瘍性抗生物
質は知られていない。
<課題を解決するための手段> 本発明は構造式: を有する、ここでBU−3862Tと名付けた新規な抗腫瘍性
抗生物質及び、BU−3862Tの製造、単離及び精製方法に
関する。
本発明の抗生物質はストレプトミセス ヒグロスコピ
カス(Streptomyces hygroscopicus)、好ましくはス
トレプトミセス ヒグロスコピカス(Streptomyces hy
groscopicus)菌株P247−71(ATCC 53709)又はその突
然変異体又は変異体のBU−3862T生産菌株の、水性栄養
素培地中、深部好気性条件下での該培養培地中の該微生
物による実質量のBU−3862Tが生産される迄の発酵及
び、所望によつては培養培地からのBU−3862Tの回収に
よつて得られる。
BU−3862Tのアセチル化によつて製造される式: 但しAc=CH3CO−である、を有するBU−3862Tのジアセ
チル誘導体とBU−3862Tの接触水素化で製造される式: を有するBU−3862Tのジヒドロ誘導体が提供される。
BU−3862T及びそのジアセチル誘導体及びジヒドロ誘
導体は実験動物腫瘍系、例えばマウスのB16黒色腫に対
して阻害活性を示す。
本発明のBU−3862T抗生物質はストレプトミセス ヒ
グロスコピカスのBUP3862T生産菌株の発酵によつて生産
される。
P247−71と名付けられた好ましいBU−3862T生産菌株
はフイリツピンのミンダナオ島のダバオ(Davao)のApe
山のタマリンドの根の近くで蒐集された土壌試料から単
離された。BU−3862Tを生産するストレプトミセス ヒ
グロスコピカスP247−71の菌株は特許手続上の微生物の
寄託の国際的承認に関するブダペスト条約に基づいて国
際寄託機関当局、ザ アメリカン タイプ カルチャー
コレクション(ATCC)に寄託されそして受託番号「AT
CC 53709」を付与された。
菌株P247−71について行なわれた分類学的研究の結果
は、この菌株がストレプトミセス族そして種群ストレプ
トミセス ヒグロスコピカスに属することを示す。
菌株P247−71は次の性質を有している: 形態 基質菌糸と気菌糸の両方が形成される。それらは長
く、よく分岐して短かいフイラメントに分裂しない。有
節胞子の連鎖が気、菌糸上に生れる。胞子連鎖及び胞子
形態は次の通りである;1)2乃至8回転しているらせん
状胞子連鎖、2)単軸分枝した単胞子、3)卵線形又は
樽形(0.5−0.7×0.5−1.2μm)の胞子、及び4)しわ
のある又は平滑な胞子装飾。
胞子のう、運動性胞子及び菌核は認められない。
培養的及び生理学的特徴 菌株P247−71は殆んどの記述培地で良く生長する。吸
湿性の黒色パツチを有する灰色の気菌糸がISP No.6培地
以外のISP寒天培地で認められる。白色乃至淡黄色がか
つた灰色の気 菌糸がツアペツクのシユークロース−ナ
イトレート寒天上で形成される。基質菌糸は無色又は黄
色がかつた褐色から灰色がかつた黄色である。メラニン
及び他の拡散性色素は生産されない。殆んどの糖が生長
に利用される。培養的及び生理学的特徴をそれぞれ表1
及び2に示す。
菌株P247−71の形態学的、培養的及び生理学的特徴は
この菌株がスプレプトミセス族に属していることを示し
ている。Pridham及びTresnerの記載(Pridham,T.G.and
H.D.Tresner:Genus Streptomyces Waksman and Henric
i,1943,p.748−829.In R.E.Buchanan and N.E.Gibbons
(ed.),Bergey′s Manual of Determinative Bacterio
logy,8th ed.1974.The Williams & Wilkins Co.,Balti
more.)によれば、この菌株の主要な特徴は次のように
要約される:1)灰色の気菌糸、2)らせん状の胞子連
鎖、3)メラノイドの無いこと、及び4)平滑な胞子壁
装飾である。胞子形成した気菌糸の吸湿性変化はこの菌
株の明確な性質である。菌株P247−71の主要特徴及び表
1及び2に示したものはそれをストレプトミセスヒグロ
スコピカスに分類している。
本発明は上述の特に好ましい菌株P247−71及び上記の
記述に完全に該当する微生物を使用することのみに限定
するものでは無いことを理解されたい。常法例えばX線
照射、紫外線照射、窒素マスタード(窒素イペリツト)
での処理、フアージ露出等でつくり出される該微生物の
他のBU−3862T生産性変異株も特に包含するものとす
る。
BU−3862Tの製造 ストレプトミセスヒグロスコピカスのBU−3862T生産
菌株、好ましくはストレプトミセスヒグロスコピカス菌
株P247−71(ATCC 53709)の特徴を有する菌株又はそ
の変異株の深部好気性条件下の水性栄養素培地中での培
養によりBU−3862Tが生産される。この微生物は資化可
能な炭素源、例えばグリセロール、D−リボース、L−
ラムノース、D−グルコース、D−フルクトース、シユ
ークロース、ラクトース、メルビオース、D−マンニト
ール又は溶性でん粉、を含有する栄養素培地で生長す
る。栄養素培地は資化可能な窒素源例えば魚粉、ペプト
ン、大豆(粗)粉、ピーナツ(粗)粉、棉実(粗)粉又
はとうもろこし浸漬液も含んでいる必要がある。栄養素
の無機塩も培地中に包含してよい。かかる塩は、ナトリ
ウムイオン、カリウムイオン、アンモニウムイオン、カ
ルシウムイオン、燐酸イオン、硫酸イオン、塩化物イオ
ン、臭化物イオン、硝酸イオン、炭酸イオン又は類似の
イオンを与え得る通常の塩から成る。
BU−3862Tの生産はこの微生物の満足すべき生長を実
施できる温度例えば20℃乃至39℃のいずれでも行える
が、通常約28℃の温度で実施される。
フラスコ又はさまざまの容積の実験室的又は産業用発
酵槽で発酵を実施する。タンク発酵を行なう時は、斜傾
培養又は土壌培養した培地又は微生物の凍結した培養体
の少量を植付けることに依り、生長力ある移植原を栄養
素ブイヨン中につくり出すのが望ましい。この方法で活
性な移植原を得たのち、BU−3862Tの大規模生産用の発
酵タンクに無菌的に移植する。生長力ある移植原をつく
り出す培地は、生産用微生物の良好な生長が得られる限
り、タンクで利用されたものと同一か、異なるものであ
ろう。
一般にBU−3862Tの最適の生産は約4日の培養期間後
に達成される。
BU−3862Tは培養培地から回収して、常法の溶媒抽出
及びクロマトグラフイーの方法で実質上純粋な形で単離
できる。下文の実施例2は適切な単離及び精製方法を示
している。
BU−3862Tのジアセテート誘導体(II)は不活性有機
溶媒中で通常のアセチル化剤例えば無水酢酸とBU−3862
Tを反応させて得る。典型的方法を実施例3に示す。BU
−3862Tのジヒドロ誘導体(III)は実施例4に示すよう
にBU−3862Tの接触水素化で製造される。
BU−3862Tは無色の粘着性固体として得られた。これ
はジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、メタ
ノール、エタノール、酢酸エチル及びクロロホルムに容
易に溶けるが水、ベンゼン及び他の有機溶媒には実際上
不溶である。
BU−3862Tは沃素、モリブデン酸アンモニウム−硫酸
(AMS)及びリドン−スミス(Rydons−Smith)試薬に正
の反応を示したが、ニンヒドリン、アントロン及び塩化
第2鉄試験には負であつた。BU−3862Tの物理化学的性
状を表3に要約する。この化合物は特有のUV吸収を示さ
なかつた。BU−3862TのIR、1H−NMR及び13C−NMRスペク
トルをそれぞれ図1、2及び3に示す。
BU−3862Tの構造検討 BU−3862TはIRスペクトルで3300(ヒドロキシ)、172
0(カルボニル)、1650及び1530cm-1(アミド)の強い
吸収を有し、この抗生物質がペプチド構造であることを
示している。13C−NMRは20個の炭素を示し、これらは2
個のC−CH3、1個の=C−CH3、8個の−CH2、3個の
−CH、1個の>C<、1個の>C=CH2及び3個のC=
O炭素と同定された。BU−3862Tの分子式は微量分析、
マススペクトルデータ((M+H)+:m/z 399)及び13C
−NMR分析によつてC20H34N2O6と決定した。34個のプロ
トンが1H−NMRで測定された。重水の添加で次第に消失
する2個のダブレツトプロトン(δ7.03と6.48ppm,CDCl
3)は2個の−NH−CO基であると指定した。ブロードな
2個のシングレツトプロトン(δ4.83と4.79)及びAB型
タブレツトプロトン(δ3.35と3.12、J:5.0Hz)はそれ
ぞれ、エキソメチレン(−(CH3)C=CH2)プロトンと
エポキシド プロトンと指定した。これらのプロトンの連結は下文に
示す部分的構造に到達する1H−1H COSY実験できめられ
た。部分的構造の連結はさらに、13C−1H COSY及び13C
1HロングレンジCOSY実験で求められた。下文に示すよ
うに解析が行なわれてBU−3862Tの全体構造が決定され
た。この構造のさらなる証拠がそのマススペクトルと分
解実験で与えられた。EI−MSスペクトルはm/z 127(イ
ソ−オクタノイル)、214(イソ−オクタノイル−セリ
ル)及び325(イソ−オクタノイル−セリル−4,5−ジデ
ヒドロロイシル)に沢山のフラグメントイオンを示して
この構造を裏付けた。酸加水分解でBU−3862Tは1種の
アミノ酸と1種の脂肪酸を生じた。単離したアミノ酸は
HPLCでL−セリンと同定され、脂肪酸はメチルエステル
のガスクロマトグラフイーでイソオクタン酸と同定され
た。ピリジン中での無水酢酸の処理でBU−3862Tはジア
セテート誘導体を与えた。パラジウム活性炭上の水素化
でBU−3862Tは2種の還元生成物、ジヒドロ−BU−3862T
及びテトラヒドロ−BU−3862Tを与え、その構造はスペ
クトルデータから決定された。ジアセテート化合物及び
ジヒドロ化合物は生物学的活性を保持しているが、テト
ラヒドロ化合物は活性を失なつていた。
BU−3862Tは1,2−エポキシ−2−ヒドロキシメチル−
4−(N−イソオクタノイル−L−セリルアミノ)−6
−メチル−ヘプト−6−エン−3−オンと命名でき、エ
ポキシドとエキソメチレン基を有する独特のペプチドで
ある。
BU−3862Tの生物学的活性 BU−3862T及び、ジアセチル−、ジヒドロ−及びテト
ラヒドロ−BU−3862Tを数種のマウス及びヒトの腫瘍細
胞系に対するインビトロ細胞毒性及び/又はマウスでの
インビボ抗腫瘍活性について試験した。マイトマイシン
Cをインビトロ及びインビボ実験のいずれでも基準化合
物として使用した。B16−F10(マウス黒色腫)、P388
(マウス白血病)、L1210(マウス白血病)及びMoser
(ヒト結、直腸癌)細胞をウシ胎児血清(FCS10%)及
びカナマイシン(60mcg/ml)を含むイーグルスMEM培地
(MEM)中で、そしてHCT−116(ヒト結腸癌)細胞をFCS
(10%)、ペニシリン(100u/ml)及びストレプトマイ
シン(100mcg/ml)を含むマツコイ(Maccoy)の5A培地
中で、対数曲線的に増殖生長させ、取つて1.5×105、1.
2×104、1.2×104、2.5×105及び3.0×105細胞/mlに調
整后試験物質と96穴又は24穴の組織培養プレートに接種
し5%CO2インキユベータ中で37℃で72時間培養した。B
16−F10、Moser、及びHCT−116細胞に対する細胞毒性は
0.006%ニユートラルレツド溶液で生存細胞を染色後、5
40nmでの比色法で測定した。他方P388及びL1210細胞に
対する細胞毒性は生存細胞を計数して決定した。結果を
表4に要約した。マイトマイシンCに比して、BU−3862
Tはマウス及びヒト腫瘍細胞の両方に対して遥かに強力
な細胞毒性効果を示した。その効力はIC50値を用いて比
較するとマイトマイシンCの約50−120倍であつた。ジ
アセチル及びジヒドロ誘導体は、マウス及びヒトの両方
の腫瘍細胞において、等しい細胞毒性効果を示し、BU−
3862Tの約半分の効力であつた。他方、テトラヒドロ誘
導体は上記の化合物よりも著るしく活性が低かつた。
高分子(DNA、RNA及び蛋白質)合成に対するBU−3862
Tの阻害作用は培養系マウスB16−F10黒色腫細胞で測定
した。B16−F10細胞(105個細胞/ml)をBU−3862Tと37
℃で3.5時間(DNA合成について)又は4時間(RNA及び
蛋白質合成)培養した。放射性同位元素で標識した前駆
物質、3H−チミジン、14C−ウリジン又は3H−ロイシン
を培養混合液に加え更に30分(DNA合成)、又は60分(R
NA及び蛋白質合成)培養した。冷却した5%トリクロロ
酢酸溶液で洗浄後、腫瘍細胞の酸不溶画分中の放射能を
液体シンチレーシヨンカウンタ中で測定した。表5に示
すようにBU−3862TはDNA及び蛋白質合成の両方を等しく
阻害し、IC50値で比較するとその効力はRNA合成に対す
る効力よりも100倍以上大きかつた。
BU−3862T及びジアセチル及びジヒドロ誘導体のイン
ビボ抗腫瘍活性は腫瘍細胞を移植したBDF1又はCDF1マウ
スで測定した。雄のBDF1マウスに0.5mlの10%メラニン
性黒色腫B16breiを腹腔内に接種し、そして雌のCDF1
ウスには105個のリンパ性白血病L1210細胞又は106個の
リンパ性白血病P388細胞を含む0.4mlの希釈腹水を腹腔
内に接種した。試験化合物は次の4つの異なつた投与ス
ケジユール:第1、2及び3日に1日1回宛(QD×
3)、第1、4及び7日に1日1回宛(Q3D×3)、第
1、5及び9日に1日1回宛(Q4D×3)及び第1及び
9日に1日1回宛(QD×9)、マウスの腹腔内に投与し
た。表6に示す通り、BU−3862TはB16黒色腫に対してす
ぐれた治療効果を示した。Q4D×3投与スケジユール
は、BU−3862Tの効力(最小有効用量)はマイトマイシ
ンCと同等であつた。最高T/C値及び化学療法係数(最
適用量の最小有効用量に対する比)でそれぞれ比較する
と、この化合物は連続的投与スケジユール(QD×9)よ
りも間欠投与スケジユール(Q4D×3)でより良い抗腫
瘍活性と広い治療法範囲を示した。ジアセチル及びジヒ
ドロ誘導体は両方ともQ4D×3投与スケジユールで有意
な抗B−16黒色腫活性を示したが、表7に示すように最
小有効用量で示すと母化合物の約1/10以下の活性であつ
た。他方、BU−3862Tの抗白血病活性はむしろ弱かつ
た。この化合物はL1210白血病に対し最大T/Cが145%と
弱い抗腫瘍活性を示し、試験した投与量ではP388白血病
を移植したマウスの生存時間の有意な延長を示さなかつ
た(表8及び9)。
上記のデータが示すようにBU−3862T及びそのジヒド
ロ及びジアセチル誘導体は哺乳類の悪性腫瘍例えばB16
黒色腫の阻害用の抗腫瘍剤として有用である。
本発明の範囲内には、活性成分として腫瘍阻害有効量
のBU−3862T、ジヒドロ−BU−3862T又はジアセチル−BU
−3862Tを含有する医薬組成物(抗腫瘍剤)も包含する
ものである。かかる抗腫瘍剤には他の活性な抗腫瘍剤も
含有し得るし、所望の投与ルートに対して適切な医薬の
形態に形成し得る。かかる組成物の例には経口投与用の
固体組成物例えば錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、
経口投与用の液体組成物例えば溶液、懸濁液、シロツプ
又はエレキセル及び非経口投与用の配合例えば滅菌溶
液、懸濁液又はエマルシヨンがある。使用直前に滅菌
水、生理的食塩水又は他の適切な滅菌した注射用媒体に
溶解できる滅菌した固体組成物の形態でも製造できる。
抗腫瘍剤として用いる、所定の哺乳動物の宿主につい
てのBU−3862T又はそのジヒドロ−又はジアセチル−誘
導体の最適の投与量と投与法については当業者によつて
容易に確かめられる。もちろん、使用される化合物の実
際上の用量は、配合した特定の組成物、適用法及び特定
された部位、宿主及び投与すべし疾病によつて変ること
を理解されたい。年令、体重、性別、食飼、投与時刻、
投与方法、排泄速度、患者の条件、薬剤配合組成、反応
感応性及び疾病のひどさを含めた薬の作用に影響する多
くの因子を配慮する。
以下の実施例は例示の目的のみに供するものであつ
て、本発明の範囲を限定しようとするものでは無い。
<実施例> 実施例 1. 3%大豆粗粉(Nikko Seiyu)、0.5%フアルマメデイ
ア〔Pharmamedia〕(Traders,U.S.A.)、3%グルコー
ス、0.1%酵母抽出物(Oriental)及び0.3%CaCO3から
成り、pHを7.0に調節して滅菌した栄養培地の植付け
に、ストレプトミセスグロスコピカス菌株No.P247−71
の良く生長した斜寒天培養物を用いた。この栄養培地を
回転式振盪機(200rpm)を用い、28℃で4日培養し、生
長分の5mlを栄養培地と同一の組成を有する100mlの発酵
培地を有する500mlの三角フラスコに移植した。発酵は
回転式振盪機上で振盪しつつ28℃で4日〜5日実施し
た。
発酵液(ブイヨン)中の抗腫瘍性抗生物質の生成はB1
6黒色腫細胞に対するインビトロ細胞毒性で測定した。
発酵はタンク発酵槽でも実施した。フラスコ発酵の生長
力ある培養物の2部分を120の発酵媒体を有する200
のタンク発酵槽に移した。発酵は250rpmで撹拌し、12
0/minのエアレーシヨン速度で28℃で実施した。約90
時間の発酵後、抗腫瘍性抗生物質濃度は50μg/mlの最高
値に達した。
実施例 2. BU−3862Tの単離と精製 実施例1の一般的な方法で得られた発酵液(ブイヨ
ン)(23、pH7.4)をシヤープレス型遠心分離器(Kok
usan No.4)で菌糸体ケークと上澄み液に分離した。菌
糸体ケークをメタノール(6)で抽出した。過で不
溶分を除去後、メタノール性抽出液を真空中で水性溶液
に濃縮した。この水性溶液と発酵液(ブイヨン)の上澄
み液を合併して、酢酸エチル(20)で抽出した。抽出
液を真空蒸発乾固して21.1gの粗抗生物質複合体を得
た。この粗製固体を、塩化メチレンで前洗浄してあるシ
リカゲルカラム(φ4.0×75cm)にかけて、段階的にメ
タノール濃度を増す(2−10%V/V)塩化メチレン−メ
タノール混合物で展開した。B16黒色腫に対する細胞毒
性とTLCプレート上での沃素との変色反応とで溶出液を
モニターした。2%メタノールで溶出した第1の沃素陽
性画分を捕集してセフアデツクス(Sephadex)LH−20ク
ロマトグラフイーでさらに精製した。精製した成分はそ
のスペクトルデータから9−メチルストレプテイミイド
ン(9−methyl−Streptimidons〔Saito,N.;F.Kitame,
M.Kikuchi and N.Ishida:Studies on a new antiviral
antibiotic,9−methylstreptimidone.1.Physicochemica
l and biological properties,J.Antibiotics 27:206−
214,1974〕と同定された。5%メタノールで溶出した第
2の沃素陽性画分を捕集して真空蒸発してBU−3862Tの
半純粋固体を得た。これを酢酸エチル−メタノール混合
物を用いてシリカゲル上のさらにクロマトグラフイーに
かけた。50:1V/V比の混合物を用いた溶離でB16黒色腫に
対して強力な細胞毒性を示す活性な画分が得られた。真
空濃縮後、残渣をメタノール溶離を用いたセフアデツク
スLH−20クロマトグラフイーでさらに精製したBU−3682
−Tの均質な固体(341mg)を得た。
実施例 3. ジアセチル−BU−3862Tの製造 BU−3862T(10mg)を無水酢酸(0.1ml)と無水のピリ
ジン(0.5ml)と18時間室温で撹拌した。反応混合物を
酢酸エチル(10ml)で稀釈し、そして溶液を希HCl(10m
l)と次に水(10ml)で洗つた。有機溶液をNa2SO4で乾
燥し、真空蒸発して油状のジアセチルBU−3862T(13m
g)を得た。物理化学的性状は下文の表10及び11に示し
た。
実施例 4. ジヒドロ−及びテトラヒドロ−BU−3862Tの製造 メタノール(10ml)に溶かしたBU−3862T(30mg)を
常圧、20% Pd/c(15mg)の存在下で20時間水素化し
た。反応混合物を過し、過を減圧下で蒸発させて2
種の水素化生成物の混合物(27mg)を得た。調製用TLC
(SiO2,CH2Cl2−M6OH=9.1V/V)で分離の上、セフアデ
ツクスLH−20クロマトグラフイーで精製してジヒドロBU
−3862T(13.4mg)とテトラヒドロBU−3862T(4.7mg)
を得た。物理化学的性質は表10及び11に示す。
【図面の簡単な説明】
第1図はBU−3862Tの赤外吸収スペクトル(KBr)を示
す。 第2図はCDCl3中のBU−3862Tの1H NMRスペクトル(400M
Hz)である。 第3図はCDCl3中のBU−3862Tの13C−NMRスペクトル(10
0MHz)である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 FI C12R 1:55) (C12P 17/02 C12R 1:55) (72)発明者 沖 俊一 神奈川県横浜市戸塚区庄戸4―20―10 (72)発明者 富田 康二 東京都世田谷区上用賀5―2―3 (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) C07D 303/36 C12P 17/00 - 17/18 C12N 1/20 A61K 31/335 WPI(DIALOG) BIOSIS(DIALOG) CA(STN) REGISTRY(STN)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】式: を有する化合物BU−3862T。
  2. 【請求項2】式: (但しAcはCH3CO−を表わす) を有するジアセチル−BU−3862T。
  3. 【請求項3】式: を有するジヒドロ−BU−3862T。
  4. 【請求項4】ストレプトミセス ヒグロスコピカスのBU
    −3862T−生産菌株を同化可能な炭素及び窒素源を含有
    する水性栄養素培地中、液内好気性条件下で該培地中の
    該微生物により実質量のBU−3862Tが生産されるまで培
    養し、次に該培地から該BU−3862Tを採取することを特
    徴とする式: を有するBU−3862Tを生産する方法。
  5. 【請求項5】BU−3862T−生産菌株がストレプトミセス
    ヒグロスコピカスATCC 53709又はその変異株又は突
    然変異株である請求の範囲第4項記載の方法。
  6. 【請求項6】同化可能な炭素及び窒素源を含有する水性
    栄養素培地中での培養によって採取可能な量の式: を有するBU−3862Tを生産し得る微生物ストレプトミセ
    ス ヒグロスコピカスATCC 53709の生物学的に純粋な
    培養菌。
  7. 【請求項7】式: を有するBU−3862Tを不活性有機溶媒中でアセチル化剤
    と反応させることを特徴とする式: (但しAcはCH3CO−を表わす)を有するジアセチル−BU
    −3862Tを製造する方法。
  8. 【請求項8】式: を有するBU−3862Tを接触水素化することを特徴とする
    式: を有するジヒドロ−BU−3862Tを製造する方法。
  9. 【請求項9】請求の範囲第1項に記載のBU−3862T、請
    求の範囲第2項に記載のジアセチル−BU−3862T又は請
    求の範囲第3項に記載のジヒドロ−BU−3862Tを有効成
    分とする抗腫瘍剤。
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