JPS608223A

JPS608223A - 抗アレルギ−剤

Info

Publication number: JPS608223A
Application number: JP58116550A
Authority: JP
Inventors: Susumu Kotomo; 小友　進; Hirokazu Aihara; 相原　弘和; Kimiyo Takeshita; 竹下　紀美代
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1983-06-28
Filing date: 1983-06-28
Publication date: 1985-01-17
Also published as: JPH0448B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】はエポキシコハク酸誘導体を有効成分とする抗ワレルギ
ー剤に関する。

従来のアレルギー性疾患の治療は、アレルギー反応によ
る組繊細胞の崩壊や化学的媒介物質を抑制するか、遊離
した化学的媒介物質によって惹起されたアレルギー症状
を緩解するなどの対症的治療を行なっているにすき゛な
かった。すなわち、従来の抗アレルギー剤は対症治療剤
でるって、アレルギー性疾患を惹起する免疫グロブリン
（すなわち、ｘｙ’ｇ）の産生を特異的に抑制するこ七
かできるものはなかった。

本発明者らは、従来の抗アレルギー剤の欠点を解消すべ
く鋭意研究の結果、アレルギー性疾患を惹起する工１Ｅ
の産生だけを特異的に抑制するが、正常な免役反応を司
る免疫グロブリン（すなわち、工ＰＧ，工１ｉ＋Ｍなど
）の産生は抑制しないエポキシコ・・り酸誘導体を見出
し、本発明を完成した。

本発明は、一般式（式中　Ｒ１は水素原子−！、たはエチル基を示し　Ｒ
２は１グアニジル基、アミン基、メチル基２ベンジルオ
キシカルボニルアミノ基およびアセチルアミノ基からな
る群」よｐ選んだ一つの基で置換したブチル基を示す）
で表わされる化合物（以下、化合物Ｉと称する）ｆｆ：
有効成分とする抗アレルギー剤である。

化合物Ｉに包含される諸有効成分はそれぞれ特公昭５４
−８７５９号公報、特開昭５５−１４５６７８月公報、
特開昭５５−１１５８７８号公報１％開昭５５−１５３
７７８号公報２％開昭５．２−．２５，０２１、号公％
　、　Ａｇｒｉｃｕｌｕｒａｌ　Ｂｊｏｌｏｇｉｃａコ
Ｃ！ｈｅｍｉｓｔｒｙ　第４−２巻第６号第５２３〜５
４１ページ（１９７８年９および、ＴＯｕｒｎａｌ　Ｏ
ｆ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第９０巻第２５５〜２５
７ページ（１’９８１年）に記載の方法によって製造す
ることができる。その主なものの構造式と物性を第１表
に示す。

第１表乙１τ　） ■　上記化合物のロイシン部分は全てＬ体である１、 ■　上記化合物のエポキシコハク酸部分は、化合物Ａ、
Ｂ、Ｏ，Ｄ、Ｅ、ＦではＬ体。

化合物Ｇでは０体、化合物ＨではＤＬ体である。

化合物１は、マウスでのｉｆＥやｘｙＧの産生に対する
作用と急性毒性試験からアレルギー抑制作用がすぐれ、
安全性が高いことが明らかにされた。

化合物１を薬理的に許容される常用の担体（結合剤、賦
形剤、潤滑剤、希釈剤、軟・Ｋ基剤など）に混合、溶解
もしくは分散させて、Ｍ濁剤、液剤。

７０、ブ剤、散剤、顆粒剤９錠剤、丸剤、カプセル剤、
吸入剤などの形態で経口投与するか、注射剤、注入剤、
坐剤、クリーム、軟膏、硬膏、塗布剤、貼付剤などの形
態で非経「１投与することができる。

前記のＪ」」体として、糖類（ブドウ糖、／ヨ糖。

乳糖、水あめ、はちみつなど）、セルロース類（メチル
セルロース、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシフロピルセルロースなど）、でんぷん
類（コーンスターチ、ポテトスターチなど）、植物性天
然ゴム樹脂（アラビヤゴム末、トラガカント末など）、
生薬（甘草。

ゲンチアナなどの末″！、たはエキス）、酵母末丑りは
同エキス、ゼラチン、寒天、アルコール類（エチルアル
コール、イソフロビルアルコール、ベンジルアルコール
、オレイルアルコール、セチルアルコール、ステアリル
３アルコール、セトステアリルアルコール、フロピレン
ゲリコール、りＩＪセリン、ポリエチレングリコール、
ソルビトール油脂類（ゴマ油，大豆油，カカオ脂など）
、ろう類（みつろう、２ノリンなど）、パラフィン系炭
化水素（流動パラフィン、軽質流動パラフィン。

パラフィン、白色軽膏パラフィン、白色ワセリン。

セレシンなど）、合成樹脂（ポリビニルピロリドン、ポ
リ酢酸ビニル、ポリビニルアルコールなど刀高級脂肪酸
金属塩（ステアリン敲カルシウム、ステアリン酸マグネ
シウムなど）、高級脂肪酸エステル（ミリスチン酸イソ
プロピル、ミリスチン酸オクチルドデソルなど）、無機
質（リン酸カルシウム、タルク、無水ケイ酸など）、界
面活性剤（ソルヒタン脂肪酸エステル、ポリオキシソル
ビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エス
テル、水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレンエーテル
、レシチンなど）、保存剤（パラオキソ安息香酸エステ
ル、塩化ベンザルコニウム、ンルビン酸塩など）、精製
水などを用いることができ、必要に応じて着色料、香料
、呈味料などを加えることもできる５、本発明の抗アレルギー剤は、成人に対して化合物１とし
て１回１０〜５００ｍ＆、１ｌＥＩ２〜３回投与する。

患者の年令９体重、症状などによりその投与Ｒｔ適宜増
減することができる。

化合物１ｉ有効成分とする本発明の抗アレルギー剤は、
アレルギー性疾患全惹起する■グＥの産生だけを特異的
に抑制して正常な免疫反応を司るＩｆＧ、　ＩＪＭなど
の産生は抑生ずることなく、街性も少ないので医薬とし
て有用である。

以下、試験例と実施例を挙げて本発明を具体的に説明す
る。

試験例１マウスでの工１ｉ’に産生に対する作用ＢＡＬＢ／ｃ系
雌性マウス（体重１８〜２２７）を１群１０匹として検
体に用いた。

前記化合物Ａ、、Ｂ、Ｃ，Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈを被検薬
とし、また有効成分を全く含まないものをコントロール
とし、それぞれ全各種濃度（３１，２５゜６２．５，１
２５，２５０．５ｏｏｍｇ／Ｋｇ）で別個の群のマウス
に腹腔内投与または皮下投与した。被検系投与２時間後
に卵白アルブミンＩＡｋ吸着した水酸化アルミニウム４
■を腹腔内投与して感作した。

感作後１０日目または１４日目に採血し、工ｎｔｅｒｎ
ａｔｉｏｎａｌ　Ａｒｃｈｉｖｅｓ　ｏｆ　Ａｌｌｅｒ
ｇ、ｙ　ａｎｄ　Ａｐｐｌｉｅｄ工■皿ｕｎ０］、ｏｇ
３’第３’巻第１６ページ（１９７５年）（０ｖａｒｙ
、Ｚ　；　Ｃａ１ａｚｚａ、Ｓ、Ｓ、；　Ｋｏｊｉｍａ
、Ｓ　二　ＰＣＡｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｗｉｔｈ　ｍｏ
ｕｓｅ　ａｎｔｉｂｏｄ、ｉｅｓ　ｉｎ　ｍ１ｃｅ　ａ
ｎｄｒａｔｓ　）に記載の受身皮膚アナフラキシー（Ｐ
ＣＡ）反応によって抗体産生量をめた。。

すなわち、採取血清を各種６ま度に稀釈して別のラット
（ウィスター系、雄性１体重２００〜２５０１ｉ＋）の
皮肉に注射した。４時間後に卵白アルブミン４ｒｎｇ　
ｉ　０．５％エバンスブルー生理食塩液１−に溶解し、
これを静脈内投与し、色素浸出血清境界濃度をめた。。

その結果を第２表に示す。

この結果より化合物Ｉは工？Ｅの産生全抑制することが
明らかである。

第　２　表注）上表において、ボ印は５％、？−Ｎ印は１Ｘの危険率で
そｉｌぞれ有意差があることを示す。

試験例２マウスでのｘｙａ産生に対する作用Ｂ　Ａ　ＴｊＢ／ｃ系雌性マウス（体重１８〜２２ｆ／
）′（ｃ−１７！Ｙ＋　０匹として検体に用いた。

前記化合物Ａ、Ｂ、Ｃ，Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈを被検桑と
し、また有効成分を全く含丑ないものを−、、−コント
ロールとし、それぞれ５００　ｍｙ　／　Ｋｇｆ別個の群のマウスに腹腔投与
した。

被検薬殺Ｌ７．２時間後に、卵白アルブミン１７ｎｇ’
ｆｃ生理食塩液０．２　ｍｌに溶解し、フロイントコン
ゾリート・アン−バント０２彪と混合して調製したエマ
ルジョン全皮下投与して感作した。感作後１０日口重採
血し、各独濃度に希釈して別のマウスに皮肉投与し、試
験例１に準じて抗体産生量をめた。

その結果を第３衣に示す。

この結果よシ化合物１はＩ９Ｇの産生全抑制しないこと
が明らかである。

第３表試験例６急性毒性試験ｄｄｙ系雄性マウス（体重２０〜２５７）を１群１０匹
として検体に用いた。

前記化合物Ａ、Ｂ、Ｏ−，Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ全０．５
％アラビヤゴム−生理食塩溶液に溶解または懸濁したも
のを被検薬とし、また有効成分を全く含まないものをコ
ントロールとし、それぞれを別個の群のマウスに経口投
与し、投与後６週間以内に死亡したマウスにより５０％
致死用量を算出し、急性毒性を調べた、その結果全第４表に示す。

第４表実施例１前記化合物Ａ１００ｆ、乳糖５５０ｆ／、コーンスター
チ５０ｆ、ポリビニルピロリドン１ｇをよく混合し、常
法によりエチルアルコールで造粒し、乾燥後整粒した。

これにステアリン酸マグネシウム０５重量％を加えて混
合し、常法によシー錠２５０■ずつに打錠して錠剤を得
た３、前記化合物Ｇについても同様にして錠剤ヲ得た７
、実施例２前記化合物Ｂ２０ｊ’、乳糖８０２をよく混合し、これ
を４８％ふるいにかけた後、５００ｍ９ずつ分包して散
剤を得た。前記化合物Ｈについても同様にして散剤を得
た。

実施例３前記化合物０１５０ｆ、乳糖１５０１／、でんふん４０
グ、タルク４？、ステアリン敵マグネシウム１グをよく
混合し、硬ゼラチンカプセルにと才ｔを３４５　ｍｙず
つ充填してカプセル剤を得た。

実施例４前記化合物Ｄ１Ｆ全流動パラフィン３０７とともにボー
ルミルにかけ、全粒子数の９５％が粒度５μ以下のペー
ストラ得た。

このベーストヲ流動パラフィン６０７で希釈して取出し
、更に流動パラフィン４０２でボールミル全量い落し、
両者を合せた。これを５０℃に保ち、ｔ、ｊｌｊ、拌し
ながら同温の白色軟骨パラフィンを徐々に加え、全量１
１０００Ｆとした後、温度が室ＷＩ７１にもどる１で撹
拌を続けて均質な軟骨を得た。

実施例５前記化合物Ｅ１ｆｌｆ、ｆ：流動パラフィン２０７とと
もにボールミルにかけ、全粒子数の９５％が粒度５μ以
下のペースト＊ａた。

別途に白色みつろう１５０’ｆ、セトステアリルアルコ
ール７ｏｙ、ｆセトマク口ゲル１０００Ｊ６０７を混合
、溶融し、６５℃に保った。これに、先に得たペースト
とボールミルを流動パラフィン６０２ですすいだものと
ンｊ混合、溶１’）ＪＨ，（行られた油相成分全６０℃
に保った１、１００℃の蒸留水７００グ！こクロロクレゾール１ｆ！
を溶解し、６５℃に冷却した後、これに６０℃の油相成
分を加えて、迅速に攪拌しながらケル化点（４０〜４５
℃）以下に急冷し、その後は固化するまで低速で攪拌を
続けてクリームを得た。

実施例６前記化合物Ｆ’　０．１５１’とソルビタン脂肪酸エス
テル０．５１７”ｉ均一に混合、粉砕し、この混合物を
耐圧アルミ容器に充填した後、バルブを装着し、トリク
ロルモノフルオルメタン４９．７ｆ？トシクロルジフル
オルメタン４９．７１１　’に圧力充填して吸入剤を得
た。

実施例７化合物Ｂ　１．５　ｆｔに注射用蒸留水を加えて溶解し
、全容’１１００ｔｎｌとした。その２ｍ１ｆ遮光アン
プルに充填し、アンプル空間を窒素ガスで置換後密封し
、注射剤を得た。

特許出願人　大正製薬株式会社代理人　弁理士　北　川　富　造

Claims

【特許請求の範囲】１）一般式（式中　Ｒ１は水素原子またはエチル基を示し、Ｒ２は
「グアニジル基、アミン基、メチル基。ベノジルオキシ力ルポニルアミノ基およびアセチルアミ
ノ基からなる群」より選んだ一つの基で置換したブチル
基を示す。）で表わされる化合’！ａｋ有効成分とする
抗アレルギー剤。