JP2023539493A - Ｂｃｌ－２阻害剤への低下した感度を有する患者の治療方法 - Google Patents

Ｂｃｌ－２阻害剤への低下した感度を有する患者の治療方法 Download PDF

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Abstract

BCL-2阻害剤での治療に耐性を有するヒト対象の骨髄性悪性腫瘍の治療における使用のための、CD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片、並びに、対象の骨髄性悪性腫瘍の治療方法であって、(a)BCL-2阻害剤への低下した感度を有する又は難治性である骨髄性悪性腫瘍のヒト対象を選択すること、及び(b)該対象へCD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片を投与すること、のステップを含む、ヒト対象の骨髄性悪性腫瘍の治療方法を提供する。或る実施態様では、前記骨髄性悪性腫瘍は急性骨髄性白血病(AML)である。或る実施態様では、前記CD70へ結合する抗体はクサツズマブである。或る実施態様では、BCL-2阻害剤が、前記CD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片と共投与される。或る実施態様では、前記BCL-2阻害剤はベネトクラクスである。【選択図】なし

Description

(配列表)
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された配列表を含むものであり、これによってその全体が参照により組み込まれる。
(発明の分野)
本発明は、がんの治療、特に再発性又は難治性骨髄性悪性腫瘍の治療のための、組合せ療法を含む療法に関する。この療法は、単球型AMLを含む急性骨髄性白血病(AML)の治療用に特に有用である。この組合せ療法は、CD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片、及びBCL-2阻害剤、例えばベネトクラクス若しくはその医薬として許容し得る塩を含む。
(発明の背景)
近年、新しいがん治療の開発は、がん進行に関与する、分子標的、特にタンパク質に焦点を当てるようになった。腫瘍の成長、侵襲及び転移に関与する分子標的のリストは拡大し続けており、そのリストには腫瘍細胞により過剰発現されたタンパク質、並びに脈管系及び免疫系等の腫瘍成長を支援するシステムに関連する標的が含まれる。これらの分子標的と相互作用するように設計された治療薬又は抗がん剤の数も又、増加し続けている。現在、数多くの標的化したがん用医薬品が臨床使用のために承認され、更に多くのものが開発の途中にある。
CD70は、多くの種類の血液系悪性腫瘍及び固体癌腫におけるその恒常的発現のために、特に興味深い分子標的として特定されている(Junkerらの文献、(2005)J Urol. 173:2150-3;Sloanらの文献、(2004)Am J Pathol. 164:315-23;Held-Feindt及びMentleinの文献、(2002)Int J Cancer,98:352-6;Hishimaらの文献、(2000)Am J Surg Pathol. 24:742-6;Lensらの文献、(1999)Br J Haematol. 106:491-503;Boursalianらの文献、(2009)Adv Exp Med Biol. 647:108-119;Wajant H.の文献、(2016)Expert Opin Ther Targets、20(8):959-973)。CD70は、腫瘍壊死因子(TNF)スーパーファミリーに属するII型膜貫通型糖タンパク質であり、その同族の細胞表面受容体CD27への結合を通じてその作用を媒介する。CD70及びCD27の両方は、免疫系の複数の細胞種により発現され、そしてCD70-CD27シグナル伝達経路は、免疫応答の幾つかの異なる態様の制御に関連している。このことは、CD70の過剰発現が、リウマチ及び乾癬性関節炎及び狼瘡を含む様々な自己免疫疾患において発生するという事実を反映している(Boursalianらの文献、(2009)Adv Exp Med Biol. 647:108-119;Hanらの文献、(2005)Lupus,14(8):598-606;Leeらの文献、(2007)J Immunol. 179(4):2609-2615;Oelkeらの文献、(2004)Arthritis Rheum. 50(6):1850-1860)。
CD70発現は、B細胞リンパ腫、腎細胞癌及び乳がんを含む、幾つかのがんの予後不良に関係するとされている(Bertrandらの文献、(2013)Genes Chromosomes Cancer、52(8):764-774;Jilaveanuらの文献、(2012)Hum Pathol. 43(9):1394-1399;Petrauらの文献、(2014)J Cancer,5(9):761-764)。CD70発現は又、高い割合の症例で転移組織上に認められており、このことはこの分子のがん進行における重要な役割を示している(Jacobsらの文献、(2015)Oncotarget,6(15):13462-13475)。造血系列の腫瘍細胞上のCD70及びその受容体CD27の恒常的発現は、腫瘍細胞の増殖及び生存を直接的に制御する、CD70-CD27シグナル伝達中枢の役割に関係するとされている(Gotoらの文献、(2012)Leuk Lymphoma,53(8):1494-1500;Lensらの文献、(1999)Br J Haematol. 106(2):491-503;Nilssonらの文献、(2005)Exp Hematol. 33(12):1500-1507;van Doornらの文献、(2004)Cancer Res. 64(16):5578-5586)。
腫瘍、特にCD27を共発現しない固形腫瘍上でのアップレギュレートされたCD70発現も又、様々な方法で腫瘍微小環境における免疫抑制に貢献する。例えば、制御性T細胞(Treg)上のCD27へ結合するCD70は、マウスにおいて、Tregの頻度を増大し、腫瘍特異的なT細胞応答を減少させ、且つ腫瘍成長を促進することが示されている(Clausらの文献、(2012)Cancer Res. 72(14):3664-3676)。腎細胞癌、神経膠腫及び神経膠芽腫の細胞において実証されたように、CD70-CD27シグナル伝達は又、腫瘍誘導されたTリンパ球のアポトーシスにより、免疫応答を弱めることもできる(Chahlaviらの文献、(2005)Cancer Res. 65(12):5428-5438;Diegmannらの文献、(2006)Neoplasia,8(11):933-938;Wischusenらの文献、(2002)Cancer Res,62(9):2592-2599)。最後に、CD70発現は又、T細胞枯渇にも関係し、これによりリンパ球は、より分化したフェノタイプを採用し、腫瘍細胞を死滅することができない(Wangらの文献、(2012)Cancer Res、72(23):6119-6129;Yangらの文献、(2014)Leukemia、28(9):1872-1884)。
BCL-2(B細胞リンパ腫2)は、リンパ球等の幾つかの細胞のアポトーシス死を阻止する、不可欠なミトコンドリア外膜タンパク質である。がん細胞におけるBCL-2の過剰発現はアポトーシスに対する抵抗性を付与することから、このタンパク質の阻害は腫瘍細胞死を促進できる。最近の臨床治験では、高度に特異的なBCL-2阻害剤ベネトクラクスを、急性骨髄性白血病(AML)の現在の標準治療、例えば低メチル化剤(HMA)に追加すると、新たにAMLと診断された患者(75 歳以上又は併存疾患あり)で集中的な導入化学療法を受けることのできない患者の応答率及び全生存期間を大幅に向上できることが報告されている(Dinardoの文献、(2020)、New England Journal of Medicine)。これらの所見は、この集団のためのこのレジメンの、最近のFDA承認をもたらし、それは現在では標準治療と見なされている。
ベネトクラクス及びHMAアザシチジンの組合せは、AMLの約70%の寛解率を生じる。しかし、少数であるが有意の患者は寛解に至らず、難治性である。更に、寛解を達成した患者の大部分は最終的に再発する。
従って、骨髄性悪性腫瘍等のCD70発現がんを含むがんの治療のために、療法を改善することがやはり求められている。
(発明の概要)
第1の態様では、本発明は、BCL-2阻害剤での治療に耐性を有するヒト対象の骨髄性悪性腫瘍の治療における使用のための、抗CD70抗体又はそのCD70結合断片を提供する。
更なる本発明の態様は、ヒト対象の骨髄性悪性腫瘍の治療方法である。該方法は、
(a)BCL-2阻害剤への低下した感度を有する又は難治性である骨髄性悪性腫瘍のヒト対象を選択すること、及び、
(b)該ヒト対象へCD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片を投与すること、
のステップを含む。
或る実施態様では、前記BCL-2阻害剤は、ベネトクラクス又はその医薬として許容し得る塩である。
或る実施態様では、前記骨髄性悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、慢性骨髄性白血病(CML)、及び骨髄単球型白血病(CMML)からなる群から選択される。
或る実施態様では、前記骨髄性悪性腫瘍はAMLである。
或る実施態様では、前記AMLは単球型AMLである。
或る実施態様では、前記骨髄性悪性腫瘍はMDSである。
或る実施態様では、前記ステップ(a)は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のBCL-2、CD117、CD11b、CD68、CD64、BCL2A1、及びMCL1からなる群から選択される少なくとも1つのマーカーの発現レベルを決定することを含む。
或る実施態様では、BCL-2及びCD117の少なくとも1つはダウンレギュレートされ、かつCD11b、CD68、CD64、CD70、BCL2A1、及びMCL1の少なくとも1つはアップレギュレートされる。
或る実施態様では、前記ステップ(a)は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD70発現レベルを決定することを含む。
或る実施態様では、CD70が、BCL-2阻害剤での治療前又は治療中に測定されたCD70発現レベルと比較してアップレギュレートされる。
或る実施態様では、前記ヒト対象が、
(a)BCL-2阻害剤での治療、及び、
(b)該BCL-2阻害剤での治療に対する応答において寛解の不存在、
を含む臨床歴を有する。
或る実施態様では、前記臨床歴にあるBCL-2阻害剤での治療は更に、低メチル化剤(HMA)での治療を含む。
或る実施態様では、前記ヒト対象が、
(a)BCL-2阻害剤での治療、
(b)部分的な又は完全な寛解、及び、
(c)部分的な又は完全な再発、
を含む臨床歴を有する。
或る実施態様では、前記臨床歴にあるBCL-2阻害剤での治療は更に、低メチル化剤(HMA)での治療を含む。
或る実施態様では、低メチル化剤(HMA)が、前記CD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片と共投与される。
或る実施態様では、BCL-2阻害剤が、前記CD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片と共投与される。
或る実施態様では、前記CD70へ結合する抗体又は抗体結合断片は、HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、
該HCDR1のアミノ酸配列は配列番号:1からなり;
該HCDR2のアミノ酸配列は配列番号:2からなり;
該HCDR3のアミノ酸配列は配列番号:3からなり;
該LCDR1のアミノ酸配列は配列番号:4からなり;
該LCDR2のアミノ酸配列は配列番号:5からなり;及び、
該LCDR3のアミノ酸配列は配列番号:6からなる。
或る実施態様では、前記CD70へ結合する抗体又は抗体結合断片は、配列番号:7と少なくとも90 %同一のアミノ酸配列を含む可変重鎖ドメイン(VH)、及び配列番号:8と少なくとも90 %同一のアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメイン(VL)、を含む。
或る実施態様では、CD70へ結合する抗体又は抗体結合断片は、配列番号:7と同一のアミノ酸配列を含む可変重鎖ドメイン(VH)及び配列番号:8と同一のアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメイン(VL)を含む。
或る実施態様では、前記配列番号:7からなるVHと少なくとも90 %同一の前記アミノ酸配列は、HCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含み、
該HCDR1のアミノ酸配列は配列番号:1からなり;
該HCDR2のアミノ酸配列は配列番号:2からなり;及び、
該HCDR3のアミノ酸配列は配列番号:3からなり;並びに、
前記配列番号:8からなるVLと少なくとも90 %同一の前記アミノ酸配列は、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、
該LCDR1のアミノ酸配列は配列番号:4からなり;
該LCDR2のアミノ酸配列は配列番号:5からなり;及び、
該LCDR3のアミノ酸配列は配列番号:6からなる。
或る実施態様では、前記HMAは、アザシチジン、デシタビン、及びグアデシタビンからなる群から選択される。
或る実施態様では、前記BCL-2阻害剤は、ベネトクラクス又はその医薬として許容し得る塩である。
或る実施態様では、前記CD70へ結合する抗体はクサツズマブである。
本発明の1態様は、抗CD70抗体又はその抗原結合断片で治療されるべき患者を特定して治療する方法であって、該患者は骨髄性悪性腫瘍を有し、該方法は:
(i)該患者の骨髄細胞分化状態を測定すること、
(ii)該患者が分化した単球型AMLを有しているか否かを決定し、分化した単球型AMLを有している患者は、該抗CD70抗体又はそのCD70結合断片で治療されるべき患者として特定されること、及び、
(iii)該抗CD70抗体又はそのCD70結合断片を、該抗CD70抗体又はそのCD70結合断片で治療されるべき患者として特定された患者へ投与すること、のステップを含む、前記方法である。
本発明の1態様は、BCL-2阻害剤での治療に耐性を有する患者での骨髄性悪性腫瘍の治療における使用のための、抗CD70抗体又はそのCD70結合断片である。
更なる本発明の態様は、BCL-2阻害剤での治療に耐性を有する患者での骨髄性悪性腫瘍の治療における使用のためのCD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片である。
或る実施態様では、前記患者は、以前、BCL-2阻害剤での治療又はBCL-2阻害剤及び低メチル化剤(HMA)での治療を受けたことがある。
或る実施態様では、前記骨髄性悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、慢性骨髄性白血病(CML)、及び骨髄単球型白血病(CMML)から選択される。
或る実施態様では、前記骨髄性悪性腫瘍はAML又はMDSである。
或る実施態様では、前記患者は異なる発現レベルに基づいて、分化した単球型AMLを有していると特定される。
或る実施態様では、前記治療の前に、
(i)前記患者の骨髄細胞分化状態を測定すること、及び、
(ii)該患者が分化した単球型AMLを有しているか否かを決定すること、
のステップを含む選択が行われ、
前記抗CD70抗体又はその抗CD70結合断片の治療的有効用量が、該分化した単球型AMLを有している患者へ投与される。
或る実施態様では、前記患者は、BCL-2、CD117、CD11b、CD68、CD64、BCL2A1、及びMCL1からなる群から選択される、少なくとも1つの単球型マーカーの差次的発現レベル(複数可)に基づいて、分化した単球型AMLを有していると特定される。
或る実施態様では、前記患者は、前記BCL-2及びCD117の少なくとも1つのダウンレギュレートされた発現、及びCD11b、CD68、CD64、BCL2A1、及びMCL1の少なくとも1つのアップレギュレートされた発現を示す。
或る実施態様では、前記ヒト対象が、
(a)BCL-2阻害剤での治療、及び、
(b)該BCL-2阻害剤での治療に対する応答において寛解の不存在、
を含む臨床歴を有する。
或る実施態様では、前記臨床歴にあるBCL-2阻害剤での治療は更に、低メチル化剤(HMA)での治療を含む。
或る実施態様では、前記ヒト対象が、
(a)BCL-2阻害剤での治療、
(b)部分的な又は完全な寛解、及び、
(c)部分的な又は完全な再発、
を含む臨床歴を有する。
或る実施態様では、前記臨床歴にあるBCL-2阻害剤での治療は更に、低メチル化剤(HMA)での治療を含む。
或る実施態様では、低メチル化剤(HMA)が、前記CD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片と共投与される。
或る実施態様では、BCL-2阻害剤が、前記CD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片と共投与される。
或る実施態様では、BCL-2阻害剤及び低メチル化剤(HMA)が、前記CD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片と共投与される。
或る実施態様では、前記患者中のCD70発現レベルが測定される。
或る実施態様では、CD70が、BCL-2阻害剤での治療前又は治療中に測定されたCD70発現レベルと比較してアップレギュレートされる。
或る実施態様では、前記BCL-2阻害剤耐性の患者は、BCL-2阻害剤に対して再発性又は難治性の患者である。
或る実施態様では、前記BCL-2阻害剤は、ベネトクラクス又はその医薬として許容し得る塩である。
或る実施態様では、前記低メチル化剤(HMA)は、アザシチジン、デシタビン又はグアデシタビンである。
或る実施態様では、前記患者はBCL-2阻害剤及びHMAでの組合せ治療に耐性を有する。
或る実施態様では、前記患者はベネトクラクス及びアザシチジン組合せ治療に耐性を有する。
或る実施態様では、前記抗CD70抗体又はそのCD70結合断片は、可変重鎖ドメイン(VH)並びに可変軽鎖ドメイン(VL)を含み、ここで該VHドメイン並びにVLドメインは、下記CDR配列:
配列番号:1からなるHCDR1;
配列番号:2からなるHCDR2;
配列番号:3からなるHCDR3;
配列番号:4からなるLCDR1;
配列番号:5からなるLCDR2;及び、
配列番号:6からなるLCDR3、を含む。
或る実施態様では、前記抗CD70抗体又はその抗CD70結合断片は、配列番号:7からなる又は配列番号:7と少なくとも90 %同一の可変重鎖ドメイン(VH)、及び配列番号:8からなる又は配列番号:8と少なくとも90 %同一の可変軽鎖ドメイン(VL)、を含む。
或る実施態様では、前記配列番号:7からなるVHと少なくとも90 %同一の前記アミノ酸配列における前記アミノ酸差異はVHのCDR配列には存在せず、かつ、前記配列番号:8からなるVLと少なくとも90 %同一の前記アミノ酸配列における前記アミノ酸差異はVLのCDR配列には存在しない。
或る実施態様では、前記抗CD70抗体はクサツズマブである。
或る実施態様では、低メチル化剤(HMA)は、前記抗CD70抗体又はその抗CD70結合断片と共投与される。
或る実施態様では、BCL-2阻害剤は、前記抗CD70抗体又はそのCD70結合断片と共投与される。
本発明の1態様は、抗CD70抗体又はその抗原結合断片で治療されるべき患者を特定する方法であって、該患者は骨髄性悪性腫瘍を有し、該方法は:
(i)該患者の骨髄細胞分化状態を測定すること、及び、
(ii)該患者が分化した単球型AMLを有しているか否かを決定すること、
のステップを含み、
分化した単球型AMLを有している患者は、該抗CD70抗体又はそのCD70結合断片で治療されるべき患者として特定される、前記方法である。
或る実施態様では、ステップ(i)及び(ii)は、前記骨髄性悪性腫瘍の患者から得られたサンプルで実施される。
或る実施態様では、前記患者の骨髄サンプルは、CD45bright/SSChigh/CD38+/CD34-/CD33+/CD11b+/CD70+フェノタイプ細胞又はCD45bright/SSChigh/CD34-/CD117-/CD11b+/CD68+/CD14 +/CD64+フェノタイプ細胞を含む。
(図面の簡単な説明)
図1Aは、患者Pt-51の治療歴及び診断時の骨髄(BM)標本のフロー解析を示す。CD45/SSCプロットでは、Mono、Prim、及びLymゲートはそれぞれ単球型、初期型(primitive)、リンパ球型の部分母集団を示す。CD34/CD117及びCD68/CD11bプロットは、ゲートされた初期型部分母集団の免疫フェノタイプを示す。矢印は、目的集団を強調している。図1はPeiらの文献、(2020)から翻案した。 図1Bは、患者Pt-72の治療歴及び診断時の骨髄(BM)標本のフロー解析を示す。CD45/SSCプロットでは、Mono、Prim、及びLymゲートはそれぞれ単球型、初期型、リンパ球型の部分母集団を示す。CD34/CD117及びCD68/CD11bプロットは、ゲートされた単球型部分母集団の免疫フェノタイプを示す。矢印は、目的集団を強調している。図1はPeiらの文献、(2020)から翻案した。 図1Cは、フローサイトメトリー分析によって定量化したmono-AML(N=5)及びprim-AML(N=7)におけるCD117、CD11b、CD68、CD64の蛍光強度中央値(MFI)を示すバイオリンプロットである。各ドットは固有のAMLを表す。マン・ホイットニー検定を、有意性判定に使用した。図1はPeiらの文献、(2020)から翻案した。 図1Dは、VENを単独、又は固定用量1.5μmol/L AZAと組み合せて24時間インビトロ治療後に、mono-AML(N=5)及びprim-AML(N=7)からソートした低ROSのLSCの生存率を示す。技術的三連実施の平均±SD。全ての生存率データは、治療なしの(UNT)対照に対して正規化された。VEN：ベネトクラクス。AZA：アザシチジン。図1はPeiらの文献、(2020)から翻案した。
図2Aは、低ROSのprim-AML(N=7)及び低ROSのmono-AML(N=5)におけるBCL2の発現を示す棒グラフである。各ドットはユニークなAMLを表す。平均±SD。図2はPeiらの文献、(2020)から翻案した。 図2Bは、TCGA(がんゲノムアトラス(The Cancer Genome Atlas))データセットからのAMLのFAB-M0(N=16)、M1(N=44)、M2(N=40)、M0/1/2(N=100)、及びM5(N=21)サブクラスにおけるBCL2の発現を示す棒グラフである。各ドットは固有のAMLを表す。図2はPeiらの文献、(2020)から翻案した。 図2Cは、prim-AML(N=5)及びmono-AML(N=4)におけるBCL-2のタンパク質レベル発現を示すウェスタンブロット結果の画像である。アクチンは、ローディング対照として使用する。図2はPeiらの文献、(2020)から翻案した。
図3Aは、患者Pt-12の治療歴及びその診断時(Dx)及び再発時(Rl)標本のフロー解析を示す。CD45/SSCプロットでは、Mono、Prim、及びLymゲートはそれぞれ単球型、初期型、リンパ球型集団を特定する。CD34/CD117及びCD68/CD11bプロットは、ゲートされた初期型部分母集団(P-AML)及び単球型部分母集団(M-AML)の免疫フェノタイプを示す。矢印は、CD45/SSCプロット中の目的集団を強調している。図3はPeiらの文献、(2020)から翻案した。 図3Bは、患者Pt-65の治療歴及びその診断時(Dx)及び再発時(Rl)標本のフロー解析を示す。CD45/SSCプロットでは、Mono、Prim、及びLymゲートはそれぞれ単球型、初期型、リンパ球型集団を特定する。CD34/CD117及びCD68/CD11bプロットは、ゲートされた初期型部分母集団(P-AML)及び単球型部分母集団(M-AML)の免疫フェノタイプを示す。矢印は、CD45/SSCプロット中の目的集団、特に単球型部分母集団を強調している。図3はPeiらの文献、(2020)から翻案した。
図4は、AMLのFAB-M0(N=13)、M1(N=39)、M2(N=37)、M3(N=14)、M4(N=32)及びM5(N=18)サブクラスにおけるCD70 mRNA発現レベルを示す棒グラフである。最も高いCD70発現を示す患者は、骨髄中に80%超の単球型AML細胞を含むM5サブタイプに属する。
図5は、VEN＋AZA難治性単球型疾患(A)並びに単球型及び初期型AML細胞の混合型フェノタイプを含むVEN＋AZA難治性疾患(B)からの骨髄サンプルのフローサイトメトリー分析である。CD34、CD11b、CD14及びCD64による単球型細胞のゲートは、初期型細胞とは反対に単球型AML細胞においてCD70発現のより高いレベルを示す(A及びB)。初期型細胞も又、CD70発現を示す(B)。
図6Aは、初期型AML細胞及び単球型AML細胞でのCD70の蛍光強度中央値(MFI)の比較を棒グラフ (左)、及び同一患者サンプル内に存在する単球型AML細胞が初期型AML細胞よりも高いCD70発現レベルを示す、サンプルごとのペア発現分析を表す(右)。 図6Bは、CD70陽性の初期型AML細胞及び単球型AML細胞のパーセント比較を棒グラフ(左)、及び、単球型AML細胞集団中のCD70発現細胞がより高いパーセントを示す、サンプルごとのCD70陽性悪性細胞のペア分析を表す(右)。単球型悪性AML細胞でのCD70発現レベルは、初期型AML細胞よりも高い。
図7Aは、クサツズマブのNK依存性殺傷の評価に使用した混合型フェノタイプサンプル及び単球型AMLサンプルのフローサイトメトリー分析である。両方のサンプルにおいて、単球型CD38+/CD33+/CD11b+部分母集団は、形質膜上に高レベルのCD70を発現した。 図7Bは、クサツズマブ、41D12 FcDead抗体及びビヒクル対照の投与後の、単球型AML細胞及び初期型AML細胞における効果を示す棒グラフである。クサツズマブは、VEN＋AZA感受性混合型フェノタイプAMLの単球型AML細胞及び初期型AML細胞で、NK依存性細胞殺傷を有意に媒介することができる。一元配置ANOVA検定を有意性判定に使用した。*p＜0.05。 図7Cは、クサツズマブ、41D12 FcDead抗体及びビヒクル対照の投与後の、単球型AML細胞における効果を示す棒グラフである。クサツズマブは、VEN＋AZA耐性の単球型AML細胞のNK依存性細胞殺傷を有意に媒介することができる。一元配置ANOVA検定を有意性判定に使用した。***p＜0.001。
図8は、骨髄由来のAMLサンプルからの初期型及び単球型低ROSのLSCで実施した遺伝子発現のトランスクリプトーム解析からのCD70発現中央値を示す棒グラフである。非対称ウィルコクソン検定を両方のLSC部分母集団の比較に使用した。*p＜0.05。
図9は、CD70陽性のVEN＋AZA耐性の単球型AML骨髄サンプルからの白血病幹細胞に対する抗体治療の効果を示す棒グラフである。データは、アイソタイプ対照、ブロッキング抗CD70抗体41D12 FcDead及びクサツズマブのための抗体なし対照コロニー形成単位(CFU)に対して正規化した。VEN＋AZA耐性の単球型AML骨髄サンプルを、抗体(10μg/ml)の存在下でNK細胞(1：5 T：E比)とインキュベートし、その後、LSCも又クサツズマブ媒介性NK依存性ADCCによって効率的に標的とされるかどうかを確認するために、CFU培地で培養した。対照又はブロッキング抗体ではなく、クサツズマブのみが培地中でコロニーを生じさせるLSCの数を有意に減少させることができた。プロットは、VEN＋AZA耐性の単球型AMLの3つの異なるAML骨髄サンプルでの三連独立実験からのデータを示す。一元配置ANOVA検定を有意性判定に使用した。****p＜0.0001。
図10は、患者由来の異種移植片マウスモデルのNK細胞の存在下で、抗CD70抗体治療の有効性を示す棒グラフである。NSGSマウスにVEN＋AZA耐性の単球型AML骨髄サンプルを移植した。骨髄内の移植生着レベルが白血病細胞の約25％に達した時点で、その動物にクサツズマブ又はVEN＋AZAを、1.5×106個のNK細胞の単回注入を併用又は非併用で、3日おきに3回処置した。9日後に動物を犠牲にし、大腿骨から骨髄を分離し、骨髄中の悪性単球型細胞数を測定した。クサツズマブ単独、VEN＋AZA、NK細胞と組合せたVEN＋AZAと異なり、NK細胞と組合せたクサツズマブで治療した動物では、マウス骨髄中の単球型AML細胞のレベルが有意に減少した。マン・ホイットニー検定を有意性判定に使用した。*p＜0.05、**p＜0.01、***p＜0.001、****p＜0.0001。
(詳細な説明)
(A.定義)
別に定義しない限りは、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明の技術分野の当業者により通常理解されるものと同じ意味を有する。
急性骨髄性白血病-本明細書で使用する「急性骨髄性白血病」又は「AML」は、骨髄系細胞に関与する造血性新生物を指す。AMLは、低下した分化能を有する骨髄前駆体のクローン増殖により特徴付けられる。AML患者は、骨髄における芽球細胞の蓄積を呈する。本明細書で使用される「芽球細胞」又は単なる「芽球」は、破壊された分化能を示すクローン性骨髄前駆細胞を指す。芽球細胞は通常は、AML患者の末梢血中にも蓄積する。AMLと通常に診断されるのは、患者が骨髄又は末梢血中に、20％以上の芽球細胞を示す場合である。本明細書で使用される場合、用語「患者」及び「ヒト対象」は互換的に使用される。
世界保健機関(WHO)分類スキームに従って、AMLは一般的に、次のサブタイプ、反復性遺伝子異常を伴うAML;骨髄異形成関連変化を伴うAML;治療関連骨髄性腫瘍;骨髄肉腫;ダウン症候群関連骨髄増殖症;芽球形質細胞様樹状細胞腫瘍;及び分類不能のAML(例えば、急性巨核芽球性白血病、急性好塩基球性白血病)を包含する。
AMLは又、フランス-アメリカ-イギリス式(FAB)分類システムに従ってカテゴリー分けでき、M0(急性骨髄芽球性白血病、最未分化型);M1(急性骨髄芽球性白血病、未分化型);M2(急性骨髄芽球性白血病、顆粒球成熟型);M3(前骨髄球性、若しくは急性前骨髄球性白血病(APL));M4(急性骨髄単球型白血病);M4eo(骨髄好酸球増加症を伴う骨髄単球型);M5(急性単芽球性白血病(M5a)又は急性単球型白血病(M5b));M6(赤白血病(M6a)及び非常に稀な純赤白血病(M6b)を含む、急性赤白血病);又はM7(急性巨核芽球性白血病)のサブタイプを包含する。
「抗体」-本明細書で使用する場合、用語「抗体」は、完全長抗体及びそのバリアントを包含することを意図しており、改変された抗体、ヒト化抗体、生殖細胞系列性抗体を含むが、これに限定されるものではない。用語「抗体」は、本明細書において通常使用されて2本の重鎖及び2本の軽鎖の組合せを有するイムノグロブリンポリペプチドを指し、そのポリペプチドは、目的の抗原(本明細書においてはCD70)に対し有意な特異的免疫反応活性を有する。IgGクラスの抗体に関しては、この抗体は、分子量約23,000ダルトンの2本の同一のポリペプチド軽鎖、及び分子量53,000～70,000の2本の同一の重鎖を含む。これら4本の鎖は、「Y字」配置でジスルフィド結合により連結され、その軽鎖は、「Y字」の口から始まり可変領域にわたって重鎖を括弧で囲んでいる(bracket)。抗体の軽鎖は、カッパ又はラムダ(κ、λ)のいずれかとして分類される。各重鎖クラスは、カッパ軽鎖又はラムダ軽鎖のいずれかと結合し得る。一般に軽鎖及び重鎖は、互いに共有結合し、これら2本の重鎖の「尾」部は、ジスルフィド共有結合により、又はイムノグロブリンがハイブリドーマ、B細胞又は遺伝子操作された宿主細胞のいずれかにより産生される場合は非共有結合により、互いに結合されている。重鎖中では、アミノ酸配列は、Y字配置の分岐の端のN-末端から、各鎖の底のC-末端へと続いている。
当業者は、重鎖は、幾つかのサブクラス(例えばγ1～γ4)を伴う、ガンマ、ミュー、アルファ、デルタ又はイプシロン(γ、μ、α、δ、ε)として分類されることを理解するであろう。この鎖の特性により、抗体の「クラス」は、各々、IgG、IgM、IgA、IgD、又はIgEと決定される。イムノグロブリンサブクラス(アイソタイプ)、例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1等は、良く特徴付けられており、機能的特殊化を与えることが知られている。本明細書で使用する場合、用語「抗体」は、抗体の任意のクラス又はサブクラス由来の抗体を包含している。
「抗原結合断片」-本明細書で使用する場合、用語「抗原結合断片」は、完全長抗体の部分若しくは一部、又は、無傷の抗体若しくは完全抗体よりも少ないアミノ酸残基を含む抗体鎖、であって抗原結合活性は維持している断片を指す。抗体の抗原結合断片は、抗体として、同じ抗原(例えば、CD70)に対して特異的な免疫反応活性を示すペプチド断片を含む。本明細書で使用する場合、用語「抗原結合断片」は、抗体軽鎖可変ドメイン(VL)；抗体重鎖可変ドメイン(VH)；単鎖抗体(scFv)；F(ab’)2断片；Fab断片；Fd断片；Fv断片；一本アームの(一価の)抗体；ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、又は、そのような抗原結合断片の組合せ、アセンブリ若しくは複合体化により形成された任意の抗原結合分子、から選択された抗体断片を包含することが意図されている。本明細書で使用する場合、用語「抗原結合断片」は同様に、ユニボディ、ドメイン抗体、及びナノボディからなる群から選択される抗体断片を包含してもよい。断片は、例えば、無傷の又は完全な抗体若しくは抗体鎖の、化学的又は酵素的処理によるか、又は組換え手段により得ることができる。
「BCL-2」-本明細書で使用する、「BCL-2」又は「BCL-2タンパク質」又は「BCL2」は、ヒトにおいて特定されるBCL-2タンパク質ファミリーの第一のメンバー、即ち、B細胞リンパ腫2を指す。ヒトBCL-2をコードするcDNAは1986年にクローニングされ、このタンパク質のアポトーシス阻害における重要な役割が1988年に明らかにされた。BCL-2は、幾つかの異なる種類のがんにおいてアップレギュレートされることが確認されている。例えば、BCL-2は、濾胞性リンパ腫においてt(14;18)染色体転座により活性化される。BCL-2遺伝子の増幅も又、白血病(CLL等)、リンパ腫(B細胞リンパ腫等)及び幾つかの固形腫瘍(例えば、小細胞性肺癌)を含む異なるがんにおいて報告されている。ヒトBCL-2はBCL2遺伝子(UniProtKB-P10415)によりコードされ、NCBI参照配列NP_000624.2及びNP_000648.2として示されるアミノ酸配列を有する。
「BCL-2ファミリー」-本明細書で使用する場合、用語「BCL-2ファミリー」又は「BCL-2タンパク質ファミリー」は、BCL-2に関連するアポトーシス促進タンパク質及びアポトーシス阻害タンパク質のコレクションを指すものであり、Delbridgeらの文献、(2016)Nat Rev Cancer. 16(2)：99-109を参照されたい。このファミリーの少なくとも16メンバーが、3種の機能性群:(i)BCL-2様タンパク質(例えば、BCL-2、BCL-XL/BCL2L1、BCLW BCL2L2、MCL2、BFL1/BCL2A1);(ii)BAX及びBAK;並びに(iii)BH3単独タンパク質(例えば、BIM、PUMA、BAD、BMF、BID、NOXA、HRK、BIK)に分類されて存在する。タンパク質BCL-2ファミリーは、ファミリーのアポトーシス阻害メンバー(例えば、BCL-2、BCL-XL)と共に、本質的なアポトーシス経路の調節に不可欠な役割を果たし、通常はアポトーシス促進メンバー(例えば、BAX及びBIM)に拮抗する。例えば遺伝子転座、増幅、過剰発現及び突然変異によるBCL-2ファミリーメンバーの調節解除は、多くのがんで観察されてきた。この調解除の下流効果はしばしばアポトーシス抵抗性であり、それによりがん成長が促進される。
「BCL2A1」-本明細書で使用する「BCL2A1」又はB細胞リンパ腫2-関連タンパク質A1は、重要な生存促進機能を発揮するアポトーシス阻害BCL2タンパク質を指す。BCL2A1は、AMLでアップレギュレートされ、ベネトクラクス抵抗性と関係すると報告されている。Zhangらの文献(2020)Nat Cancer 1：826-839。
「BCL-2阻害剤」-本明細書で使用する、BCL-2阻害剤は、BCL-2の活性を特異的に阻害することのできる任意の薬剤、化合物又は分子、特にBCL-2のアポトーシス阻害活性を阻害することのできる薬剤、化合物又は分子を指す。
本明細書に記載の組合せに好適に使用されるBCL-2阻害剤の例には、B細胞リンパ腫相同性3(BH3)模倣化合物(Merinoらの文献、(2018)Cancer Cell. 34(6)：879-891)が含まれる。特定のBCL-2阻害剤は、下記に限定されるものではないが、ベネトクラクス、ABT-737(Oltersdorf,Tらの文献、(2005)Nature 435：677-681)、ナビトクラクス/ABT-263(Tse,C.らの文献、(2008)Cancer Res. 68：3421-3428)、BM-1197(Bai,L.らの文献、(2014)PLoS ONE 9：e99404)、S44563(Nemati,F.らの文献、(2014)PLoS ONE 9：e80836)、BCL2-32(Adam,A.らの文献、(2014)Blood 124：5304)、AZD4320(Hennessy,E.J.らの文献、(2015)ACS Medicinal Chemistry annual meeting https://www.acsmedchem. org/ama/orig/abstracts/mediabstractf2015.pdf abstr. 24)、及びS55746(国際標準ランダム化比較試験登録番号(ISRCTN)http://www.isrctn.com/ ISRCTN04804337(2016))を含む。BCL-2阻害剤の更なる例は、Ashkenazi,Aらの文献、(2017)Nature Reviews Drug Discovery 16：273-284に記載されており、参照により本明細書中に組み込まれている。
「CD70」-本明細書で使用する場合、用語「CD70」又は「CD70タンパク質」又は「CD70抗原」は互換的に使用され、且つTNFRSF7／CD27のリガンドである、TNFリガンドファミリーのメンバーを指す。CD70は、CD27L又はTNFSF7としても公知である。用語「ヒト CD70」又は「ヒトCD70タンパク質」又は「ヒトCD70抗原」は、互換的に使用され具体的には、ヒト体内及び／若しくは培養ヒト細胞株の表面上で天然に発現されるネイティブヒトCD70タンパク質、及び組み換え形態並びにその断片を含むヒトホモログを指す。ヒトCD70の具体例は、NCBI参照配列寄託番号NP_001243で示されたアミノ酸配列、又はその細胞外ドメインを有するポリペプチドを含む。
「クサツズマブ」-本明細書で使用される「クサツズマブ」はARGX-110としても知られる、モノクローナルIgG1抗CD70抗体である。ARGX-110は、CD70のその受容体CD27との相互作用を阻害することが示されている(Silenceらの文献、(2014)MAbs. Mar-Apr;6(2):523-32、参照により本明細書中に組み込まれている)。特にARGX-110は、CD70が誘導するCD27シグナル伝達を阻害することが示された。CD27シグナル伝達のレベルは、例えば、Rietherらの文献(J. Exp. Med.(2017)214(2);359-380)に説明された血清可溶性CD27の測定によるか、又はSilenceらの文献(MAbs(2014)6(2)：523-32)に説明されたIL-8発現の測定により、決定することができる。理論により拘束されるものではないが、CD27シグナル伝達の阻害は、Treg細胞の活性化及び／又は増殖を低下させ、それにより抗腫瘍エフェクターT細胞の阻害が減少すると考えられる。AGRX-110は又、CD70発現している腫瘍細胞を枯渇させることも実証された。特に、ARGX-110は、抗体依存性細胞介在性細胞傷害(ADCC)及び補体依存性細胞傷害(CDC)を介して、CD70発現する腫瘍細胞を溶解し、並びに又CD70発現細胞の抗体依存性細胞貪食(ADCP)を増加することが示されている(Silenceらの文献、前掲)。ARGX-110は、ADCCを増強するために脱フコシル化される。
ARGX-110又はクサツズマブの6個のCDR、VH及びVLのアミノ酸配列を、表1に示す。
(表1)
Figure 2023539493000001
「AMLの進行病期段階」-ほとんどのがんは、腫瘍サイズや広がりに基づき、病期に分けられる。AMLの病期は、多くの場合、肝臓又は脾臓のように、他の臓器内での白血病細胞の血球数及び蓄積によって特徴づけられる。AMLの病期、又は進行は、治療の選択肢を評価する上で重要な要素である。AML患者におけるBCL-2阻害剤(又はBCL-2阻害剤及び低メチル化剤)に対する応答は、進行の病期段階と密接に相関し、初期型AMLは感受性であるが、単球型AML又は「分化した単球型AML」(この用語は、本書では互換的に使用される)はBCL-2阻害剤での治療に更に耐性を有する。初代の(primary)AML細胞は、より分化した単球型AML細胞とは異なる性質を持ち、従って、療法に対する異なる応答を示す。単球型マーカーの発現は、初代のAML細胞と単球型AML細胞とを区別するのに役立ち得る。そのような単球型マーカーには、BCL-2、CD117、CD11b、CD68、CD64、CD70、BCL2A1、MCL1、及び他のマーカーが含まれる。他の単球型マーカーの非限定的な例には、CD38、CD34、CD33及びCD14が含まれる。単球型AML細胞は、CD45bright細胞及びSSChigh細胞としても特徴付け得る。これらの単球系マーカーの遺伝子発現レベルは、AMLの進行病期に応じて、単球型腫瘍細胞でよりアップレギュレートされるか、又はよりダウンレギュレートされる。骨髄細胞分化状態は、AML患者におけるBCL2発現の低下と相関する。従って、より分化した単球型AMLは、BCL-2阻害剤ベースの療法に対してより難治性である可能性が非常に高い。
「ダウンレギュレートされた発現レベル」-本明細書で使用する場合、「ダウンレギュレートされた発現レベル」は、低下した発現レベルを指す。これは、単球型マーカーの発現レベルが低下傾向にあることを意味する。単球型マーカーのダウンレギュレートされた発現レベルとは、以前の発現レベルと比較して低下した発現レベルである。以前の発現レベルは、BCL-2阻害剤での治療前又は治療中(又はBCL-2阻害剤及び低メチル化剤による治療前若しくは治療中)の患者で測定される発現レベルであってもよい。以前の発現レベルは又、単球型腫瘍細胞上の単球型マーカーのベースライン発現レベルでもあり得る。
「臨床歴にある治療」-本明細書で使用される場合は、「臨床歴にある治療」とは、以前の治療、例えば、CD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片による治療前の以前の治療を指す。
「白血病幹細胞」-本明細書で使用する、「白血病幹細胞」又は「LSC」は、AMLに関連する芽球細胞のサブセットである。LSCは、免疫欠損レシピエントへ移植されると白血病性疾患が始まる可能性のある、幹細胞特性を有する芽球細胞である。LSCは、白血病を引き起こすことにより自己複製可能であるが又、部分的に、本来の疾患に似ているが自己複製不能な非LSC型の従来の芽球細胞へも分化することができる。LSCは、初代のAML芽球細胞の割合として、10,000個中1個から100万個中1個までの範囲の頻度で発生する(Pollyea及びJordanの文献、(2017)、Blood、129:1627-1635、参照により本明細書中に組み込まれている)。LSCは、CD34＋、CD38-、又任意でCD45-及び／若しくはCD123＋である細胞として特徴付けることもできる。LSCは又、CD45dim、SSClow、CD90＋CD34＋細胞として特徴付けてもよい。
「骨髄性悪性腫瘍」-本明細書で使用する場合、用語「骨髄性悪性腫瘍」は、造血幹細胞又は前駆細胞のクローン性疾患のいずれかを指す。骨髄性悪性腫瘍又は骨髄性悪性疾患には、慢性及び急性症状が含まれる。慢性症状は、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)及び慢性骨髄単球型白血病(CMML)を含み、急性症状は急性骨髄性白血病(AML)を含む。
「NK依存性ADCC」-本明細書で使用される「NK依存性抗体依存性細胞傷害(ADCC)」は、ナチュラルキラー(NK)細胞によって媒介される適応免疫反応である。NK依存性ADCCは、抗体によってNK細胞が活性化されて開始される。NK依存性ADCCは、抗CD70抗体によってNK細胞が活性化されて開始されてもよい。
「耐性」-本明細書で使用される場合、療法、例えば、BCL-2阻害剤療法への抵抗性等の用語「耐性」又は「抵抗性」は、ヒト対象による治療に対する感度低下を指す。用語「耐性」には、療法に対する最初からの抵抗性、又は療法に対する最初の応答後の再発が含まれる。患者が再発する場合、その患者は最初は療法に応答したが、最終的に再発した結果、その患者はもう治療に対して陽性の応答を示さないことを意味する。用語「耐性」には又、再発性患者に並んで難治性患者も含まれる。難治性応答とは、その患者が与えられた治療に対して全く応答を示さないことを意味する。寛解に至らない患者は、難治性である。
「標準的な強化化学療法」-本明細書で使用される場合、用語「標準的な強化化学療法」(本明細書では又、「強化誘導療法」又は「誘導療法」とも称する)は、いわゆる「7＋3」誘導化学療法を指し、高投与量シタラビン7日間、それに続く3日間のアントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン又はイダルビシン)投与により特徴づけられる。標準的な強化化学療法は、適格性のある新たにAMLと診断された患者へ、典型的には化学療法が成功した後に、患者に幹細胞移植を行うことを意図して、AMLの完全寛解の誘導を目的として与えることができる。本明細書記載のように、新たにAMLと診断された患者全員が、標準的な強化化学療法への適格性を有するわけではない。
「アップレギュレートされた発現レベル」-本明細書で使用される場合は、用語「アップレギュレートされた発現レベル」は、増大した又はより高い発現レベルを指す。これは単球型マーカーの発現レベル上昇傾向を意味する。単球型マーカーのアップレギュレートされた発現レベルは、それ以前の発現レベルと比較して、より高い発現レベルである。それ以前の発現レベルは、BCL-2阻害剤での治療前若しくは治療中(又はBCL-2阻害剤及び低メチル化剤での治療前又は治療中)の患者で測定された発現レベルでも良い。それ以前の発現レベルは又、単球型腫瘍細胞上の単球型マーカーのベースライン発現レベルでも良い。
「ベネトクラクス」-本明細書で使用する場合、用語「ベネトクラクス」は、下記化学構造を有する化合物を指す。
Figure 2023539493000002
ベネトクラクスは、BCL-2タンパク質の、強力で、選択的かつ経口的に生体利用可能な阻害剤である。その実験式はC45H50C1N7O7Sであり分子量は868.44である。ベネトクラクスは、非常に低い水溶解度を有する。ベネトクラクスは、化学的には、4-(4-{[2-(4-クロロフェニル)-4,4ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル]メチル}ピペラジン-1-イル)-N-({3-ニトロ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ)ベンザミド)として表せる。ベネトクラクスの別名にはABT-199;化学名1257044-40-8;GDC-0199が含まれる。
ベネトクラクスは、2015年に米国食品医薬品局(FDA)から、それ以前に少なくとも1回の療法を受けた慢性リンパ性白血病(CLL)又は小リンパ球型白血病(SLL)の成人患者の治療について承認を受けた。ベネトクラクスは、AbbVie Inc.社により商品名ベネクレクスタ(登録商標)の名前で頒布され販売されている。ベネトクラクスは又、75歳以上の成人、又は強化誘導化学療法の使用を妨げる併存疾患を持つ成人において、新たに診断された急性骨髄性白血病(AML)を治療するための、アザシチジン又はデシタビン又は低用量シタラビンとの組合せでの使用について、米国で承認を受けている。
(B.方法)
BCL-2タンパク質は、BCL-2ファミリーのアポトーシス阻害メンバーであり、多くの異なる種類のがんにおいてアップレギュレートされている。BCL-2の過剰発現は、腫瘍細胞がアポトーシス促進タンパク質を捕捉することによりアポトーシスを回避することを可能とする。BCL-2は、多くの血液系悪性腫瘍中で高度に発現され、慢性リンパ性白血病(CLL)、濾胞性リンパ腫及びマントル細胞リンパ腫等の疾患において、主要な生存促進タンパク質である。BCL-2を阻害することは、このタンパク質のアポトーシス阻害性又は生存促進活性を阻害することである。
BCL-2を含むBCL-2ファミリーのアポトーシス阻害メンバーは、AML一次サンプル内で過剰発現することが報告されている(Bogenbergerらの文献、(2014)Leukemia 28(2);1657-65)。BCL-2の過剰発現は又、AML患者から得られた白血病幹細胞(LSC)内でも報告されている(Lagadinouらの文献、(2013)Cell Stem Cell 12(3);329-341)。エクスビボLSC集団内でのBCL-2の阻害は、休止期のLSCの選択的根絶を導いた(Lagadinouらの文献、(2013)Cell Stem Cell 12(3);329-341)。
理論によって範囲を縛るものではないが、本発明の方法は、CD70抗体又はその抗原結合断片及びBCL-2阻害剤を組合せた治療的効果、特にLSCレベルでの組合せた効果のために、AML治療用に特に効果的であると考えられる。LSCの自己複製能は、これらの細胞の持続性が疾患再発に寄与する主要な要因であることを意味する。
更に、本発明者らは、驚くべきことに、BCL-2阻害剤ベネトクラクス及びハイパーメチル化(hypermethylating)剤(HMA)アザシチジンでの治療に対して難治性である骨髄性悪性腫瘍の患者において、単球型AML細胞の割合が増加することを見出した。その結果、単球型AML細胞の存在は、疾患再発のリスクを高めることが判明した。本発明者らは又、単球型AML細胞が、より分化していない初期型AML細胞と比較して有意に高いCD70レベルを発現することを突き止めた。ベネトクラクス及びアザシチジン耐性の単球型AML細胞は、インビトロ及びマウス疾患モデルのインビボの両方で、抗CD70抗体による処理に感受性を示した。理論によって範囲を縛るものではないが、単球型AML細胞は、抗CD70抗体媒介性のNK細胞依存性ADCCによって標的化されると考えられた。従って、本明細書に記載の抗CD70抗体は、ベネトクラクス等のBCL-2阻害剤に耐性を有する骨髄性悪性腫瘍を治療するのに特に有効であると考えられる。1の態様では、本発明は、ヒト対象の骨髄性悪性腫瘍の治療方法を提供する。本方法は、ベネトクラクス等のBCL-2阻害剤への低下した感度を有する又は難治性である骨髄性悪性腫瘍のヒト対象の治療において特に使用される。本方法は、
(a)BCL-2阻害剤への低下した感度を有する又は難治性である骨髄性悪性腫瘍のヒト対象を選択すること、及び、
(b)該ヒト対象へCD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片を投与すること、のステップを含む。
或る実施態様では、ヒト対象はBCL-2阻害剤での骨髄性悪性腫瘍の治療に失敗している。或る実施態様では、ヒト対象は、BCL-2阻害剤での骨髄性悪性腫瘍の治療への臨床応答を示したが、その後骨髄性悪性腫瘍の再発を生じている。臨床応答は、完全奏効、部分奏効、又は微小応答を含む任意の臨床応答であり得る。或る実施態様では、ヒト対象は、BCL-2阻害剤での骨髄性悪性腫瘍の治療への臨床応答を示したが、その後該BCL-2阻害剤への臨床応答が低下している。或る実施態様では、ヒト対象はBCL-2阻害剤での骨髄性悪性腫瘍の治療への臨床応答を示したが、その後、該BCL-2阻害剤での治療に対して難治性となっている。他の或る実施態様では、ヒト対象は、BCL-2阻害剤での骨髄性悪性腫瘍の治療への有意な臨床応答を示していない。
或る実施態様では、ヒト対象はベネトクラクス又はその医薬として許容し得る塩での骨髄性悪性腫瘍の治療に失敗している。或る実施態様では、ヒト対象は、ベネトクラクス又はその医薬として許容し得る塩での骨髄性悪性腫瘍の治療への臨床応答を示したが、その後骨髄性悪性腫瘍の再発を生じている。臨床応答は、完全奏効、部分奏効、又は微小応答を含む任意の臨床応答であり得る。或る実施態様では、ヒト対象は、ベネトクラクス又はその医薬として許容し得る塩での骨髄性悪性腫瘍の治療への臨床応答を示したが、その後ベネトクラクス又はその医薬として許容し得る塩への臨床応答が低下している。或る実施態様では、ヒト対象はベネトクラクス又はその医薬として許容し得る塩での骨髄性悪性腫瘍の治療への臨床応答を示したが、その後、ベネトクラクス又はその医薬として許容し得る塩での治療に対して難治性となっている。他の或る実施態様では、ヒト対象は、ベネトクラクス又はその医薬として許容し得る塩での骨髄性悪性腫瘍の治療への有意な臨床応答を示していない。
本明細書記載の方法における使用のためのベネトクラクスは、それがBCL-2タンパク質を効果的に阻害するような任意の適切な形態で提供できる。そのような形態は、下記に限定されるものではないが、任意の適切な多形、非晶質若しくは結晶形態、又は任意の異性体若しくは互変異性形態を含む。或る実施態様では、本明細書に記載の組合せ療法は、US2010/0305122(参照により本明細書中に組み込まれている)に記載のプロセスに従って合成されたベネトクラクスを含む。別の実施態様では、本明細書記載の方法は、任意のCN107089981(A)、CN107648185(A)、EP3333167、WO2017/156398、WO2017/212431、WO2018/009444、WO2018/029711、WO2018/069941、WO2018/157803、及びWO2018/167652(いずれも参照により本明細書中に組み込まれている)に記載のプロセスに従って形成又は合成されたベネトクラクスを含む。或る実施態様では、本明細書記載の方法は、WO2012/071336(参照により本明細書中に組み込まれている)に記載の任意の結晶又は塩形態のベネトクラクスを含む。
本発明に従った使用のための医薬として許容し得る塩は、酸性基又は塩基性基の塩を含む。医薬として許容し得る酸付加塩は、下記に限定されるものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロネート(glucaronate)、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩及び、パモ酸塩(即ち、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸塩))を含む。医薬として許容し得る塩は、様々なアミノ酸と共に形成することができる。好適な塩基塩は、下記に限定されるものではないが、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、及びジエタノールアミン塩を含む。
或る実施態様では、ヒト対象はベネトクラクスでの骨髄性悪性腫瘍の治療に失敗している。或る実施態様では、ヒト対象は、ベネトクラクスでの骨髄性悪性腫瘍の治療への臨床応答を示したが、その後骨髄性悪性腫瘍の再発を生じている。臨床応答は、完全奏効、部分奏効、又は微小応答を含む任意の臨床応答であり得る。或る実施態様では、ヒト対象は、ベネトクラクスでの骨髄性悪性腫瘍の治療への臨床応答を示したが、その後ベネトクラクスへの臨床応答が低下している。或る実施態様では、ヒト対象はベネトクラクスでの骨髄性悪性腫瘍の治療への臨床応答を示したが、その後、ベネトクラクスでの治療に対して難治性となっている。他の或る実施態様では、ヒト対象は、ベネトクラクスでの骨髄性悪性腫瘍の治療への有意な臨床応答を示していない。
本方法は、該ヒト対象へCD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片を投与することを含む。投与は、限定されるものではないが、経口、その他の非経口である静脈内、腹腔内、肺、及び皮下等を含む任意の適切な投与経路を使用してなされ得る。非経口経路(例えば、静脈内、腹腔内、肺、及び皮下)投与のために、CD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片は、注射で又は注入でヒト対象へ投与し得る。
本明細書に記載される通り、CD70は既に、抗がん療法の注目すべき標的として特徴付けられている。CD70は、多くの種類の血液系悪性腫瘍及び固体癌腫において恒常的に発現され、その発現は、幾つかのがんの予後不良に関係している。CD70を標的とする抗体が開発され、その幾つかは臨床開発に向かっている。
CD70を標的とする抗体は、骨髄性悪性腫瘍の治療、特に急性骨髄性白血病(AML)を有する対象の治療に、特に効果があることが明らかになった。AML患者において、CD70抗体、ARGX-110(クサツズマブ)を試験する第I/II相臨床治験の結果は、この症状において、特に、標準的な強化化学療法(WO2018/229303号を参照)に不適格と分類された新たに診断された患者において、驚くべき有効性を示した。この臨床治験で特に注目されるのは、CD70抗体は、アザシチジンと組合せて使用した時に、AML患者の白血病幹細胞(LSC)を効率良く減少したことである。治験中に患者から単離されたLSCの検査は、骨髄系細胞への分化を示す、LSCの非対称分裂が増加した証拠を明らかにした。まとめると、これらの結果は、CD70抗体がAML患者のLSCプールを枯渇させ、それによって寛解の可能性が高まり、再発リスクが減少することを示す。
或る実施態様では、前記CD70へ結合する抗体はクサツズマブである。
本明細書記載の方法に使用し得る追加的なCD70抗体又はその抗原結合断片は、抗体薬剤複合体(ADC)を含む。ADCは、例えば、アウリスタチン及びマイタンシン又は他の細胞傷害剤等の活性物質に結合された抗体である。特定のADCは、抗体ブロッキング及び／又はエフェクター機能(例えば、ADCC、CDC、ADCP)を維持する一方で又、複合体化された活性物質を、標的(例えば、CD70)を発現している細胞へ送達する。抗CD70 ADCの例は、ボルセツズマブマホドチン(SGN-75としても公知、Seattle Genetics社)、SGN-70A(Seattle Genetics社)、及びMDX-1203/BMS936561(Bristol-Myers Squibb社)を含み、その各々は本発明に従って使用することができる。好適な抗CD70 ADCは又、WO2008074004及びWO2004073656に説明されており、これらも各々参照により本明細書中に組み込まれている。
或る実施態様では、CD70へ結合する前記抗体の抗原結合断片は、抗体軽鎖可変ドメイン(VL)；抗体重鎖可変ドメイン(VH)；単鎖抗体(scFv)；F(ab’)2断片；Fab断片；Fd断片；Fv断片；一本アームの(一価の)抗体；ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、又は、それら抗原結合断片の組合せ、アセンブリ若しくは複合体化により形成された任意の抗原結合分子、からなる群から独立して選択される。
或る実施態様では、骨髄性悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、慢性骨髄性白血病(CML)、及び慢性骨髄単球型白血病(CMML)からなる群から選択される。或る実施態様では、骨髄性悪性腫瘍はAML)である。或る実施態様では、骨髄性悪性腫瘍はMDSである。或る実施態様では、骨髄性悪性腫瘍はMPNである。或る実施態様では、骨髄性悪性腫瘍はCMLである。或る実施態様では、骨髄性悪性腫瘍はCMMLである。
前記の通り、或る実施態様では、前記骨髄性悪性腫瘍はAMLである。急性骨髄性白血病は又、急性骨髄球性白血病、急性骨髄性白血病、急性顆粒球性白血病、及び急性非リンパ性白血病とも言われる。米国がん協会による米国における白血病の2020年推計によると、AMLの新規症例は約19,940人でその多くは成人であり、AMLによる死亡は約11,180人でその多くは成人である。AMLは、最も一般的な種類の成人白血病である。しかし、AMLは、がん全体の約1％に過ぎず、全体的には顕著な程度に稀である。AMLは一般的に高齢者の疾患であり、45歳未満ではめったに見られない。AMLであると初めて診断される人の平均年齢は約68歳であるが、AMLは小児でも発症することがある。
或る実施態様では、骨髄性悪性腫瘍は単球型AMLである。急性単球型白血病(AMoL、又はAML-M5)は単芽球性AMLとしても知られており、急性骨髄性白血病(AML)の1種と考えられる。世界保健機関(WHO)基準によると、AML-M5である患者は、骨髄中に20％を超える芽球が存在し、かつその芽球は単球型系統が80％を超える必要がある。
前記の通り、或る実施態様では、前記骨髄性悪性腫瘍はMDSである。骨髄異形成症候群(MDS)は、骨髄が健康な血液細胞を充分に産生しない種々の骨髄障害(がん)のグループである。MDSは多くの場合、「骨髄不全障害」と称される。骨髄異形成症候群の患者では、骨髄中で血液幹細胞(未成熟細胞)が、成熟した赤血球、白血球、又は血小板にならない。これら未成熟な血液細胞は芽球と呼ばれ、本来の働きをせず、骨髄内で死ぬか、血液内に入ってすぐに死んでしまう。そのため、骨髄内で健康な白血球、赤血球、及び血小板が形成される余地が少なくなる。健康な血液細胞が少ない場合、感染症、貧血、又は易出血になりやすい。様々な種類のMDSには、限定されるものではないが、難治性貧血、環状鉄芽球を伴う難治性貧血、芽球増加を伴う難治性貧血、多血球系統の異形成を伴う難治性血球減少症、単一血球系統の異形成を伴う難治性血球減少症、単独欠損(5q)染色体異常関連の骨髄異形成症候群、慢性骨髄単球型白血病(CMML)、及び分類不能型骨髄異形成症候群が含まれる。
或る実施態様では、ステップ(a)は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のBCL-2、CD117、CD11b、CD68、CD64、BCL2A1、及びMCL1からなる群から選択される少なくとも1つのマーカーの発現レベルを決定することを含む。関連する発現レベルは、限定されるものではないが、蛍光活性化細胞選別(FACS)、関連する細胞表面分子(複数可)に特異的な検出可能な(例えば、蛍光標識された)抗体を用いた蛍光顕微鏡検査法、及びmRNA発現分析を含む、任意の適切な方法を使用して決定できる。或る実施態様では、ステップ(a)は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のBCL-2、CD117、CD11b、CD68、CD64、BCL2A1、及びMCL1からなる群から選択される少なくとも1つのマーカーの発現レベルを決定することを含む。或る実施態様では、ステップ(a)は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のBCL-2、CD117、CD11b、CD68、CD64、BCL2A1、及びMCL1からなる群から選択される少なくとも1つのマーカーの発現レベルを決定することを含む。或る実施態様では、ステップ(a)は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のBCL-2の発現レベルを決定することを含む。或る実施態様では、ステップ(a)は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD117の発現レベルを決定することを含む。或る実施態様では、ステップ(a)は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD11bの発現レベルを決定することを含む。或る実施態様では、ステップ(a)は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD68の発現レベルを決定することを含む。或る実施態様では、ステップ(a)は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD64の発現レベルを決定することを含む。或る実施態様では、ステップ(a)は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のBCL2A1の発現レベルを決定することを含む。或る実施態様では、ステップ(a)は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のMCL1の発現レベルを決定することを含む。
或る実施態様では、BCL-2及びCD117の少なくとも1つはダウンレギュレートされ、かつCD11b、CD68、CD64、CD70、BCL2A1、及びMCL1の少なくとも1つはアップレギュレートされる。或る実施態様では、BCL-2はダウンレギュレートされ、かつCD11bはアップレギュレートされる。或る実施態様では、BCL-2はダウンレギュレートされ、かつCD68はアップレギュレートされる。或る実施態様では、BCL-2はダウンレギュレートされ、かつCD64はアップレギュレートされる。或る実施態様では、BCL-2はダウンレギュレートされ、かつCD70はアップレギュレートされる。或る実施態様では、BCL-2はダウンレギュレートされ、かつBCL2A1はアップレギュレートされる。或る実施態様では、BCL-2はダウンレギュレートされ、かつMCL1はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD117はダウンレギュレートされ、かつCD11bはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD117はダウンレギュレートされ、かつCD68はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD117はダウンレギュレートされ、かつCD64はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD117はダウンレギュレートされ、かつCD70はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD117はダウンレギュレートされ、かつBCL2A1はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD117はダウンレギュレートされ、かつMCL1はアップレギュレートされる。
更なる実施態様では、ステップ(a)は、CD117、CD11b及びCD68からなる群から選択される少なくとも1つのマーカーの発現レベルを決定することを含む。或る実施態様では、ステップ(a)は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD117の発現レベルを決定することを含む。或る実施態様では、ステップ(a)は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD11bの発現レベルを決定することを含む。或る実施態様では、ステップ(a)は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD68の発現レベルを決定することを含む。或る実施態様では、CD117はダウンレギュレートされる。或る実施態様では、CD11bはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD68はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD11bはアップレギュレートされ、かつCD68はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD117はダウンレギュレートされ、CD11bはアップレギュレートされ、かつCD68はアップレギュレートされる。
更なる実施態様では、ステップ(a)は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD64、CD34、CD117、CD11b、CD68及びCD14からなる群から選択される少なくとも1つのマーカーの発現レベルを決定することを含む。或る実施態様では、ステップ(a)は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD64の発現レベルを決定することを含む。或る実施態様では、ステップ(a)は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD34の発現レベルを決定することを含む。或る実施態様では、ステップ(a)は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD117の発現レベルを決定することを含む。或る実施態様では、ステップ(a)は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD11bの発現レベルを決定することを含む。或る実施態様では、ステップ(a)は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD68の発現レベルを決定することを含む。或る実施態様では、ステップ(a)は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD14の発現レベルを決定することを含む。或る実施態様では、CD64はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD34はダウンレギュレートされる。或る実施態様では、CD117はダウンレギュレートされる。或る実施態様では、CD11bはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD68はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD14はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64はアップレギュレートされ、かつCD34はダウンレギュレートされる。或る実施態様では、CD64はアップレギュレートされ、かつCD117はダウンレギュレートされる。或る実施態様では、CD64はアップレギュレートされ、かつCD11bはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64はアップレギュレートされ、かつCD68はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64はアップレギュレートされ、かつCD14はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD34はダウンレギュレートされ、かつCD117はダウンレギュレートされる。或る実施態様では、CD34はダウンレギュレートされ、かつCD11bはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD34はダウンレギュレートされ、かつCD68はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD34はダウンレギュレートされ、かつCD14はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD117はダウンレギュレートされ、かつCD14はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD68はアップレギュレートされ、かつCD14はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64はアップレギュレートされ、CD34はダウンレギュレートされ、かつCD117はダウンレギュレートされる。或る実施態様では、CD64はアップレギュレートされ、CD34はダウンレギュレートされ、かつCD11bはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64はアップレギュレートされ、CD34はダウンレギュレートされ、かつCD68はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64はアップレギュレートされ、CD34はダウンレギュレートされ、かつCD14はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64はアップレギュレートされ、CD117はダウンレギュレートされ、かつCD14はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64はアップレギュレートされ、CD68はアップレギュレートされ、かつCD14はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD34はダウンレギュレートされ、CD117はダウンレギュレートされ、かつCD11bはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD34はダウンレギュレートされ、CD117はダウンレギュレートされ、かつCD68はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD34はダウンレギュレートされ、CD11bはアップレギュレートされ、かつCD68はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD34はダウンレギュレートされ、CD117はダウンレギュレートされ、かつCD14はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD34はダウンレギュレートされ、CD11bはアップレギュレートされ、かつCD14はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD117はダウンレギュレートされ、CD11bはアップレギュレートされ、かつCD14はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD34はダウンレギュレートされ、CD68はアップレギュレートされ、かつCD14はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD117はダウンレギュレートされ、CD68はアップレギュレートされ、かつCD14はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD11bはアップレギュレートされ、CD68はアップレギュレートされ、かつCD14はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64はアップレギュレートされ、CD34はダウンレギュレートされ、CD117はダウンレギュレートされ、かつCD11bはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64はアップレギュレートされ、CD34はダウンレギュレートされ、CD117はダウンレギュレートされ、かつCD68はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64はアップレギュレートされ、CD34はダウンレギュレートされ、CD11bはアップレギュレートされ、かつCD68はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64はアップレギュレートされ、CD34はダウンレギュレートされ、CD117はダウンレギュレートされ、かつCD14はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64はアップレギュレートされ、CD34はダウンレギュレートされ、CD11bはアップレギュレートされ、かつCD14はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64はアップレギュレートされ、CD117はダウンレギュレートされ、CD11bはアップレギュレートされ、かつCD14はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64はアップレギュレートされ、CD34はダウンレギュレートされ、CD68はアップレギュレートされ、かつCD14はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64はアップレギュレートされ、CD117はダウンレギュレートされ、CD68はアップレギュレートされ、かつCD14はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64はアップレギュレートされ、CD11bはアップレギュレートされ、CD68はアップレギュレートされ、かつCD14はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD34はダウンレギュレートされ、CD117はダウンレギュレートされ、CD11bはアップレギュレートされ、かつCD68はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD34はダウンレギュレートされ、CD117はダウンレギュレートされ、CD11bはアップレギュレートされ、かつCD14はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD34はダウンレギュレートされ、CD117はダウンレギュレートされ、CD68はアップレギュレートされ、かつCD14はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD34はダウンレギュレートされ、CD11bはアップレギュレートされ、CD68はアップレギュレートされ、かつCD14はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD117はダウンレギュレートされ、CD11bはアップレギュレートされ、CD68はアップレギュレートされ、かつCD14はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64はアップレギュレートされ、CD34はダウンレギュレートされ、CD117はダウンレギュレートされ、CD11bはアップレギュレートされ、かつCD68はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64はアップレギュレートされ、CD34はダウンレギュレートされ、CD117はダウンレギュレートされ、CD11bはアップレギュレートされ、かつCD14はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64はアップレギュレートされ、CD34はダウンレギュレートされ、CD117はダウンレギュレートされ、CD68はアップレギュレートされ、かつCD14はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64はアップレギュレートされ、CD34はダウンレギュレートされ、CD11bはアップレギュレートされ、CD68はアップレギュレートされ、かつCD14はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64はアップレギュレートされ、CD117はダウンレギュレートされ、CD11bはアップレギュレートされ、CD68はアップレギュレートされ、かつCD14はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD34はダウンレギュレートされ、CD117はダウンレギュレートされ、CD11bはアップレギュレートされ、CD68はアップレギュレートされ、かつCD14はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64はアップレギュレートされ、CD34はダウンレギュレートされ、CD117はダウンレギュレートされ、CD11bはアップレギュレートされ、CD68はアップレギュレートされ、かつCD14はアップレギュレートされる。
更なる実施態様では、ステップ(a)は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD34、CD38、CD11b、CD33、及びCD70からなる群から選択される少なくとも1つのマーカーの発現レベルを決定することを含む。或る実施態様では、ステップ(a)は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD34の発現レベルを決定することを含む。或る実施態様では、ステップ(a)は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD38の発現レベルを決定することを含む。或る実施態様では、ステップ(a)は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD11bの発現レベルを決定することを含む。或る実施態様では、ステップ(a)は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD33の発現レベルを決定することを含む。或る実施態様では、ステップ(a)は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD70の発現レベルを決定することを含む。或る実施態様では、CD34はダウンレギュレートされる。或る実施態様では、CD38はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD11bはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD33はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD70はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD34はダウンレギュレートされ、かつCD38はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD34はダウンレギュレートされ、かつCD33はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD34はダウンレギュレートされ、かつCD70はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD38はアップレギュレートされ、かつCD33はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD38はアップレギュレートされ、かつCD11bはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD38はアップレギュレートされ、かつCD70はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD33はアップレギュレートされ、かつCD11bはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD33はアップレギュレートされ、かつCD70はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD38はアップレギュレートされ、CD33はアップレギュレートされ、かつCD34はダウンレギュレートされる。或る実施態様では、CD38はアップレギュレートされ、CD33はアップレギュレートされ、かつCD11bはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD38はアップレギュレートされ、CD34はダウンレギュレートされ、かつCD11bはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD33はアップレギュレートされ、CD34はダウンレギュレートされ、かつCD11bはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD38はアップレギュレートされ、CD33はアップレギュレートされ、かつCD70はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD38はアップレギュレートされ、CD34はダウンレギュレートされ、かつCD70はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD33はアップレギュレートされ、CD34はダウンレギュレートされ、かつCD70はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD38はアップレギュレートされ、CD11bはアップレギュレートされ、かつCD70はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD33はアップレギュレートされ、CD11bはアップレギュレートされ、かつCD70はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD34はダウンレギュレートされ、CD11bはアップレギュレートされ、かつCD70はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD38はアップレギュレートされ、CD33はアップレギュレートされ、CD34はダウンレギュレートされ、かつCD11bはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD38はアップレギュレートされ、CD33はアップレギュレートされ、CD34はダウンレギュレートされ、かつCD70はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD38はアップレギュレートされ、CD33はアップレギュレートされ、CD11bはアップレギュレートされ、かつCD70はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD38はアップレギュレートされ、CD34はダウンレギュレートされ、CD11bはアップレギュレートされ、かつCD70はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD33はアップレギュレートされ、CD34はダウンレギュレートされ、CD11bはアップレギュレートされ、かつCD70はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD38はアップレギュレートされ、CD33はアップレギュレートされ、CD34はダウンレギュレートされ、CD11bはアップレギュレートされ、かつCD70はアップレギュレートされる。
更なる実施態様では、ステップ(a)は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD38、CD11b、及びCD33からなる群から選択される少なくとも1つのマーカーの発現レベルを決定することを含む。或る実施態様では、CD38はアップレギュレートされ、CD33はアップレギュレートされ、かつCD11bはアップレギュレートされる。
更なる実施態様では、ステップ(a)は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD45、CD11b、及びCD117からなる群から選択される少なくとも1つのマーカーの発現レベルを決定することを含む。或る実施態様では、CD45はアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD45はアップレギュレートされ、かつCD11bはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD45はアップレギュレートされ、かつCD117はダウンレギュレートされる。或る実施態様では、CD45はアップレギュレートされ、CD11bはアップレギュレートされ、かつCD117は、ダウンレギュレートされる。
更なる実施態様では、ステップ(a)は、CD45の発現レベルを決定すること、及びSSC値を決定することを含む。或る実施態様では、細胞はCD45bright及びSSChighとして特徴付けられる。
特別な実施態様では、BCL-2阻害剤(例えば、ベネトクラクス)の臨床歴にある治療では、骨髄系細胞のCD70発現がアップレギュレートされた。BCL-2での治療に失敗した骨髄性悪性腫瘍患者は次に、CD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片(例えば、クサツズマブ)で治療できる。CD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片での治療は今度は、骨髄系細胞のBCL-2発現をアップレギュレートする。そのため、BCL-2阻害剤での治療(例えば、ベネトクラクス)及びCD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片(例えば、クサツズマブ)での治療は、骨髄性悪性腫瘍患者で相互的効果を有し、これらの患者での治療応答を改善する。特別な実施態様では、抗CD70抗体又はそのCD70結合断片は、BCL-2阻害剤での治療に耐性を有する患者での骨髄性悪性腫瘍の治療における使用のために、BCL-2阻害剤と組合せられる(共投与される)。或る実施態様では、ステップ(a)は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD70発現レベルを決定することを含む。関連する発現レベルは、限定されるものではないが、蛍光活性化細胞選別(FACS)、及び、CD70に特異的な検出可能な(例えば、蛍光標識された)抗体を用いた蛍光顕微鏡検査法を含む、任意の適切な方法を使用して決定できる。
或る実施態様では、CD70が、BCL-2阻害剤での治療前又は治療中に測定されたCD70発現レベルと比較してアップレギュレートされる。或る実施態様では、前記BCL-2阻害剤での治療は、ベネトクラクスでの治療を含む。或る実施態様では、前記BCL-2阻害剤での治療は、ベネトクラクス以外のBCL-2阻害剤での治療を含む。
或る実施態様では、前記ヒト対象が、
(a)BCL-2阻害剤での治療、及び、
(b)該BCL-2阻害剤での治療に対する応答において寛解の不存在、
を含む臨床歴を有する。或る実施態様では、寛解の不存在とは、完全寛解の不存在である。他の実施態様では、寛解の不存在とは、少なくとも部分寛解の不存在である。或る実施態様では、前記臨床歴にあるBCL-2阻害剤での治療はベネトクラクスでの治療である。他の或る実施態様では、前記臨床歴にあるBCL-2阻害剤での治療は、ベネトクラクス以外のBCL-2阻害剤での治療である。
或る実施態様では、前記臨床歴にあるBCL-2阻害剤での治療は更に、低メチル化剤(HMA)での治療を含む。低メチル化剤は、DNA及び/又はRNAの正常なメチル化を阻害する。低メチル化剤の限定するものではない例は、アザシチジン、デシタビン、及びグアデシタビンである。
アザシチジンはシチジンのアナログであり、デシタビンはそのデオキシ誘導体である。グアデシタビンは、デシタビンのシチジンデアミナーゼ耐性プロドラッグである。アザシチジン及びデシタビンは、DNAメチルトランスフェラーゼ(DNMT)の阻害剤であり、プロモーター低メチル化により遺伝子発現をアップレギュレートすることが知られている。そのような低メチル化は、細胞機能を破壊し、その結果、細胞傷害効果を生じる。
或る実施態様では、前記ヒト対象は、
(a)BCL-2阻害剤での治療、
(b)部分的な又は完全な寛解、及び、
(c)部分的な又は完全な再発、
を含む臨床歴を有する。
或る実施態様では、ヒト対象は、BCL-2阻害剤での治療、部分寛解、及び部分的な再発を含む臨床歴を有する。
或る実施態様では、ヒト対象は、BCL-2阻害剤での治療、部分寛解、及び完全な再発を含む臨床歴を有する。
或る実施態様では、ヒト対象は、BCL-2阻害剤での治療、完全寛解、及び部分的な再発を含む臨床歴を有する。
或る実施態様では、ヒト対象は、BCL-2阻害剤での治療、完全寛解、及び完全な再発を含む臨床歴を有する。
これらの実施態様に更に従うと、或る実施態様では、前記臨床歴にあるBCL-2阻害剤での治療は更に、低メチル化剤(HMA)での治療を含む。或る実施態様では、前記臨床歴にあるBCL-2阻害剤での治療は、ベネトクラクス又はその医薬として許容し得る塩での治療である。他の或る実施態様では、前記臨床歴にあるBCL-2阻害剤での治療は、ベネトクラクス又はその医薬として許容し得る塩以外のBCL-2阻害剤での治療である。前記の通り、低メチル化剤の限定するものではない例は、アザシチジン、デシタビン、及びグアデシタビンである。
これらの実施態様に更に従うと、或る実施態様では、低メチル化剤(HMA)が、前記CD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片と共投与される。或る実施態様では、前記HMAは、アザシチジン、デシタビン、グアデシタビン、及び任意のそれらの組み合せからなる群から選択される。或る実施態様では、前記HMAはアザシチジンである。或る実施態様では、前記HMAはデシタビンである。或る実施態様では、前記HMAはグアデシタビンである。
HMAは、D70へ結合する抗体又はその抗原結合断片のスケジュールと、同一のスケジュール若しくは実質的に同一のスケジュールで投与でき、又はD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片のものとは異なるスケジュールで投与することもできる。更に又、HMAの投与経路は、D70へ結合する抗体又はその抗原結合断片の投与経路と同一のものであってもよく、又は、D70へ結合する抗体又はその抗原結合断片の投与経路と異なっていてもよい。
これらの実施態様に更に従うと、或る実施態様では、BCL-2阻害剤が、前記CD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片と共投与される。前記BCL-2阻害剤は、D70へ結合する抗体又はその抗原結合断片のスケジュールと、同一のスケジュール若しくは実質的に同一のスケジュールで投与でき、又はD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片のものとは異なるスケジュールで投与することもできる。更に又、前記BCL-2阻害剤の投与経路は、D70へ結合する抗体又はその抗原結合断片の投与経路と同一のものであってもよく、又は、D70へ結合する抗体又はその抗原結合断片の投与経路と異なっていてもよい。
或る実施態様では、CD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片が、BCL-2阻害剤及び低メチル化剤(HMA)と共投与される。或る実施態様では、前記CD70へ結合する抗体はクサツズマブである。或る実施態様では、前記BCL-2阻害剤は、ベネトクラクス又はその医薬として許容し得る塩である。或る実施態様では、HMAはアザシチジンである。或る実施態様では、クサツズマブは、ベネトクラクス及びアザシチジンと共投与される。
これらの実施態様に更に従うと、或る実施態様では、ベネトクラクス又はその医薬として許容し得る塩が、前記CD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片と共投与される。前記ベネトクラクス又はその医薬として許容し得る塩は、D70へ結合する抗体又はその抗原結合断片のスケジュールと、同一のスケジュール若しくは実質的に同一のスケジュールで投与でき、又はD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片のものとは異なるスケジュールで投与することもできる。更に又、前記ベネトクラクス又はその医薬として許容し得る塩の投与経路は、D70へ結合する抗体又はその抗原結合断片の投与経路と同一のものであってもよく、又は、D70へ結合する抗体又はその抗原結合断片の投与経路と異なっていてもよい。
或る実施態様では、CD70へ結合する抗体又は抗体結合断片は、HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、
該HCDR1のアミノ酸配列は配列番号:1からなり;
該HCDR2のアミノ酸配列は配列番号:2からなり;
該HCDR3のアミノ酸配列は配列番号:3からなり;
該LCDR1のアミノ酸配列は配列番号:4からなり;
該LCDR2のアミノ酸配列は配列番号:5からなり;及び、
該LCDR3のアミノ酸配列は配列番号:6からなる。
或る実施態様では、CD70へ結合する抗体又は抗体結合断片は、配列番号:7と少なくとも90 %同一のアミノ酸配列を含む可変重鎖ドメイン(VH)を含む。
或る実施態様では、CD70へ結合する抗体又は抗体結合断片は、配列番号:7と少なくとも91 %同一のアミノ酸配列を含む可変重鎖ドメイン(VH)を含む。
或る実施態様では、CD70へ結合する抗体又は抗体結合断片は、配列番号:7と少なくとも92 %同一のアミノ酸配列を含む可変重鎖ドメイン(VH)を含む。
或る実施態様では、CD70へ結合する抗体又は抗体結合断片は、配列番号:7と少なくとも93 %同一のアミノ酸配列を含む可変重鎖ドメイン(VH)を含む。
或る実施態様では、CD70へ結合する抗体又は抗体結合断片は、配列番号:7と少なくとも94 %同一のアミノ酸配列を含む可変重鎖ドメイン(VH)を含む。
或る実施態様では、CD70へ結合する抗体又は抗体結合断片は、配列番号:7と少なくとも95 %同一のアミノ酸配列を含む可変重鎖ドメイン(VH)を含む。
或る実施態様では、CD70へ結合する抗体又は抗体結合断片は、配列番号:7と少なくとも96 %同一のアミノ酸配列を含む可変重鎖ドメイン(VH)を含む。
或る実施態様では、CD70へ結合する抗体又は抗体結合断片は、配列番号:7と少なくとも97 %同一のアミノ酸配列を含む可変重鎖ドメイン(VH)を含む。
或る実施態様では、CD70へ結合する抗体又は抗体結合断片は、配列番号:7と少なくとも98 %同一のアミノ酸配列を含む可変重鎖ドメイン(VH)を含む。
或る実施態様では、CD70へ結合する抗体又は抗体結合断片は、配列番号:7と少なくとも99 %同一のアミノ酸配列を含む可変重鎖ドメイン(VH)を含む。
或る実施態様では、CD70へ結合する抗体又は抗体結合断片は、配列番号:7と少なくとも100 %同一のアミノ酸配列を含む可変重鎖ドメイン(VH)を含む。
或る実施態様では、CD70へ結合する抗体又は抗体結合断片は、配列番号:8と少なくとも90 %同一のアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメイン(VL)を含む。
或る実施態様では、CD70へ結合する抗体又は抗体結合断片は、配列番号:8と少なくとも91 %同一のアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメイン(VL)を含む。
或る実施態様では、CD70へ結合する抗体又は抗体結合断片は、配列番号:8と少なくとも92 %同一のアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメイン(VL)を含む。
或る実施態様では、CD70へ結合する抗体又は抗体結合断片は、配列番号:8と少なくとも93 %同一のアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメイン(VL)を含む。
或る実施態様では、CD70へ結合する抗体又は抗体結合断片は、配列番号:8と少なくとも94 %同一のアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメイン(VL)を含む。
或る実施態様では、CD70へ結合する抗体又は抗体結合断片は、配列番号:8と少なくとも95 %同一のアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメイン(VL)を含む。
或る実施態様では、CD70へ結合する抗体又は抗体結合断片は、配列番号:8と少なくとも96 %同一のアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメイン(VL)を含む。
或る実施態様では、CD70へ結合する抗体又は抗体結合断片は、配列番号:8と少なくとも97 %同一のアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメイン(VL)を含む。
或る実施態様では、CD70へ結合する抗体又は抗体結合断片は、配列番号:8と少なくとも98 %同一のアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメイン(VL)を含む。
或る実施態様では、CD70へ結合する抗体又は抗体結合断片は、配列番号:8と少なくとも99 %同一のアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメイン(VL)を含む。
或る実施態様では、CD70へ結合する抗体又は抗体結合断片は、配列番号:8と少なくとも100 %同一のアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメイン(VL)を含む。
或る実施態様では、CD70へ結合する抗体又は抗体結合断片は、配列番号:7と少なくとも90 %同一のアミノ酸配列を含む可変重鎖ドメイン(VH)、及び配列番号:8と少なくとも90 %同一のアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメイン(VL)を含む。
或る実施態様では、CD70へ結合する抗体又は抗体結合断片は、配列番号:7と少なくとも91 %同一のアミノ酸配列を含む可変重鎖ドメイン(VH)、及び配列番号:8と少なくとも91 %同一のアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメイン(VL)を含む。
或る実施態様では、CD70へ結合する抗体又は抗体結合断片は、配列番号:7と少なくとも92 %同一のアミノ酸配列を含む可変重鎖ドメイン(VH)、及び配列番号:8と少なくとも92 %同一のアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメイン(VL)を含む。
或る実施態様では、CD70へ結合する抗体又は抗体結合断片は、配列番号:7と少なくとも93 %同一のアミノ酸配列を含む可変重鎖ドメイン(VH)、及び配列番号:8と少なくとも93 %同一のアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメイン(VL)を含む。
或る実施態様では、CD70へ結合する抗体又は抗体結合断片は、配列番号:7と少なくとも94 %同一のアミノ酸配列を含む可変重鎖ドメイン(VH)、及び配列番号:8と少なくとも94 %同一のアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメイン(VL)を含む。
或る実施態様では、CD70へ結合する抗体又は抗体結合断片は、配列番号:7と少なくとも95 %同一のアミノ酸配列を含む可変重鎖ドメイン(VH)、及び配列番号:8と少なくとも95 %同一のアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメイン(VL)を含む。
或る実施態様では、CD70へ結合する抗体又は抗体結合断片は、配列番号:7と少なくとも96 %同一のアミノ酸配列を含む可変重鎖ドメイン(VH)、及び配列番号:8と少なくとも96 %同一のアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメイン(VL)を含む。
或る実施態様では、CD70へ結合する抗体又は抗体結合断片は、配列番号:7と少なくとも97 %同一のアミノ酸配列を含む可変重鎖ドメイン(VH)、及び配列番号:8と少なくとも97 %同一のアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメイン(VL)を含む。
或る実施態様では、CD70へ結合する抗体又は抗体結合断片は、配列番号:7と少なくとも98 %同一のアミノ酸配列を含む可変重鎖ドメイン(VH)、及び配列番号:8と少なくとも98 %同一のアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメイン(VL)を含む。
或る実施態様では、CD70へ結合する抗体又は抗体結合断片は、配列番号:7と少なくとも99 %同一のアミノ酸配列を含む可変重鎖ドメイン(VH)、及び配列番号:8と少なくとも99 %同一のアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメイン(VL)を含む。
或る実施態様では、CD70へ結合する抗体又は抗体結合断片は、配列番号:7と少なくとも100 %同一のアミノ酸配列を含む可変重鎖ドメイン(VH)、及び配列番号:8と少なくとも100 %同一のアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメイン(VL)を含む。
或る実施態様では、前記配列番号:7からなるVHと少なくとも90 %同一の前記アミノ酸配列は、HCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含み、
該HCDR1のアミノ酸配列は配列番号:1からなり;
該HCDR2のアミノ酸配列は配列番号:2からなり;及び、
該HCDR3のアミノ酸配列は配列番号:3からなり；並びに、
前記配列番号:8からなるVLと少なくとも90 %同一の前記アミノ酸配列は、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、
該LCDR1のアミノ酸配列は配列番号:4からなり;
該LCDR2のアミノ酸配列は配列番号:5からなり;及び、
該LCDR3のアミノ酸配列は配列番号:6からなる。
或る実施態様では、本方法は、1以上の追加的な治療薬、例えば少なくとも1つの追加的な抗がん剤、好ましくは骨髄性悪性腫瘍の治療薬を含むことができる。或る実施態様では、追加的な抗がん剤は、急性骨髄性白血病(AML)の治療薬である。
或る実施態様では、CD70抗体又はその抗原結合断片は、1用量当たり0.1～25 mg/kgの範囲、好ましくは10 mg/kgの用量で投与される。或いは又は更に、前記BCL-2阻害剤、好ましくはベネトクラクス又はその医薬として許容し得る塩は、1用量当たり100 mg～600 mgの範囲で投与されてもよい。好ましい実施態様では、本明細書記載の方法は、追加的なアザシチジンを含む組合せでの投与を含み、その場合アザシチジンは75 mg/m2の用量で投与される。更に好ましい実施態様では、本明細書記載の方法は、追加的なデシタビンを含む組合せでの投与を含み、その場合デシタビンは20 mg/m2の用量で投与される。
或る実施態様では、本方法は更に患者の芽球数のモニタリングを含む。患者の末梢血及び/又は骨髄での数が減少することもあり、例えば25％未満まで減少、例えば5％まで減少、例えば5％未満まで減少、例えば微小残存病変レベルまで減少、例えば検出不能レベルで減少する場合もある。或る実施態様では、骨髄芽球数は5%～25%で減少し、骨髄芽球割合は、処置前と比較して50%超減少する。
或る実施態様では、本方法は部分寛解を誘導する。或る実施態様では、本方法は、任意で血小板回復及び/又は好中球回復を伴う、完全寛解を誘導する。本方法は、赤血球若しくは血小板又はそれら両方の輸血依存離脱を、8週間以上、10週間以上、12週間以上で誘導し得る。或る実施態様では、本方法は、30日後又は60日後の死亡率を減少させる。
或る実施態様では、本方法は、生存期間を延長する。例えば、本方法は、本組合せで治療される特定の骨髄性悪性腫瘍を治療するために採用されるケア標準薬剤(複数含む)に比べて、生存期間を延長し得る。本方法は、陰性である微小残存病変の状態を誘導し得る。
或る実施態様では、本方法は、更に対象に骨髄移植を施すステップを含む。その代わりに又は追加的に、本方法は、1以上の追加的な抗がん剤を投与するステップを更に含み得る。1以上の追加的ながん薬剤は、骨髄性悪性腫瘍、好ましくはAMLの治療に好適ないずれかの薬剤から選択してもよい。好ましい薬剤は：セレクチン阻害剤(例えば、GMI-1271);FMS様チロシンキナーゼ受容体3(FLT3)阻害剤(例えば、ミドスタウリン);サイクリン依存性キナーゼ阻害剤;アミノペプチダーゼ阻害剤;JAK/STAT阻害剤;シタラビン;アントラサイクリン化合物(例えば、ダウノルビシン、イダルビシン);ドキソルビシン;ヒドロキシウレア;ビクセオス(Vyxeos);IDH1又はIDH2阻害剤、イドヒファ(Idhifa)(若しくはエナシデニブ)又はチブソボ(若しくはイボシデニブ)等;Smoothened阻害剤、グラスデギブ等;BETブロモドメイン阻害剤;CD123又はCD33を標的とする薬剤;HDAC阻害剤;LSCを標的とする薬剤;AML骨髄ニッチ標的化剤;並びにNEDD8活性化酵素阻害剤、ペボネジスタット等、から選択してもよい。
本明細書記載の方法のCD70抗体又は抗原結合断片は、任意の好適な医薬担体、アジュバント及び／又は賦形剤を用いて製剤化されてもよい。ヒト治療用途のための抗体の製剤化技術は、当分野において周知であり、例えば、Wangらの文献、(2007)Journal of Pharmaceutical Sciences,96:1-26において検証されており、その文献の内容はその全体が参照により本明細書中に組み込まれている。本抗体組成物の製剤化に使用し得る、医薬として許容し得る賦形剤は、限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン等、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えばプロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム)、ポリエチレングリコール、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、羊毛脂肪、及びヒアルロニダーゼ(例えば、PH20酵素)を含む。
BCL-2阻害剤(好ましくはベネトクラクス若しくはその医薬として許容し得る塩)は、任意の適切な医薬担体、アジュバント及び/又は賦形剤を使用して製剤化してもよい。適切な薬剤には、例えば、カプセル化材料又は、吸収促進剤、抗酸化剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、フレーバー剤、保湿剤(ヒューメクタント)、潤滑剤、香料、防腐剤、噴射剤、放出剤、滅菌剤、甘味剤、可溶化剤、湿潤剤及びそれらの混合物等の添加物が含まれる。
CD70抗体、特にARGX-110は、骨髄性悪性腫瘍、特にAMLの治療に比較的低用量でも有効であることがわかった。従って、本発明の全ての方法の或る実施態様では、CD70抗体又はその抗原結合断片は、1用量当たり0.1 mg/kg～30 mg/kgの範囲の用量で投与される。本発明の全ての方法の或る実施態様では、CD70抗体又はその抗原結合断片は、1用量当たり0.1 mg/kg～25 mg/kgの範囲の用量、例えば0.1 mg/kg～20 mg/kgの範囲の用量で投与される。或る実施態様では、CD70抗体又はその抗原結合断片は、1用量当たり1 mg/kg～20 mg/kgの範囲の用量で投与される。本明細書に記載の範囲は、特記しない限り範囲の終点を含み、例えば、0.1～25 mg/kgの範囲の用量の投与は、0.1 mg/kg用量での投与及び25 mg/kg用量での投与を含み、かつ二つの終点の間の全ての用量での投与も含む。
本発明の方法の或る実施態様では、CD70抗体又はその抗原結合断片は、0.1～15 mg/kgの範囲の用量で投与される。或る実施態様では、CD70抗体又はその抗原結合断片は、0.5～2 mg/kgの範囲の用量で投与される。或る実施態様では、CD70抗体又はその抗原結合断片は、1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg、又は20 mg/kgの用量で投与される。ある好ましい実施態様では、CD70抗体又はその抗原結合断片は1mg/kgの用量で投与される。ある好ましい実施態様では、CD70抗体又はその抗原結合断片は10 mg/kgの用量で投与される。
或る実施態様では、CD70抗体又は抗原結合断片の多回用量の投与が行われる。或るそのような実施態様では、CD70抗体又はその抗原結合断片のそれぞれの投薬は、10～20日、任意で12～18日の間隔を空ける。或る実施態様では、抗CD70抗体のそれぞれの投薬は、14～17日の間隔を空ける。
BCL-2阻害剤、好ましくはベネトクラクス又はその医薬として許容し得る塩は、その化合物が効果的であるように決定された任意のレジメンに従って投薬し得る。AML治療におけるベネクレクスタ(登録商標)の使用のためのFDA処方情報は、増量期、それに続く維持期を有する投薬スケジュールを提案している。ベネクレクスタ(登録商標)がアザシチジン又はデシタビンと組合せて処方される場合、推奨される投薬スケジュールは、第1日に100 mgのベネクレクスタ(登録商標);第2日に200 mgのベネクレクスタ(登録商標);第3日に400 mgのベネクレクスタ(登録商標);そしてその後は、毎日400 mgのベネクレクスタ(登録商標)を75 mg/m2のアザシチジン又は20 mg/m2のデシタビンと組合せて、疾患進行又は許容できない毒性が観察されるまで投与することからなる。ベネクレクスタ(登録商標)を低用量シタラビンと組合せて処方する場合、推奨される投薬スケジュールは、第1日に100 mgのベネクレクスタ(登録商標);第2日に200 mgのベネクレクスタ(登録商標);第3日に400 mgのベネクレクスタ(登録商標);そしてその後は、毎日600 mgのベネクレクスタ(登録商標)を20 mg/m2と組合せて、疾患進行又は許容できない毒性が観察されるまで投与することからなる。
或る実施態様では、ベネトクラクス又はその医薬として許容し得る塩の、各投与用量、例えば経口での投与用量は、100mg～600mgの範囲である。或る実施態様では、ベネトクラクス又はその医薬として許容し得る塩は、一日あたり400mgで投薬される。或る実施態様では、ベネトクラクス又はその医薬として許容し得る塩は、一日あたり600mgで投薬される。前記のように、ベネトクラクスの一日あたり固定用量での投薬は、予め例えば3日間の漸増期間を置くことができ、その期間中、維持期間の毎日用量へ達するまで増加していくベネトクラクス投与用量で患者へ投与する。
或る実施態様では、本明細書記載の方法は、患者の芽球数、即ち芽球細胞の数、のモニタリングを含む。本明細書で使用される場合、「芽球細胞」又は「芽球」は、骨髄内の骨髄前駆細胞である骨髄芽球又は骨髄性芽球を指す。健常個体において、芽球は末梢血循環中には認められず、骨髄中でも芽球細胞は5％未満でしか存在しないはずである。骨髄性悪性腫瘍、特にAML及びMDSの対象では、分化能の破壊された異常芽球の産生が増加し、これら異常芽球の過剰産生は、患者の末梢血循環若しくは骨髄又はこれら両方中の芽球数をモニタリングすることにより、検出することができる。
骨髄又は末梢血中の芽球細胞の比率は、当分野において公知の方法、例えば、対象の骨髄生検又は末梢血スメアから得られた細胞のフローサイトメトリー分析又は細胞形態評価により評価できる。芽球の割合は、サンプル中の全細胞に対して決定される。例えば、フローサイトメトリーを使用して、全細胞数に対するCD45dim、SSClow細胞の数を用いて、芽球細胞の比率を決定できる。更なる例として、細胞形態の評価を使用して、検査視野内で、全ての数の細胞に関して形態的に特定された芽球の数を決定することができる。
或る実施態様では、骨髄内の芽球細胞の比率を、25％未満、20％未満、例えば10％未満まで減少させる方法が提供される。或る実施態様では、骨髄内の芽球細胞の比率を、5％未満まで減少させる方法が提供される。或る実施態様では、骨髄内の芽球細胞の比率を、約5％～約25％に減少させる方法であって、本方法の実施前(若しくは治療前)の骨髄芽球細胞の割合と比べた骨髄芽球細胞の割合が、50％を超えて減少する方法が提供される。
或る実施態様では、末梢血中の芽球細胞の比率を、25％未満、20％未満、例えば10％未満にまで減少させる方法が提供される。或る実施態様では、末梢血中の芽球細胞の比率を、5％未満にまで減少させる方法が提供される。或る実施態様では、末梢血中の芽球細胞の比率を、約5％～約25％に減少させる方法であって、本方法の実施前(若しくは治療前)の末梢性芽球細胞の割合と比べた末梢血の芽球細胞の比率の減少は、50％を超えて減少する方法が提供される。
芽球細胞割合の臨床決定のために、通常は細胞形態の(細胞形態学としても知られる)評価が好ましい。
特別な実施態様では、本明細書記載の方法は、完全奏効を誘導する。AML治療の文脈において、完全奏効又は「完全寛解」は：骨髄芽球＜5％；循環芽球及びアウエル小体を伴う芽球の不存在；髄外性疾患の不存在；ANC≧1.0×109/L(1000μL)；血小板数≧100×109/L(100,000μL)として定義され、これについてはDohnerらの文献、(2017)Blood、129(4):424-447を参照されたい。
本方法は、血小板回復を伴う完全奏効、即ち血小板数が＞100×109/L(100,000/μL)である応答、を達成し得る。本方法は、好中球回復を伴う完全奏効、即ち好中球カウントが＞1.0×109/L(1000/μL)である応答、を達成し得る。その代わりに又はそれに加えて、本方法は、赤血球若しくは血小板又はそれら両方の輸血依存離脱を、8週間以上、10週間以上、12週間以上で誘導し得る。
特別な実施態様では、本明細書記載の方法は、陰性である微小残存病変又は測定可能残存病変(又はMRD)段階を誘導するが、これについてはSchuurhuisらの文献、(2018)Blood、131(12)：1275-1291を参照されたい。
或る実施態様では、本明細書記載の方法は、最少残存病変を伴わない完全奏効(CRMRD-)を誘導し、これについてはDohnerらの文献、(2017)Blood、129(4):424-447を参照されたい。
本方法は、部分奏効を達成するか、又は部分寛解を誘導し得る。AML治療の文脈において、部分奏効又は部分寛解は、骨髄芽球割合の5％～25％減少、及び治療前骨髄芽球割合の減少が少なくとも50％であることを含み、これについては前掲のDohnerらの文献を参照されたい。
本明細書記載の方法は、生存期間を延長し得る。本明細書で使用する場合、用語「生存期間(survival)」は、全生存期間、生存期間1年、生存期間2年、生存期間5年、無事象生存期間、無増悪生存期間を指す。本明細書記載の方法は、治療される特定疾患又は症状のためのゴールドスタンダード治療と比べて、生存期間を延長し得る。ゴールドスタンダード治療は又、ベストプラクティス、標準ケア、標準的医療ケア又は標準療法としても特定できる。いずれか所定の疾患のために、例えば様々な国において異なる臨床プラクティスに応じた1以上のゴールドスタンダード治療があり得る。骨髄性悪性腫瘍に関して既に利用可能であるこれらの治療は多様であり、化学療法、放射線治療、幹細胞移植及び特定の標的化療法が含まれる。更に又、米国及び欧州両方の臨床ガイドラインは、AML等の骨髄性悪性腫瘍の標準治療を管理しており、これについてはO’Donnellらの文献、(2017)Journal of the National Comprehensive Cancer Network、15(7):926-957、及びDohnerらの文献、(2017)Blood、129(4):424-447(これらは両方共参照により組み込まれている)を参照されたい。
本発明の方法は、骨髄性悪性腫瘍のためのいずれかの標準治療を受けている患者に比べ、生存期間を延長又は改善し得る。
本明細書記載の方法は、患者又は対象へ骨髄移植を施す更なるステップを含み得る。本明細書記載の方法は又、骨髄性悪性腫瘍を有する患者又は対象において骨髄移植の準備をするために使用し得る。前記のように、本発明の方法は、骨髄内又は末梢血内の芽球細胞の絶対数又は相対数を減少させるために、実行し得る。或る実施態様では、本方法は、移植前の骨髄内及び／又は末梢血内の芽球細胞数を減少させるために実行される。本方法は、患者又は対象において骨髄移植の準備をするために、芽球細胞数を5％未満まで減少させるために使用し得る。
本発明の1態様は、抗CD70抗体又はその抗原結合断片で治療されるべき患者を特定して治療する方法であって、該患者は骨髄性悪性腫瘍を有し、該方法は:
(i)該患者の骨髄細胞分化状態を測定すること、
(ii)該患者が分化した単球型AMLを有しているか否かを決定し、分化した単球型AMLを有している患者は、該抗CD70抗体又はそのCD70結合断片で治療されるべき患者として特定されること、及び、
(iii)該抗CD70抗体又はそのCD70結合断片を、該抗CD70抗体又はそのCD70結合断片で治療されるべき患者として特定された患者へ投与すること、
のステップを含む、前記方法である。
或る実施態様では、ステップ(i)及び(ii)は、前記骨髄性悪性腫瘍の患者から得られたサンプルに対して実施される。
或る実施態様では、前記患者の骨髄サンプルは、CD45bright/SSChigh/CD38+/CD34-/CD33+/CD11b+/CD70+フェノタイプ細胞又はCD45bright/SSChigh/CD34-/CD117-/CD11b+/CD68+/CD14 +/CD64+フェノタイプ細胞を含む。
(C.医薬用途)
更なる態様では、本発明は、治療における使用のための、CD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片を提供する。特に、CD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片は、ヒト対象の骨髄性悪性腫瘍の治療における使用のためのものである。特に、CD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片は、BCL-2阻害剤での治療に耐性を有するヒト対象の骨髄性悪性腫瘍の治療における使用のためのものである。
特別な実施態様では、前記ヒト対象は、1以上のマーカーの差次的発現レベルに基づいて分化した単球型AMLを有していると特定される。
特別な実施態様では、前記治療の前に、
(i)前記ヒト対象の骨髄細胞分化状態を測定すること、及び、
(ii)該ヒト対象が分化した単球型AMLを有しているか否かを決定すること、
のステップを含む選択が行われ、前記抗CD70抗体又はその抗CD70結合断片の治療的有効用量が、前記分化した単球型AMLを有しているヒト対象へ投与される。
更なる態様では、本発明は、
(a)BCL-2阻害剤への低下した感度を有する又は難治性である骨髄性悪性腫瘍のヒト対象を選択すること、及び、
(b)該ヒト対象へCD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片を投与すること、
のステップを含む、ヒト対象の骨髄性悪性腫瘍の治療方法に使用されるCD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片を提供する。
或る実施態様では、本明細書に記載の通りヒト対象の骨髄性悪性腫瘍の治療方法における使用のための、CD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片であって、BCL-2阻害剤と組合せて投与される抗体又はその抗原結合断片が提供される。
或る実施態様では、本明細書に記載の通りヒト対象の骨髄性悪性腫瘍の治療方法における使用のための、CD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片であって、低メチル化剤(HMA)と組合せて投与される前記抗体又はその抗原結合断片が提供される。
或る実施態様では、本明細書に記載の通りヒト対象の骨髄性悪性腫瘍の治療方法における使用のための、CD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片であって、BCL-2阻害剤及び低メチル化剤(HMA)と組合せて投与される前記抗体又はその抗原結合断片が提供される。
或る実施態様では、本明細書に記載の通りヒト対象の骨髄性悪性腫瘍の治療方法における使用のための、CD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片及びBCL-2阻害剤の組合せが提供される。
或る実施態様では、本明細書に記載の通りヒト対象の骨髄性悪性腫瘍の治療方法における使用のための、CD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片及び低メチル化剤(HMA)の組合せが提供される。
或る実施態様では、本明細書に記載の通りヒト対象の骨髄性悪性腫瘍の治療方法における使用のための、CD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片、BCL-2阻害剤、及び低メチル化剤(HMA)の組合せが提供される。
或る実施態様では、前記CD70へ結合する抗体はクサツズマブである。或る実施態様では、前記BCL-2阻害剤は、ベネトクラクス又はその医薬として許容し得る塩である。或る実施態様では、HMAはアザシチジンである。或る実施態様では、組合せは、クサツズマブ、ベネトクラクス及びアザシチジンである。
或る実施態様では、前記骨髄性悪性腫瘍はAMLである。或る実施態様では、骨髄性悪性腫瘍は単球型AMLである。或る実施態様では、前記ヒト対象は、1以上のマーカーの差次的発現レベルに基づいて分化した単球型AMLを有していると特定される。
或る実施態様では、前記ヒト対象は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のBCL-2、CD117、CD11b、CD68、CD64、BCL2A1、及びMCL1からなる群から選択される、少なくとも1つのマーカーの差次的発現レベル(複数可)に基づいて、分化した単球型AMLを有していると特定される。関連する発現レベルは、限定されるものではないが、蛍光活性化細胞選別(FACS)、関連する細胞表面分子(複数可)に特異的な検出可能な(例えば、蛍光標識された)抗体を用いた蛍光顕微鏡検査法、及びmRNA発現分析を含む、任意の適切な方法を使用して決定できる。或る実施態様では、前記ヒト対象は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のBCL-2、CD117、CD11b、CD68、CD64、BCL2A1、及びMCL1からなる群から選択される、少なくとも1つのマーカーの差次的発現レベル(複数可)に基づいて、分化した単球型AMLを有していると特定される。或る実施態様では、前記ヒト対象は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のBCL-2、CD117、CD11b、CD68、CD64、BCL2A1、及びMCL1からなる群から選択される、少なくとも1つのマーカーの差次的発現レベル(複数可)に基づいて、分化した単球型AMLを有していると特定される。或る実施態様では、前記ヒト対象は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のBCL-2の発現レベルに基づいて、分化した単球型AMLを有していると特定される。或る実施態様では、前記ヒト対象は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD117の発現レベルに基づいて、分化した単球型AMLを有していると特定される。或る実施態様では、前記ヒト対象は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD11bの発現レベルに基づいて、分化した単球型AMLを有していると特定される。或る実施態様では、前記ヒト対象は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD68の発現レベルに基づいて、分化した単球型AMLを有していると特定される。或る実施態様では、前記ヒト対象は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD64の発現レベルに基づいて、分化した単球型AMLを有していると特定される。或る実施態様では、前記ヒト対象は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のBCL2A1の発現レベルに基づいて、分化した単球型AMLを有していると特定される。或る実施態様では、前記ヒト対象は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のMCL1の発現レベルに基づいて、分化した単球型AMLを有していると特定される。
或る実施態様では、前記BCL-2及びCD117の少なくとも1つの発現レベル(複数可)は、ダウンレギュレートされ、かつCD11b、CD68、CD64、CD70、BCL2A1、及びMCL1の少なくとも1つはアップレギュレートされる。或る実施態様では、BCL-2の発現レベルはダウンレギュレートされ、かつCD11bの発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、BCL-2の発現レベルはダウンレギュレートされ、かつCD68の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、BCL-2の発現レベルはダウンレギュレートされ、かつCD64の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、BCL-2の発現レベルはダウンレギュレートされ、かつCD70の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、BCL-2の発現レベルはダウンレギュレートされ、かつBCL2A1の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、BCL-2の発現レベルはダウンレギュレートされ、かつMCL1の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD117の発現レベルはダウンレギュレートされ、かつCD11bの発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD117の発現レベルはダウンレギュレートされ、かつCD68の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD117の発現レベルはダウンレギュレートされ、かつCD64の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD117の発現レベルはダウンレギュレートされ、かつCD70の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD117の発現レベルはダウンレギュレートされ、かつBCL2A1の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD117の発現レベルはダウンレギュレートされ、かつMCL1の発現レベルはアップレギュレートされる。
更なる実施態様では、前記ヒト対象は、CD117、CD11b及びCD68からなる群から選択される少なくとも1つのマーカーの発現レベルに基づいて、分化した単球型AMLを有していると特定される。或る実施態様では、前記ヒト対象は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD117の発現レベルに基づいて、分化した単球型AMLを有していると特定される。或る実施態様では、前記ヒト対象は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD11bの発現レベルに基づいて、分化した単球型AMLを有していると特定される。或る実施態様では、前記ヒト対象は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD68の発現レベルに基づいて、分化した単球型AMLを有していると特定される。或る実施態様では、CD117の発現レベルはダウンレギュレートされる。或る実施態様では、CD11bの発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD68の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD11bの発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD68の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD117の発現レベルはダウンレギュレートされ、CD11bの発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD68の発現レベルはアップレギュレートされる。
更なる実施態様では、前記ヒト対象は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞の、CD64、CD34、CD117、CD11b、CD68及びCD14からなる群から選択される少なくとも1つのマーカーの発現レベルに基づいて、分化した単球型AMLを有していると特定される。或る実施態様では、前記ヒト対象は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD64の発現レベルに基づいて、分化した単球型AMLを有していると特定される。或る実施態様では、前記ヒト対象は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD34の発現レベルに基づいて、分化した単球型AMLを有していると特定される。或る実施態様では、前記ヒト対象は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD117の発現レベルに基づいて、分化した単球型AMLを有していると特定される。或る実施態様では、前記ヒト対象は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD11bの発現レベルに基づいて、分化した単球型AMLを有していると特定される。或る実施態様では、前記ヒト対象は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD68の発現レベルに基づいて、分化した単球型AMLを有していると特定される。或る実施態様では、前記ヒト対象は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD14の発現レベルに基づいて、分化した単球型AMLを有していると特定される。或る実施態様では、CD64の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされる。或る実施態様では、CD117の発現レベルはダウンレギュレートされる。或る実施態様では、CD11bの発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD68の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD14の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64の発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD34の発現レベルはダウンレギュレートされる。或る実施態様では、CD64の発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD117の発現レベルはダウンレギュレートされる。或る実施態様では、CD64の発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD11bの発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64の発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD68の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64の発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD14の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされ、かつCD117の発現レベルはダウンレギュレートされる。或る実施態様では、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされ、かつCD11bの発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされ、かつCD68の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされ、かつCD14の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD117の発現レベルはダウンレギュレートされ、かつCD14の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD68の発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD14の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64の発現レベルはアップレギュレートされ、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされ、かつCD117の発現レベルはダウンレギュレートされる。或る実施態様では、CD64の発現レベルはアップレギュレートされ、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされ、かつCD11bの発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64の発現レベルはアップレギュレートされ、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされ、かつCD68の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64の発現レベルはアップレギュレートされ、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされ、かつCD14の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64の発現レベルはアップレギュレートされ、CD117の発現レベルはダウンレギュレートされ、かつCD14の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64の発現レベルはアップレギュレートされ、CD68の発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD14の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされ、CD117の発現レベルはダウンレギュレートされ、かつCD11bの発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされ、CD117の発現レベルはダウンレギュレートされ、かつCD68の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされ、CD11bの発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD68の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされ、CD117の発現レベルはダウンレギュレートされ、かつCD14の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされ、CD11bの発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD14の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD117の発現レベルはダウンレギュレートされ、CD11bの発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD14の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされ、CD68の発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD14の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD117の発現レベルはダウンレギュレートされ、CD68の発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD14の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD11bの発現レベルはアップレギュレートされ、CD68の発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD14の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64の発現レベルはアップレギュレートされ、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされ、CD117の発現レベルはダウンレギュレートされ、かつCD11bの発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64の発現レベルはアップレギュレートされ、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされ、CD117の発現レベルはダウンレギュレートされ、かつCD68の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64の発現レベルはアップレギュレートされ、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされ、CD11bの発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD68の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64の発現レベルはアップレギュレートされ、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされ、CD117の発現レベルはダウンレギュレートされ、かつCD14の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64の発現レベルはアップレギュレートされ、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされ、CD11bの発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD14の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64の発現レベルはアップレギュレートされ、CD117の発現レベルはダウンレギュレートされ、CD11bの発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD14の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64の発現レベルはアップレギュレートされ、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされ、CD68の発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD14の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64の発現レベルはアップレギュレートされ、CD117の発現レベルはダウンレギュレートされ、CD68の発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD14の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64の発現レベルはアップレギュレートされ、CD11bの発現レベルはアップレギュレートされ、CD68の発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD14の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされ、CD117の発現レベルはダウンレギュレートされ、CD11bの発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD68の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされ、CD117の発現レベルはダウンレギュレートされ、CD11bの発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD14の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされ、CD117の発現レベルはダウンレギュレートされ、CD68の発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD14の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされ、CD11bの発現レベルはアップレギュレートされ、CD68の発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD14の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD117の発現レベルはダウンレギュレートされ、CD11bの発現レベルはアップレギュレートされ、CD68の発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD14の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64の発現レベルはアップレギュレートされ、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされ、CD117の発現レベルはダウンレギュレートされ、CD11bの発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD68の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64の発現レベルはアップレギュレートされ、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされ、CD117の発現レベルはダウンレギュレートされ、CD11bの発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD14の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64の発現レベルはアップレギュレートされ、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされ、CD117の発現レベルはダウンレギュレートされ、CD68の発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD14の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64の発現レベルはアップレギュレートされ、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされ、CD11bの発現レベルはアップレギュレートされ、CD68の発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD14の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64の発現レベルはアップレギュレートされ、CD117の発現レベルはダウンレギュレートされ、CD11bの発現レベルはアップレギュレートされ、CD68の発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD14の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされ、CD117の発現レベルはダウンレギュレートされ、CD11bの発現レベルはアップレギュレートされ、CD68の発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD14の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD64の発現レベルはアップレギュレートされ、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされ、CD117の発現レベルはダウンレギュレートされ、CD11bの発現レベルはアップレギュレートされ、CD68の発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD14の発現レベルはアップレギュレートされる。
更なる実施態様では、前記ヒト対象は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD34、CD38、CD11b、CD33、及びCD70からなる群から選択される少なくとも1つのマーカーの発現レベルに基づいて、分化した単球型AMLを有していると特定される。或る実施態様では、前記ヒト対象は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD34の発現レベルに基づいて、分化した単球型AMLを有していると特定される。或る実施態様では、前記ヒト対象は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD38の発現レベルに基づいて、分化した単球型AMLを有していると特定される。或る実施態様では、前記ヒト対象は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD11bの発現レベルに基づいて、分化した単球型AMLを有していると特定される。或る実施態様では、前記ヒト対象は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD33の発現レベルに基づいて、分化した単球型AMLを有していると特定される。或る実施態様では、前記ヒト対象は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD70の発現レベルに基づいて、分化した単球型AMLを有していると特定される。或る実施態様では、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされる。或る実施態様では、CD38の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD11bの発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD33の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD70の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされ、かつCD38の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされ、かつCD33の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされ、かつCD70の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD38の発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD33の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD38の発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD11bの発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD38の発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD70の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD33の発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD11bの発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD33の発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD70の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD38の発現レベルはアップレギュレートされ、CD33の発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD34の発現レベルはダウンレギュレートされる。或る実施態様では、CD38の発現レベルはアップレギュレートされ、CD33の発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD11bの発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD38の発現レベルはアップレギュレートされ、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされ、かつCD11bの発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD33の発現レベルはアップレギュレートされ、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされ、かつCD11bの発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD38の発現レベルはアップレギュレートされ、CD33の発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD70の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD38の発現レベルはアップレギュレートされ、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされ、かつCD70の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD33の発現レベルはアップレギュレートされ、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされ、かつCD70の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD38の発現レベルはアップレギュレートされ、CD11bの発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD70の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD33の発現レベルはアップレギュレートされ、CD11bの発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD70の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされ、CD11bの発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD70の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD38の発現レベルはアップレギュレートされ、CD33の発現レベルはアップレギュレートされ、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされ、かつCD11bの発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD38の発現レベルはアップレギュレートされ、CD33の発現レベルはアップレギュレートされ、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされ、かつCD70の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD38の発現レベルはアップレギュレートされ、CD33の発現レベルはアップレギュレートされ、CD11bの発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD70の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD38の発現レベルはアップレギュレートされ、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされ、CD11bの発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD70の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD33の発現レベルはアップレギュレートされ、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされ、CD11bの発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD70の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD38の発現レベルはアップレギュレートされ、CD33の発現レベルはアップレギュレートされ、CD34の発現レベルはダウンレギュレートされ、CD11bの発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD70の発現レベルはアップレギュレートされる。
更なる実施態様では、前記ヒト対象は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD38、CD11b、及びCD33からなる群から選択される少なくとも1つのマーカーの発現レベルに基づいて、分化した単球型AMLを有していると特定される。或る実施態様では、CD38の発現レベルはアップレギュレートされ、CD33の発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD11bの発現レベルはアップレギュレートされる。
更なる実施態様では、前記ヒト対象は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD45、CD11b、及びCD117からなる群から選択される少なくとも1つのマーカーの発現レベルに基づいて、分化した単球型AMLを有していると特定される。或る実施態様では、CD45の発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD45の発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD11bの発現レベルはアップレギュレートされる。或る実施態様では、CD45の発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD117の発現レベルはダウンレギュレートされる。或る実施態様では、CD45の発現レベルはアップレギュレートされ、CD11bの発現レベルはアップレギュレートされ、かつCD117の発現レベルはダウンレギュレートされる。
更なる実施態様では、前記ヒト対象は、CD45の発現レベル及び決定するSSC値に基づいて、分化した単球型AMLを有していると特定される。或る実施態様では、細胞はCD45bright及びSSChighとして特徴付けられる。
特別な実施態様では、BCL-2阻害剤(例えば、ベネトクラクス)の臨床歴にある治療では、骨髄系細胞のCD70発現がアップレギュレートされた。BCL-2での治療に失敗した骨髄性悪性腫瘍患者は次に、CD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片(例えば、クサツズマブ)で治療できる。CD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片での治療は今度は、骨髄系細胞のBCL-2発現をアップレギュレートする。従って、BCL-2阻害剤(例えば、ベネトクラクス)及びCD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片(例えば、クサツズマブ)での治療は、骨髄性悪性腫瘍患者において相互的効果を有し、これら患者での治療応答を改善する。特別な実施態様では、抗CD70抗体又はそのCD70結合断片は、BCL-2阻害剤での治療に耐性を有する患者での骨髄性悪性腫瘍の治療における使用のために、BCL-2阻害剤と組合せられる(共投与される)。或る実施態様では、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD70発現レベルが決定される。関連する発現レベルは、限定されるものではないが、蛍光活性化細胞選別(FACS)、及び、CD70に特異的な検出可能な(例えば、蛍光標識された)抗体を用いた蛍光顕微鏡検査法を含む、任意の適切な方法を使用して決定できる。
或る実施態様では、前記患者の骨髄サンプルは、CD45bright/SSChigh/CD38+/CD34-/CD33+/CD11b+/CD70+フェノタイプ細胞又はCD45bright/SSChigh/CD34-/CD117-/CD11b+/CD68+/CD14 +/CD64+フェノタイプ細胞を含む。
本発明の上記態様に従う治療方法に関連して本明細書に記載された全ての実施態様は(特に、第B節を参照されたい)、本発明の更なるこれら態様及び実施態様にも同様に適用可能である。
(D.医薬品の製造のための使用)
更なる態様では、本発明は、CD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片の医薬品の製造のための使用を提供する。特に、前記医薬品は、ヒト対象の骨髄性悪性腫瘍の治療であって、該対象は、本明細書記載の方法により特定される治療のために特別に使用される。
或る実施態様では、本明細書に記載の通りヒト対象の骨髄性悪性腫瘍の治療用医薬品の製造のための、CD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片及びBCL-2阻害剤の組み合せの使用が提供される。
或る実施態様では、本明細書に記載の通りヒト対象の骨髄性悪性腫瘍の治療用医薬品の製造のための、CD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片及び低メチル化剤(HMA)の組み合せの使用が提供される。
或る実施態様では、本明細書に記載の通りヒト対象の骨髄性悪性腫瘍の治療用医薬品の製造のための、CD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片、BCL-2阻害剤、及び低メチル化剤(HMA)の組み合せの使用が提供される。
本発明の上記態様に従う治療方法に関連して本明細書に記載された全ての実施態様は(特に、第B節及び第C節を参照されたい)、本発明の更なるこれら態様及び実施態様にも同様に適用可能である。
(E.診断方法)
更なる本発明の態様は、診断方法を対象とする。従って、1の態様では、本発明は、抗CD70抗体又はその抗原結合断片で治療されるべき患者を特定する方法であって、該患者は骨髄性悪性腫瘍を有し、該方法は:
(i)該患者の骨髄細胞分化状態を測定すること、及び、
(ii)該患者が分化した単球型AMLを有しているか否かを決定すること、
のステップを含む方法により選択され、分化した単球型AMLを有している患者は、該抗CD70抗体又はそのCD70結合断片で治療されるべき患者として特定される、方法を提供する。
或る実施態様では、前記方法のステップ(i)及び(ii)では、前記患者から得られたサンプルで測定し、かつ決定する。
本明細書で使用される場合、サンプルには骨髄性悪性腫瘍の患者から入手可能ないずれの組織又は流体サンプルが含まれる。サンプルは、患者の骨髄細胞分化状態を決定するために使用し得る。サンプルは、マーカー、好ましくは単球型細胞マーカーの検出可能量を含み得る。用語「サンプル」には、対象から単離された組織、細胞、及び生体液、並びに対象内に存在する組織、細胞、及び流体が含まれる。これらの幾つかの実施態様では、本方法はインビトロで患者の骨髄細胞分化状態を決定する又はマーカーを検出する方法である。本明細書で使用される場合、「流体」には、例えば、唾液、粘液、尿、血液、リンパ液等が含まれる。幾つかの実施態様では、サンプルは、前記骨髄性悪性腫瘍の患者から得られた、血清、血漿等の血液画分又は血液成分又はリンパ液を含む。他の実施態様では、サンプルは、前記骨髄性悪性腫瘍の患者から得られた骨髄を含む。
従って、更なる実施態様では、抗CD70抗体又はその抗原結合断片で治療されるべき患者を特定する方法であって、該患者は骨髄性悪性腫瘍を有し、かつ、
(i)該骨髄性悪性腫瘍の患者から得られたサンプルの骨髄細胞分化状態を測定すること、
(ii)該サンプルが分化した単球型AMLを有しているか否かを決定すること、
のステップを含む方法により選択され、サンプル中の分化した単球型AMLの存在が、該サンプルが得られた患者を、該抗CD70抗体又はそのCD70結合断片で治療されるべき患者として特定する、前記方法が提供される。
或る実施態様では、骨髄細胞分化状態はFAB分類システムに従って決定される。FAB システムは、その分化状態によってAML患者を分類するための、よく説明され臨床に関連する手段である。このシステムは、白血病が発生した細胞の種類及びその細胞の成熟度によってAMLを分類する。或る実施態様では、骨髄細胞分化状態はAML-M5である。他の実施態様では、骨髄細胞分化状態はAML-M4である。他の実施態様では、骨髄細胞分化状態はWHO分類システムに従って決定される。
更なる態様では、骨髄性悪性腫瘍の患者から得られたサンプル中の分化した単球型AMLのレベルは、分化した単球型AMLのレベルの所定のカットオフ値と比較することができる。これにより、患者における分化した単球型AMLのレベルが、所定のカットオフ値より高いか、低いか、高くないか、低くないかの評価を行うことができる。このような比較により、患者を抗CD70抗体又はその抗原結合断片での治療のために選択するか否かを決定することができる。
更なる態様では、抗CD70抗体又はその抗原結合断片で治療されるべき患者を特定する方法であって、該患者は、骨髄性悪性腫瘍を有しており、
(i)前記骨髄性悪性腫瘍の患者から得られたサンプル中の分化した単球型AMLのレベルを決定すること、
(ii)(i)の分化した単球型AMLのレベルを、分化した単球型AMLの所定のカットオフ値と比較すること、
のステップを含む方法により選択され、該患者サンプル中で決定された分化した単球型AMLのレベルが該所定のカットオフ値より高い場合に、該患者が該抗CD70抗体又はそのCD70結合断片での治療のために選択される、方法が提供される。
別の態様では、抗CD70抗体又はその抗原結合断片で治療されるべき患者を特定する方法であって、該患者は、骨髄性悪性腫瘍を有しており、
(i)前記骨髄性悪性腫瘍の患者から得られたサンプル中の分化した単球型AMLのレベルを決定すること、
(ii)(i)の分化した単球型AMLのレベルを、分化した単球型AMLの所定のカットオフ値と比較すること、
のステップを含む方法により選択され、該患者サンプル中で決定された分化した単球型AMLのレベルが該所定のカットオフ値より高くない場合に、該患者が該抗CD70抗体又はそのCD70結合断片での治療のために選択される、方法が提供される。
別の態様では、抗CD70抗体又はその抗原結合断片で治療されるべき患者を特定する方法であって、該患者は、骨髄性悪性腫瘍を有しており、
(i)前記骨髄性悪性腫瘍の患者から得られたサンプル中の分化した単球型AMLのレベルを決定すること、
(ii)(i)の分化した単球型AMLのレベルを、分化した単球型AMLの所定のカットオフ値と比較すること、
のステップを含む方法により選択され、該患者サンプル中で決定された分化した単球型AMLのレベルが該所定のカットオフ値より低い場合に、該患者が該抗CD70抗体又はそのCD70結合断片での治療のために選択される、方法が提供される。
更なる態様では、抗CD70抗体又はその抗原結合断片で治療されるべき患者を特定する方法であって、該患者は、骨髄性悪性腫瘍を有しており、
(i)前記骨髄性悪性腫瘍の患者から得られたサンプル中の分化した単球型AMLのレベルを決定すること、
(ii)(i)の分化した単球型AMLのレベルを、分化した単球型AMLの所定のカットオフ値と比較すること、
のステップを含む方法により選択され、該患者サンプル中で決定された分化した単球型AMLのレベルが該所定のカットオフ値より低くない場合に、該患者が該抗CD70抗体又はそのCD70結合断片での治療のために選択される、方法が提供される。
幾つかの実施態様では、分化した単球型AMLの所定のカットオフ値は、AML患者の対照コホートの分化した単球型AMLの平均レベルである。本発明の上記態様に従う治療方法に関連して本明細書に記載された全ての実施態様は(特に、第B節及び第C節を参照されたい)、本発明の更なるこれら態様及び実施態様にも同様に適用可能である。
(参考文献の組み込み)
様々な刊行物が、前述の説明において及び以下の実施例を通じて引用されており、その各々は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれている。
(実施例)
(実施例1)(単球型疾患のAML患者は、ベネトクラクス及びアザシチジンに対してより難治性の可能性が高い)
分化状態がベネトクラクス＋アザシチジン(VEN＋AZA)に対する応答性を診療所で予測できるかどうかを検証するため、VEN＋AZA投与を受けたことがあり、継続して新たにAMLと診断された100人の未治療患者を遡及的に再調査した。幾つかのベースラインファクターを分析し、欧州白血病ネットワーク(ELN)が定義する治療難治性(完全寛解(CR)の欠如、末梢血球数回復が不完全なCR(CRi)、部分寛解(PR)、形態的に白血病細胞がない状態(MLFS);Dohner Hらの文献、Blood 2017;129:424-47)である疾患を予測するそれぞれの能力を判定した。コホートの年齢中央値は72歳であり、20人(20％)の患者が先行する血液学的障害の記録を有し、64人(64％)の患者がELN基準で予後不良疾患を抱えていた。
骨髄細胞分化に関連する特徴を特別に検討するため、最初にFAB(フランス、アメリカ、イギリス)分類システムを採用した。このシステムは、現在では臨床的には使用されていないが、骨髄細胞分化状態によってAML患者を分類するための、よく説明され臨床に関連する手段を提供する。VEN＋AZA治療患者コホートでは、13人(13%)の患者がより分化した単球型AMLのフェノタイプと定義されるFAB-M5サブタイプとして特定され、8人(8%)がFAB-M4であり、そして77人(77%)がより分化していないフェノタイプを示すFAB-M0又はM1であった。単変量解析により、性別(P=0.0495)、RAS経路変異の存在(P=0.0039)、及びFAB-M5成熟段階(P＜0.0001)がVEN＋AZAに対して難治性の疾患と関連することが明らかになった(表2)。多変量解析により、FAB-M5成熟段階(P=0.0066)のみが難治性応答を予測できることが明らかになった(表2)。具体的には、FAB-M5患者の62％がVEN＋AZAに難治性であったのに対し、FAB-M4患者の0％、非FAB-M5患者のわずか8％が難治性であった。更に、FAB-M5患者の全生存期間中央値は89日であったのに対し、非FAB-M5患者では518日であった(P=0.0039)。これらの所見は、骨髄細胞分化状態及びベネトクラクスベースの療法に対する抵抗性の間に強い相関性があることを示す。
Kuusanmakiらの文献、(2020)Haematologica 105(3)：708-720が、エクスビボ試験に基づいて、全単核細胞画分中で、最も高いBCL2/MCL1遺伝子発現比が観察されたのはM0/1で、最も低いのはM4/5 AMLであったと報告したことに注目すべきである。このグループは更に、エクスビボでの特性評価及び薬剤感受性試験に基づいて、単核細胞富化されたAMLサンプルの遺伝子発現データは、M4/5 AMLが低いBCL2で、高いMCL1及びBCL2A1を発現したことを示し、これはM4/5サンプル中の全単核細胞画分で観察されたベネトクラクス感度低下と一致することを報告した。
(表2. VEN＋AZA投与を受けたことがあり、継続して新たにAMLと診断された100人の未治療患者の、ベースライン特性、並びに単変量及び多変量ロジスティック回帰分析)
Figure 2023539493000003
(実施例2)(単球型AMLは固有のVEN＋AZA耐性を有する)
単球型AMLのVEN＋AZAに対する応答の欠如が内因性機構によるものか否かを理解するために、微小環境等の外因性因子からの保護が最小である場合のインビトロでのVEN＋AZA感度を、直接評価した。FABシステムは、現在では臨床的には使用されていないため、FAB-M5サブタイプのサロゲートとして働くであろうフェノタイプ性マーカーを採用した。以前の研究では、FAB-M5患者は初期型マーカーCD117の発現が欠落し、単球型マーカーCD11b、CD68、及びCD64の発現をアップレギュレートすることが示されていた。Xu Yらの文献、(2006)Leukemia 20：1321-4;Garcia Cらの文献、(2008)Appl Immunohistochem Mol Morphol 16：417-21;Cascavilla Nらの文献、(1998)Haematologica 83：392-7;Di Noto Rらの文献、(1996)Br J Haematol 92：562-4;Naeim F.の文献、「血液病理学アトラス：形態学、免疫表現型、細胞遺伝学、及び分子的アプローチ(Atlas of Hematopathology：Morphology、Immunophenotype、Cytogenetics、and Molecular Approaches)」第1版、London：Academic Press;2013. pxi、743 p。従って、CD117、CD11b、CD68、及びCD64を含む多色フローサイトメトリーパネルを設計し、単球型AML(FAB-M5)患者を初期型初期型AML(FAB-M0/M1/M2)患者から区別した。図1に示すように、このアプローチは、AML患者内の2つの主要な細胞集団を容易に識別した。例えば、患者51(Pt-51、典型的なFAB-M0/M1/M2)は、CD45-培地/SSC-low/CD117+/CD11b-/CD68-により実証されたフェノタイプ的に原始的な単一の優勢な疾患集団を示した(図1A)。この患者は、VEN＋AZA治療で完全寛解(CR)を達成した。対照的に、Pt-72(典型的なFAB-M5)はVEN＋AZAに対して難治性であって、CD45-bright/SSC-high/CD117-/CD11b+/CD68+である優勢な単球型疾患を呈した(図1B)。更に12個のAML一次標本の分析により、単球型標本に対する初期型標本のフェノタイプ性プロファイルが確認された(図1C)。これ以降は、これらのAMLをそれぞれ「prim-AML」又は「mono-AML」と表記する。
複数の研究により、白血病幹細胞(LSC)がAML療法の重要な標的であることが示唆された。Pollyea DAらの文献、(2017)Blood 129：1627-35。過去の研究では、低活性酸素種(ROS-low)の表現型が、機能的に定義されたLSCを富化することが示された。Lagadinou EDらの文献、(2013)Cell Stem Cell 12：329-41;Pei Sらの文献、(2018)Cell Stem Cell 23：86-100.e6。従って、LSC部分母集団における薬剤応答性をより直接的に評価するために、低ROS細胞をprim-AML標本及びmono-AML標本から単離した。mono-AMLをROSレベルによって直接特徴付けられたことはなかったため、コロニー形成単位(CFU)アッセイで、低ROSフェノタイプがmono-AMLに潜在的な幹細胞/前駆細胞を富化することを確認した。これらのデータは、低ROSフェノタイプが、prim-AMLで報告されたのと同様に、mono-AMLにおいて潜在的な幹細胞/前駆細胞を強く富化することを示す。次に、prim-AML又はmono-AMLの低ROS部分母集団を、VEN＋AZAでインビトロ処理した。結果は、mono-AML標本の低ROSのLSCは、prim-AML標本のそれよりも、耐性が有意に高いことを示し(図1D)、FAB-M5患者に見られる難治性応答の少なくとも一部は、単球型AML細胞内に固有に存在する内因性分子機構に起因するであろうことを示唆する。図1はPeiらの文献、(2020)から翻案した。
(実施例3)(単球型AMLはベネトクラクス標的BCL-2の発現を失う)
ベネトクラクスはBCL-2特異的阻害剤であり、幾つかの研究で、BCL-2発現がインビトロでのベネトクラクス感度と強く相関することが示された。Souers AJらの文献(2013)Nat Med 19：202-8;Pan Rらの文献、(2014)Cancer Discov 4：362-75。アポトーシス制御に関連する遺伝子間解析は、mono-AML(N=5)ではprim-AML(N=7)と比較して、BCL2の有意かつ一貫した消失を明らかにした(図2A)。TCGA AMLデータセットの解析は又、AMLの形態的成熟の病期段階(FAB-M0からFAB-M5へ)を通して、BCL2遺伝子の発現の消失が進行することが示した。その結果、TCGA AMLデータセット中では、FAB-M0/M1/M2に対してFAB-M5で、BCL2の有意な低発現が観察された(図2B)。更に、mono-AMLにおけるBCL-2の発現低下は、タンパク質レベルでも確認された(図2C)。興味深いことに、BCL-2の消失は、正常な単球発生中にも起こる。Novershtern Nらの文献、(2011)Cell 144：296-309;Lara-Astiaso Dらの文献、(2014)Science 345：943-9。ヒト系及びネズミ系の両方で、一貫したBCL-2の消失が単球段階で見られた。
まとめると、これらの解析は、BCL-2消失が、正常単球及び悪性単球両方の発生成長中で保存されている生物学的特徴であることを示す。更に、これらデータは、単球型AMLにおけるBCL-2消失がベネトクラクスベースの療法に対する抵抗性をもたらす可能性を示唆する。図2はPeiらの文献、(2020)から翻案した。
(実施例4)(ベネトクラクス及びアザシチジン(VEN＋AZA)は再発した単球型疾患を選択する)
上記所見に基づき、最初はVEN＋AZA療法に応答したが次に再発した患者で、単球型疾患が明白な範囲について調査した。VEN＋AZA治療前のAML患者の分析で、患者の大部分が単球型フェノタイプ及び初期型フェノタイプの混在を示しており、「MMP-AML」(単球型/初期型の混合型(Mixed monocytic/primitive)AML)と命名された腫瘍を実際に有していることが判明した。2人のMMP-AML患者(Pt-12、Pt-65)の特徴を治療中に分析した(図3A及び3B)。最初の完全寛解後の再発時、両患者とも初期型部分母集団のほぼ完全な消失、及び優勢な単球型フェノタイプ(CD45-bright/SSC-high/CD117-/CD11b+/CD68+)の出現を示した。従って、VEN＋AZA治療は、各患者において、単球型部分母集団の際立ったインビボ選択を誘導することが示された(図3A及び図3B)。
注目すべきことに、この単球型選択フェノタイプはVEN＋AZA療法に固有の臨床的特徴であるように見える。実際、従来の化学療法で治療された患者のこれまでの分析では、より初期型のLSCフェノタイプの一貫した富化が示されている。Ho TCらの文献、(2016)Blood 128：1671-8。
この知見を更に確証付けるために、Shlushらによる分離研究からの、従来の化学療法後の診断検体及び再発検体の11組のRNA-seqデータを解析した。Shlush LIらの文献(2017)Nature 547：104-8。この設定において、再発時において、LSC遺伝子発現シグネチャーの獲得、単球型マーカー(CD11b及びCD68)並びに単球型遺伝子発現シグネチャーの消失が観察され、化学療法後は骨髄性フェノタイプが抑制されることを示唆した。
最後に、従来の化学療法で治療したAML患者6人からの、診断標本と再発標本とでペア比較した。再発時に単球型フェノタイプが明白な症例はなかった。実際、診断時に単球型特徴を示した患者2人では、より初期型のフェノタイプへの転換が再発時に観察された。
まとめると、これらのデータは、従来の化学療法後の再発では初期型フェノタイプが強く促進されており、再発時の単球型フェノタイプの選択は、VEN＋AZA療法の顕著な特徴であることが示された。図3はPeiらの文献、(2020)から翻案した。
(実施例5)(ベネトクラクスに対する感度低下を有する患者の治療-クサツズマブ単独)
ベネトクラクスに対して感度低下を有する又は難治性であるAMLヒト成人患者の2人以上を、研究のために選択する。その患者に、クサツズマブを用量約10 mg/kgで、12～14日ごとに1回静脈内(i.v.)投与する。患者の芽球数を、クサツズマブ投与開始前に測定し(治療前ベースライン)、次に、クサツズマブの最終又は直近の投与から少なくとも2週後までの期間、だいたい週ごとにモニタリングする。フローサイトメトリーを使用して、CD45dim、SSClow細胞の数を用いて、全細胞数に対する芽球細胞の比率を決定する。治療前ベースラインからの少なくとも5％の芽球数の減少は、治療的介入の成功を示す。
(実施例6)(ベネトクラクスに対する感度低下を有する患者の治療-ベネトクラクスと組合せたクサツズマブ)
ベネトクラクスに対して感度低下を有する又は難治性であるAMLヒト成人患者の2人以上を、研究のために選択する。その患者に、クサツズマブを用量約10 mg/kgで、12～14日ごとに1回静脈内(i.v.)投与する。クサツズマブの2回目投与時からは、患者に、同様にベネトクラクスを用量400～600mgで毎日経口で(p.o.)、第1回用量100mgで開始し、標的1日投与用量400～600mgに達するまで100mg/日で増加させる漸増投薬スケジュールで投与する。患者の芽球数を、クサツズマブ投与開始前に測定し(治療前ベースライン)、次に、クサツズマブの最終又は直近の投与から少なくとも2週後までの期間、だいたい週ごとにモニタリングする。フローサイトメトリーを使用して、CD45dim、SSClow細胞の数を用いて、全細胞数に対する芽球細胞の比率を決定する。治療前ベースラインからの少なくとも5％の芽球数の減少は、治療的介入の成功を示す。
(実施例7)(ベネトクラクスに対する感度低下を有する患者の治療-ベネトクラクス及びアザシチジンと組合せたクサツズマブ)
ベネトクラクスに対して感度低下を有する又は難治性であるAMLヒト成人患者の2人以上を、研究のために選択する。その患者に、クサツズマブを約10 mg/kgの用量で、12～14日ごとに1回静脈内(i.v.)投与する。クサツズマブの2回目投与時からは、患者に、同様にベネトクラクスを用量400～600mgで毎日経口で(p.o.)、第1回用量100mgで開始し、標的1日投与用量400～600mgに達するまで100mg/日で増加させる漸増投薬スケジュールで投与する。同様に、クサツズマブの2回目投与時から患者に、アザシチジンを用量75 mg/m2で毎日皮下(s.c.)又はi.vで7日間毎日投与を、1サイクル4週間で1回行う。患者の芽球数を、クサツズマブ投与開始前に測定し(治療前ベースライン)、次に、クサツズマブの最終又は直近の投与から少なくとも2週後までの期間、だいたい週ごとにモニタリングする。フローサイトメトリーを使用して、CD45dim、SSClow細胞の数を用いて、全細胞数に対する芽球細胞の比率を決定する。治療前ベースラインからの少なくとも5％の芽球数の減少は、治療的介入の成功を示す。
(実施例8)(単球型AML細胞は、より分化していない 初期型AML細胞と比較して有意により高いCD70レベルを発現する)
CD70 mRNAの発現を分析で、FAB M5サブタイプのAML患者から骨髄サンプル中で、転写レベルでのCD70発現が平均で少なくとも6倍高いことが示され(図4)、それらは単球型細胞の方向に分化した細胞(単球型AML)を少なくとも80％含むものであった。単球型AML細胞は、分化度の低いAML細胞(初期型AML及び成熟したAML、FAB M0-M2)とは表現型が異なり、CD45bright/SSChigh/CD117-/CD11b+/CD68+として分類された。これは、フローサイトメトリー分析でCD45medium/SSClow/CD117+/CD11b-/CD68-フェノタイプを示す初期型AML細胞とは対照的である(Peiらの文献、2020)。FAB AMLサブタイプにおけるVEN＋AZA組合せへの応答の分析では、FAB M5サブタイプの単球型芽球がVEN＋AZA組合せに難治性の疾患と関連することが示された。具体的には、FAB M5患者の62％及び非FAB M5患者のわずか8％がVEN＋AZA組合せに対して難治性であった(Peiらの文献、2020)。興味深いことに、骨髄単球型FAB M4サブタイプも又、より分化していないサブタイプと比較すると、CD70のレベルの上昇を示す。他の著者も又、このサブタイプがVEN＋AZAに対する抵抗性と関連することを記載した(Zhangらの文献、2020、Kuusanmakiらの文献、2017)。FAB M4サブタイプは、異なる病期段階の骨髄細胞分化のクローンと少なくとも20%の単球型芽球との組み合せからなるために、混合型フェノタイプ白血病である。VEN＋AZA組合せ薬は、このサブグループでより良い有効性を示すが、このサブグループに存在する単球型AML細胞は、早期再発のリスクを高める可能性もある(Zhangらの文献、2020)。更に又、M4サブタイプ及びM5サブタイプは両方ともBCL2/MCL1遺伝子発現比が最小であり、これはBcl-2阻害に対する抵抗性と関連している(Kuusanmakiらの文献、2020)。
単球型AML及び混合型フェノタイプAML患者からの骨髄サンプルについて、CD70発現を試験し、CD70陽性細胞のフェノタイプをフローサイトメトリーで確認した(図5)。サイトメトリー分析で、CD45bright/SSChigh/CD34-/CD117-/CD11b+/CD68+/CD14+/CD64+フェノタイプを有するVEN＋AZA耐性の単球型AML細胞において、悪性細胞の形質膜上に高いCD70発現が存在することが確認された(図5)。一般的に、単球型疾患サンプルは最も高いCD70発現を示し(図5A)、一方、初期型芽球は極めて限られたCD70発現しか示さなかった。時折、単球型白血病細胞及び初期型白血病細胞からなる混合型フェノタイプサンプルは、単球型AML細胞及び初期型AML細胞の両方で比較的高いCD70発現を示したが、初期型細胞は一般的に細胞表面上で低いCD70発現を示した。VEN＋AZA難治性患者から得られた、初期型AML細胞及び単球型AML細胞上で高発現CD70を有する混合型フェノタイプサンプルの例を、図5Bに表す。
AMLサンプルが、多くの場合初期型悪性細胞と単球型悪性細胞との異なる比率の混合型フェノタイプを示すため、単球型細胞部分母集団及び初期型細胞部分母集団におけるCD70発現の比較を実施した。フローサイトメトリー分析は、単球型AML細胞の場合、CD70の蛍光強度中央値は、初期型AML細胞に比べて約6倍高いことを示した。このことから、単球型AML細胞上のCD70の高発現が確認され(図6A左)、CD70 mRNA解析から得られたデータ(図4)と同等であった。サンプルごとのペア分析も又、同じ患者サンプル中に存在する初期型AML細胞上よりも、単球型AML細胞上でCD70の発現レベルがより高いことを示した(図6A右)。初期型細胞上及び単球型細胞上で、同様にCD70の高発現を示したサンプルは限られていた。CD70陽性細胞の割合の計算により、タンパク質発現レベルからのデータも又確認された。サンプル中に存在する、平均して50％を超える単球型AML細胞が高CD70発現を示した一方、10％未満の初期型AML細胞がCD70発現を示した(図6B左)。更に又、95％のサンプルで、単球型AML細胞のCD70陽性細胞の割合が、初期型AML細胞の平均値よりも高かった。ペア分析も又、同じサンプル中に存在する初期型AML細胞よりも、CD70陽性単球型悪性細胞がより高い割合であることを示した(図6B右)。
(実施例9)(CD70陽性のVEN＋AZA耐性の単球型AML細胞は、クサツズマブ媒介性ADCCにより効率良く殺傷される)
クサツズマブは、NK依存性抗体依存性細胞傷害(ADCC)を媒介する特性が強化された、脱フコシル化抗ヒトCD70抗体である(Silenceらの文献、2014)。VEN＋AZA耐性のCD70陽性単球型AML(CD45bright/SSChigh/CD38+/CD34-/CD33+/CD11b+/CD70+)、並びに、CD70陽性単球型細胞(CD45bright/SSChigh/CD38+/CD34-/CD33+/CD11b+/CD70+)及びCD70陰性VEN＋AZA感受性初期型細胞(CD38+集団及びCD38-集団の両方を含むCD45medium/SSClow/CD34+/CD33-/CD11b-/CD70-)を含む混合型フェノタイプサンプル(図7A)を、クサツズマブ媒介性ADCCに対する感受性について試験した。両方の種類の骨髄一次サンプルを、10μg/ml濃度のクサツズマブで処理し、健康なドナーPBMCから負の選択により単離したヒトNK細胞と共インキュベートした。NK細胞は、単球型AML骨髄サンプル及び混合型フェノタイプ骨髄サンプルに対して、それぞれ1：5及び1：15の標的／エフェクター細胞(T：E)比で添加した。細胞を、細胞培養インキュベーターで37℃、24時間共培養した。フローサイトメトリー分析を実施して、初期型AML細胞及び単球型AML細胞の数を測定し、特定のサンプルのADCCレベルを推定した。両サンプル内の単球型細胞は、クサツズマブ媒介性NK細胞依存性ADCCによって有意に標的化された(それぞれ図7B及び7C)。エフェクター機能低下が付随するブロッキング抗CD70 41D12 FcDead抗体を陰性対照として使用したところ、CD70陽性単球型細胞を標的とすることについて、ブロッキング抗体では有意な抗体特異的効果は検出されなかった(図7B及び図7C)。このことは、CD70陽性VEN＋AZA耐性単球型AML細胞の標的化において、クサツズマブ媒介性効果が特異的であることを支持する。
(実施例10)(クサツズマブは、VEN＋AZA耐性の単球型AMLサンプル由来のCD70陽性LSCを、効果的に標的とする)
初期型AML及び単球型AML由来の低ROSの富化された白血病幹細胞(LSC)は、その特性が有意に異なるが、その理由は、単球型AML由来の低ROSのLSCは、その生存にBCL2タンパク質への依存度が低く、ベネトクラクス対する抵抗性が高いためである(Peiらの文献、2020)。初期型AML及び単球型AML由来サンプルのトランスクリプトーム解析、特に低ROSのLSCが富化された部分母集団中のCD70発現の比較は、単球型疾患の低ROSのLSCにおけるCD70の発現レベルは、初期型AMLサンプル由来の低ROSのLSCにおけるものと比較して、有意に高いことを示した(図8)。
VEN＋AZA耐性の単球型AML骨髄サンプル由来のCD70陽性LSCがクサツズマブの標的となり得るかどうかを試験するため、最初に、VEN＋AZA耐性のサンプル由来の骨髄サンプルを、クサツズマブ(10μg/ml)及び健康ドナー由来のPBMC(1：5、T：E比)から単離したNK細胞とインキュベートした。24時間インキュベート後、サンプルをメソカルト培地に移して更に培養を行いLSCがクサツズマブ媒介性ADCCにより標的化されるか否かを確認した。無処置、ヒトIgG1アイソタイプ対照、ブロッキング41D12 FcDead抗体を、陰性対照として使用した。細胞を37℃の細胞培養インキュベーターで14日間インキュベートし、成長したコロニーを数えることによってコロニー形成単位(CFU)を推定した。クサツズマブを使用した条件では、無処置の対照と比較して、成長したコロニー数の明らかな低下が観察された(図9)。アイソタイプ対照でもブロッキング抗CD70抗体でも、有意な効果は検出されなかった。
(実施例11)(クサツズマブは、患者由来の異種移植片マウスモデル内のCD70陽性のVEN＋AZA耐性の単球型AML細胞を、NK依存性機構経由で有意に減少させる)
NSGSマウスに注入された患者サンプルは、マウス骨髄内に生着する。抗白血病化合物の有効性は、患者由来サンプルの完全生着後にマウス骨髄内の悪性細胞の減少を判定することによる治療的アプローチを用いて、厳密に測定することができる。VEN＋AZA耐性単球型AML由来の骨髄からの細胞をNSGSマウス1匹につき2×106個、42日間かけて生着させた。動物の1つのコホートは、ビヒクル、100mg/kg Ven及び3mg/kg Azaの組合せ、又は10mg/kgクサツズマブで処置した。第2のコホートは、最初に健康なドナー由来のPBMCから単離した1.5×106個のNK細胞を注入し、次に第1のコホートと同じ薬剤の組合せで治療した。動物を、ビヒクル、VEN＋AZA組合せ、又はクサツズマブで3日ごとに処置した。3回目の投与から1日後に動物を犠牲にし、大腿骨から骨髄を分離し、サンプルをフローサイトメトリーで分析して、単球型AML細胞の数を決定した。フローサイトメトリー分析は、ヒトNK細胞の存在下でクサツズマブで処置した動物内の悪性ヒトCD45+CD11b+CD117-細胞の有意な減少を示した。しかし、ヒトNK細胞の非存在下では、VEN＋AZAも、クサツズマブも有意な効果が観察されず、NK細胞の存在下でのVEN＋AZAも有意な効果が観察されなかった(図10)。従って、クサツズマブはNSGSマウス内インビボで、NK依存性ADCCを介してVEN＋AZA耐性CD70陽性単球型AML細胞の枯渇に有効である。
(参照文献)
Figure 2023539493000004

Claims (50)

  1. BCL-2阻害剤での治療に耐性を有するヒト対象の骨髄性悪性腫瘍の治療における使用のための、CD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片。
  2. 前記BCL-2阻害剤は、ベネトクラクス又はその医薬として許容し得る塩である、請求項1に記載の使用のためのCD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片。
  3. 前記骨髄性悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、慢性骨髄性白血病(CML)、及び慢性骨髄単球型白血病(CMML)からなる群から選択される、請求項1又は2に記載の使用のためのCD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片。
  4. 前記骨髄性悪性腫瘍はAMLである、請求項1～3のいずれか1項に記載の使用のためのCD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片。
  5. 前記AMLは単球型AMLである、請求項4に記載の使用のためのCD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片。
  6. 前記骨髄性悪性腫瘍はMDSである、請求項1～3のいずれか1項に記載の使用のためのCD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片。
  7. 前記ヒト対象は、異なる発現レベルに基づいて、分化した単球型AMLを有していると特定される、請求項5に記載の使用のためのCD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片。
  8. 前記治療の前に、
    (i)前記ヒト対象の骨髄細胞分化状態を測定すること、及び、
    (ii)該ヒト対象が分化した単球型AMLを有しているか否かを決定すること、
    のステップを含む選択が行われ、前記抗CD70抗体又はその抗CD70結合断片の治療的有効用量が、該分化した単球型AMLを有しているヒト対象へ投与される、請求項7記載の使用のためのCD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片。
  9. 前記ヒト対象は、該ヒト対象の悪性骨髄系細胞のBCL-2、CD117、CD11b、CD68、CD64、BCL2A1、及びMCL1からなる群から選択される、少なくとも1つのマーカーの差次的発現レベル(複数可)に基づいて、分化した単球型AMLを有していると特定される、請求項6又は7に記載の使用のためのCD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片。
  10. 前記BCL-2及びCD117の少なくとも1つの発現レベル(複数可)はダウンレギュレートされ、かつ前記CD11b、CD68、CD64、CD70、BCL2A1、及びMCL1の少なくとも1つの発現レベル(複数可)はアップレギュレートされる、請求項9に記載の使用のためのCD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片。
  11. 前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD70発現レベルが測定される、請求項5～10のいずれか1項に記載の使用のためのCD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片。
  12. CD70は、BCL-2阻害剤での治療前又は治療中に測定されたCD70発現レベルと比較してアップレギュレートされる、請求項11に記載の使用のためのCD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片。
  13. 前記ヒト対象が、
    (a)BCL-2阻害剤での治療、及び、
    (b)該BCL-2阻害剤での治療に対する応答において寛解の不存在、
    を含む臨床歴を有する、請求項1～12のいずれか1項に記載の使用のためのCD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片。
  14. 前記臨床歴にあるBCL-2阻害剤での治療は更に、低メチル化剤(HMA)での治療を含む、請求項13に記載の使用のためのCD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片。
  15. 前記ヒト対象が、
    (a)BCL-2阻害剤での治療、
    (b)部分的な又は完全な寛解、及び、
    (c)部分的な又は完全な再発、
    を含む臨床歴を有する、請求項1～12のいずれか1項に記載の使用のためのCD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片。
  16. 前記臨床歴にあるBCL-2阻害剤での治療は更に、低メチル化剤(HMA)での治療を含む、請求項15に記載の使用のためのCD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片。
  17. 低メチル化剤(HMA)が、前記CD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片と共投与される、請求項1～16のいずれか1項に記載の使用のためのCD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片。
  18. BCL-2阻害剤が、前記CD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片と共投与される、請求項1～17のいずれか1項に記載の使用のためのCD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片。
  19. 前記CD70へ結合する抗体又は抗体結合断片は、HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、
    該HCDR1のアミノ酸配列は配列番号:1からなり;
    該HCDR2のアミノ酸配列は配列番号:2からなり;
    該HCDR3のアミノ酸配列は配列番号:3からなり;
    該LCDR1のアミノ酸配列は配列番号:4からなり;
    該LCDR2のアミノ酸配列は配列番号:5からなり;及び、
    該LCDR3のアミノ酸配列は配列番号:6からなる、請求項1～18のいずれか1項に記載の使用のためのCD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片。
  20. 前記CD70へ結合する抗体又は抗体結合断片は、配列番号:7と少なくとも90 %同一のアミノ酸配列を含む可変重鎖ドメイン(VH)、及び配列番号:8と少なくとも90 %同一のアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメイン(VL)、を含む、請求項1～19のいずれか1項に記載の使用のためのCD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片。
  21. 前記CD70へ結合する抗体又は抗体結合断片は、配列番号:7と同一のアミノ酸配列を含む可変重鎖ドメイン(VH)及び配列番号:8と同一のアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメイン(VL)を含む、請求項20に記載の使用のためのCD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片。
  22. 前記配列番号:7からなるVHと少なくとも90 %同一の前記アミノ酸配列は、HCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含み、
    該HCDR1のアミノ酸配列は配列番号:1からなり;
    該HCDR2のアミノ酸配列は配列番号:2からなり;及び、
    該HCDR3のアミノ酸配列は配列番号:3からなり;並びに、
    前記配列番号:8からなるVLと少なくとも90 %同一の前記アミノ酸配列は、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、
    該LCDR1のアミノ酸配列は配列番号:4からなり;
    該LCDR2のアミノ酸配列は配列番号:5からなり;及び、
    該LCDR3のアミノ酸配列は配列番号:6からなる、
    請求項20に記載の使用のためのCD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片。
  23. 前記HMAは、アザシチジン、デシタビン、及びグアデシタビンからなる群から選択される、請求項16～22のいずれか1項に記載の使用のためのCD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片。
  24. 前記BCL-2阻害剤は、ベネトクラクス又はその医薬として許容し得る塩である、請求項18～23のいずれか1項に記載の使用のためのCD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片。
  25. 前記CD70へ結合する抗体はクサツズマブである、請求項1～24のいずれか1項に記載の使用のためのCD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片。
  26. (a)BCL-2阻害剤への低下した感度を有する又は難治性である骨髄性悪性腫瘍を有するヒト対象を選択すること、及び、
    (b)該ヒト対象へCD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片を投与すること、
    のステップを含む、ヒト対象の骨髄性悪性腫瘍の治療方法。
  27. 前記BCL-2阻害剤は、ベネトクラクス又はその医薬として許容し得る塩である、請求項26に記載の方法。
  28. 前記骨髄性悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、慢性骨髄性白血病(CML)、及び慢性骨髄単球型白血病(CMML)からなる群から選択される、請求項26又は27に記載の方法。
  29. 前記骨髄性悪性腫瘍はAMLである、請求項26～28のいずれか1項に記載の方法。
  30. 前記AMLは単球型AMLである、請求項29に記載の方法。
  31. 前記骨髄性悪性腫瘍はMDSである、請求項26～28のいずれか1項に記載の方法。
  32. 前記ステップ(a)は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のBCL-2、CD117、CD11b、CD68、CD64、BCL2A1、及びMCL1からなる群から選択される少なくとも1つのマーカーの発現レベルを決定することを含む、請求項26～31のいずれか1項に記載の方法。
  33. BCL-2及びCD117の少なくとも1つはダウンレギュレートされ、かつCD11b、CD68、CD64、CD70、BCL2A1、及びMCL1の少なくとも1つはアップレギュレートされる、請求項32に記載の方法。
  34. 前記ステップ(a)は、前記ヒト対象の悪性骨髄系細胞のCD70発現レベルを決定することを含む、請求項26～33のいずれか1項に記載の方法。
  35. CD70が、BCL-2阻害剤での治療前又は治療中に測定されたCD70発現レベルと比較してアップレギュレートされる、請求項34に記載の方法。
  36. 前記ヒト対象が、
    (a)BCL-2阻害剤での治療、及び、
    (b)該BCL-2阻害剤での治療に対する応答において寛解の不存在、
    を含む臨床歴を有する、請求項26～35のいずれか1項に記載の方法。
  37. 前記臨床歴にあるBCL-2阻害剤での治療は更に、低メチル化剤(HMA)での治療を含む、請求項36に記載の方法。
  38. 前記ヒト対象が、
    (a)BCL-2阻害剤での治療、
    (b)部分的な又は完全な寛解、及び、
    (c)部分的な又は完全な再発、
    を含む臨床歴を有する、請求項26～35のいずれか1項に記載の方法。
  39. 前記臨床歴にあるBCL-2阻害剤での治療は更に、低メチル化剤(HMA)での治療を含む、請求項38に記載の方法。
  40. 低メチル化剤(HMA)が、前記CD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片と共投与される、請求項26～39のいずれか1項に記載の方法。
  41. BCL-2阻害剤が、前記CD70へ結合する抗体又はその抗原結合断片と共投与される、請求項26～40のいずれか1項に記載の方法。
  42. 前記CD70へ結合する抗体又は抗体結合断片は、HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、
    該HCDR1のアミノ酸配列は配列番号:1からなり;
    該HCDR2のアミノ酸配列は配列番号:2からなり;
    該HCDR3のアミノ酸配列は配列番号:3からなり;
    該LCDR1のアミノ酸配列は配列番号:4からなり;
    該LCDR2のアミノ酸配列は配列番号:5からなり;及び、
    該LCDR3のアミノ酸配列は配列番号:6からなる、請求項26～41のいずれか1項に記載の方法。
  43. 前記CD70へ結合する抗体又は抗体結合断片は、配列番号:7と少なくとも90 %同一のアミノ酸配列を含む可変重鎖ドメイン(VH)、及び配列番号:8と少なくとも90 %同一のアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメイン(VL)、を含む、請求項26～42のいずれか1項に記載の方法。
  44. 前記CD70へ結合する抗体又は抗体結合断片は、配列番号:7と同一のアミノ酸配列を含む可変重鎖ドメイン(VH)及び配列番号:8と同一のアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメイン(VL)を含む、請求項43に記載の方法。
  45. 前記配列番号:7からなるVHと少なくとも90 %同一の前記アミノ酸配列は、HCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含み、
    該HCDR1のアミノ酸配列は配列番号:1からなり;
    該HCDR2のアミノ酸配列は配列番号:2からなり;及び、
    該HCDR3のアミノ酸配列は配列番号:3からなり;並びに、
    前記配列番号:8からなるVLと少なくとも90 %同一の前記アミノ酸配列は、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、
    該LCDR1のアミノ酸配列は配列番号:4からなり;
    該LCDR2のアミノ酸配列は配列番号:5からなり;及び、
    該LCDR3のアミノ酸配列は配列番号:6からなる、
    請求項43に記載の方法。
  46. 前記HMAは、アザシチジン、デシタビン、及びグアデシタビンからなる群から選択される、請求項39～45のいずれか1項に記載の方法。
  47. 前記BCL-2阻害剤は、ベネトクラクス又はその医薬として許容し得る塩である、請求項41～46のいずれか1項に記載の方法。
  48. 前記CD70へ結合する抗体はクサツズマブである、請求項26～47のいずれか1項に記載の方法。
  49. 抗CD70抗体又はその抗原結合断片で治療されるべき患者を特定して治療する方法であって、該患者は骨髄性悪性腫瘍を有し、該方法は:
    (i)該患者の骨髄細胞分化状態を測定すること、
    (ii)該患者が分化した単球型AMLを有しているか否かを決定し、分化した単球型AMLを有している患者は、該抗CD70抗体又はそのCD70結合断片で治療されるべき患者として特定されること、及び、
    (iii)該抗CD70抗体又はそのCD70結合断片を、該抗CD70抗体又はそのCD70結合断片で治療されるべき患者として特定された患者へ投与すること、のステップを含む、前記方法。
  50. 前記患者の骨髄サンプルは、CD45bright/SSChigh/CD38+/CD34-/CD33+/CD11b+/CD70+フェノタイプ細胞又はCD45bright/SSChigh/CD34-/CD117-/CD11b+/CD68+/CD14+/CD64+フェノタイプ細胞を含む、請求項49に記載の方法。
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