CN102344479A - 一种甲基溴化铵类季铵盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种不使用溴甲烷制备甲基溴化铵类季铵盐的方法,该方法是将季铵盐类化合物溶与溴型强碱性阴离子交换树脂进行离子交换后制得甲基溴化铵类季铵盐,有效杜绝了溴甲烷在制备甲基溴化铵类季铵盐中的使用,显著提高了甲基溴化铵类季铵盐制备过程中的安全性,具有无毒无害,绿色环保的特点,且获得的产品收率高,所得产品纯度达到99.8%以上,有效满足各类药典对药品质量的要求。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和有机化学制备领域,具体涉及一种通过离子交换的方式制备甲基溴化铵类季铵盐的方法。
发明背景
甲基溴化铵类季铵盐化合物在医药领域有较广泛的应用,其代表性化合物主要有哌库溴铵、维库溴铵、格隆溴铵等。
匈牙利专利165,000中公开了哌库溴铵的合成方法,其结构如式VII所示。该方法以2α,3α,16α,17α-二环氧基-17-乙酰氧基-5α-雄甾烷为起始原料经多步合成得最终产物。最后一步是将倒数第二步产物与溴甲烷在丙酮或乙醚中反应形成季铵盐。
英国专利1,454,749中公开了维库溴铵的合成方法,其结构如式VIII所示。该工艺的最后一步是将倒数第二步产物和溴甲烷在丙酮或二乙醚的溶液中形成季铵盐。
式VIII
美国专利US2956062中公开了格隆溴铵的制备方法,其结构如式IX所示。该方法将N-甲基吡咯烷-3-醇与α-环戊基扁桃酸甲酯反应制备3-羟基-1-甲基吡咯烷基α-环戊基扁桃酸酯,最后3-羟基-1-甲基吡咯烷基α-环戊基扁桃酸酯再与溴甲烷反应得到格隆溴铵。
式IX
目前,大多数溴甲基类季铵盐化合物的均需通过与溴甲烷进行甲基化反应制得,而溴甲烷的沸点为3.6℃,在室温下为高毒性、无色气体,在高浓度时,有甜味,其挥发性高且不易察觉,无论对人或对动物,溴甲烷均可致严重的神经系统及呼吸系统损害,可能导致中枢麻痹、呼吸抑制而死亡。另外,溴甲烷为破坏臭氧层的化合物发达国家已于2005年淘汰,发展中国家也将于2015年淘汰。因此,寻找一种不使用溴甲烷制备溴甲基类季铵盐的方法成为当务之急。
中国发明专利CN101035801公开了一种“合成季铵甾族化合物的方法”。其内容是发现了一种利用溴化锂作为溴离子源制备哌库溴铵和维库溴铵的方法,具体过程是将处理后的磺酸根季铵盐与溴化锂在适当的溶剂中反应,利用生成的磺酸根锂盐与溴化铵盐在同种溶剂中溶解度的差别进行分离,从而达到了离子交换的效果。但是,该方法使用的溴化试剂只适用于磺酸根类季铵盐,应用范围窄,而且交换效率较低,导致产品的制备成本较高。
发明内容
本发明的目的是提供了一种不使用溴甲烷制备甲基溴化铵季铵盐的方法,该方法是将式I季铵盐类化合物溶解于质子性溶剂中,再与式II溴型强碱性阴离子交换树脂进行离子交换后制得式III甲基溴化铵类季铵盐:
其中:其中:R1,R2独立的选自C1-C50的烷基、或选自含氮或/和氧或/和硫杂原子的烷基;
R3独立的选自C1-C10独立的选自烷基、或选自含氮或/和氧或/和硫杂原子的烷基;
R1、R2、R3可相同或不同;
X-为烷基磺酸阴离子,芳基磺酸阴离子,磺酸甲基阴离子,碘阴离子。
所述R1、R2和R3还可以两两成环或者三个同时成环;
所述式I化合物为下式IV或式V或式VI所示的化合物:
本发明所述的甲基溴化铵类季铵盐的制备还可以用于制备甲基二乙基十六烷基溴化铵、三甲基(2-十五烷基)二十烷基溴化铵等化合物的制备。
式II所示的溴型强碱性阴离子交换树脂是一种含有三甲基溴化铵季铵盐结构的聚合物,其制备方法为:
A、将树脂用醇类溶剂浸泡0.5h以上,用去离子水水洗去醇类溶剂后用盐酸浸泡0.5h以上;
B、用去离子水将A步骤处理后的树脂洗至中性,再用氢氧化钠溶液洗去氯离子;
C、用去离子水将B步骤处理后的树脂洗至中性,再用饱和溴化钠水溶液洗树脂至流出液pH值为7;
D、用去离子水洗去C步骤处理后的树脂中的游离溴离子,即得溴型强碱性阴离子交换树脂。
本发明所述的甲基溴化铵类季铵盐制备方法是将式IV或式V或式VI所示的季铵盐溶解于质子性溶剂中,将所得溶液加入到预先制备好的溴型强碱性阴离子交换树脂柱中过柱,收集流出液减压浓缩至干即得相应的甲基溴化铵类季铵盐。
所述质子性溶剂优选为去离子水或/和醇类溶剂。
所述的式I为对硝基苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、甲基磺酸盐、乙基磺酸盐、三氟乙基磺酸盐,磺酸甲基盐或碘盐等。
本发明所述的制备方法中,所使用的季铵盐类化合物与溴型强碱性阴离子交换树脂的质量体积比为1∶10~50。
本方法的优点在于:
1、本方法无毒无害,绿色环保
溴甲烷毒性很大,无论对人或动物,溴甲烷均可致严重的神经系统及呼吸系统损害,接触特高浓度的溴甲烷气体后会迅速导致中枢麻痹、呼吸抑制而死亡,因而事故频发。此外,溴甲烷还会对臭氧层造成破坏,严重污染环境和我们的生存空间。由此,发达国家于2005年已淘汰使用。但是,由于溴甲烷价廉易得,在我国,目前大多数甲基溴化铵类季铵盐化合物还在利用溴甲烷进行甲基化反应后制得。而本发明通过离子交换的方法,有效杜绝了溴甲烷在制备甲基溴化铵类季铵盐中的使用,显著提高了甲基溴化铵类季铵盐制备过程中的安全性,且具有无毒无害,绿色环保的特点。
2、本发明制备甲基溴化铵类季铵盐收率高且所得产品纯度高
本发明通过离子交换的方法,不仅避免了溴甲烷的使用,且产品收率均超过90%,同时所得产品不需进一步精制,纯度就能够达到99.8%以上,单个杂质小于0.1%,有效满足各类药典对药品质量的要求,而绝大多数利用溴甲烷来制备甲基溴化铵类季铵盐的已知文献中,要达到相同的纯度和符合单个杂质的纯度要求,都要经过至少一次重结晶。例如,在EP608495(1994)或者US5591735中,利用溴甲烷进行季铵化合成哌库溴铵近似物时,产率一般为70%-90%(具体为72%、77.7%、86.3%、87%、90.5%等);在利用溴甲烷进行季铵化合成维库溴铵近似物时,产率一般为60%-80%(具体为64.8%、68.4%、75%、81%、82.97%等),产率都明显低于用离子交换的方法,且上述方法均经过了重结晶。
3、溴型强碱性阴离子交换树脂可重复利用,能够有效的节约资源,降低生产成本
本发明所用的溴型强碱性阴离子交换树脂使用后可用与制备方法同样的处理方法进行再生重复利用,操作简便,而且再利用后它的离子交换能力基本不变,从而有效的节约了资源,降低了生产成本。
具体实施方案
以下用实施例来说明本发明,但是本发明并不仅仅局限于以下实施例。
实施例1、甲基二乙基十六烷基溴化铵的制备
A、溴型强碱性阴离子交换树脂的处理
将400ml树脂加入到玻璃层析柱中,加入1L无水乙醇浸泡2h,用去离子水洗树脂至无醇味,再加1L的2M盐酸浸泡2h,用去离子水洗至中性,用2M的氢氧化钠水溶液洗至无氯离子(检测方法:流出液2-3滴,用稀硝酸调制酸性,滴加硝酸银无沉淀),加去离子水洗至中性,再用饱和溴化钠水溶液洗树脂至pH=7,加去离子水洗至无溴离子(检测方法:取2-3滴流出液,加硝酸银溶液1-2滴,无沉淀生成);
B、甲基二乙基十六烷基溴化铵的制备
在室温下将2.3g(5.2mmol)甲基二乙基十六烷基碘化铵溶于300ml去离子水中,取220ml处理好的溴型强碱性阴离子交换树脂装柱,将以上水溶液过柱,并用300ml去离子水洗脱,收集流出液,在60℃-80℃下减压浓缩至干,得1.94g白色固体,熔点:71℃-74℃,收率95.2%。
1H NMR(CDCl3)0.86(t,3H);1.01(t,6H);1.21-1.82(m,28H);3.43(t,2H);3.48(q,4H);3.52(s,3H).
实施例2、三甲基(2-十五烷基)二十烷基溴化铵的制备
A、溴型强碱性阴离子交换树脂的处理
将实例1中用过的树脂约220ml加入到玻璃层析柱中,加入2L无水乙醇浸泡5h,用去离子水洗树脂至无醇味,2M氢氧化钠水溶液洗至无卤素离子(检测方法:流出液2-3滴,用稀硝酸调制酸性,滴加硝酸银无沉淀),用去离子水洗至中性,再用饱和溴化钠水溶液洗树脂至pH=7,用去离子水洗至无溴离子(检测方法:取2-3滴流出液,加硝酸银溶液1-2滴,无沉淀生成);
B、三甲基(2-十五烷基)二十烷基溴化铵的制备
在室温下将3.6g(5.2mmol)三甲基(2-十五烷基)二十烷基碘化铵溶于240ml去离子水中,取180ml处理好的溴型强碱性阴离子交换树脂装柱,将以上水溶液过柱,并用240ml去离子水洗脱,收集流出液,并在60℃-80℃下减压浓缩至干,得3.12g白色固体,熔点:85℃-87℃,收率93.0%。
1H NMR(CDCl3)0.88(t,6H);1.20-1.80(m,65H);3.40(d,2H);3.50(s,9H).
实施例3、4,4′-[3α,17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β,16β-二甲基]-双(1,1-二甲基-哌嗪鎓)二溴化物的制备
A、溴型强碱性阴离子交换树脂的处理
处理方法同实施例1;
B、4,4′-[3α,17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β,16β-二甲基]-双(1,1-二甲基-哌嗪鎓)二溴化物的制备
在室温下将5.0g(5.2mmol)4,4′-[3α,17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β,16β-二甲基]-双(1,1-二甲基-哌嗪鎓)二-(对甲苯磺酸盐)溶于300ml去离子水中,取220ml处理好的溴型强碱性阴离子交换树脂装柱,将以上水溶液过柱,并用300ml去离子水洗脱,收集流出液,在60℃-80℃下减压浓缩至干,得3.7g白色固体,熔点:273℃-274℃(分解),收率92.5%(HPLC>99.9%)。
元素分析结果:C 55.12%,H 8.19%,Br 20.95%,N 7.35%,O 8.39%
1H NMR(DMSO-d6,52℃)1.29-1.54(2H,H-1);3.16(1H,H-2);4.14(1H,H-3);1.52-1.79(2H,H-4);1.42(1H,H-5);1.28-1.53(2H,H-6);1.23-1.50(2H,H-7);1.41(1H,H-8);1.43(1H,H-9);1.28-1.53(2H,H-11);1.31-1.56(2H,H-12);1.40(1H,H-14);1.41-1.66(2H,H-15);3.23(1H,H-16);4.19(1H,H-17);1.04(3H,H-18);1.04(3H,H-19);2.71(4H,H-2′,5′);2.46(4H,H-3′,4′);2.27(12H,N+-CH3);2.21(6H,3-O-CO-CH3);2.71(4H,H-2″,5″);2.46(4H,H-3″,4″).
实施例4、4,4′-[3α,17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β,16β-二甲基]-双(1,1-二甲基-哌嗪鎓)二溴化物的制备
A、溴型强碱性阴离子交换树脂的处理
将实例3中使用过的树脂220ml加入到玻璃层析柱中,加入2L无水乙醇浸泡5h,用去离子水洗树脂至无醇味,2M氢氧化钠水溶液洗至无卤素离子(检测方法:流出液2-3滴,用稀硝酸调制酸性,滴加硝酸银无沉淀),用去离子水洗至中性,再用饱和溴化钠水溶液洗树脂至pH=7,用去离子水洗至无溴离子(检测方法:取2-3滴流出液,加硝酸银溶液1-2滴,无沉淀生成);
B、4,4′-[3α,17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β,16β-二甲基]-双(1,1-二甲基-哌嗪鎓)二溴化物的制备
在室温下将4.1g(5.2mmol)4,4′-[3α,17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β,16β-二甲基]-双(1,1-二甲基-哌嗪鎓)二-(甲磺酸盐)溶于240ml去离子水中,取180ml处理好的溴型强碱性阴离子交换树脂装柱,将以上水溶液过柱,并用240ml去离子水洗脱,收集流出液,并在60℃-80℃下减压浓缩至干,得3.74g白色固体,熔点:272℃-275℃(分解),收率95.0%(HPLC>99.9%)。
实施例5、4,4′-[3α,17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β,16β-二甲基]-双(1,1-二甲基-哌嗪鎓)二溴化物的制备
A、溴型强碱性阴离子交换树脂的处理
将400ml树脂加入到玻璃层析柱中,加2L无水乙醇浸泡5h,用去离子水洗树脂至无醇味,用2L2M的盐酸浸泡8h,用去离子水洗至中性,用2M氢氧化钠水溶液洗至无氯离子(检测方法:流出液2-3滴,用稀硝酸调制酸性,滴加硝酸银,无沉淀生成),用去离子水洗至中性,再用饱和溴化钠水溶液洗树脂至pH=7,用去离子水洗至无溴离子(检测方法:取2-3滴流出液,加入硝酸银溶液1-2滴无沉淀生成);
B、4,4′-[3α,17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β,16β-二甲基]-双(1,1-二甲基-哌嗪鎓)二溴化物的制备
在室温下将4.68g(5.2mmol)4,4′-[3α,17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β,16β-二甲基]-双(1,1-二甲基-哌嗪翁)二-(三氟甲磺酸盐)溶于280ml去离子水中,取210ml处理好的溴型强碱性阴离子交换树脂装柱,将以上水溶液过柱,并用280ml去离子水洗脱,收集流出液,并在60℃-80℃下减压浓缩至干,得3.72g白色固体,熔点:270℃-272℃(分解),收率94.1%(HPLC>99.9%)。
实施例6、4,4′-[3α,17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β,16β-二甲基]-双(1,1-二甲基-哌嗪鎓)二溴化物的制备
A、溴型强碱性阴离子交换树脂的处理
将400ml树脂加入到玻璃层析柱中加入2L无水乙醇浸泡2h,用去离子水洗树脂至流出液无味,用2 L2 M的盐酸浸泡8h,用去离子水洗至流出液为中性,用2M氢氧化钠水溶液洗至无氯离子(检测方法:流出液2-3滴,用稀硝酸调制酸性,滴加硝酸银,无沉淀生成),用去离子水洗至中性,再用饱和溴化钠水溶液洗树脂至pH=7,用去离子水洗至流出液中无溴离子(检测方法:取2-3滴流出液,加硝酸银溶液1-2滴,无沉淀生成);
B、4,4′-[3α,17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β,16β-二甲基]-双(1,1-二甲基-哌嗪鎓)二溴化物的制备
室温下将4.76g(5.2mmol)4,4′-[3α,17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β,16β-二甲基]-双(1,1-二甲基-哌嗪翁)二-(苯磺酸盐)溶于280ml去离子水中,取210ml处理好的溴型强碱性阴离子交换树脂装柱,将以上水溶液过柱,并用280ml去离子水洗脱,收集流出液,并在60℃-80℃下减压浓缩至干,得3.55g白色固体,熔点:274℃-275℃(分解),收率91.3%(HPLC>99.9%)。
实施例7、1-[3α,17β-双(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌嗪鎓溴化物的制备
A、溴型强碱性阴离子交换树脂的处理
处理方法同实施例6;
B、1-[3α,17β-双(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌嗪鎓溴化物的制备
室温下将3.37g(5.2mmol)1-[3α,17β-双(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌嗪翁对甲苯磺酸盐溶于200ml去离子水中,取75ml处理好的溴型强碱性阴离子交换树脂装柱,将以上水溶液过柱,并用200ml去离子水洗脱,收集流出液,并在60℃-80℃下减压浓缩至干,得2.99g白色固体,熔点:228℃-231℃(分解),收率90.5%(HPLC>99.9%);
元素分析结果:C 64.07%,H 9.02%,Br 12.55%,N 4.38%,O 10.07%.
1H NMR(CDCl3,52℃)1.22-1.87(2H,H-1);2.32(1H,H-2);5.26(1H,H-3);1.34-1.77(2H,H-4);1.51(1H,H-5);1.26(2H,H-6);1.06-1.70(2H,H-7);1.54(1H,H-8);0.82(1H,H-9);1.24(2H,H-11);1.38-1.73(2H,H-12);1.24(1H,H-14);1.74-2.18(2H,H-15);4.80(1H,H-16);5.32(1H,H-17);0.82(3H,H-18);1.00(3H,H-19);2.46(4H,H-2′,6′);1.51(4H,H-3′,5′);1.39(2H,H-4′);2.05(3H,3-O-CO-CH3);2.19(3H,17-O-CO-CH3);1.74(4H,H-2″,6″);1.48(4H,H-3″,5″);1.59(2H,H-4″);3.39(3H,N+-CH3).
实施例8、1-[3α,17β-双(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌嗪鎓溴化物的制备
A、溴型强碱性阴离子交换树脂的处理
处理方法同实例6;
B、1-[3α,17β-双(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌嗪鎓溴化物的制备
室温下将3.67g(5.2mmol)1-[3α,17β-双(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌嗪翁三氟甲磺酸盐溶于220ml去离子水中,取80ml处理好的溴型强碱性阴离子交换树脂装柱,将以上水溶液过柱,并用220ml去离子水洗脱,收集流出液,并在60℃-80℃下减压浓缩至干,得3.15g白色固体,熔点:228℃-230℃(分解),收率95.2%(HPLC>99.9%)。
实施例9、1-[3α,17β-双(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌嗪翁溴化物的制备
A、溴型强碱性阴离子交换树脂的处理
处理方法同实例6;
B、1-[3α,17β-双(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌嗪鎓溴化物的制备
室温下将3.67g(5.2mmol)1-[3α,17β-双(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌嗪鎓三氟甲磺酸盐溶于220ml去离子水中,取80ml处理好的溴型强碱性阴离子交换树脂装柱,将以上水溶液过柱,并用220ml去离子水洗脱,收集流出液,并在60℃-80℃下减压浓缩至干,得3.15g白色固体,熔点:229℃-231℃(分解),收率95.2%(HPLC>99.9%)。
实施例10、4,4′-[3α,17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β,16β-二甲基]-双(1,1-二甲基-哌嗪鎓)二溴化物的制备
A、溴型强碱性阴离子交换树脂的处理
处理方法同实例6;
B、4,4′-[3α,17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β,16β-二甲基]-双(1,1-二甲基-哌嗪鎓)二溴化物的制备
将2.8g(3.3mmol)4,4′-[3α,17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β,16β-二甲基]-双(1,1-二甲基-哌嗪鎓)二硫酸甲基盐溶于170ml去离子水中,取125ml处理好的溴型强碱性阴离子交换树脂装柱,将以上水溶液过柱,并用170ml去离子水洗脱,收集流出液,并在60℃-80℃下减压浓缩至干,得2.35g白色固体,熔点:270℃-275℃(分解),收率92.6%(HPLC>99.9%)。
实施例11、4,4′-[3α,17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β,16β-二甲基]-双(1,1-二甲基-哌嗪鎓)二溴化物的制备
A、溴型强碱性阴离子交换树脂的处理
处理方法同实例6;
B、4,4′-[3α,17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β,16β-二甲基]-双(1,1-二甲基-哌嗪鎓)二溴化物的制备
将2.92g(3.3mmol)4,4′-[3α,17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β,16β-二甲基]-双(1,1-二甲基-哌嗪鎓)二碘化物溶于175ml去离子水中,取128ml处理好的溴型强碱性阴离子交换树脂装柱,将以上水溶液过柱,并用175ml去离子水洗脱,收集流出液,并在60℃-80℃下减压浓缩至干,得2.41g白色固体,熔点:271℃-275℃(分解),收率94.4%(HPLC>99.9%)。
实施例12、1-[3α,17β-双(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌嗪鎓溴化物的制备
A、溴型强碱性阴离子交换树脂的处理
处理方法同实例4;
B、1-[3α,17β-双(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌嗪鎓溴化物的制备
将3.07g(4.5mmol)1-[3α,17β-双(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌嗪鎓硫酸甲基盐溶于180ml去离子水中,取70ml处理好的溴型强碱性阴离子交换树脂装柱,将以上水溶液过柱,并用180ml去离子水洗脱,收集流出液,在60℃-80℃下减压浓缩至干,得2.64g白色固体,熔点:229℃-232℃(分解),收率92.5%(HPLC>99.9%)。
实施例13、1-[3α,17β-双(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌嗪鎓溴化物的制备
A、溴型强碱性阴离子交换树脂的处理
处理方法同实例6;
B、1-[3α,17β-双(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌嗪鎓溴化物的制备
将3.11g(4.4mmol)1-[3α,17β-双(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌嗪鎓碘化物溶于180ml去离子水中,取70ml处理好的溴型强碱性阴离子交换树脂装柱,将以上水溶液过柱,并用180ml去离子水洗脱,收集流出液,并在60℃-80℃下减压浓缩至干,得2.65g白色固体,熔点:229℃-230℃(分解),收率93.6%(HPLC>99.9%)。
实施例14、3-羟基-1,1-二甲基吡咯烷基-α-环戊基扁桃酸酯溴化物的制备
A、溴型强碱性阴离子交换树脂的处理
处理方法同实例6;
B、3-羟基-1,1-二甲基吡咯烷基α-环戊基扁桃酸酯溴化物的制备
将6.95g(16.2mmol)3-羟基-1,1-二甲基吡咯烷基-α-环戊基扁桃酸酯硫酸甲基盐溶于420ml去离子水中,取155ml处理好的溴型强碱性阴离子交换树脂装柱,将以上水溶液洗脱,并用420ml去离子水冲柱,收集流出液,并在60℃-80℃下减压浓缩至干,得5.88g白色固体,熔点:193℃-194℃,收率91.3%(HPLC>99.9%)。
元素分析结果:C 57.48%,H 7.07%,Br 19.92%,N3.58%,O 12.05%。
1H NMR(D2O,内标:TMS)7.43(2H,H-1,5);7.22(2H,H-2,4);7.14(1H,H-3);5.32(1H,H-14);3.45-3.71(2H,H-18);3.45-3.55(2H,H-16);3.06(3H,H-19);2.88(3H,H-20);2.830(1H,H-8);2.00-2.56(2H,H-15);1.31-1.51(2H,H-9);1.24-1.44(2H,H-12);1.37(2H,H-10);1.61-1.19(2H,H-11).
实施例15、3-羟基-1,1-二甲基吡咯烷基α-环戊基扁桃酸酯溴化物的制备
A、溴型强碱性阴离子交换树脂的处理
处理方法同实例6;
B、3-羟基-1,1-二甲基吡咯烷基α-环戊基扁桃酸酯溴化物的制备
将7.18g(16.1mmol)3-羟基-1,1-二甲基吡咯烷基-α-环戊基扁桃酸酯硫酸甲基盐溶于430ml去离子水中,取160ml处理好的溴型强碱性阴离子交换树脂装柱,将以上水溶液过柱,并用430ml去离子水洗脱,收集流出液,并在60℃-80℃下减压浓缩至干,得5.83g白色固体,熔点:193℃-194℃,收率90.8%(HPLC>99.9%)。
Claims (6)
2.根据权利要求1所述的甲基溴化铵类季铵盐的制备方法,其特征在于,R1、R2和R3可以两两成环或者三个同时成环;
4.根据权利要求1~3所述的甲基溴化铵类季铵盐的制备方法,其特征在于,所述质子性溶剂为去离子水或/和醇类溶剂。
5.根据权利要求1~3所述的甲基溴化铵类季铵盐的制备方法,其特征在于,季铵盐类化合物(式I)与溴型强碱性阴离子交换树脂(式II)的质量体积比为1∶10~50。
6.一种溴型强碱性阴离子交换树脂的制备方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:
A、将树脂用醇类溶剂浸泡0.5h以上,用去离子水水洗去醇类溶剂后用盐酸浸泡0.5h以上;
B、用去离子水将A步骤处理后的树脂洗至中性,再用氢氧化钠溶液洗去氯离子;
C、用去离子水将B步骤处理后的树脂洗至中性,再用饱和溴化钠水溶液洗树脂至流出液pH值为7;
D、用去离子水洗去C步骤处理后的树脂中的游离溴离子,即得溴型强碱性阴离子交换树脂。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103450312A (zh) * | 2012-06-01 | 2013-12-18 | 四川科瑞德凯华制药有限公司 | 维库溴铵的新晶型及其制备方法和用途 |
CN108640913A (zh) * | 2018-06-29 | 2018-10-12 | 成都丽璟科技有限公司 | 一种异丙托溴铵的制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4176186A (en) * | 1978-07-28 | 1979-11-27 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility |
CN101035801A (zh) * | 2004-10-07 | 2007-09-12 | 里克特格登化工有限公司 | 合成季铵甾族化合物的环境友好的方法 |
-
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4176186A (en) * | 1978-07-28 | 1979-11-27 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility |
CN101035801A (zh) * | 2004-10-07 | 2007-09-12 | 里克特格登化工有限公司 | 合成季铵甾族化合物的环境友好的方法 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103450312A (zh) * | 2012-06-01 | 2013-12-18 | 四川科瑞德凯华制药有限公司 | 维库溴铵的新晶型及其制备方法和用途 |
CN103450312B (zh) * | 2012-06-01 | 2015-12-02 | 四川科瑞德凯华制药有限公司 | 维库溴铵的晶型及其制备方法和用途 |
CN108640913A (zh) * | 2018-06-29 | 2018-10-12 | 成都丽璟科技有限公司 | 一种异丙托溴铵的制备方法 |
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