KR20130115470A - 신규한 히드라진온이 치환된 피리미딘 유도체 및 그의 용도 - Google Patents

신규한 히드라진온이 치환된 피리미딘 유도체 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 히드라진온이 치환된 피리미딘 유도체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염, 이들을 유효성분으로 포함하는 c-Met 티로신 키나아제 활성 억제용 약제학적 조성물 및 이상증식성 질환(hyper proliferative disorder)의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 c-Met 티로신 키나아제의 활성을 효율적으로 억제함으로써 비정상적인 키나제의 활성으로 인한 과도한 세포 증식 및 성장과 관련된 다양한 이상증식성 질환, 예를 들어 암, 건선, 류마티스 관절염, 당뇨병성 망막증 등의 치료제로 유용하게 이용될 수 있다.

Description

신규한 히드라진온이 치환된 피리미딘 유도체 및 그의 용도{Novel Hydrazinone-substituted Pyrimidine Derivatives and Use Thereof}
본 발명은 티로신 키나아제 억제활성을 가지는 신규한 히드라진온이 치환된 피리미딘 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 다양한 이상증식성 질환(hyper proliferative disorder)의 예방 및 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
단백질 키나아제(PK)는 단백질의 티로신, 세린 및 트레오닌 잔사 상의 히드록시 그룹의 인산화를 촉매하는 효소이다. 상기 단백질 키나아제는 세포 성장, 분화 및 증식을 야기하는 성장 인자 신호 전달에 중요한 역할을 하고, 따라서 단백질 키나아제의 활성은 세포 생명의 거의 모든 양태에 영향을 미친다.
단백질 키나아제의 돌연변이나 과발현에 의한 세포신호전달체계의 이상은 건선과 같이 비교적 생명에 위협적이지 않은 질환에서부터 암과 같은 독성(병원성) 질환에 걸친 기질(stroma) 질환에 밀접한 영향을 미친다.
단백질 키나아제는 티로신 키나아제(TK) 및 세린-트레오닌 키나아제(STK)로 분류할 수 있다.
티로신 키나아제의 활성의 주요 양태들 중의 하나는 이것이 성장 인자 수용체와 관련이 있다는 것이다. 성장 인자 수용체는 세포 표면 단백질로서, 성장 인자 리간드에 결합된 경우에는 성장 인자 수용체가 활성 형태로 전환되어 세포막의 내부 표면상의 단백질과 상호 작용하여, 상기 수용체와 기타 단백질의 티로신 잔사 상에서 인산화가 유발되고, 세포 내부에 각종 세포질성 시그널링 분자와의 복합체가 형성되어 궁극적으로는 수많은 세포 반응, 예를 들면, 세포 성장, 분화 및 증식, 세포외 미소환경에 대한 대사성 효과 발현 등이 나타난다(Schleessinger and Ullrich, Neuron . 9: 303-391(1992)).
티로신 키나아제의 활성을 지닌 성장 인자 수용체는 수용체 티로신 키나아제(Receptor tyrosine kinase, RTK)로서 알려져 있다. 상기 수용체 티로신 키나아제는 다양한 생물학적 활성을 나타내는 큰 계열의 막관통 (transmembrane) 수용체를 포함한다.
종래에 19개 이상의“HER RTK”로 명명되는 것과 같은 아계열의 수용체 티로신 키나아제가 알려져 있고, 상기 HER RTK에는 상피 성장 인자 수용체(EGFR), HER2, HER3 및 HER4 등이 포함된다. 상기 수용체 티로신 키나아제는 세포외 글리코실화리간드 결제조 도메인, 막관통 도메인 및 단백질 상의 티로신 잔사를 인산화시킬 수 있는 세포내 세포질성 도메인으로 이루어진다.
또한, 수용체 티로신 키나아제 아계열은 인슐린 수용체(IR), 인슐린 유사 성장 I 수용체(IGF-1R) 및 인슐린 수용체 관련 수용체(IRR)로 이루어진다. IR 및 IGF-IR은 인슐린, IGF-I 및IGF-II와 상호 작용하여, 세포막을 가로지르고 키나아제 도메인을 함유하는 2개의 β소단위체와 2개의 완전하게 세포외 글리코실화된 α소단위체의 이종사량체(heterotetramer)를 형성한다.
또한, 수용체 티로신 키나아제 아계열은 혈소판 유도된 성장 인자 수용체(PDGFR)로서 명명되는 PDGFRα, PDGFRβ, CSFIR, c-Kit 및 c-Fms을 포함한다. 상기 수용체는 가변수의 면역글로블린 유사 루프와 세포내 도메인으로 구성된 글리코실화 세포외 도메인으로 이루어진다. PDGFR 아계열과의 유사성으로 인해 상기 PDGFR 그룹에 포함되는 태아 간 키나아제(Flk) 수용체 아계열이 알려져 있다. 상기 Flk 아계열은 키나아제 삽입물 도메인-수용체 태아 간 키나아제-1(KDR/Flk-1), Flk-1R, Flk-1, Fms-유사 티로신 키나아제 1 또는 3(Flt-1 또는 Flt-3) 등으로 이루어진다.
티로신 키나아제 성장 인자 수용체 계열로서 MET은 c-Met으로서 명명되고 사람 간세포 성장 인자 수용체 티로신 키나아제(hHGFR)로서 1차적 종양 성장 및 전이에 일정 역할을 하는 것으로 여겨지고 있다(Plowman et al., DN &P, 7 (6):334-339(1994)).
수용체 티로신 키나아제 이외에도, 비수용체 티로신 키나아제 또는 세포성 티로신 키나아제(CTK)로 불리우는 특정 계열의 완전한 세포내 TK가 존재한다. 상기 비수용체 티로신 키나아제는 세포외 도메인과 막관통 도메인을 함유하지 않고, Src, Frk, Btk, Csk Abl, Zap70, Fes, Fak, Jak 및 Ack 아계열로 이루어진다. 이중 Src 아계열은 Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr, AUR1(Aurora-B), AUR2(Aurora-A), AUR3(Aurora-C), Yrk 등을 포함한다(Bolen, Oncogene . 8: 2025-2031(1993)).
수용체 티로신 키나아제 및 비수용체 티로신 키나아제와 관련된 병원성 질환은 건선, 간경변, 당뇨병, 혈관형성, 재발 협착증, 안과질환, 류마티스성 관절염, 자가면역 질환, 죽상경화증, 신장 장애 등이 포함된다.
상기에서 살펴본 PK 중에서 Bcr-Abl, EGFR, VEGFR 등의 수용체 티로신 키나아제는 좋은 항암제 타겟으로 많이 연구되어 왔으며, 글리벡, 이레사 등의 항암제가 개발되어 시판되고 있다.
또한, 항암제 타겟으로 연구되고 있는 RTK 중에서도 간세포 성장인자(Hepatocyte Growth Factor/Scatter Factor, HGF/SF) 수용체인 c-Met (Hepatocyte Growth Factor Receptor: HGFR)을 타겟으로 하는 항암제가 많이 개발되고 있다(J. G. Christensen, J. Burrows et al., Cancer Letters, 2005, 225, 1-26; WO 2004/076412; WO 2006/021881 A; WO 2006/021886; WO 2007/064797).
c-Met은 종양 형성, 증대된 세포 운동성 및 침입성 하에서의 종양 진행, 및 전이에 수반되는 폐암, 위암, 피부암, 신장암, 직장암, 췌장암 등의 많은 인간 암에서 과발현 또는 활성화되어 있다(J. G. Christensen et al., Cancer Letters, 225:1-26(2005); W. G. Jiang et al., Critical Reviews in Oncology/Hematology, 53:35-69(2005)). c-Met 및 이의 리간드인 HGF는 많은 조직에서 발현되지만, 정상적으로는 주로 상피 및 간엽 기원의 세포 각각으로 한정되어 발현된다. c-Met 및 HGF/SF는 정상적인 포유동물의 발육에 필요하며, 세포 전이, 세포 증식 및 생존, 형태 형성성 분화 및 3-차원적 관상 구조물(신 세뇨관 세포, 선 형성 등)의 조직화에서 중요한 것으로 밝혀졌다. HGF/SF는 신생혈관생성 인자이며, 상피 세포에서의 c-Met 신호전달은 신생혈관생성에 필수적인 세포 반응(증식, 운동성, 침입성 등)을 유도한다.
또한 c-Met 및 이의 리간드인 HGF는 다양한 인간 암에서 증가된 수준으로 공-발현되는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 수용체 및 리간드는 통상적으로 상이한 세포 유형에 의해 발현되기 때문에, c-Met 신호전달은 대부분 보편적으로 종양-기질(tumor-stroma) 상호작용에 의해 조절된다.
또한, c-Met의 유전자 증폭, 돌연변이 및 재배열이 다양한 인간 암에서 관찰되었다. c-Met 키나아제를 활성화시키는 생식계 돌연변이를 갖는 부류는 다중 신장 종양 및 다른 조직의 종양에 걸리기 쉽다.
c-Met 및/또는 HGF/SF의 발현은 상이한 유형의 암(폐, 결장, 유방, 전립선, 간, 췌장, 뇌, 신장, 난소, 위, 피부 및 뼈 등의 암)의 질환 진행 상태와 연관되어 있으며, c-Met 또는 HGF/SF의 과발현은 폐, 간, 위 및 유방을 포함한 많은 주요 인간 암에서 나쁜 예후 및 질환 결과와 상관되는 것으로 밝혀졌다. 또한, c-Met은 췌장암, 신경교종 및 간세포암과 같은 성공적인 치료법이 없는 암에 직접 관련되어 있다고 보고되었으며, c-Met이 과발현되면서 ERBB3 신호전달체계 활성화로 야기된 폐암이 게피티니브(Gefitinib; 이레사(상품명: Irresa))에 내성을 갖게 된다고 보고되었다(J. A. Engelman, K. Zejnullahu et. al. Science , 316:1039-1043(2007)).
HGF/SF는 c-Met의 세포외 도메인에 결합하여 c-Met을 활성화시키며, c-Met의 활성화는 각각 Gab1 및 Grb2 매개된 PI3-키나제 및 Ras/MAPK 활성화를 통한 티로신 포스포릴화 및 다운스트림 시그널화를 이끌어, 세포 운동성 및 증식을 유도한다.
c-Met은 수용체 활성화, 형질전환 및 침습을 이끄는 다른 단백질과 상호작용하는 것으로 밝혀졌고, 또한 c-Met은 초점부착(focal adhesion)을 형성하는 α6β4 인테그린(Integrin:라미닌과 같은 세포외 기질(ECM) 성분에 대한 수용체)과 상호작용하여 HGF/SF 의존적 침습적 성장을 촉진하는 것으로 보고되었다.
이에, 본 발명자들은 단백질 키나아제 억제제를 개발하기 위한 연구를 수행하 던 중, 특정한 구조의 히드라진온이 치환된 모르폴리노 피리미딘 화합물이 c-Met, Ron, KDR, Lck, Flt1, Flt3, Tie2, TrkA, TrkB, b-Raf, Aurora-A 등과 같은 단백질 키나아제에 대한 우수한 억제효과를 가진다는 사실을 실험적으로 관찰함으로써, 이들이 이상증식성 질환의 예방 및 치료에 유용하게 이용될 수 있음을 확인하였다.
본 발명자들은 티로신 키나아제에 대한 억제활성을 가지는 화합물을 발굴함으로써 비정상적인 티로신 키나아제의 활성에 의해 유발되는 다양한 이상증식성 질환(hyper proliferative disorder)을 효율적으로 예방 또는 치료용 조성물을 개발하기 위하여 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 지금까지 알려지지 않은 하기 화학식 1의 신규한 히드라진온이 치환된 피리미딘 유도체가 간세포 성장인자(hepatocyte growth factor, HGF)와 결합하여 인산화를 활성화시킴으로써 세포의 증식, 이동, 침윤 및 신생혈관의 형성을 촉발하는 c-Met 키나아제의 활성을 유의하게 억제시킨다는 사실을 발견함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 신규한 히드라진온이 치환된 피리미딘 유도체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규한 히드라진온이 치환된 피리미딘 유도체, 이의 약제학적 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 c-Met 티로신 키나아제 활성 억제용 약제학적 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규한 히드라진온이 치환된 피리미딘 유도체, 이의 약제학적 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 이상증식성 질환(hyper proliferative disorder)의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 하기의 화학식 1로 표시되는 히드라진온이 치환된 피리미딘 유도체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염을 제공한다:
화학식 1
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상기 화학식에서,
R1 내지 R3는 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 하이드록시; 5각-6각 고리의 헤테로사이클로알킬; 5각-6각 고리의 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C3 알콕시; 알데하이드, 5각-6각 고리의 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C5 알킬, 5각-6각 고리의 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C3 알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐; 5각-6각 고리의 헤테로사이클로알킬, 5각-6각 고리의 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C3 알콕시, C1-C5 알킬, 하이드록시 또는 할로겐으로 치환된 5각-6각 고리의 헤테로아릴; 아미노 C1-C3 알콕시; 또는 비치환되거나 C1-C5 알킬 또는 C1-C4 알코올로 치환된 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘이고, R1 내지 R3 중 적어도 하나는 수소가 아니며;
R4는 비치환되거나 C1-C5 알킬로 치환된 5각-6각 고리의 헤테로아릴; 또는 시아노, 할로겐, 할로 C1-C5 알킬 또는 페닐 C1-C3 알콕시로 치환된 페닐이다.
본 발명자들은 티로신 키나아제에 대한 억제활성을 가지는 화합물을 발굴함으로써 비정상적인 티로신 키나아제의 활성에 의해 유발되는 다양한 이상증식성 질환(hyper proliferative disorder)을 효율적으로 예방 또는 치료용 조성물을 개발하기 위하여 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 지금까지 알려지지 않은 상기 화학식 1의 신규한 히드라진온이 치환된 피리미딘 유도체가 c-Met 키나아제의 활성을 유의하게 억제시킨다는 사실을 발견하였다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 간세포 성장인자(hepatocyte growth factor, HGF)와 결합하여 인산화를 활성화시킴으로써 세포의 증식, 이동, 침윤 및 신생혈관의 형성을 촉발하는 c-Met 키나아제의 활성을 유의하게 억제한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 세포의 이상증식 및 과도한 혈관신생을 매개로 하는 다양한 이상증식성 질환을 치료 또는 예방하는 데에 유용하게 이용될 수 있다.
본 명세서에서 용어“할로겐”은 할로겐족 원소를 나타내며, 예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본 명세서에서 용어“헤테로사이클로알킬”은 헤테로원자로서 고리 내에 산소, 황 또는 질소를 포함하는 포화 탄소고리를 의미한다. 바람직하게는, 헤테로원자는 질소 또는 산소이다. 헤테로원자의 개수는 1-4이며, 바람직하게는 1-2이다. “5각-6각 고리의 헤테로사이클로알킬”은 고리를 이루는 탄소 및 헤테로원자의 숫자의 합이 5-6개임을 의미한다.
본 명세서에서 용어 “알콕시”는 알코올에서 수소가 제거되어 형성된 라디칼을 의미하며, C1-C3 알콕시가 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다.
본 명세서에서 용어 “알킬”은 직쇄 또는 분쇄의 포화 탄화수소기를 의미하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, 펜틸 또는 헥실 등을 포함한다. C1-C5 알킬은 탄소수 1 내지 5의 알킬 유니트를 가지는 알킬기를 의미하며, C1-C5 알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1에서, C1-C5 알킬은 바람직하게는 C1-C3 알킬, 보다 바람직하게는 C1-C2 알킬이다.
본 명세서에서 용어“헤테로아릴”은 헤테로원자로서 고리 내에 산소, 황 또는 질소를 포함하는 헤테로사이클릭 방향족기를 의미한다. 바람직하게는, 헤테로원자는 질소 또는 산소이며, 보다 바람직하게는 질소이다. 헤테로원자의 개수는 1-4이며, 바람직하게는 1-2이다. 헤테로아릴에서 아릴은 바람직하게는 모노아릴 또는 비아릴이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 화학식 1의 R1 및 R3는 수소이고, R2는 할로겐; 하이드록시; 모르폴린; 피페리딘; 피페라진; 모르폴리노 C1-C3 알콕시; 피페라지닐 C1-C3 알콕시; 피롤리디닐 C1-C3 알콕시; 피페리디닐 C1-C3 알콕시; 알데하이드, 모르폴리노 C1-C3 알콕시, 피페라지닐 C1-C3 알콕시, 모르폴리노 C1-C5 알킬 또는 할로겐으로 치환된 페닐; 피페리디닐 피라졸; 할로겐, 피페라진 또는 모르폴리노 C1-C3 알콕시로 치환된 피리딘; 아미노 C1-C3 알콕시; 또는 비치환되거나 C1-C5 알킬 또는 C1-C4 알코올로 치환된 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 화학식 1의 R4는 C1-C5 알킬로 치환된 피라졸; 비치환된 피리딘; 또는 시아노, 할로겐, 할로 C1-C5 알킬 또는 페닐 C1-C3 알콕시로 치환된 페닐이다.
본 발명의 보다 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 히드라진온이 치환된 피리미딘 유도체는 하기의 화학식 2 내지 55로 표시되는 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다:
화학식 2 화학식 3
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화학식 4 화학식 5
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화학식 6 화학식 7
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화학식 8 화학식 9
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화학식 10 화학식 11
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화학식 12 화학식 13
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화학식 14 화학식 15
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화학식 16 화학식 17
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화학식 18 화학식 19
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화학식 20 화학식 21
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화학식 22 화학식 23
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화학식 24 화학식 25
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화학식 26 화학식 27
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화학식 28 화학식 29
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화학식 30 화학식 31
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화학식 32 화학식 33
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화학식 34 화학식 35
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화학식 36 화학식 37
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화학식 38 화학식 39
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화학식 40 화학식 41
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화학식 42 화학식 43
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화학식 44 화학식 45
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화학식 46 화학식 47
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가장 바람직하게는, 본 발명의 히드라진온이 치환된 피리미딘 유도체는 상기의 화학식 6, 7, 12, 22, 23, 29, 32, 41 및 47 로 표시되는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 상기 나열한 9가지 화합물은 c-Met 키나아제 저해활성에 있어서 0.01 μM 이하의 매우 낮은 IC50 값을 가진다. 따라서 이들은 다양한 이상증식성 질환의 매우 효과적인 치료 조성물로 이용될 수 있다.
본 발명의 히드라진온이 치환된 피리미딘 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free 애시드)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 히드라진온이 치환된 피리미딘 유도체의 약제학적 허용 가능한 염은 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 구연산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 젖산염, 주석산염, 말레인산염, 푸마린산염, 글루콘산염, 메탄설폰산염, 글리콘산염, 숙신산염, 4-톨루엔설폰산염, 글루투론산염, 엠본산염, 글루탐산염, 또는 아스파트산염으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않고 당업계에서 통상적으로 사용되는 다양한 무기산 및 유기산을 이용하여 형성되는 염이 모두 포함된다.
또한, 본 발명의 히드라진온이 치환된 피리미딘 유도체는 용매화물(예를 들면 수화물)의 형태로도 존재할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상술한 본 발명의 히드라진온이 치환된 피리미딘 유도체, 이의 약제학적 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 c-Met 티로신 키나아제 활성 억제용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상술한 본 발명의 히드라진온이 치환된 피리미딘 유도체, 이의 약제학적 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 이상증식성 질환(hyper proliferative disorder)의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 신규한 히드라진온이 치환된 피리미딘 유도체에 대해서는 이미 상술하였으므로, 과도한 중복을 피하기 위하여 이를 생략한다.
본 명세서에서 용어“이상증식성 질환(hyper proliferative disorder)”은 정상적으로 성장 중인 동물체 내에서 일반적인 제한수단에 의해 조절되지 않는 과도한 세포의 성장, 분열 및 이동에 기인하여 유발되는 병적 상태를 의미한다. 본 발명의 조성물로 예방 또는 치료되는 이상증식성 질환에는 예를 들어 암, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 각막 이식 거부, 신생혈관성 녹내장, 홍색증, 증식성 망막증, 건선, 류마티스 관절염, 골관절염, 자가면역 질환, 크론씨병, 재발협착증, 아테롬성 동맥경화, 장관 접착, 궤양, 간경병증, 사구체신염, 당뇨병성 신장병증, 악성 신경화증, 혈전성 미소혈관증, 기관 이식 거부 및 신사구체병증이 있으나, 이에 제한되지 않고 세포의 비정상적인 증식 및 신생혈관의 과도한 생성으로 인해 발생하는 모든 이상증식성 질환이 포함된다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 조성물로 예방 및 치료할 수 있는 이상증식성 질환의 하나인 암은 폐암, 위암, 췌장암, 대장암, 난소암, 신장 세포암, 전립선암 또는 뇌종양이다.
본 발명의 조성물이 약제학적 조성물로 제조되는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 예컨대 0.001-100 ㎎/㎏이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 통상적인 제제로 제형화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 통상적인 제형이라 함은 예를 들면 경구(정제, 캡슐제, 분말제), 구강 내, 혀 밑, 직장 내, 질 내, 비강 내, 국소 또는 비경구(정맥 내, 해면체 내, 근육 내, 피하 및 관 내를 포함) 투여 제형을 일컫는다. 예를 들면, 본 발명에 따른 화합물은 전분 또는 락토오즈를 함유하는 정제 형태로, 또는 단독 또는 부형제를 함유하는 캡슐 형태로, 또는 맛을 내거나 색을 띄게 하는 화학 약품을 함유하는 엘릭시르 또는 현탁제 형태로 경구, 구강 내 또는 혀 밑 투여될 수 있다. 액체 제제는 현탁제(예를 들면, 메틸셀룰로오즈, 위텝솔(witepsol)과 같은 반합성 글리세라이드 또는 행인유(apricot kernel oil)와 PEG-6 에스테르의 혼합물 또는 PEG-8과 카프릴릭/카프릭 글리세라이드의 혼합물과 같은 글리세라이드 혼합물)와 같은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 제조된다. 또한, 비경구적으로 예를 들면, 정맥 내, 해면체 내, 근육 내, 피하 및 관내를 통하여 주사되는 경우 무균의 수용액 형태로서 사용하는 것이 가장 바람직하며, 이때 상기 용액은 혈액과의 등장성을 갖기 위하여 다른 물질들(예를 들면 염(salt) 또는 만니톨, 글루코오스와 같은 단당류)를 함유할 수도 있다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 신규한 히드라진온이 치환된 피리미딘 유도체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염, 이들을 유효성분으로 포함하는 c-Met 티로신 키나아제 활성 억제용 약제학적 조성물 및 이상증식성 질환(hyper proliferative disorder)의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
(b) 본 발명은 c-Met 티로신 키나아제의 활성을 효율적으로 억제함으로써 비정상적인 키나제의 활성으로 인한 과도한 세포 증식 및 성장과 관련된 다양한 이상증식성 질환, 예를 들어 암, 건선, 류마티스 관절염, 당뇨병성 망막증 등의 치료제로 유용하게 이용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
각 화합물의 제조방법
화합물 1: (S)-2-((4-(5- 브로모피리미딘 -2-일)모르폴린-2-일) 메틸 )-6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 피리다진 -3(2H)-온
단계1 : (S)-(4- 벤질모르폴린 -2-일)메탄올의 제조
Figure pat00048
2-(벤질아미노)에탄올(6.9 mL, 54 mmol)과 (R)-2-(클로로메틸)옥시란(5 g, 54 mmol)을 물(2 mL)/2-프로판올(5 mL)에 녹이고, 상온에서 13시간 교반하였다. 반응 후, Et4NOH(35 %wt, 70 mmol)을 적가하고, 상온에서 4시간 추가로 교반하였다. 반응 종료 후, 염산(1 N) 수용액으로 반응액을 pH9로 맞춘 후, CH2Cl2로 추출, 건조(Na2SO4), 여과 및 감압 농축하였다. 농축액을 관 크로마토크래피(EtOAc/n-헥산=6:4)로 정제하여 (S)-(4-벤질모르폴린-2-일)메탄올(5.7g, 50%)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δδ 7.33-7.26(m, 5H), 3.89(dt, J = 11.2Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 3.70(dt, J = 11.2 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 3.67-3.53(m, 3H), 2.70 - 2.64(m, 2H), 2.18(dt, J = 11.2 Hz, J = 3.3 Hz, 1H), 2.04-1.97(m, 1H)
단계2 : (S)-모르폴린-2- 일메탄올의 제조
Figure pat00049
(S)-(4-벤질모르폴린-2-일)메탄올 (5.5 g, 26 mmol)을 MeOH(50ml)에 녹인 후, Pd/C(10% Pd, 0.55g)를 가하고, H2(gas)를 채운 후, 상온에서 12시간 교반하였다. 반응 종료 후 셀라이트로 여과 및 감압 농축하여 (S)-모르폴린-2-일메탄올 (3.1 g, 99 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 3.88 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.45 (m, 4H), 2.92 - 2.74 (m, 3H), 2.71 -2.58 (m, 1H)
단계3 : (S)-(4-(5- 브로모피리미딘 -2-일)모르폴린-2-일)메탄올의 제조
Figure pat00050
(S)-모르폴린-2-일메탄올(2.5 g, 21 mmol)을 EtOH (40ml)에 녹이고, 5-브로모-2-클로로피리미딘 (4.5 g, 23 mmol)과 디이소프로필에틸아민(7.4 ml, 42 mmol)을 가하고, 상온에서 12시간 교반하였다. 반응 종료 후, 농축, 추출, 건조(Na2SO4), 여과한 다음, 감압 농축하였다. 농축액을 관 크로마토크래피(EtOAc:헥산=3:7)로 정제하여 (S)-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)메탄올(5.09g, 87%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 8.31 (s, 2H), 4.46 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 11.2 Hz, J = 2.5 Hz, 1H), 3.80 - 3.52 (m, 4H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 1H)
단계4 : (S)-(4-(5- 브로모피리미딘 -2-일)모르폴린-2-일) 메틸 4- 메틸벤젠설포네이트의 제조
Figure pat00051
(S)-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)메탄올(1.6 g, 5.8 mmol)을 CH2Cl2 (20ml)에 녹이고, 여기에 TsCl(1.7 g, 8.7 mmol), Et3N (1.6 ml, 11 mmol), DMAP(0.072 g, 0.58 mmol)을 가한 다음, 상온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물과 CH2Cl2을 이용하여 추출, 건조(Na2SO4), 여과 및 감압 농축하고, 잔여물을 관 크로마토크래피(EtOAc/n-헥산=2:8)로 정제하여 (S)-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (2.49 g, 99 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 8.29 (s, 2H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 2H), 3.93 (dd, J = 13.4 Hz, J = 7.6 Hz, 1H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 3.54 (dt, J = 11.2 Hz, J = 2.5 Hz, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 13.4 Hz, J = 11.2 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H)
단계 5:(S)-2-((4-(5- 브로모피리미딘 -2-일)모르폴린-2-일) 메틸 )-6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 피리다진 -3(2H)-온의 제조
Figure pat00052
(S)-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (2.5 g, 5.8 mmol)을 DMF (20ml)에 녹인 후, (6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리다진-3(2H)-온 (1.2 g, 6.9 mmol), Cs2CO3(2.8 g, 8.7 mmol)을 가하고, 50℃에서 12시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물과 CH2Cl2을 이용하여 추출, 건조(Na2SO4), 여과 및 감압 농축하고, 잔여물을 관 크로마토크래피(EtOAc/n-헥산=2:8)로 정제하여(S)-2-((4-(5-브로모피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리다진-3(2H)-온(1.51g, 60%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 8.29 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.6Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 13.4 Hz, J = 7.6 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.21 - 3.96 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (dt, J = 11.2 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 3.25 - 3.10 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 13.4 Hz, J = 11.2 Hz, 1H)
화합물 2 : (S)-2-((4-(5- 하이드록시피리미딘 -2-일)모르폴린-2-일) 메틸 )-6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 피리다진 -3(2H)-온
Figure pat00053
밀봉 튜브(Sealed-tube)에 (S)-2-((4-(5-브로모피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리다진-3(2H)-온(200 mg, 0.46 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-bi(1,3,2-디옥사보로란)(177 mg, 0.69 mmol), KOAc (182 mg, 1.9 mmol) 및 dppf(26 mg, 0.046 mmol)을 1,4-디옥산에 녹인 후, N2(gas) 충전하고, Pd(dppf)Cl2 (38 mg, 0.046 mmol)을 가하였다. 80℃에서 12시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물과 CH2Cl2을 이용하여 추출, 건조(Na2SO4), 여과 및 감압 농축하였다. 이를 H2O(1.6ml), THF(1,6ml)에 녹인 후 NaBO3(69mg, 0.6940mmol)을 넣고 상온에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물과 CH2Cl2을 이용하여 추출, 건조(Na2SO4), 여과 및 감압 농축하고, 잔여물을 관 크로마토크래피 (MeOH/MC=7:93)로 정제하여 (S)-2-((4-(5-하이드록시피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리다진-3(2H)-온(50mg, 30%)을 노란색 고체로 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δδ8.11(s, 2H), 7.83(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.44(d, J=9.3 Hz, 1H), 7.49(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.48-3.90(m, 6H), 3.94(s, 3H), 3.58(t, J=10.3 Hz, 1H), 3.07(t, J=10.3 Hz, 1H), 2.91 (t, J=10.3 Hz, 1H)
화합물 3 : (S)-6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-2-((4-(5-(2- 모르폴리노에톡시 )피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)메틸) 피리다진 -3(2H)-온
Figure pat00054
(S)-2-((4-(5-하이드록시피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리다진-3(2H)-온(12 mg, 0.032 mmol)을 DMF(1ml)에 가하고, 여기에 4-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드(12 mg, 0.064 mol)와 K2CO3 (22 mg, 0.16 mmol)을 가한 다음, 80℃에서 9시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 물과 CH2Cl2을 이용하여 추출, 건조(Na2SO4), 여과 및 감압 농축하고, 잔여물을 관 크로마토크래피(MeOH/MC=1:19)로 정제하고, (S)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-((4-(5-(2-모르폴리노에톡시)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)메틸)피리다진-3(2H)-온 (16 mg, 58 %) 노란색 고체로 얻을 수 있다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 8.09 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 2H), 4.27 - 3.94 (m, 6H), 3.93 (s, 3H), 3.72 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.58 (dt, J = 11.2 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 13.0 Hz, J = 10.1 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 4.4 Hz, 4H)
화합물 4 : (S)-6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-2-((4-(5-(4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ) 페닐 )피리미딘 -2-일)모르폴린-2-일) 메틸 ) 피리다진 -3(2H)-온
단계1 : (S)-4-(2-(2-((3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-6- 옥소피리다진 -1(6H)일) 메틸 ) 모르폴리노 )피리미딘-5-일) 벤즈알데하이드의 제조
Figure pat00055
밀봉 튜브에 (S)-2-((4-(5-브로모피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리다진-3(2H)-온(30 mg, 0.069 mmol), (4-포르밀페닐)보로닉 애시드(12 mg, 0.076 mmol), K2CO3 (20 mg, 0.13 mmol)을 1,4-디옥산 (2ml)/H2O(1ml)에 녹인 후, 질소 충전 후 Pd(PPh3)4(4 mg, 0.0035 mmol) 넣고 100 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물과 CH2Cl2을 이용하여 추출, 건조(Na2SO4), 여과 및 감압 농축하고, 잔여물을 관 크로마토크래피(MeOH/MC=1:19)로 정제하여 (S)-4-(2-(2-((3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-옥소피리다진-1(6H)일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤즈알데하이드 (25 mg, 80 %)을 갈색 고체로 얻을 수 있었다.
1H-NMR 300 MHz, CDCl3) δδ10.0(s, 1H), 8.60(s, 2H), 7.80(s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.40(d, J=9.7 Hz, 1H), 6.98(d, J=9.7 Hz, 1H), 4.48(d, J=14.3 Hz, 1H), 4.21(dd, J=13.4 Hz, J=7.6 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.60(dt, J=11.2 Hz, J= 2.4 Hz, 1H), 3.32-3.18(m, 1H), 3.10(dd, J = 13.4 Hz, J=11.2 Hz, 1H)
단계2 : (S)-6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-2-((4-(5-(4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ) 페닐 )피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 ) 피리다진 -3(2H)-온의 제조
Figure pat00056
(S)-4-(2-(2-((3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-옥소피리다진-1(6H)일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)벤즈알데하이드 (32 mg, 0.069 mmol)을 CH2Cl2 (2ml)에 녹인 후, 1-메틸피페라진(16ul, 0.13 mmol), NaBH(OAc)3 (23 mg, 0.10 mmol), AcOH(5μl, 0.083 mmol)을 가한 다음, 상온에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, K2CO3(5%)로 용액을 pH 8로 맞춘 후, 물과 CH2Cl2을 이용하여 추출, 건조 (Na2SO4), 여과 및 감압 농축하고, 잔여물을 관 크로마토크래피(MeOH/MC=1:19)로 정제하여 (S)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-((4-(5-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)메틸)피리다진-3(2H)-온(8mg, 21%)을 갈색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 8.55 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 5H), 6.99 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.53(dd, J=13.0 Hz, J=8.2 Hz, 1H), 4.44(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.24-4.00(m, 4H), 3.95(s, 3H), 3.62(dt, J=11.2 Hz, J=1.9 Hz, 1H), 3.56(s, 2H), 3.21(m, 1H), 3.08(dd, J=13.2 Hz, J=10.1 Hz, 1H), 2.69-2.45(m, 8H), 2.36 (s, 3H)
화합물 5: (S)-3-(6-옥소-1-((4-(5-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 )-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일) 벤조니트릴 하이드로클로라이드
단계1 : (S)- tert -부틸 4-(4-(2-(2-((3-(3- 시아노페닐 )-6- 옥소피리다진 -1(6H)-일) 메틸 ) 모르폴리노 )피리미딘-5-일)-1H- 피라졸 -1-일)피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
Figure pat00057
밀봉 튜브에 (S)-2-((4-(5-브로모피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리다진-3(2H)-온(100 mg, 0.22 mmol), tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(167 mg, 0.44 mol), Cs2CO3(216 mg, 0.66 mmol)을 DME (3ml)/H2O(1ml)에 가하고, N2(gas) 충전 후, Pd(PPh3)2Cl2(16 mg, 0.022 mmol)을 넣은 후 80℃에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물과 CH2Cl2을 이용하여 추출, 건조(Na2SO4), 여과 및 감압 농축하고, 잔여물을 관 크로마토크래피 (MeOH/MC=1:19)로 정제하여 (S)-tert-부틸 4-(4-(2-(2-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(90mg, 64%) 노란색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δδ8.44 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 2H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.09 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 13.2 Hz, J = 7.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 13.2 Hz, J = 4.4 Hz, 1H), 4.28-4.22(m, 1H), 4.16-4.09 (m, 1H), 4.02(dt, J=11.2 Hz, J=2.5 Hz, 1H), 3.61(dt, J = 11.2 Hz, J=2.5 Hz, 1H), 3.30-3.19(m, 3H), 3.07(dd, J=13.0 Hz, J=10.0 Hz, 1H), 2.79(dt, J=12.0 Hz, J = 2.0 Hz, 2H), 2.30-2.16(m, 2H), 1.94 dt, J = 12.3 Hz, J = 3.9 Hz, 2H), 1.49(s, 9H)
단계2 : (S)-3-(6-옥소-1-((4-(5-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 )-1,6-디 하이드로피리 다진-3-일) 벤조니트릴 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00058
(S)-tert-부틸 4-(4-(2-(2-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(33 mg, 0.052 mmol)를 CH2Cl2에 가하고, 1,4-디옥산(0.1ml)에 용해된 4N-HCl를 넣고 밤새 교반하였다. 반응 종료 후, CH2Cl2을 농축하고, 에테르로 응고시켜 (S)-3-(6-옥소-1-((4-(5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)메틸)-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 하이드로클로라이드 (22mg, 90%)를 노랜색 고체로 얻을 수 있었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 2H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.09 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 13.2 Hz, J = 7.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 13.2 Hz, J = 4.4 Hz, 1H), 4.28 - 4.22 (m, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 4.02 (dt, J = 11.2 Hz, J = 2.5 Hz, 1H), 3.61 (dt, J = 11.2 Hz, J = 2.5 Hz, 1H), 3.30 - 3.19 (m, 3H), 3.07 (dd, J = 13.0 Hz, J = 10.0 Hz, 1H), 2.79 (dt, J = 12.0 Hz, J = 2.0 Hz, 2H), 2.30 - 2.16 (m, 2H), 1.94 (dt, J = 12.3 Hz, J = 3.9 Hz, 2H)
화합물 6 : (S)-3-(6-옥소-1-((4-(5-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 )-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일) 벤조니트릴 하이드로클로라이드
Figure pat00059
(S)-3-(6-옥소-1-((4-(5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)메틸)-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 하이드로클로라이드 (57mg, 0.0913mmol)을 35% HCHO(0.lml HCOOH(0.5ml))에 녹인 후, 95℃에서밤새 교반하였다. 2N Na2CO3를 넣어 pH 10-11로 맞춘 후, CH2Cl2을 이용하여 추출, 건조(Na2SO4), 여과 및 감압 농축하고, 잔여물을 관 크로마토크래피 (MeOH/MC=1:15)로 정제하여 (S)-3-(6-옥소-1-((4-(5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)메틸)-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 하이드로클로라이드(29mg, 60%)를 노란색 고체로 얻을 수 있었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δδ8.43(s, 2H), 8.13(s, 1H), 8.01(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.70(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.68-7.65(m, 2H), 7.60-7.55(m, 2H), 7.08 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.64(d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.58(dd, J=13.2 Hz, J = 7.9 Hz, 1H), 4.29(dd, J=13.2 Hz, J=8.8 Hz, 1H), 4.17-4.12(m, 2H), 4.02(dt, J=11.2 Hz, J=2.5 Hz, 1H), 3.61(dt, J=11.2 Hz, J=2.5 Hz, 1H), 3.26-3.19(m, 1H), 3.07(dd, J=13.0 Hz, J=10.0 Hz, 1H), 3.05-2.96(m, 2H), 2.21-2.05(m, 6H)
화합물 7: (S)-3-(1-((4-(5-(1-(2-하이드록시에틸)-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 )-6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일) 벤조니트릴
Figure pat00060
(S)-3-(6-옥소-1-((4-(5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)메틸)-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 하이드로클로라이드(190mg, 0.3860mmol), DMF(3ml)에 녹인 후, 2-브로모에탄올(0.14ml, 1.9310mmol), Et3N(0.59ml, 4.2482mmol), K2CO3(0.24g, 1.7379mmol)을 넣고 60 OC에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, CH2Cl2을 이용하여 추출, 건조(Na2SO4), 여과 및 감압 농축하고, 잔여물을 관 크로마토크래피 (MeOH/MC=1:15) 정제하여 (S)-3-(1-((4-(5-(1-(2-하이드록시에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴(148mg, 77%)을 노란색 고체로 얻을 수 있었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 8.36 (s, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.97 - 5.94 (m, 1H), 4.64 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 8.0, J = 13.0 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 4.3 Hz, J = 13.0 Hz, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 4.02 (dt, J = 2.6 Hz, J = 11.3 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.59 (dt, J = 2.6 Hz, J = 11.3 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.22 - 3.18 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 10.0 Hz, J = 13.0 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.52 - 2.48 (m, 1H)
화합물 8 : (S)-3-(1-((4-(5-(6- 플루오로피리딘 -3-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 )-6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일) 벤조니트릴
Figure pat00061
밀봉 튜브에 (S)-3-(1-((4-(5-브로모피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (50mg, 0.1103mmol), (6-플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드 (19mg, 0.1324mmol), Cs2CO3(54mg, 0.1655mmol)을 DME(2ml)/H2O(0.5ml)에 녹인 후, N2(gas) 충전 후 Pd(dppf)2Cl2(4.5mg, 0.0055mmol) 넣고 80 OC에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물과 CH2Cl2을 이용하여 추출, 건조(Na2SO4), 여과 및 감압 농축하고, 잔여물을 관 크로마토크래피 (MeOH/MC=1:15) 정제하여 (S)-3-(1-((4-(5-(6-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴(36mg, 70%) 하얀색 고체로 얻을 수 있었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 8.51 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 (dt, J = 2.7 Hz, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 2.7 Hz, J = 8.1 Hz, 1H), 4.721 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 Hz, 1H), 5.3Hz, 1H), 7.58 (t, J = 781 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.3.8 H, 1H), 7.02 (dd, J = 2.7 Hz, J = 8.17Hz, 1H), 4.721 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 Hz, 1H), 5.1H), 3.62 (dt, J = 2.7 Hz, J = 11.3 Hz, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 10.0 Hz, 13.0 Hz, 1H)
화합물 9: (S)-3-(1-((4-(5-(6-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 )-6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일) 벤조니트릴
Figure pat00062
밀봉 튜브에 (S)-3-(1-((4-(5-(6-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴(20mg, 0.0426mmol)을 NMP에 녹인 후, 1-메틸피페라진(0.010ml, 0.0852mmol), 디PEA(0.023ml, 0.1278mmol)을 넣고 150℃에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후, 물과 CH2Cl2을 이용하여 추출, 건조(Na2SO4), 여과 및 감압 농축하고, 잔여물을 관 크로마토크래피 (MeOH/MC=1:20) 정제하여 (S)-3-(1-((4-(5-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (10mg, 43%) 노란색 고체로 얻을 수 있었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δδ8.48(s, 2H), 8.23(s, 1H), 8.13(s, 1H), 8.03 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.73-7.64(m, 2H), 7.64-7.55(m, 2H), 7.09(d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.72(d, J=8.7 Hz, 1H), 4.67(d, J=13.0 Hz, 1H), 4.54 (dd, J=13.0 Hz, J=8.1 Hz, 1H), 4.43(d, J=13.0 Hz, 1H), 4.28(dd, J=13.0 Hz, J=9.6 Hz, 1H), 4.20-4.10(m, 1H), 4.03(d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.61 (m, 5H), 3.24(t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.08(t, J=11.2 Hz, 1H), 2.55(m, 4H), 2.36(s, 3H)
화합물 10: (S)-3-(1-((4-(5-(6-(2- 모르폴리노에톡시 )피리딘-3-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 )-6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일) 벤조니트릴
Figure pat00063
질소 충전하에서 0℃ 에서 NaH(60%, 2mg, 0.0480mmol)을 THF(1ml)에 녹인 후, 천천히 넣어 주었다. 20분 후, 2-모르폴리노에탄올(0.005ml, 0.0384mol)을 THF(1ml)에 녹인 후 0℃ 에서 NaH(60%, 2mg, 0.0480mmol)을 THF(1ml)을 천천히 넣어 주었다. 20분 후, (S)-3-(1-((4-(5-(6-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 (15mg, 0.0320mmol)을 THF(1ml)에 녹인 후 천천히 넣어 준 후 rt에서 3시간 교반하였다. NaBCO3을넣어 NaH를 중화 시킨 후, 물과 CH2Cl2을 이용하여 추출, 건조(Na2SO4), 여과 및 감압 농축하고, 잔여물을 관 크로마토크래피(MeOH/MC=1:20) 정제하여 (S)-3-(1-((4-(5-(6-(2-모르폴리노에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴(9.2mg, 50%), 노란색 고체로 얻을 수 있었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 8.48(s, 2H), 8.24(s, 1H), 8.13(s, 1H), 8.01(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.73-7.61 (m, 3H), 7.60-7.55(m, 1H), 7.09(d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.69(d, J=13.0 Hz, 1H), 4.56 (dd, J=13.0 Hz, J=8.2 Hz, 1H), 4.47(t, J=5.7 Hz, 2H), 4.46-4.42 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 13.0 Hz, J=9.3 Hz, 1H), 4.20-4.09 (m, 1H), 4.03(d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.74 (t, J=4.3 Hz, 4H), 3.61(dt, J=11.2 Hz, J=1.9 Hz, 1H), 3.09(dd, J=13.0 Hz, J=10.1 Hz, 1H), 2.81(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.62 - 2.56(m, 4H)
화합물 11: (S)-3-(1-((4-(5-(1-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 )-6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일) 벤조니트릴
Figure pat00064
(S)-3-(1-((4-(5-(1-(2-하이드록시에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 합성 과정과 동일하게 제조하여 노란색 고체 (77%)를 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 8.44(s, 2H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 -7.64(m, 2H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.08 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 13.2 Hz, J = 7.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 13.2 Hz, J = 4.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.09 (m, 3H), 4.02 (dt, J = 11.2 Hz, J = 2.5 Hz, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 3.10 - 3.04 (m, 3H), 2.60 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.28 (dt, J = 11.2 Hz, J = 1.8 Hz, 2H), 2.23 - 2.16 (m, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 2H)
C25H28FN9O2 의 LCMS 계산값= 505.23, 관찰값 : 505.8
화합물 12 : (S)-6-(3-플루오로페닐)-2-((4-(5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
단계 1: 3- 클로로 -6-(3- 플루오로페닐 ) 피리다진
Figure pat00065
3,6-디클로로피리다진 100mg(0.671mmol)을 디옥산 3 ml와 H2O 1ml에 녹인 후 3-플루오로페닐보로닉 애시드 115mg(0.738 mmol)과 K2CO3 140 mg(1.006 mmol), Pd(dppf)2Cl2 27 mg(0.033 mmol)을 가한 뒤 질소 충전 후 90 ℃에서 3시간 교반하였다. 반응 후 MC와 K2CO3 (aq) 로 추출한 후 유기층을 MgSO4로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸아세테이트 = 2 : 3)로 분리하여 114 mg (81%)을 수득하였다.
C10H6ClFN2의 LCMS 계산값 = 208.02, 관찰값 : 209.1
단계1 -2: 3- 클로로 -6-(3- 클로로페닐 ) 피리다진
Figure pat00066
141mg (93%)
C10H6Cl2N2의 LCMS 계산값 = 223.99, 관찰값= 224.9
단계1 -3: 3- 클로로 -6-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 피리다진
Figure pat00067
143mg (88%)
C10H6Cl2FN2의 LCMS 계산값 = 241.98, 관찰값 : 242.8
단계1 -4: 3- 클로로 -6-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 피리다진
Figure pat00068
131mg (76%)
C11H6ClF3N2의 LCMS 계산값 = 258.02, 관찰값 : 259.0
단계1 -5. 3- 클로로 -6-(피리딘-3-일) 피리다진
Figure pat00069
78mg (61%)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 9.20(d, J=1.8Hz, 1H), 8.76(d, J=3.9Hz, 1H), 8.46(m, 1H), 7.89(d, J=9.0Hz, 1H), 7.64(d, J=8.8Hz, 1H), 7.49(m, 1H)
단계 1-6. 3- 클로로 -6-(피리딘-4-일) 피리다진
Figure pat00070
52mg (41%)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 8.81(d, J=5.5Hz, 2H), 7.95(d, J=5.5Hz, 2H), 7.92(d, J=9.0Hz, 1H), 7.67(d, J=9.0Hz, 1H)
단계 1-7. 3- 클로로 -6-(3,4- 디플루오로페닐 ) 피리다진
Figure pat00071
126mg (83%)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 7.96(m, 1H), 7.90(s, 1H), 7.79(d, J=8.7Hz, 1H), 7.59(d, J=9.0Hz, 1H)
C10H5ClF2N2의 LCMS 계산값 = 226.01, 관찰값= 227.0
단계 1-8. 3- 클로로 -6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 피리다진
Figure pat00072
183mg (93%)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 7.77 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H)
단계 2-1. 6-(3- 플루오로페닐 ) 피리다진 -3(2H)-온
Figure pat00073
3-클로로-6-(3-플루오로페닐)피리다진 109mg(0.522mmol)을 아세틱 애시드 2ml에 녹인 후 질소 충전 하여 120℃에서 4시간 교반하였다. 반응 후 아세틱 애시드를 감압 농축한 뒤 고형이 생기면 H2O 20ml(*3)로 세척하여 분홍색 고체 83mg (83%)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, MeOD4) δδ8.16(s, 1H), 7.94(d, J=9.8Hz, 1H), 7.39(dd, J=14.1Hz, J=8.1Hz, 1H), 7.21(m, 1H), 7.09(m, 1H), 6.96(d, J=9.8Hz, 1H)
단계 2-2. 6-(3- 클로로페닐 ) 피리다진 -3(2H)-온
Figure pat00074
106mg (88%)
1H-NMR (300 MHz, MeOD4) δδ 8.14(d, J=15.7Hz, 1H), 7.94(d, J=9.9Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.70(m, 1H), 7.47(m, 1H), 6.97(d, J=9.9Hz, 1H)
단계 2-3. 6-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 피리다진 -3(2H)-온
Figure pat00075
118mg (93%)
1H-NMR (300 MHz, MeOD4) δδ 8.22 (dd, J = 7.1, J = 2.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.35 (t, J = 8.8, 8.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.8, 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.9 Hz, 1H)
단계 2-4. 6-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 피리다진 -3(2H)-온
Figure pat00076
89mg (82%)
1H-NMR (300 MHz, MeOD4) δδ 8.40 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.98 (d, J = 9.8 Hz, 1H)
단계 2-5. 6-(4- 플루오로페닐 ) 피리다진 -3(2H)-온
Figure pat00077
90mg (99%)
1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6) δδ 8.19(m, 1H), 7.81(m, 2H), 7.22(t, J=8.6Hz, 1H), 7.12(t, J=8.6Hz, 1H), 6.84(d, J=9.9Hz 1H)
단계 2-6. 6-(3,5- 디플루오로페닐 ) 피리다진 -3(2H)-온
Figure pat00078
75mg (81%)
1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6) δδ 7.92(d, J=9.9Hz, 1H), 7.42(d, J=7.2Hz, 2H), 6.99(m, 1H), 6.88(d, J=10.2Hz, 1H)
단계 2-7. 6-(피리딘-3-일) 피리다진 -3(2H)-온
Figure pat00079
105mg (71%)
1H-NMR (300 MHz, D2O) δδ 8.98(s, 1H), 8.58(s, 2H), 7.94(d, J=9.9Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.07(d, J=9.9Hz, 1H)
단계 2-8.6-(피리딘-4-일) 피리다진 -3(2H)-온
Figure pat00080
100mg (83%)
1H-NMR (300 MHz, D2O) δδ 8.64(d, J=4.5Hz, 2H), 8.22(d, J=4.5Hz, 2H), 8.05(dd, J=9.9Hz, J=1.9Hz, 1H), 7.07(dd, J=9.9Hz, J=1.9Hz, 1H)
단계 2-9. 6-(3,4- 디플루오로페닐 ) 피리다진 -3(2H)-온
Figure pat00081
95mg (86%)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 7.96 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.59 (d, J=9.0Hz, 2H)
단계 2-10. 6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 피리다진 -3(2H)-온
Figure pat00082
157mg (98%)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 7.66 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.10 (d, J=9.9 Hz, 1H)
단계 3-1. (S)-2-((4-(5- 브로모피리미딘 -2-일)모르폴린-2-일) 메틸 )-6-(3- 플루오로페닐 ) 피리다진 -3(2H)-온
Figure pat00083
(S)-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 50mg(0.116mmol) 을 디메틸포름아마이드 1.5 ml에 녹인 후 6-(3-플루오로페닐)피리다진-3(2H)-온 25 mg(0.128 mmol)와 Cs2CO3 45 mg(0.139 mmol)을 가하고 질소 충전 후 50℃에서 4시간 교반하였다. 반응 후 EA와 브라인(brine)으로 추출 한 후 유기층을 MgSO4로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸아세테이트 = 1 : 2)로 분리하여 28 mg(54%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 8.30(s, 2H), 7.66(d, J=9.6 Hz, 1H), 7.54(d, J=7.2 Hz, 2H), 7.43(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.08(m, 2H), 4,55(m, 2H), 4.34(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.24(dd, J=13.2 Hz, J=4.5 Hz, 1H), 4.10(m, 1H), 4.03(d, J=11.4 Hz, 1H), 3.57(dt, J=11.4 Hz, J=2.7 Hz, 1H), 3.19(m, 1H), 3.04(dd, J=10.2 Hz, J=3.0 Hz, 1H)
단계 3-2. (S)-2-((4-(5- 브로모피리미딘 -2-일)모르폴린-2-일) 메틸 )-6-(3- 클로로페닐 ) 피리다진 -3(2H)-온
Figure pat00084
24mg (44%)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 8.29(s, 2H), 7.80(s, 1H), 7.65(d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.39(d, J=4.8 Hz, 2H), 7.05(d, J=9.6 Hz, 1H), 4,56(m, 1H), 4.33(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.24(dd, J=13.2 Hz, J=4.5 Hz, 1H), 4.10(m, 1H), 4.01(d, J=11.7 Hz, 1H), 3.58(dt, J=11.4 Hz, J=2.7 Hz, 1H), 3.20(m, 1H), 3.04(dd, J=10.2 Hz, J=3.0 Hz, 1H)
단계 3-3. (S)-2-((4-(5- 브로모피리미딘 -2-일)모르폴린-2-일) 메틸 )-6-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 피리다진 -3(2H)-온
Figure pat00085
35mg (63%)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 8.23(s, 2H), 7.79(dd, J=6.9 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56(m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.97(d, J = 9.9 Hz, 1H), 4,56(m, 1H), 4.33(d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.24(dd, J = 13.2 Hz, J = 4.5 Hz, 1H), 4.10(m, 1H), 4.01(d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.50(dt, J = 11.4 Hz, J = 2.7 Hz, 1H), 3.20(m, 1H), 3.04(dd, J = 10.2 Hz, J = 3.0 Hz, 1H)
단계 3-4. (S)-2-((4-(5- 브로모피리미딘 -2-일)모르폴린-2-일) 메틸 )-6-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 피리다진 -3(2H)-온
Figure pat00086
29mg (53%)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 8.29(s, 2H), 8.04(m, 1H), 7.98(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69(m, 2H), 7.59(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4,55(m, 2H), 4.34(d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.24(dd, J = 13.2 Hz, J = 4.5 Hz, 1H), 4.10(m, 1H), 4.03(d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.57(dt, J = 11.4 Hz, J = 2.7 Hz, 1H), 3.19(m, 1H), 3.04(dd, J = 10.2 Hz, J = 3.0 Hz, 1H)
단계 3-5. (S)-2-((4-(5- 브로모피리미딘 -2-일)모르폴린-2-일) 메틸 )-6-(4- 플루오로페닐 ) 피리다진 -3(2H)-온
Figure pat00087
48mg (93%)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 8.30(s, 2H), 7.71(dd, J = 5.1 Hz, J = 2.1 Hz, 2H), 7.66(d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.14(t, J = 8.7Hz, 2H), 7.04(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4,55(m, 2H), 4.34(d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.23(dd, J = 13.2 Hz, J = 4.5 Hz, 1H), 4.10(m, 1H), 4.03(d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.57(dt, J = 11.4 Hz, J = 2.7 Hz, 1H), 3.19(m, 1H), 3.04(dd, J = 10.2 Hz, J = 3.0 Hz, 1H)
단계 3-6. (S)-2-((4-(5- 브로모피리미딘 -2-일)모르폴린-2-일) 메틸 )-6-(3,5- 디플루오로페닐 ) 피리다진 -3(2H)-온
Figure pat00088
45mg (84%)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 8.31 (s, 2H), 7.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.33(dd, J = 8.4Hz, J = 2.1 Hz 2H), 7.06(d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.87(tt, J = 8.7 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 4,55(m, 2H), 4.34(d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.25(dd, J = 13.2 Hz, J = 4.5 Hz, 1H), 4.09(m, 1H), 4.01(m, 1H), 3.58(dt, J = 11.4 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 3.20(m, 1H), 3.07(dd, J = 13.2 Hz, J = 9.6 Hz, 1H)
단계 3-7. (S)-2-((4-(5- 브로모피리미딘 -2-일)모르폴린-2-일) 메틸 )-6-(피리딘-3-일) 피리다진 -3(2H)-온
Figure pat00089
42mg (72%)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 9.06(s, 1H), 8.56(m, 1H), 8.29(s, 2H), 7.78(dd, J= 5.1 Hz, J= 2.1Hz, 1H), 7.66(d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.45(m, 1H), 7.04(d, J= 9.6 Hz, 1H), 4,55(m, 2H), 4.34(d, J= 13.2Hz, 1H), 4.24(dd, J= 13.2 Hz, J= 4.5 Hz, 1H), 4.10(m, 1H), 4.03(d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.57(dt, J= 11.4 Hz, J= 2.7 Hz, 1H), 3.19(m, 1H), 3.04(dd, J= 10.2Hz, J= 3.0 Hz, 1H)
단계 3-8. (S)-2-((4-(5- 브로모피리미딘 -2-일)모르폴린-2-일) 메틸 )-6-(피리딘-4-일) 피리다진 -3(2H)-온
Figure pat00090
37mg (65%)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 8.74(m, 2H), 8.29(s, 2H), 8.05(m, 2H), 7.77(s, 1H), 7.80(d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4,55(m, 2H), 4.34(d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.24(dd, J = 13.2 Hz, J = 4.5 Hz, 1H), 4.10(m, 1H), 4.03(d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.57(dt, J = 11.4 Hz, J = 2.7 Hz, 1H), 3.19(m, 1H), 3.04(dd, J = 10.2 Hz, J = 3.0 Hz, 1H)
단계 3-9. (S)-2-((4-(5- 브로모피리미딘 -2-일)모르폴린-2-일) 메틸 )-6-(3,4- 디플루오로페닐 ) 피리다진 -3(2H)-온
Figure pat00091
61mg (82%)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 8.29(s, 2H), 7.76(s, 2H), 7.62(d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.58(s, 1H), 7.14(m, 1H), 7.05(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4,55(m, 2H), 4.34(d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.24(dd, J = 13.2 Hz, J = 4.5 Hz, 1H), 4.10(m, 1H), 4.03(d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.57(dt, J = 11.4 Hz, J = 2.7 Hz, 1H), 3.19(m, 1H), 3.04(dd, J = 10.2 Hz, J = 3.0 Hz, 1H)
단계 3-10. (S)-2-((4-(5- 브로모피리미딘 -2-일)모르폴린-2-일) 메틸 )-6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 피리다진 -3(2H)-온
Figure pat00092
80 mg (75%)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 8.31 (s, 2H), 7.52(m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.06(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4,55(m, 2H), 4.34(d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.25(dd, J = 13.2 Hz, J = 4.5 Hz, 1H), 4.09(m, 1H), 4.01(m, 1H), 3.58(dt, J = 11.4 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 3.20(m, 1H), 3.07(dd, J = 13.2 Hz, J = 9.6 Hz, 1H)
단계 4-1. (S)- tert -부틸 4-(4-(2-(2-((3-(3- 플루오로페닐 )-6- 옥소피리다진 -1(6H)-일) 메틸 ) 모르폴리노 )피리미딘-5-일)-1H- 피라졸 -1-일)피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pat00093
(S)-2-((4-(5-브로모피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)메틸)-6-(3-플루오로페닐)피리다진-3(2H)-온 52.2mg (0.116mmol)에 테트라하이드로퓨란 1.5ml와 증류수 1 ml에 녹인 후 tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 66mg (0.175 mmol)과 Na2CO3 46 mg(0.350 mmol), Pd(pph)3Cl2 3.6 mg(0.003 mmol)을 가하고 질소 충전 후 80 0C에서 2시간 교반하였다. 반응 후 EA와 브라인으로 추출 한 후 유기층을 MgSO4로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸아세테이트 = 1 : 2)로 분리하여 86 mg(119%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 8.43(s, 2H), 7.67(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58(s, 2H), 7.54(s, 1H), 7.43(m, 1H), 7.10(m,2H), 4,60(m, 2H), 4.42(d, J = 13.8 Hz, 2H), 4.29(d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.25(d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.61(m, 1H), 3.24(m, 1H), 3.09 (dd, J = 13.2 Hz, J = 10.2 Hz, 1H), 2.16(d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.96(m, 4H), 1.48(s, 9H)
단계 5. (S)-6-(3- 플루오로페닐 )-2-((4-(5-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 ) 피리다진 -3(2H)- 온 의 HCl 염 형태
Figure pat00094
(S)-tert-부틸 4-(4-(2-(2-((3-(3-플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 30mg (0.048mmol)을 메틸렌클로라이드 3ml에 녹인 후 1,4-디옥산 3ml (과량)에 용해된 4M HCl를 가하고 질소 충전 후 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 후 메틸렌클로라이드와 디옥산 을 감압 농축 하여 노란색 고체 19mg(72%)을 수득하였다.
C27H29FN8O2의 LCMS 계산값= 516.24, 관찰값=516.7 (유리형태의 분자량)
화합물 13: (S)-6-(3- 클로로페닐 )-2-((4-(5-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 ) 피리다진 -3(2H)- 온 의 HCl 염 형태
Figure pat00095
15 mg (80%)
C27H29ClN8O2의 LCMS 계산값= 532.21, 관찰값= 532.8 (유리형태의 분자량)
화합물 14: (S)-6-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-2-((4-(5-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 ) 피리다진 -3(2H)- 온 의 HCl 염 형태
Figure pat00096
31 mg (96%)
C27H28ClFN8O2의 LCMS 계산값= 550.2, 관찰값= 550.8 (유리 형태의 분자량)
화합물 15: (S)-2-((4-(5-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 )-6-(3-(트 리플루오로메틸 ) 페닐 ) 피리다진 -3(2H)- 온 의 HCl 염 형태
Figure pat00097
11 mg (67%)
C28H29F3N8O2 의 LCMS의 계산값= 566.24, 관찰값= 566.8(유리 형태의 분자량)
화합물 16: S)-6-(4- 플루오로페닐 )-2-((4-(5-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 ) 피리다진 -3(2H)- 온 의 HCl 염 형태
Figure pat00098
13mg (94%)
C27H29FN8O2의 LCMS 계산값= 516.24, 관찰값= 516.8 (유리 형태의 분자량)
화합물 17: (S)-6-(3,5- 디플루오로페닐 )-2-((4-(5-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 ) 피리다진 -3(2H)- 온 의 HCl 염 형태
Figure pat00099
18mg (55%)
C27H28F2N8O2의 LCMS 계산값= 534.23, 관찰값= 534.8 (유리 형태의 분자량)
화합물 18: (S)-2-((4-(5-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 )-6-(피리딘-3-일) 피리다진 -3(2H)-온 HCl 염 형태
Figure pat00100
38 mg (95%)
C26H29N9O2의 LCMS 계산값 = 499.24, 관찰값= 499.8 (유리 형태의 분자량)
화합물 19: (S)-2-((4-(5-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 )-6-(피리딘-4-일) 피리다진 -3(2H)-온 HCl 염 형태
Figure pat00101
21 mg (79%)
C26H29N9O2의 LCMS 계산값= 499.24, 관찰값= 499.7 (유리 형태의 분자량)
화합물 20: (S)-2-((4-(5-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 )-6-(3,4,5-트 리플루오 로페닐) 피리다진 -3(2H)-온 HCl 염 형태
Figure pat00102
8mg (36%)
C27H27F3N8O2의 LCMS 계산값=552.22, 관찰값= 522.8
화합물 21: (S)-6-(3- 플루오로페닐 )-2-((4-(5-(1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 ) 피리다진 -3(2H)-온
Figure pat00103
(S)-tert-부틸 4-(4-(2-(2-((3-(3-플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 56mg (0.090mmol)을 35% 포름알데하이드 0.1ml와 포르믹 애시드 0.5ml에 녹이고 질소 충전 후 90℃ 에서 18시간 교반하였다. 반응 후 얼음조(ice bath)에서 NaOH 용액을 이용해서 pH 10정도로 냉각시킨 뒤, EA와 브라인으로 추출 한 후 유기층을 MgSO4로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌클로라이드 : 메탄올 =10 : 1) 로 분리하여 18 mg(36%)을 얻었다
C28H31FN8O2의 LCMS 계산값= 530.26, 관찰값= 530.8
화합물 22: (S)-6-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-2-((4-(5-(1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 ) 피리다진 -3(2H)-온
Figure pat00104

화합물 23: (S)-2-((4-(5-(1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 )-6-(피리딘-3-일) 피리다진 -3(2H)-온
Figure pat00105
15 mg (32%)
의 LCMS 계산값 C27H31N9O2= 513.26, 관찰값= 513.8
화합물 24: (S)-2-((4-(5-(1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 )-6-(피리딘-4-일) 피리다진 -3(2H)-온
Figure pat00106
9 mg (22%)
C27H31N9O2의 LCMS 계산값= 513.26, 관찰값= 513.6
화합물 25: (S)-6-(3,4- 디플루오로페닐 )-2-((4-(5-(1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 ) 피리다진 -3(2H)-온
Figure pat00107
2 mg (21%)
C28H30F2N8O2의 LCMS 계산값= 548.25, 관찰값= 548.7
화합물 26: (S)-2-((4-(5-(1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 )-6-(3,4,5-트 리플루 오로페닐) 피리다진 -3(2H)-온
Figure pat00108
9 mg (29%)
1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δδ8.43(s, 2H), 7.67(s, 1H), 7.58(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46(t, J=9.5 Hz, 2H), 7.07(d, J=9.9 Hz, 1H), 4,65(m, 1H), 4.58(dd, J= 13.0 Hz, J=7.5 Hz, 1H), 4.42(d, J=14.0 Hz, 1H), 4.31(m, 3H), 4.29(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.63(dt, J= 11.0 Hz, J=2.5 Hz, 1H), 3.26(m, 1H), 3.10(dd, J= 13.5 Hz, J=10.0 Hz, 1H), 2.92(s, 2H), 2.18(d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H)
C28H29F3N8O2의 LCMS 계산값= 566.24, 관찰값= 566.7
화합물 27: (S)-6-(3- 플루오로페닐 )-2-((4-(5-(1-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 ) 피리다진 -3(2H)-온
Figure pat00109
(S)-6-(3-플루오로페닐)-2-((4-(5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)메틸)피리다진-3(2H)-온 100mg(0.180mmol) 을 디메틸포름아마이드 5ml에 녹이고 2-브로모에탄올 34mg(0.271mmol)과 K2CO375mg (0.540mmol)을 가하고 질소 충전 후 60 0C 에서 4시간 교반하였다. 반응 후디메틸포름아마이드 감압 농축 후 EA와 브라인으로 추출 한 후 유기층을 MgSO4로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌클로라이드 : 메탄올 =10 : 1) 로 분리하여 56 mg(55%)을 얻었다
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 8.43(s, 2H), 7.66(d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.57(m, 3H), 7.42(m, 1H), 7.13(m, 1H), 7.06(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.60(d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.55(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.39(d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.29(d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.25(d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.17(m, 2H), 4.03 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.75(m, 1H), 3.65(t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 3.23(m, 1H), 3.07(m, 3H), 2.62(t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.30(m,2H)
화합물 28: (S)-6-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-2-((4-(5-(1-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 ) 피리다진 -3(2H)-온
Figure pat00110
7 mg (35%)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 8.43(s, 2H), 7.88(dd, J=7.2 Hz, J=2.4 Hz, 1H), 7.66(d, J=9.6 Hz, 2H), 7.60(d, J= 4.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.06(d, J=9.6 Hz, 1H), 4.60(d, J= 13.5 Hz, 1H), 4.55(d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.39(d, J=13.5 Hz, 1H), 4.29(d, J= 4.2 Hz, 1H), 4.25(d, J= 4.2 Hz, 1H), 4.17(m, 2H), 4.03 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.75(m, 1H), 3.65(t, J=5.1 Hz, 2H), 3.61(m, 1H), 3.23(m, 1H), 3.07(m, 3H), 2.62(t, J=5.1 Hz, 2H), 2.30(m, 2H)
화합물 29: (S)-2-((4-(5-(1-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 )-6-(피리딘-3-일) 피리다진 -3(2H)-온
Figure pat00111
5 mg (12%)
C28H33N9O3의 LCMS 계산값 = 543.27, 관찰값= 542.9
화합물 30: (S)-2-((4-(5-(1-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 )-6-(피리딘-4-일) 피리다진 -3(2H)-온
Figure pat00112
8 mg (30%)
C28H33N9O3의 LCMS 계산값= 543.27, 관찰값= 542.9
화합물 31: (S)-2-((4-(5-(1-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 )-6-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 피리다진 -3(2H)-온
Figure pat00113
8 mg (29%)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 8.43(s, 2H), 7.67(s, 1H), 7.58(d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.06(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.60(d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.55(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.39(d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.29(d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.25(d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.17(m, 2H), 4.03 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.75(m, 1H), 3.65(t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.61(m, 1H), 3.23(m, 1H), 3.07(m, 3H), 2.62(t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.30(m,2H)
화합물 32 : 6-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-2-((4-(5-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 )피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 ) 피리다진 -3(2 H )-온의 합성
Figure pat00114
2-((4-(5-(2-클로로에톡시)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리다진-3(2H)-온 20 mg (0.0463 mmol)을 DMF 1 ml에 녹인 후 1-메틸피페라진 18.5 mg (0.185 mmol)과 KI 8.5 mg(0.0509 mmol)을 가한다. 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸아세테이트와 소금물로 여러 번 추출한 후 유기층은 Na2SO4로 건조시켰다. 5% MeOH/MC조건에서 Prep LC로 분리하여 13 mg (56%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 8.10(s, 2H), 7.81(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.40(d, J=9.4Hz, 1H), 6.97(d, J=9.4Hz, 1H), 4.54-4.44(m, 2H), 4.22-4.19(m, 1H), 4.06(t, J=5.4Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 3.60(dt, J=11.2, 2.5Hz, 1H), 3.18-3.08(m, 1H), 2.97(dd, J=13.0, 10.1Hz,1H), 2.78(t, J=5.4Hz, 2H), 2.62-2.52(m, 7H), 2.32(s, 3H), 2.03-1.96(m, 4H)
화합물 33: 2-((4-(5-(2-(디메틸아미노) 에톡시 )피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 )-6-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일) 피리다진 -3(2 H )-온의 합성
Figure pat00115
2-((4-(5-하이드록시피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리다진-3(2H)-온 20 mg (0.0541 mmol)과 2-(디메틸아미노)에틸 하이드로클로라이드 23 mg (0.162 mmol), Cs2CO322 mg (0.162 mmol), KI 9 mg (0.0541 mmol)을 DMF 1 ml에 가하였다. 90℃에서 밤새 교반하고 반응이 종결되면 에틸아세테이트와 소금물로 여러번 추출한 후 유기층은 Na2SO4로 건조시켰다. 10% MeOH/MC조건에서 Prep LC로 분리하여 16.6 mg (70%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 8.12(s, 2H), 7.81(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.40(d, J=9.4Hz, 1H), 6.98(d, J=9.4Hz, 1H), 4.54-4.44(m, 2H), 4.27-4.14(m, 3H), 4.02(t, J=5.4Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 3.67-3.64(m, 1H) 3.60(dt, J=11.2, 2.5Hz, 1H), 3.17-3.08(m, 1H), 2.96(dd, J=13.0, 10.1Hz, 1H), 2.70(t, J=5.4Hz, 2H), 2.33(s, 6H)
화합물 34 : 6-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-2-((4-(5-(2-( pyrroli 디n-1-일) 에톡시 )피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 ) 피리다진 -3(2 H )-온의 합성
Figure pat00116
2-((4-(5-(2-클로로에톡시)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리다진-3(2H)-온 12 mg(0.028 mmol)을 DMF 1 ml에 녹인 후 피롤리딘 8 mg (0.112 mmol)과 KI 5 mg (0.0308 mmol)을 가하고 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸아세테이트와 소금물로 여러 번 추출한 후 유기층은 Na2SO4로 건조시켰다. 7% MeOH/MC조건에서 Prep LC로 분리하여 7.5 mg (57%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 8.11(s, 2H), 7.81(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.40(d, J=9.4Hz, 1H), 6.98(d, J=9.4Hz, 1H), 4.55-4.45(m, 2H), 4.27-4.22(m, 1H), 4.10(t, J=5.4Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 3.61(dt, J=11.2, 2.5Hz, 1H), 3.18-3.09(m, 1H), 2.95(dd, J=13.0, 10.1Hz, 1H), 2.67(t, J=5.4Hz, 2H), 2.28-2.07(m, 7H), 1.94-1.78(m, 4H)
화합물 35: 6-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-2-((4-(5-(피페리딘-4- 일메톡시 )피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 ) 피리다진 -3(2 H )-온
Figure pat00117
tert-부틸 4-((2-(2-((3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 5.7mg (0.0101 mmol)을 MC 1 ml에 녹인 후트리플루오로 아세틱 애시드 0.5ml를 가하였다. 실온에서 밤새 교반하고 반응이 종결되면 용매를 감압 농축하여 제거한 후 에테르를 가하여 고체로 떨어뜨렸다. 용기를 옮기고 에테르를 제거하여 3 mg (52%)를 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 8.10(s, 2H), 7.82(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.41(d, J=9.4Hz, 1H), 7.00(d, J=9.4Hz, 1H), 4.52-4.40(m, 2H), 4.30-4.16(m, 1H), 4.03(t, J=5.4Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 3.63-3.55(m, 2H), 3.28-3.18(m, 4H), 3.00-2.95(m, 1H), 2.14-2.03(m, 8H)
화합물 36: 6-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-2-((4-(5-((1- 메틸피페리딘 -4-일) meth - 옥시 )피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 ) 피리다진 -3(2 H )-온
Figure pat00118
tert-부틸 4-((2-(2-((3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 8.6 mg (0.0152 mmol)을 포르믹 애시드 1 ml에 녹인후 포름알데하이드 17.2 μl를 가하였다. 95℃에서 밤새 교반하고 반응이 종결되면 1N NaOH로 pH 10-11로 맞춘 후 EA로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 8% MeOH/MC조건에서 Prep LC로 분리하여 4.5 mg (61%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 8.09(s, 2H), 7.81(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.39(d, J=9.4Hz, 1H), 6.97(d, J=9.4Hz, 1H), 4.54-4.47(m, 2H), 4.28-4.23(m, 1H), 4.06(t, J=5.4Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 3.66-3.59(m, 2H), 3.18-3.09(m, 1H), 2.97(q, J=7.6Hz, 1H), 2.72-2.65(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.28-2.18(m, 2H), 2.04-1.93(m, 5H), 1.82-173(m, 2H)
화합물 37 : 6-(4-( 벤질옥시 ) 페닐 )-2-((4-(5-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 )피리다진-3(2 H )-온
Figure pat00119
6-(4-(벤질옥시)페닐)-2-((4-(5-브로모피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)메틸)피리다진-3(2H)-온 100 mg (0.187 mmol)과 1-메틸피라졸-4-보로닉 애시드 피나콜 에스터 58 mg (0.281 mmol), Cs2CO3 201 mg (0.617 mmol), PdCl2(dppf)2을 디메톡시에탄 3 ml와 증류수 1 ml에 녹였다. N2(기체)를 충전한 후 80℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸아세테이트와 소금물로 추출한 후 유기층은 Na2SO4로 건조시켰다. 80% EA/Hex 조건에서 컬럼크로마토그래피로 분리하여 50 mg (50%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 8.42(s, 2H), 7.74(d, J=8.6Hz, 2H), 7.64(d, J=4.7Hz, 2H), 7.52(s, 1H), 7.45-7.33(m, 5H), 7.04(d, J=8.6Hz, 2H), 7.02(d, J=9.0Hz, 1H), 4.61(dd, J=13.2, 4.6Hz, 2H), 4.39(d, J=13.0Hz, 1H), 4.23(dd, J=13.2, 4.6Hz, 1H), 4.15-4.10(m, 1H), 4.03(d, J=11.3Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.61(dt, J=11.2, 2.4Hz, 1H), 3.22(p, J=16.2, 6.8Hz, 1H), 3.07(q, J=7.7Hz, 1H)
화합물 38: (S)-3-(1-((4-(5-(4-(2- 모르폴리노에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 )-6-옥소-1,6-디 하이드로피리 다진-3-일) 벤조니트릴
Figure pat00120
(S)-3-(1-((4-(5-브로모피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 20 mg (0.0441 mmol)과 4-(2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시)에틸)모르폴린 29 mg(0.0882 mmol), Cs2CO343 mg(0.132 mmol), PdCl2(dppf)2 3 mg(0.00441 mmol)을 디메톡시에탄 1.5 ml와 증류수 0.5 ml에 가했다. N2(기체)를 충전한 후 80 ℃에서 2시간 동안 교반하고 반응이 종결되면 에틸아세테이트와 소금물로 추출한 후 유기층은 Na2SO4로 건조시켰다. 7% MeOH/MC 조건에서 Prep LC로 분리하여 19 mg(76%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 8.52(s, 2H), 8.13(s, 1H), 8.02(d, J=8.6Hz, 1H), 7.68(d, J=9.4Hz, 1H), 7.58(t, J=7.7Hz, 1H), 7.46(d, J=8.6Hz, 1H), 7.39(d, J=8.6Hz, 2H), 7.09(d, J=9.4Hz, 1H), 6.99(d, J=8.6Hz, 2H), 4.68(d, J=12.5Hz, 1H), 4.60(q, J=8.0Hz, 1H), 4.44(d, J=12.5Hz, 1H), 4.30(dd, J=13.1, 4.1Hz, 1H), 4.15(t, J=5.5Hz, 3H), 4.04(d, J=11.1Hz, 1H), 3.75(t, J=4.4Hz, 4H), 3.62(dt, J=11.0, 1.8Hz, 1H), 3.21(dt, J=11.0, 1.8Hz, 1H), 3.09(q, J=8.0Hz, 1H), 2.83(t, J=5.5Hz, 2H), 2.61(t, J=4.4Hz, 4H)
화합물 39: (S)-3-(1-((4-(5-(3- 클로로 -4-(2- 모르폴리노에톡시 ) 페닐 )피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 )-6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일) 벤조니트릴
Figure pat00121
(S)-3-(1-((4-(5-브로모피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 20 mg (0.0441 mmol)과 4-(2-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시)에틸)모르폴린 32 mg (0.0882 mmol), Cs2CO3 43 mg (0.132 mmol), PdCl2(dppf)2 3 mg (0.00441 mmol)을디메톡시에탄 1.5 ml와 증류수 0.5 ml에 가한다. N2(기체)를 충전한 후 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸아세테이트와 소금물로 추출한 후 유기층은 Na2SO4로 건조시켰다. 7% MeOH/MC 조건에서 Prep LC로 분리하여 18 mg (66%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 8.49(s, 2H), 8.14(s, 1H), 8.02(d, J=8.6Hz, 1H), 7.68(d, J=9.4Hz, 1H), 7.61(t, J=7.7Hz, 1H), 7.50(dd, J=11.1, 2.0Hz, 1H), 7.09(d, J=8.6Hz, 1H), 6.99(t, J=6.8Hz, 2H), 4.69(d, J=12.5Hz, 1H), 4.59(q, J=8.0Hz, 1H), 4.45(d, J=12.5Hz, 1H), 4.30(dd, J=13.1, 4.1Hz, 1H), 4.21(t, J=5.5Hz, 3H), 4.04(d, J=11.1Hz, 1H), 3.74(t, J=4.4Hz, 4H), 3.61(dt, J=11.0, 1.8Hz, 1H), 3.25(dt, J=11.0, 1.8Hz, 1H), 3.09(q, J=8.0Hz, 1H), 2.89(t, J=5.5Hz, 2H), 2.65(t, J=4.4Hz, 4H)
화합물 40: (S)-3-(1-((4-(5-(1-(2-하이드록시에틸)-1 H - 피라졸 -4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 )-6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일) 벤조니트릴 하이드로클로라이드
Figure pat00122
3-(6-옥소-1-(((2S)-4-(5-(1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)메틸)-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 16 mg (0.0281 mmol)을 MC 1 ml에 녹인 후 디옥산 0.4 ml에 용해된 4M HCl를 가했다. 실온에서 4시간 동안 교반하고 반응 종결 후 용매를 감압 농축하여 제거한 후 에테르를 가하여 고체로 떨어뜨렸다. 용기를 옮기고 에테르를 제거하여 13 mg (92%)를 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO) δδ 8.64(s, 2H), 8.39(s, 1H), 8.26(d, J=8.6Hz, 1H), 8.17(d, J=9.4Hz, 1H), 8.11(s, 1H), 7.94(d, J=8.6Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.72(t, J=7.7Hz, 1H), 7.14(d, J=9.4Hz, 1H), 4.52(d, J=12.5Hz, 1H), 4.47(q, J=8.0Hz, 1H), 4.31(d, J=12.5Hz, 2H), 4.23(dd, J=13.1, 4.1Hz, 1H), 4.04-4.00(m, 1H), 3.93(d, J=12.5Hz, 1H), 3.74-3.67(m, 4H), 3.13-3.06(m, 1H), 3.01-2.94(m, 1H)
화합물 41: (S)-3-(6-옥소-1-((4-(5-(1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 )-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일) 벤조니트릴 하이드로클로라이드
Figure pat00123
(S)-tert-부틸 4-(2-(2-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)morpho-lino)피리미딘-5-일)-5,6-디하이드로피리딘e-1(2H)-카르복실레이트 115 mg (0.207 mmol)을 MC 3 ml에 녹인 후 디옥산 0.4 ml에 용해된 4M HCl를 가했다. 실온에서 4시간 동안 교반하고 반응 종결 후 용매를 감압 농축하여 제거한 후 에테르를 가하여 고체로 떨어뜨렸다. 용기를 옮기고 에테르를 제거하여 96 mg (94%)를 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δδ 8.54(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.22(d, J=8.6Hz, 1H), 8.09(d, J=9.4Hz, 1H), 7.83(d, J=8.6Hz, 1H), 7.69(t, J=8.6Hz, 1H), 7.14(d, J=9.4Hz, 1H), 6.15(d, J=12.5Hz, 1H), 4.63-4.54(m, 2H), 4.38-4.32(m, 2H), 4.06-4.01(m, 2H), 3.84(s, 1H), 3.67(s, 3H), 3.46(t, J=5.5Hz, 1H), 3.25-3.12(m, 2H), 2.76(brs, 1H), 2.47(brs, 1H)
화합물 42: (S)-6-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-2-((4-(5-(1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 ) 피리다진 -3(2 H )-온 하이드로클로라이드
Figure pat00124
(S)-tert-부틸 4-(2-(2-((3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸) 모르폴리노) 피리미딘-5-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 84 mg (0.157 mmol)을 MC 5 ml에 녹인 후 디옥산 3 ml에 용해된 4M HCl를 가했다. 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 용매를 감압 농축하여 제거한 후 에테르를 가하여 고체로 떨어트린다. 용기를 옮기고 에테르를 제거하여 62 mg (83%)를 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, MeOD) δδ 8.52(s, 2H), 8.13(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.78(d, J=9.4Hz, 1H), 7.03(d, J=9.4Hz, 1H), 6.14(s, 1H), 4.62(d, J=12.5Hz, 1H), 4.48(q, J=6.6Hz, 1H), 4.25(dd, J=13.1, 4.1Hz, 1H), 4.08-4.00(m, 3H), 3.94(s, 3H), 3.84(s, 2H), 3.57(d, J=12.5Hz, 1H), 3.46(dt, J=11.0, 1.8Hz, 2H), 3.10(q, J=6.6Hz, 2H), 2.78-2.72(m, 2H)
화합물 43: (S)-2-((4-(5-(1- 메틸 -1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 )-6-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일) 피리다진 -3(2 H )-온
Figure pat00125
(S)-tert-부틸 4-(2-(2-((3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸) 모르폴리노) 피리미딘-5-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 20 mg (0.0374 mmol)을 포르믹 애시드 3 ml에 녹인 후 포름알데하이드 0.1 ml를 가했다. 95℃에서 밤새 교반하고 반응이 종결되면 1N NaOH로 pH 10-11로 맞춘 후 EA로 추출하였다. 유기층은 Na2SO4로 건조시켰다. 7% MeOH/MC조건에서 Prep LC로 분리하여 12 mg (71%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 8.35(s, 2H), 7.81(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.40(d, J=9.4Hz, 1H), 6.97(d, J=9.4Hz, 1H), 5.94(s, 1H), 4.61(d, J=12.5Hz, 1H), 4.51(q, J=6.6Hz, 1H), 4.39(d, J=12.5Hz, 1H), 4.17(dd, J=13.1, 4.1Hz, 1H), 4.11(t, J=5.5Hz, 1H), 4.01(d, J=12.5Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 3.59(dt, J=11.0, 1.8Hz, 1H), 3.19(dt, J=11.0, 1.8Hz, 1H), 3.10(s, 2H), 3.02(q, J=6.6Hz, 1H), 2.67(t, J=5.5Hz, 1H), 2.50(s, 2H), 2.41(s, 3H)
화합물 44: (S)-3-(1-((4-(5-(1-((1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 )-1 H - 피라졸 -4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 )-6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일) 벤조니트릴
Figure pat00126
(S)-tert-부틸 4-((4-(2-(2-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)모르폴리노)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 40 mg (0.0627 mmol)을 포르믹 애시드 2.5 ml와 35 % 포름알데하이드 0.5 ml로 녹인 후 95 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 종결되면 1N NaOH로 pH 10-11로 맞춘 후 EA로 추출하였다. 유기층은 Na2SO4로 건조시켰다. 7% MeOH/MC조건에서 Prep LC로 분리하여 14 mg (41%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 8.44(s, 2H), 8.14(s, 1H), 8.02(d, J=8.6Hz, 1H), 7.69(q, J=8.0Hz, 3H), 7.59(t, J=7.7Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.09(d, J=9.4Hz, 1H), 4.65(d, J=12.5Hz, 1H), 4.59(q, J=7.1Hz, 1H), 4.41(d, J=12.5Hz, 1H), 4.30(dd, J=13.1, 4.1Hz, 1H), 4.17-4.12(m, 1H), 4.02(d, J=6.6Hz, 3H), 3.61(t, J=12.0Hz, 1H), 3.23(dt, J=11.2, 2.5Hz, 1H), 3.07(t, J=12.0Hz, 1H), 2.87(d, J=12.5Hz, 2H), 2.27(s, 3H), 1.93(t, J=12.0Hz, 4H), 1.62(d, J=12.5Hz, 2H), 1.39(dt, J=11.2, 2.5Hz, 1H)
화합물 45: (S)-3-(6-옥소-1-((4-(5-(1-(피페리딘-4-일)-1 H - 피라졸 -4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 )-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일) 벤조니트릴 bis (2,2,2- 트리플루오로아세테이트 )의 합성
Figure pat00127
(S)-tert-부틸 4-(4-(2-(2-((3-(3-시아노페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸)모르폴리노)피리미딘 -5-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 103 mg (0.165 mmol)을 MC 5 ml에 녹인 후 트리플루오로아세틱애시드 1 ml를 가한다. 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종결 후 용매를 감압 농축하여 제거한 후 에테르를 가하여 고체로 떨어트린다. 용기를 옮기고 에테르를 제거하여 119 mg (96%)를 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δδ 8.45(s, 2H), 8.15(s, 1H), 8.04(d, J=8.0Hz, 1H), 7.72(t, J=8.6Hz, 2H), 7.68(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.60(t, J=8.0Hz, 1H), 7.11(d, J=8.6Hz, 1H), 4.66(d, J=12.5Hz, 1H), 4.61(q, J=7.1Hz, 1H), 4.42(d, J=12.5Hz, 1H), 4.31(dd, J=13.1, 4.1Hz, 1H), 4.18-4.13(m, 1H), 4.08-4.03(m, 3H), 3.98(td, J=11.6, 4.2Hz, 1H), 3.48(q, J=7.1Hz, 1H), 3.18-3.14(m, 1H), 2.61(brs, 1H), 2.41(brs, 1H), 2.27(brs, 1H), 1.92(t, J=12.5Hz, 2H), 1.82(d, J=12.5Hz, 2H)
화합물 46: (S)-3-(6-옥소-1-((4-(5-(1-(1-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1 H - 피라졸 -4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일) 메틸 )-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일) 벤조니트릴의 합성
Figure pat00128
(S)-3-(6-옥소-1-((4-(5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)메틸)-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴 bis(2,2,2-트리플루오로아세테이트)119 mg (0.158 mmol)과 테트라하이드로-4H-피란-4-온 17 mg (0.174 mmol)을 MC 2ml와 아세틱 애시드 9 μl로 녹인후 0.5시간동안 실온에서 교반하였다. 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드 67 mg(0.316 mmol)을 서서히 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 종결되면 소금물로 추출한 후 유기층은 Na2SO4로 건조시켰다. 7% MeOH/MC조건에서 Prep LC로 분리하여 17 mg (18%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δδ 8.45(s, 2H), 8.15(s, 1H), 8.04(d, J=8.0Hz, 1H), 7.72(t, J=8.6Hz, 2H), 7.68(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.60(t, J=8.0Hz, 1H), 7.11(d, J=8.6Hz, 1H), 4.66(d, J=12.5Hz, 1H), 4.61(q, J=7.1Hz, 1H), 4.42(d, J=12.5Hz, 1H), 4.31(dd, J=13.1, 4.1Hz, 1H), 4.18-4.13(m, 1H), 4.08-4.03(m, 3H), 3.98(td, J=11.6, 4.2Hz, 1H), 3.63(dt, J=11.2, 2.5Hz, 1H), 3.48(q, J=7.1Hz, 1H), 3.41(t, J=11.6Hz, 1H), 3.25(dt, J=11.2, 2.5Hz, 1H), 3.18-3.14(m, 1H), 3.09(q, J=7.1Hz, 1H), 2.61(brs, 1H), 2.41(brs, 1H), 2.27(brs, 1H), 2.09(d, J=11.5Hz, 2H), 1.92(t, J=12.5Hz, 2H), 1.82(d, J=12.5Hz, 2H), 1.67(d, J=11.5Hz, 2H).
제제예
제제예 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 다이옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4 : 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO412H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
실험예
실험예 1. c- Met 키나아제 억제활성 실험
본 발명에 따른 히드라진온이 치환된 피리미딘 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염의 이상세포의 증식억제활성을 세포단계에서 측정하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
c-Met 키나아제에 대한 저해활성을 시간분해형광도(Time-resolved fluorescence, TRF)의 일종인 분리 증강된 란탄족플루오로 면역 분석(Dissociation Enhanced Lanthanide Fluoro Immuno Assay, DELFIA; Perkin Elmer)을 이용하여 분석하였다.
그레이너 96웰 V형 바닥 플레이트에 시험화합물로서 실시예 4~6, 8~12에서 제조된 화합물 10 mL을 가하고 c-Met 효소를 섞은 티로신 키나아제 버퍼(20 mL)를 가한 후, 상기 효소 및 시험화합물을 15분 동안 혼합하여 배양하였다. 여기에 ATP용액(10 mL)을 가하여 상온에서 30분 동안 키나아제 반응을 시킨후, 50 mM 에틸렌다이아민테트라아세트산 용액(EDTA, 40 mL)을 가하여 반응을 중지시켰다. 이후 스트렙트아비딘이 코팅된 플레이트에 반응물을 옮기고 진탕하에 배양하고 2시간 후 PBS-T 완충액(PBS 0.05% 트윈20)으로 3회 세척하였다.
유로퓸이 붙은 항-포스포타이로신 항체를 1:2,500으로 희석시켜 웰 당 100 mL씩 가하고 진탕하에 배양하고 1시간 후, PBS-T 완충액(PBS 0.05% 트윈20)으로 5회 세척하였다. 개선제(enhancement solution, 100 mL)을 가하고 5분 동안 진탕배양한 후, 왈락 인비전 2103(Wallac Envision 2103) 기기로 615/665 nm의 파장 범위에서 판독하였다. 상기 실험을 수행한 시험화합물의 IC50는 2개씩의 데이터 세트로 결정하였고 프리즘(버전 5.01, 그래프패드) 소프트웨어를 이용하여 구하였다.
c-Met 키나아제 효소활성을 50%로 감소시키는 상기 화합물의 IC50 값을 하기 표 1에 나타내었다.
화합물 c-Met IC50(μM) 화합물 c-Met IC50(μM)
3 (화학식 4) 0.040 26 (화학식 27) 0.019
4 (화학식 5) 0.039 27 (화학식 28) 0.020
5 (화학식 6) 0.003 28 (화학식 29) 0.007
6 (화학식 7) 0.005 29 (화학식 30) 0.234
7 (화학식 8) 0.002 30 (화학식 31) 0.411
8 (화학식 9) 0.111 31 (화학식 32) 0.003
9 (화학식 10) 0.012 32 (화학식 33) 0.096
10 (화학식 11) 0.035 33 (화학식 34) 0.082
11 (화학식 12) 0.004 34 (화학식 35) 0.046
12 (화합물 13) 0.010 35 (화학식 36) 0.019
13 (화학식 14) 0.055 36 (화학식 37) 0.059
14 (화학식 15) 0.011 37 (화학식 38) 0.717
15 (화학식 16) 0.021 38 (화학식 39) 0.028
17 (화학식 18) 0.027 39 (화학식 40) 0.090
18 (화학식 19) 0.035 40 (화학식 41) 0.008
19 (화학식 20) 0.047 41 (화학식 42) 0.040
20 (화학식 21) 0.016 42 (화학식 43) 0.130
21 (화학식 22) 0.007 43 (화학식 44) 0.025
22 (화학식 23) 0.009 46 (화학식 47) 0.005
25 (화학식 26) 0.021
화합물 5, 6, 11, 21, 22, 28, 31, 40 및 46 (화학식 6, 7, 12, 22, 23, 29, 32, 41 및 47)은 c-Met에 대해 우수한 인 비트로 활성을 보이고 있다.

Claims (9)

  1. 하기의 화학식 1로 표시되는 히드라진온이 치환된 피리미딘 유도체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염:
    화학식 1
    Figure pat00129

    상기 화학식에서,
    R1 내지 R3는 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 하이드록시; 5각-6각 고리의 헤테로사이클로알킬; 5각-6각 고리의 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C3 알콕시; 알데하이드, 5각-6각 고리의 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C5 알킬, 5각-6각 고리의 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C3 알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐; 5각-6각 고리의 헤테로사이클로알킬, 5각-6각 고리의 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C3 알콕시, C1-C5 알킬, 하이드록시 또는 할로겐으로 치환된 5각-6각 고리의 헤테로아릴; 아미노 C1-C3 알콕시; 또는 비치환되거나 C1-C5 알킬 또는 C1-C4 알코올로 치환된 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘이고, R1 내지 R3 중 적어도 하나는 수소가 아니며;
    R4는 비치환되거나 C1-C5 알킬로 치환된 5각-6각 고리의 헤테로아릴; 또는 시아노, 할로겐, 할로 C1-C5 알킬 또는 페닐 C1-C3 알콕시로 치환된 페닐이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 R1 및 R3는 수소이고, R2는 할로겐; 하이드록시; 모르폴린; 피페리딘; 피페라진; 모르폴리노 C1-C3 알콕시; 피페라지닐 C1-C3 알콕시; 피롤리디닐 C1-C3 알콕시; 피페리디닐 C1-C3 알콕시; 알데하이드, 모르폴리노 C1-C3 알콕시, 피페라지닐 C1-C3 알콕시, 모르폴리노 C1-C5 알킬 또는 할로겐으로 치환된 페닐; 피페리디닐 피라졸; 할로겐, 피페라진 또는 모르폴리노 C1-C3 알콕시로 치환된 피리딘; 아미노 C1-C3 알콕시; 또는 비치환되거나 C1-C5 알킬 또는 C1-C4 알코올로 치환된 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘인 것을 특징으로 하는 모로폴리노 피리미딘 유도체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 R4는 C1-C5 알킬로 치환된 피라졸; 비치환된 피리딘; 또는 시아노, 할로겐, 할로 C1-C5 알킬 또는 페닐 C1-C3 알콕시로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 히드라진온이 치환된 피리미딘 유도체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 히드라진온이 치환된 피리미딘 유도체는 하기의 화학식 2 내지 55로 표시되는 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 히드라진온이 치환된 피리미딘 유도체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염:
    화학식 2 화학식 3
    Figure pat00130
    Figure pat00131

    화학식 4 화학식 5
    Figure pat00132
    Figure pat00133


    화학식 6 화학식 7
    Figure pat00134
    Figure pat00135


    화학식 8 화학식 9
    Figure pat00136
    Figure pat00137


    화학식 10 화학식 11
    Figure pat00138
    Figure pat00139


    화학식 12 화학식 13
    Figure pat00140
    Figure pat00141


    화학식 14 화학식 15
    Figure pat00142
    Figure pat00143


    화학식 16 화학식 17
    Figure pat00144
    Figure pat00145


    화학식 18 화학식 19
    Figure pat00146
    Figure pat00147


    화학식 20 화학식 21
    Figure pat00148
    Figure pat00149


    화학식 22 화학식 23
    Figure pat00150
    Figure pat00151


    화학식 24 화학식 25
    Figure pat00152
    Figure pat00153

    화학식 26 화학식 27
    Figure pat00154
    Figure pat00155


    화학식 28 화학식 29
    Figure pat00156
    Figure pat00157


    화학식 30 화학식 31
    Figure pat00158
    Figure pat00159

    화학식 32 화학식 33
    Figure pat00160
    Figure pat00161


    화학식 34 화학식 35
    Figure pat00162
    Figure pat00163


    화학식 36 화학식 37
    Figure pat00164
    Figure pat00165


    화학식 38 화학식 39
    Figure pat00166
    Figure pat00167


    화학식 40 화학식 41
    Figure pat00168
    Figure pat00169


    화학식 42 화학식 43
    Figure pat00170
    Figure pat00171


    화학식 44 화학식 45
    Figure pat00172
    Figure pat00173


    화학식 46 화학식 47
    Figure pat00174
    Figure pat00175

  5. 제 4 항에 있어서, 상기 히드라진온이 치환된 피리미딘 유도체는 상기 화학식 6, 7, 12, 22, 23, 29, 32, 41 및 47 로 표시되는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 히드라진온이 치환된 피리미딘 유도체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 히드라진온이 치환된 피리미딘 유도체, 이의 약제학적 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 c-Met 티로신 키나아제 활성 억제용 약제학적 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 히드라진온이 치환된 피리미딘 유도체, 이의 약제학적 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 이상증식성 질환(hyper proliferative disorder)의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 이상증식성 질환(hyper proliferative disorder)은 암, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 각막 이식 거부, 신생혈관성 녹내장, 홍색증, 증식성 망막증, 건선, 류마티스 관절염, 골관절염, 자가면역 질환, 크론씨병, 재발협착증, 아테롬성 동맥경화, 장관 접착, 궤양, 간경병증, 사구체신염, 당뇨병성 신장병증, 악성 신경화증, 혈전성 미소혈관증, 기관 이식 거부 및 신사구체병증으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 암은 폐암, 위암, 췌장암, 대장암, 난소암, 신장 세포암, 전립선암 또는 뇌종양인 것을 특징으로 하는 조성물.
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