KR20230013102A - 아밀로이드증의 치료 - Google Patents
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Abstract
아밀로이드증을 치료하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 (A)의 화합물, 및 화합물들의 병용물이 본 명세서에 개시된다. 치료되는 아밀로이드증의 유형들 중 일부는 아밀로이드 경쇄(AL) 아밀로이드증, 아밀로이드 A형(AA) 아밀로이드증, 투석-관련 아밀로이드증(DRA), 가족성 또는 유전성 아밀로이드증, 연령-관련(노인성) 전신 아밀로이드증, 및 기관-특이적 아밀로이드증을 포함한다. 다양한 실시 형태에서, 화학식 (A)의 화합물은 아밀로이드증의 치료를 위하여 코르티코스테로이드와 병용하여 사용된다.
Description
모든 우선권 출원에 대한 문헌의 원용
국외 또는 국내 우선권 주장이, 예를 들어, 2020년 5월 19일자로 출원된 미국 가출원 제63/027,194호를 포함한, 본 출원과 함께 출원된 출원 데이터 시트 또는 출원서에서 확인되는 어떠한 모든 출원도 37 CFR 1.57, 및 규칙 4.18 및 20.6 하에서 본 명세서에 참고로 포함된다.
기술분야
본 출원은 화학, 생화학 및 의약 분야에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 단제요법 및 병용 요법, 및 본 명세서에 기재된 요법으로 질병 및/또는 질환을 치료하는 방법이 본 명세서에 개시된다.
설명
아밀로이드증은, 단백질의 잘못된 접힘(misfolding) 및 응집으로 인해 고도로 질서화된 아밀로이드 피브릴을 형성하게 되고 이들이 조직 내에 침착됨으로써 야기되는 질병들의 군을 지칭한다. 아밀로이드증의 유형들 중 일부는 아밀로이드 경쇄(AL) 아밀로이드증, 아밀로이드 A형(AA) 아밀로이드증, 투석-관련 아밀로이드증(DRA), 가족성 또는 유전성 아밀로이드증, 연령-관련(노인성) 전신 아밀로이드증, 및 기관-특이적 아밀로이드증을 포함한다. 치료되지 않은 채로 방치되는 경우, 아밀로이드증은 진행성 기관 손상을 초래할 수 있다. 현재의 아밀로이드증 치료는 화학요법, 줄기 세포 이식 요법, 스테로이드 요법, 기저 장애의 치료, 및 이들의 조합을 포함한다. 그러나, 효과적인 아밀로이드증 치료에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
다양한 실시 형태는 하기를 제공한다: 하기에 상세히 기재된 바와 같은 그리고 청구범위에 요약된 바와 같은, 아밀로이드증의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량의 용도. 하기에 상세히 기재된 바와 같은 그리고 청구범위에 요약된 바와 같은, 아밀로이드증을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. 하기에 상세히 기재된 바와 같은 그리고 청구범위에 요약된 바와 같은, 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 아밀로이드증을 치료하기 위한 방법. 하기에 상세히 기재된 바와 같은 그리고 청구범위에 요약된 바와 같은, 질병에 걸린 세포를 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는 아밀로이드증을 치료하기 위한 방법.
도 1은 OPM-2 마우스 모델에서 화합물 (A)에 반응하는 종양 성장 연구의 결과를 나타낸다.
도 2는 KMS-12-BM 마우스 모델에서 화합물 (A)에 반응하는 종양 성장 연구의 결과를 나타낸다.
도 3은 KMS-12-BM 마우스 모델에서 화합물 (A) 및 덱사메타손에 의한 단제요법 및 병용 요법에 반응하는 종양 성장 연구의 결과를 나타낸다.
도 4는 KMS-12-BM 마우스 모델에서 화합물 (A) 및 보르테조밉에 의한 단제요법 및 병용 요법에 반응하는 종양 성장 연구의 결과를 나타낸다.
도 2는 KMS-12-BM 마우스 모델에서 화합물 (A)에 반응하는 종양 성장 연구의 결과를 나타낸다.
도 3은 KMS-12-BM 마우스 모델에서 화합물 (A) 및 덱사메타손에 의한 단제요법 및 병용 요법에 반응하는 종양 성장 연구의 결과를 나타낸다.
도 4는 KMS-12-BM 마우스 모델에서 화합물 (A) 및 보르테조밉에 의한 단제요법 및 병용 요법에 반응하는 종양 성장 연구의 결과를 나타낸다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 언급된 모든 특허, 출원, 공개 출원 및 기타 간행물은 달리 언급되지 않는 한 전체적으로 참고로 포함된다. 본 명세서에서의 용어에 대해 복수의 정의가 존재하는 경우에, 달리 언급되지 않는 한 이 섹션에 있는 것들이 우선한다.
기가 "선택적으로 치환된"으로 기재되어 있는 경우에는 언제든지, 그 기는 비치환되거나 또는 지시된 치환체 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. 마찬가지로, 기가 "비치환 또는 치환된"으로 기재되어 있는 경우, 치환된다면, 치환체(들)는 지시된 치환체들 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다. 치환체가 지시되어 있지 않은 경우, 지시된 "선택적으로 치환된" 또는 "치환된" 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 사이클로알킬(알킬), 헤테로아릴(알킬), 헤테로사이클릴(알킬), 하이드록시, 알콕시, 아실, 시아노, 할로겐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 니트로, 설페닐, 설피닐, 설포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 일치환된 아민 기, 이치환된 아민 기, 일치환된 아민(알킬) 및 이치환된 아민(알킬)로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)로 치환될 수 있음을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "Ca 내지 Cb"(여기서, "a" 및 "b"는 정수임)는 기의 탄소 원자수를 지칭한다. 지시된 기는 "a" 내지 "b"개(종점 포함)의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어, "C1 내지 C4 알킬" 기는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 모든 알킬 기, 즉 CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 지칭한다. "a"와 "b"가 지정되지 않은 경우, 이러한 정의에 기재된 가장 넓은 범위를 가정하여야 한다.
2개의 "R" 기가 "함께 결합되는" 것으로 기재되어 있는 경우, R 기 및 이들이 부착되어 있는 원자는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 예를 들어, 제한 없이, NRaRb 기의 Ra와 Rb가 "함께 결합되는" 것으로 지시되어 있는 경우, 이는 이들이 서로 공유 결합되어 고리를 형성함을 의미한다:
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은 완전 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 모이어티(moiety)는 분지형 또는 직쇄일 수 있다. 분지형 알킬 기의 예에는 아이소-프로필, sec-부틸, t-부틸 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 직쇄 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 알킬 기는 1 내지 30개의 탄소 원자를 가질 수 있다(본 명세서에 나타날 때마다, "1 내지 30"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 지칭하며; 예를 들어, "1 내지 30개의 탄소 원자"는 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등, 종점을 포함하여 최대 30개의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 경우도 포함한다). 알킬 기는 또한 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알킬일 수 있다. 알킬 기는 또한 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬렌"은 2가 완전 포화 직쇄 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬렌 기의 예에는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌 및 옥틸렌이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 알킬렌 기는 , 그 뒤를 따르는 탄소 원자수, 그 뒤를 따르는 "*"로 나타낼 수 있다. 예를 들어, 가 에틸렌을 나타낸다. 알킬렌 기는 1 내지 30개의 탄소 원자를 가질 수 있다(본 명세서에 나타날 때마다, "1 내지 30"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 지칭하며; 예를 들어, "1 내지 30개의 탄소 원자"는 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등, 종점을 포함하여 최대 30개의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬렌"의 경우도 포함한다). 알킬렌 기는 또한 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알킬일 수 있다. 알킬렌 기는 또한 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 아킬렌 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 예를 들어, 저급 알킬렌 기는 저급 알킬렌 기의 하나 이상의 수소를 대체하고/하거나, 동일 탄소 상의 두 수소 모두를 C3-6 모노사이클릭 사이클로알킬 기(예를 들어, )로 치환함으로써 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알케닐"은 탄소 이중 결합(들)을 함유하는 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 1가 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 지칭하며, 이에는 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 알케닐 기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알키닐"은 탄소 삼중 결합(들)을 함유하는 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 1가 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 지칭하며, 이에는 1-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 알키닐 기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "사이클로알킬"은 (이중 또는 삼중 결합이 없는) 완전 포화 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭(예컨대, 바이사이클릭) 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리들은 융합, 가교, 또는 스피로 방식으로 함께 결합될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "융합된"은 2개의 원자 및 하나의 결합을 공유하는 2개의 고리를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "가교된 사이클로알킬"은 사이클로알킬이 비인접 원자들을 연결하는 하나 이상의 원자의 결합을 함유하는 화합물을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "스피로"는 1개의 원자를 공유하고 2개의 고리가 가교에 의해 연결되지 않은 2개의 고리를 나타낸다. 사이클로알킬 기는 고리(들) 내에 3 내지 30개의 원자, 고리(들) 내에 3 내지 20개의 원자, 고리(들) 내에 3 내지 10개의 원자, 고리(들) 내에 3 내지 8개의 원자 또는 고리(들) 내에 3 내지 6개의 원자를 함유할 수 있다. 사이클로알킬 기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 모노-사이클로알킬 기의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 포함되지만 어떠한 방식으로든 이로 한정되지 않는다. 융합된 사이클로알킬 기의 예는 데카하이드로나프탈레닐, 도데카하이드로-1H-페날레닐 및 테트라데카하이드로안트라세닐이고; 가교된 사이클로알킬 기의 예는 바이사이클로[1.1.1]펜틸, 아다만타닐 및 노르보르나닐이며; 스피로 사이클로알킬 기의 예에는 스피로[3.3]헵탄 및 스피로[4.5]데칸이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 고리 내에 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭(예컨대, 바이사이클릭) 탄화수소 고리 시스템을 지칭하지만; 이중 결합이 하나 초과로 존재한다면, 이들은 모든 고리 전체에 걸쳐 완전히 비편재화된 파이-전자계를 형성할 수 없다(그렇지 않으면, 그 기는 본 명세서에 정의된 바와 같이 "아릴"일 것이다). 사이클로알케닐 기는 고리(들) 내에 3 내지 10개의 원자, 고리(들) 내에 3 내지 8개의 원자 또는 고리(들) 내에 3 내지 6개의 원자를 함유할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합, 가교 또는 스피로 방식으로 함께 연결될 수 있다. 사이클로알케닐 기는 비치환될 수 있거나 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "아릴"은, 모든 고리 전체에 걸쳐 완전히 비편재화된 파이-전자계를 갖는, 카르보사이클릭(모두 탄소) 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭(예컨대, 바이사이클릭) 방향족 고리 시스템(2개의 카르보사이클릭 고리가 화학 결합을 공유하는 융합 고리 시스템을 포함함)을 지칭한다. 아릴 기 내의 탄소 원자의 개수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 아릴 기는 C6-C14 아릴 기, C6-C10 아릴 기 또는 C6 아릴 기일 수 있다. 아릴 기의 예에는 벤젠, 나프탈렌 및 아줄렌이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자), 즉, 질소, 산소 및 황을 포함하지만 이로 한정되지 않는, 탄소 이외의 원소를 함유하는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭(예컨대, 바이사이클릭) 방향족 고리 시스템(완전히 비편재화된 파이-전자계를 갖는 고리 시스템)을 지칭한다. 헤테로아릴 기의 고리(들) 내의 원자의 개수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴 기는 고리(들) 내에 4 내지 14개의 원자, 고리(들) 내에 5 내지 10개의 원자 또는 고리(들) 내에 5개 또는 6개의 원자, 예컨대 9개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자; 8개의 탄소 원자 및 2개의 헤테로 원자; 7개의 탄소 원자 및 3개의 헤테로 원자; 8개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자; 7개의 탄소 원자 및 2개의 헤테로 원자; 6개의 탄소 원자 및 3개의 헤테로 원자; 5개의 탄소 원자 및 4개의 헤테로 원자; 5개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자; 4개의 탄소 원자 및 2개의 헤테로 원자; 3개의 탄소 원자 및 3개의 헤테로 원자; 4개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자; 3개의 탄소 원자 및 2개의 헤테로 원자; 또는 2개의 탄소 원자 및 3개의 헤테로 원자를 함유할 수 있다. 더욱이, 용어 "헤테로아릴"은 2개의 고리, 예컨대 적어도 하나의 아릴 고리와 적어도 하나의 헤테로아릴 고리, 또는 적어도 2개의 헤테로아릴 고리가 적어도 하나의 화학 결합을 공유하는 융합 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 고리의 예에는 푸란, 푸라잔, 티오펜, 벤조티오펜, 프탈라진, 피롤, 옥사졸, 벤족사졸, 1,2,3-옥사다이아졸, 1,2,4-옥사다이아졸, 티아졸, 1,2,3-티아다이아졸, 1,2,4-티아다이아졸, 벤조티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 피라졸, 벤조피라졸, 아이속사졸, 벤조아이속사졸, 아이소티아졸, 트라이아졸, 벤조트라이아졸, 티아다이아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 퓨린, 프테리딘, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린 및 트라이아진이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로알리사이클릴"은 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원, 최대 18원 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트라이사이클릭 고리 시스템을 지칭하는데, 여기서 탄소 원자는 1 내지 5개의 헤테로원자와 함께, 상기 고리 시스템을 구성한다. 헤테로사이클은 선택적으로 하나 이상의 불포화 결합을 함유할 수 있지만, 이러한 불포화 결합은 완전히 비편재화된 파이-전자계가 모든 고리 전체에 걸쳐 발생되지 않는 방식으로 위치된다. 헤테로원자(들)는 탄소 이외의 원소로서, 이에는 산소, 황, 및 질소가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 헤테로사이클은 하나 이상의 카르보닐 또는 티오카르보닐 작용기를 추가로 함유하여, 그 정의에 옥소-시스템 및 티오-시스템, 예컨대 락탐, 락톤, 사이클릭 이미드, 사이클릭 티오이미드 및 사이클릭 카르바메이트가 포함되게 할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리들은 융합, 가교, 또는 스피로 방식으로 함께 결합될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "융합된"은 2개의 원자 및 하나의 결합을 공유하는 2개의 고리를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "가교된 헤테로사이클릴" 또는 "가교된 헤테로알리사이클릴"은 헤테로사이클릴 또는 헤테로알리사이클릴이 비인접 원자들을 연결하는 하나 이상의 원자의 결합을 함유하는 화합물을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "스피로"는 1개의 원자를 공유하고 2개의 고리가 가교에 의해 연결되지 않은 2개의 고리를 나타낸다. 헤테로사이클릴 및 헤테로알리사이클릴 기는 고리(들) 내에 3 내지 30개의 원자, 고리(들) 내에 3 내지 20개의 원자, 고리(들) 내에 3 내지 10개의 원자, 고리(들) 내에 3 내지 8개의 원자 또는 고리(들) 내에 3 내지 6개의 원자를 함유할 수 있다. 예를 들어, 5개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자; 4개의 탄소 원자 및 2개의 헤테로 원자; 3개의 탄소 원자 및 3개의 헤테로 원자; 4개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자; 3개의 탄소 원자 및 2개의 헤테로 원자; 2개의 탄소 원자 및 3개의 헤테로 원자; 1개의 탄소 원자 및 4개의 헤테로 원자; 3개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자; 또는 2개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자를 함유할 수 있다. 추가적으로, 헤테로알리사이클릭 내의 임의의 질소는 4차화될 수 있다. 헤테로사이클릴 또는 헤테로알리사이클릭 기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 그러한 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로알리사이클릴" 기의 예에는 1,3-다이옥신, 1,3-다이옥산, 1,4-다이옥산, 1,2-다이옥솔란, 1,3-다이옥솔란, 1,4-다이옥솔란, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,3-옥사티올란, 1,3-다이티올, 1,3-다이티올란, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 석신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 다이옥소피페라진, 하이단토인, 다이하이드로우라실, 트라이옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트라이아진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 아이소옥사졸린, 아이소옥사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘, 모르폴린, 옥시란, 피페리딘 N-옥사이드, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 아제판, 피롤리돈, 피롤리디온, 4-피페리돈, 피라졸린, 피라졸리딘, 2-옥소피롤리딘, 테트라하이드로피란, 4H-피란, 테트라하이드로티오피란, 티아모르폴린, 티아모르폴린 설폭사이드, 티아모르폴린 설폰, 및 이들의 벤조-융합 유사체(예를 들어, 벤즈이미다졸리디논, 테트라하이드로퀴놀린, 및/또는 3,4-메틸렌다이옥시페닐)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 스피로 헤테로사이클릴 기의 예에는 2-아자스피로[3.3]헵탄, 2-옥사스피로[3.3]헵탄, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄, 2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄, 2-옥사스피로[3.4]옥탄 및 2-아자스피로[3.4]옥탄이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "아르알킬" 및 "아릴(알킬)"은, 치환체로서, 저급 알킬렌 기를 통해 연결된 아릴 기를 지칭한다. 아르알킬의 저급 알킬렌 및 아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 예에는 벤질, 2-페닐알킬, 3-페닐알킬 및 나프틸알킬이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "헤테로아르알킬" 및 "헤테로아릴(알킬)"은, 치환체로서, 저급 알킬렌 기를 통해 연결된 헤테로아릴 기를 지칭한다. 헤테로아르알킬의 저급 알킬렌 및 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 예에는 2-티에닐알킬, 3-티에닐알킬, 푸릴알킬, 티에닐알킬, 피롤릴알킬, 피리딜알킬, 아이소옥사졸릴알킬 및 이미다졸릴알킬 및 이들의 벤조-융합된 유사체가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"헤테로알리사이클릴(알킬)" 및 "헤테로사이클릴(알킬)"은, 치환체로서, 저급 알킬렌 기를 통해 연결된 헤테로사이클릭 또는 헤테로알리사이클릭 기를 지칭한다. (헤테로알리사이클릴)알킬의 저급 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 치환 또는 비치환될 수 있다. 예에는 테트라하이드로-2H-피란-4-일(메틸), 피페리딘-4-일(에틸), 피페리딘-4-일(프로필), 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일(메틸) 및 1,3-티아지난-4-일(메틸)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "알콕시"는 화학식 -OR을 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)이며, 이는 본 명세서에 정의되어 있다. 알콕시의 비제한적인 목록은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시(아이소프로폭시), n-부톡시, 아이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 페녹시 및 벤족시이다. 알콕시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "아실"은, 치환체로서, 카르보닐 기를 통해 연결된, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 및 헤테로사이클릴(알킬)을 지칭한다. 예에는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일 및 아크릴이 포함된다. 아실은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"시아노" 기는 "-CN" 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "할로겐 원자" 또는 "할로겐"은 원소 주기율표의 7열의 방사선-안정성(radio-stable) 원자, 예컨대 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중 임의의 하나를 의미한다.
"티오카르보닐" 기는 "-C(=S)R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 O-카르복시에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 티오카르보닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-카르바밀" 기는 "-OC(=O)N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-카르바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-카르바밀" 기는 "ROC(=O)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-카르바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-티오카르바밀" 기는 "-OC(=S)-N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-티오카르바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-티오카르바밀" 기는 "ROC(=S)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-티오카르바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"C-아미도" 기는 "-C(=O)N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. C-아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-아미도" 기는 "RC(=O)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"S-설폰아미도" 기는 "-SO2N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. S-설폰아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-설폰아미도" 기는 "RSO2N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-설폰아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-카르복시" 기는 "RC(=O)O-" 기를 지칭하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있으며, 이는 본 명세서에 정의된 바와 같다. O-카르복시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어 "에스테르" 및 "C-카르복시"는 "-C(=O)OR" 기를 지칭하며, 여기서 R은 O-카르복시에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 에스테르 및 C-카르복시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"니트로" 기는 " -NO2" 기를 지칭한다.
"설페닐" 기는 "-SR" 기를 지칭하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. 설페닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"설피닐" 기는 "-S(=O)-R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 설페닐에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 설피닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"설포닐" 기는 "SO2R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 설페닐에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 설포닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "할로알킬"은 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐으로 대체된 알킬 기(예를 들어, 모노-할로알킬, 다이-할로알킬, 트라이-할로알킬 및 폴리할로알킬)를 지칭한다. 그러한 기에는 클로로메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 1-클로로-2-플루오로메틸, 2-플루오로아이소부틸 및 펜타플루오로에틸이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 할로알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "할로알콕시"는 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐으로 대체된 알콕시 기(예를 들어, 모노-할로알콕시, 다이-할로알콕시 및 트라이-할로알콕시)를 지칭한다. 그러한 기에는 클로로메톡시, 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 1-클로로-2-플루오로메톡시 및 2-플루오로아이소부톡시가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 할로알콕시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "아미노" 및 "비치환된 아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
"일치환된 아민" 기는 "-NHRA" 기를 지칭하며, 여기서 RA는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있으며, 이는 본 명세서에 정의된 바와 같다. RA는 치환 또는 비치환될 수 있다. 일치환된 아민 기는, 예를 들어 모노-알킬아민 기, 모노-C1-C6 알킬아민 기, 모노-아릴아민 기, 모노-C6-C10 아릴아민 기 등을 포함할 수 있다. 일치환된 아민 기의 예에는 -NH(메틸), -NH(페닐) 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"이치환된 아민" 기는 "-NRARB" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있으며, 이는 본 명세서에 정의된 바와 같다. RA 및 RB는 독립적으로 치환 또는 비치환될 수 있다. 이치환된 아민 기는, 예를 들어 다이-알킬아민 기, 다이-C1-C6 알킬아민 기, 다이-아릴아민 기, 다이-C6-C10 아릴아민 기 등을 포함할 수 있다. 이치환된 아민 기의 예에는 -N(메틸)2, -N(페닐)(메틸), -N(에틸)(메틸) 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "일치환된 아민(알킬)" 기는, 치환체로서, 저급 알킬렌 기를 통해 연결된 본 명세서에 제공된 바와 같은 일치환된 아민을 지칭한다. 일치환된 아민(알킬)은 치환 또는 비치환될 수 있다. 일치환된 아민(알킬) 기는, 예를 들어 모노-알킬아민(알킬) 기, 모노-C1-C6 알킬아민(C1-C6 알킬) 기, 모노-아릴아민(알킬) 기, 모노-C6-C10 아릴아민(C1-C6 알킬) 기 등을 포함할 수 있다. 일치환된 아민(알킬)기의 예에는 -CH2NH(메틸), -CH2NH(페닐), -CH2CH2NH(메틸), -CH2CH2NH(페닐) 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "이치환된 아민(알킬)" 기는, 치환체로서, 저급 알킬렌 기를 통해 연결된 본 명세서에 제공된 바와 같은 이치환된 아민을 지칭한다. 이치환된 아민(알킬)은 치환 또는 비치환될 수 있다. 이치환된 아민(알킬) 기는, 예를 들어 다이알킬아민(알킬) 기, 다이-C1-C6 알킬아민(C1-C6 알킬) 기, 다이-아릴아민(알킬) 기, 다이-C6-C10 아릴아민(C1-C6 알킬) 기 등을 포함할 수 있다. 이치환된 아민(알킬)기의 예에는 -CH2N(메틸)2, -CH2N(페닐)(메틸), -NCH2(에틸)(메틸), -CH2CH2N(메틸)2, -CH2CH2N(페닐)(메틸), -NCH2CH2(에틸)(메틸) 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
치환체의 수가 명시되어 있지 않은 경우(예를 들어, 할로알킬), 하나 이상의 치환체가 존재할 수 있다. 예를 들어, "할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 포함할 수 있다. 다른 예로서, "C1-C3 알콕시페닐"은 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 하나 이상의 동일하거나 상이한 알콕시 기를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 라디칼은, 라디칼을 함유하는 화학종이 다른 화학종에 공유 결합될 수 있도록, 단일 홀전자를 갖는 화학종을 나타낸다. 따라서, 이와 관련하여, 라디칼은 반드시 자유 라디칼은 아니다. 오히려, 라디칼은 더 큰 분자의 특정 부분을 나타낸다. 용어 "라디칼"은 용어 "기"와 상호교환 가능하게 사용될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 그것이 투여되는 유기체에 대해 상당한 자극을 야기하지 않는 화합물의 염을 지칭하고, 그러한 염은 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 소실시키지 않는다. 일부 실시 형태에서, 염은 화합물의 산 부가 염이다. 약제학적 염은 화합물을 무기 산, 예컨대 할로겐화수소산(예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산(예컨대, 2,3-다이하이드록시프로필 다이하이드로겐 포스페이트)과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 염은 또한, 화합물을 유기 산, 예컨대 지방족 또는 방향족 카르복실산 또는 설폰산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 석신산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 트라이플루오로아세트산, 벤조산, 살리실산, 2-옥소펜탄이산 또는 나프탈렌설폰산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 염은 또한, 화합물을 염기와 반응시켜 염, 예컨대 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 칼륨 또는 리튬 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 탄산 염, 중탄산 염, 다이사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, C1-C7 알킬아민, 사이클로헥실아민, 트라이에탄올아민, 에틸렌다이아민과 같은 유기 염기의 염 및 아르기닌 및 라이신과 같은 아미노산과의 염을 형성함으로써 얻어질 수 있다. 당업자는 염이 질소계 기(예를 들어, NH2)의 양성자화에 의해 형성되는 경우, 질소계 기는 양전하와 회합될 수 있고(예를 들어, NH2는 NH3 +가 될 수 있음), 양전하는 음으로 하전된 반대이온(예컨대, Cl-)에 의해 균형이 이루어질 수 있음을 이해한다.
하나 이상의 키랄 중심을 갖는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물에서, 절대 입체화학이 명백히 나타나 있지 않다면, 각각의 중심은 독립적으로 R-배치 또는 S-배치 또는 이들의 혼합일 수 있음이 이해된다. 따라서, 본 명세서에 제공된 화합물은 거울상 이성질체적으로 순수하거나, 거울상 이성질체적으로 풍부하거나, 라세미 혼합물이거나, 부분입체 이성질체적으로 순수하거나, 부분입체 이성질체적으로 풍부하거나, 또는 입체이성질체 혼합물일 수 있다. 게다가, 하나 이상의 이중 결합(들)을 가져서 E 또는 Z로 정의될 수 있는 기하 이성질체를 생성하는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물에서, 각각의 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z, 또는 이들의 혼합일 수 있음이 이해된다. 마찬가지로, 기재된 임의의 화합물에서, 모든 호변이성질체 형태를 또한 포함시키고자 함이 이해된다.
본 명세서에 개시된 화합물이 채워지지 않은 원자가를 갖는 경우, 원자가는 수소 또는 이의 동위원소, 예를 들어 수소-1(경수소) 및 수소-2(중수소)로 채워져야 함이 이해되어야 한다.
본 명세서에 기재된 화합물이 동위원소로 표지될 수 있음이 이해된다. 중수소와 같은 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 기인되는, 예를 들어 증가된 생체내 반수명 또는 감소된 투여량 요건과 같은 소정의 치료적 이점을 제공할 수 있다. 화합물 구조에 나타낸 바와 같은 각각의 화학 원소는 상기 원소의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 구조에서, 수소 원자가 화합물에 존재하는 것으로 명시적으로 개시되거나 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 임의의 위치에서, 수소 원자는, 수소-1(경수소) 및 수소-2(중수소)를 포함하지만 이로 한정되지 않는, 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 본 명세서에서의 화합물에 대한 언급은 그 문맥이 명백히 달리 나타내지 않는 한 모든 잠재적인 동위원소 형태를 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법 및 병용물은 결정질 형태(이는 다형체로도 알려져 있으며, 이는 화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 패킹 배열을 포함함), 비정질 상(phase), 염, 용매화물, 및 수화물을 포함하는 것으로 이해된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매와의 용매화 형태로 존재한다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 비용매화 형태로 존재한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하고, 약제학적으로 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등에 의한 결정화의 공정 동안 형성될 수 있다. 수화물이 용매가 물인 경우에 형성되거나, 알코올레이트가 용매가 알코올인 경우에 형성된다. 게다가, 본 명세서에 제공된 화합물은 비용매화 형태뿐만 아니라 용매화 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 본 명세서에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위하여 비용매화 형태와 등가인 것으로 여겨진다.
일정 범위의 값이 제공되는 경우, 상한치 및 하한치, 그리고 그 범위의 상한치와 하한치 사이의 각각의 중간값이 실시 형태 내에 포함되는 것으로 이해된다.
본 출원에 사용되는 용어 및 어구, 및 이들의 변형은, 특히 첨부된 청구범위에서, 달리 명백히 언급되지 않는 한, 제한적인 것과 대조적으로 개방형(open ended)인 것으로 해석되어야 한다. 전술한 것의 예로서, 용어 '포함하는'은 '제한 없이, 포함하는', '포함하지만, 이로 한정되지 않는' 등의 의미로 읽혀져야 하고; 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 '포함하는'은 '구비하는', '함유하는', 또는 '에 의해 특징지어지는'과 동의어이고, 포괄적 또는 개방형이고 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않고; 용어 '갖는'은 '적어도 갖는'으로 해석되어야 하고; 용어 '포함한다'는 '포함하지만 한정되지 않는다'로 해석되어야 하고; 용어 '예'는 논의에서 아이템의 예시적인 경우를 제공하기 위해 사용되고, 이의 총망라한 또는 제한적인 목록이 아니고; '바람직하게는', '바람직한', '원하는', 또는 '요망하는' 및 유사한 의미의 단어와 같은 용어의 사용은 소정의 특징부들이 구조 또는 기능에 결정적이거나, 본질적이거나, 또는 심지어는 중요한 것임을 내포하는 것으로 이해되어서는 안 되고, 대신에 단지 특정 실시 형태에서 이용될 수 있거나 이용될 수 없는 대안적 또는 추가의 특징부를 강조하고자 하는 것으로 이해되어야 한다. 게다가, 용어 "포함하는"은 어구 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는"과 동의어로 해석되어야 한다. 화합물, 조성물 또는 장치와 관련하여 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 화합물, 조성물 또는 장치가 적어도 언급된 특징부들 또는 구성요소들을 포함하지만, 또한 추가의 특징부들 또는 구성요소들을 포함할 수 있음을 의미한다.
본 명세서에서 실질적으로 임의의 복수 및/또는 단수 용어의 사용과 관련하여, 당업자는 문맥 및/또는 적용에 적절하게 복수를 단수로 번역하고/하거나 단수를 복수로 번역할 수 있다. 다양한 단수/복수 교환이 명료함을 위해 본 명세서에 명시적으로 기재될 수 있다. 부정 관사("a" 또는 "an")는 복수형을 배제하지 않는다. 소정의 측정치가 서로 상이한 종속항에서 언급된다는 사실만으로 이들 측정치의 조합이 유리하게 사용될 수 없음을 나타내지 않는다. 청구범위 내의 임의의 참조 부호는 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
화합물
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 아밀로이드증을 치료하기 위한 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량의 용도에 관한 것으로, 여기서 화학식 (A)는 하기 구조를 갖는다:
상기 식에서, R1은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 비치환된 모노-C1-C6 알킬아민 및 비치환된 다이-C1-C6 알킬아민으로부터 선택될 수 있고; 각각의 R2는 독립적으로, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬 및 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택될 수 있고; 또는 m이 2 또는 3일 때, 각각의 R2는 독립적으로, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬 및 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있거나, 또는 2개의 R2 기가, 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 결합되어, 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고; R4는 NO2, S(O)R6, SO2R6, 할로겐, 시아노 및 비치환된 C1-C6 할로알킬로부터 선택될 수 있고; R5는 -X1-(Alk1)n-R7일 수 있고; Alk1은 비치환된 C1-C4 알킬렌, 및 플루오로, 클로로, 비치환된 C1-C3 알킬 및 비치환된 C1-C3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-C4 알킬렌으로부터 선택될 수 있고; R6은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬 및 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택될 수 있고; R7은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 하이드록시, 아미노, 치환 또는 비치환된, 일치환된 아민 기, 치환 또는 비치환된, 이치환된 아민 기, 치환 또는 비치환된 N-카르바밀, 치환 또는 비치환된 C-아미도 및 치환 또는 비치환된 N-아미도로부터 선택될 수 있고; m은 0, 1, 2 또는 3일 수 있고; n은 0 및 1로부터 선택될 수 있고; X1은 -O-, -S- 및 -NH-로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 구조의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:
일부 실시 형태에서, R1은 할로겐, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1은 플루오로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1은 클로로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1은 수소일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R1은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, R1은 치환된 C1-C6 알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R1은 비치환된 C1-C6 알킬일 수 있다. 적합한 C1-C6 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, tert-부틸, 펜틸(분지형 및 직쇄) 및 헥실(분지형 및 직쇄)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, R1은 비치환된 메틸 또는 비치환된 에틸일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R1은 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 예를 들어 치환 또는 비치환된 모노-할로 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 다이-할로 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 트라이-할로 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 테트라-할로 C1-C6 알킬 또는 치환 또는 비치환된 펜타-할로 C1-C6 알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1은 비치환된 C1-C6 할로알킬, 예를 들어 -CHF2, -CF3, -CH2CF3 또는 -CF2CH3일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R1은 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, R1은 치환된 모노사이클릭 C3-C6 사이클로알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R1은 비치환된 모노사이클릭 C3-C6 사이클로알킬일 수 있다. 적합한 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬 기의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, [1.1.1]바이사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, R1은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, R1은 치환된 C1-C6 알콕시일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R1은 비치환된 C1-C6 알콕시일 수 있다. 적합한 C1-C6 알콕시 기의 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, 아이소부톡시, tert-부톡시, 펜톡시(분지형 및 직쇄) 및 헥속시(분지형 및 직쇄)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, R1은 비치환된 메톡시 또는 비치환된 에톡시일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R1은 비치환된 모노-C1-C6 알킬아민, 예를 들어 메틸아민, 에틸아민, n-프로필아민, 아이소프로필아민, n-부틸아민, 아이소부틸아민, tert-부틸아민, 펜틸아민(분지형 및 직쇄) 및 헥실아민(분지형 및 직쇄)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1은 메틸아민 또는 에틸아민일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R1은 비치환된 다이-C1-C6 알킬아민일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 다이-C1-C6 알킬아민 내의 각각의 C1-C6 알킬은 동일하다. 다른 실시 형태에서, 다이-C1-C6 알킬아민 내의 각각의 C1-C6 알킬은 상이하다. 적합한 다이-C1-C6 알킬아민 기의 예에는 다이-메틸아민, 다이-에틸아민, (메틸)(에틸)아민, (메틸)(아이소프로필)아민 및 (에틸)(아이소프로필)아민이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, m은 0일 수 있다. m이 0일 때, 당업자는 R2가 부착되어 있는 고리가 비치환되어 있음을 이해한다. 일부 실시 형태에서, m은 1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, m은 2일 수 있다. 일부 실시 형태에서, m은 3일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 1개의 R2는 비치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, tert-부틸, 펜틸(분지형 및 직쇄) 및 헥실(분지형 및 직쇄))일 수 있고, 존재한다면 임의의 다른 R2는 독립적으로, 할로겐(예를 들어, 플루오로 또는 클로로), 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들), 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들) 및 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들)로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R2는 독립적으로, 비치환된 C1-C6 알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, m은 2일 수 있고; 각각의 R2는 같은 자리(geminal)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, m은 2일 수 있고; 각각의 R2는 이웃자리(vicinal)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, m은 2일 수 있고; 각각의 R2는 비치환된 메틸일 수 있다. 일부 실시 형태에서, m은 2일 수 있고; 각각의 R2는 비치환된 같은 자리 메틸일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 2개의 R2 기가, 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 결합되어, 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 C3-C6 사이클로알킬을 형성할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 2개의 R2 기가, 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 결합되어, 치환된 모노사이클릭 C3-C6 사이클로알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들을 형성할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 2개의 R2 기가, 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 결합되어, 비치환된 모노사이클릭 C3-C6 사이클로알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들을 형성할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 2개의 R2 기가, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합되어, 비치환된 사이클로프로필을 형성할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 2개의 R2 기가, 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 결합되어, 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 2개의 R2 기가, 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 결합되어, 치환된 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 2개의 R2 기가, 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 결합되어, 비치환된 모노사이클릭 3원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 치환된 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 적합한 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴 기의 예에는 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 옥세탄, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피페리딘, 테트라하이드로피란, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린 및 다이옥산이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, R4는 NO2일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4는 시아노일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4는 할로겐일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R4는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4는 -CF3일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R4는 S(O)R6일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4는 SO2R6일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4는 SO2CF3일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R6은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, R6은 치환된 C1-C6 알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R6은 비치환된 C1-C6 알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R6은 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, R6은 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R6은 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬일 수 있다. 적합한 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬 기의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, [1.1.1]바이사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, R6은 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6은 -CF3일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R5는 -X1-(Alk1)n-R7일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X1은 -O-일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X1은 -S-일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X1은 -NH-일 수 있다.
일부 실시 형태에서, Alk1은 비치환된 -(CH2)1-4-*일 수 있으며, 여기서 "*"는 R7에 대한 부착점을 나타낸다. 일부 실시 형태에서, Alk1은 , , , 또는 일 수 있다.
일부 실시 형태에서, Alk1은 치환된 일 수 있으며, 여기서 "*"는 R7에 대한 부착점을 나타낸다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, Alk1은 치환된 메틸렌, 치환된 에틸렌, 치환된 프로필렌 또는 치환된 부틸렌일 수 있다. 일부 실시 형태에서, Alk1은 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, Alk1은 할로겐(예컨대, 플루오로 또는 클로로) 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들로 일치환될 수 있다. 다른 실시 형태에서, Alk1은 비치환된 C1-C3 할로알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들로 일치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, Alk1은 플루오로 또는 비치환된 메틸로 일치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, Alk1은 1개의 플루오로 및 1개의 비치환된 C1-C3 알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들로 이치환될 수 있다. 다른 실시 형태에서, Alk1은 1개의 비치환된 C1-C3 할로알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들, 및 1개의 비치환된 C1-C3 알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들로 이치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, Alk1은 1개의 플루오로 및 1개의 비치환된 메틸로 이치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, Alk1은 비치환된 C1-C3 알킬 기, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들로부터 독립적으로 선택되는 2개로 이치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, Alk1은 비치환된 메틸로 이치환될 수 있다.
일부 실시 형태에서, n은 0일 수 있다. n이 0일 때, 당업자는 X1이 R7에 직접 연결되어 있음을 이해한다. 일부 실시 형태에서, n은 1일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R7은 치환 또는 비치환된, 일치환된 아민 기일 수 있다. 예를 들어, R7은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C6-C10 아릴, 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 5원 내지 10원 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬(비치환된 C1-C6 알킬), 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C6-C10 아릴(비치환된 C1-C6 알킬), 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 5원 내지 10원 헤테로아릴(비치환된 C1-C6 알킬) 또는 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 3원 내지 10원 헤테로사이클릴(비치환된 C1-C6 알킬)로 일치환된 아미노 기일 수 있다. 적합한 일치환된 아민 기의 예에는 -NH(메틸), -NH(아이소프로필), -NH(사이클로프로필), -NH(페닐), -NH(벤질) 및 -NH(피리딘-3-일)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, R7은 치환 또는 비치환된, 이치환된 아민 기일 수 있다. 예를 들어, R7은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C6-C10 아릴, 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 5원 내지 10원 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬(비치환된 C1-C6 알킬), 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C6-C10 아릴(비치환된 C1-C6 알킬), 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 5원 내지 10원 헤테로아릴(비치환된 C1-C6 알킬) 또는 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 3원 내지 10원 헤테로사이클릴(비치환된 C1-C6 알킬)로 일치환된 아미노 기로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환체로 치환된 아미노 기일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 2개의 치환체는 동일할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 2개의 치환체는 상이할 수 있다. 적합한 이치환된 아민 기의 예에는 -N(메틸)2, -N(에틸)2, -N(아이소프로필)2, -N(벤질)2, -N(에틸)(메틸), -N(아이소프로필)(메틸), -N(에틸)(아이소프로필), -N(페닐)(메틸) 및 -N(벤질)(메틸)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, R7은 치환 또는 비치환된 N-카르바밀, 치환 또는 비치환된 C-아미도 및 치환 또는 비치환된 N-아미도로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, R7은 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R7은 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R7은 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 C3-C10 사이클로알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R7은 치환 또는 비치환된 바이사이클릭 C3-C10 사이클로알킬, 예를 들어 가교된, 융합된 또는 스피로 C3-C10 사이클로알킬일 수 있다. 적합한 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C10 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 스피로[3.3]헵틸, 스피로[2.3]헥실, 스피로[3.4]옥틸, 스피로[3.5]노닐, 스피로[3.6]데실, 스피로[2.4]헵틸, 스피로[4.4]노닐, 스피로[4.5]데실, 스피로[2.5]옥틸, 스피로[3.5]노닐, 바이사이클로[1.1.1]펜틸, 바이사이클로[2.1.1]헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 데카하이드로나프탈레닐, 옥타하이드로-1H-인데닐, 옥타하이드로펜탈레닐, 바이사이클로[4.2.0]옥틸, 바이사이클로[2.1.0]펜틸 및 바이사이클로[3.2.0]헵틸을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, R7은 치환 또는 비치환된 C6-C10 스피로사이클로알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R7은 치환된 C6-C10 스피로사이클로알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R7은 비치환된 C6-C10 스피로사이클로알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R7은 치환 또는 비치환된 -사이클로프로필-사이클로부틸 스피로알킬,
-사이클로프로필-사이클로펜틸 스피로알킬, -사이클로프로필-사이클로헥실 스피로알킬, -사이클로프로필-사이클로헵틸 스피로알킬, -사이클로프로필-사이클로옥틸 스피로알킬, -사이클로부틸-사이클로프로필 스피로알킬, -사이클로부틸-사이클로부틸 스피로알킬, -사이클로부틸-사이클로펜틸 스피로알킬,
-사이클로부틸-사이클로헥실 스피로알킬, -사이클로부틸-사이클로헵틸 스피로알킬, -사이클로펜틸-사이클로프로필 스피로알킬, -사이클로펜틸-사이클로부틸 스피로알킬, -사이클로펜틸-사이클로펜틸 스피로알킬, 사이클로펜틸-사이클로헥실 스피로알킬, -사이클로헥실-사이클로프로필 스피로알킬,
-사이클로헥실-사이클로부틸 스피로알킬, -사이클로헥실-사이클로펜틸 스피로알킬, -사이클로헵틸-사이클로프로필 스피로알킬, -사이클로헵틸-사이클로부틸 스피로알킬 또는 -사이클로옥틸-사이클로프로필 스피로알킬일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R7은 치환 또는 비치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R7은 치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클릴일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R7은 비치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R7은 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 3원 내지 10원 헤테로사이클릴일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R7은 치환 또는 비치환된 바이사이클릭 5원 내지 10원 헤테로사이클릴, 예를 들어 융합된, 가교된 또는 스피로 5원 내지 10원 헤테로사이클릴일 수 있다. 적합한 치환 또는 비치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클릴 기는 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 옥세탄, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피페리딘, 테트라하이드로피란, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 다이옥산, 2-아자스피로[3.3]헵탄, 2-옥사스피로[3.3]헵탄, 2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄, 2-아자스피로[3.4]옥탄, 6-옥사스피로[3.4]옥탄, 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난, 7-옥사스피로[3.5]노난 및 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 질소 원자 상에서 치환될 수 있다.
일부 실시 형태에서, R7은 치환 또는 비치환된 6원 내지 10원 스피로 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R7은 치환된 6원 내지 10원 스피로 헤테로사이클릴일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R7은 비치환된 6원 내지 10원 스피로 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R7은 치환 또는 비치환된 아자스피로헥산, 아자스피로헵탄, 아자스피로옥탄, 옥사스피로헥산, 옥사스피로헵탄, 옥사스피로옥탄, 다이아자스피로헥산, 다이아자스피로헵탄, 다이아자스피로옥탄, 다이옥사스피로헥산, 다이옥사스피로헵탄, 다이옥사스피로옥탄, 옥사-아자스피로헥산, 옥사-아자스피로헵탄 또는 옥사-아자스피로옥탄일 수 있다. 적합한 치환 또는 비치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클릴 기는 2-아자스피로[3.3]헵탄, 2-옥사스피로[3.3]헵탄, 2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄, 2-아자스피로[3.4]옥탄, 6-옥사스피로[3.4]옥탄, 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난, 7-옥사스피로[3.5]노난 및 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 치환 또는 비치환된 6원 내지 10원 스피로 헤테로사이클릴은 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 치환 또는 비치환된 6원 내지 10원 스피로 헤테로사이클릴은 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 치환된 6원 내지 10원 스피로헤테로사이클릴은 하나 이상의 질소 원자 상에서 치환될 수 있다.
일부 실시 형태에서, R7은 하이드록시 또는 아미노일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R7은 비치환될 수 있다. 다른 실시 형태에서, R7은 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R7은 비치환된 C1-C6 알킬(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들), 비치환된 C1-C6 알콕시(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들), 플루오로, 클로로, 하이드록시 및 -SO2-(비치환된 C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다. 예를 들어, R7의 C1-C6 알콕시, C3-C10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 일치환된 아민 기, 이치환된 아민 기, N-카르바밀, C-아미도 및 N-아미도 기는 상기 언급된 치환체들 중 임의의 것으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다.
일부 실시 형태에서, R7은 일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, R7은 또는 일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R7은 일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서 R7은 또는 일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R7은 일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R7은 일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서 R7은 또는 일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R7은 일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서 R7은 또는 , 예컨대 , , 또는 일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 (AA), 화학식 (BB), 화학식 (CC) 및 화학식 (DD)의 화합물:
또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택될 수 있다.
화학식 (A)의 화합물의 예에는 하기:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 , 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다.
화학식 (A)의 화합물은 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께, 국제 특허 출원 공개 WO 2019/139902호, WO 2019/139900호, WO 2019/139907호 및 WO 2019/139899호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있으며, 이들은 각각 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 국제 특허 출원 공개 WO 2019/139902호, WO 2019/139900호, WO 2019/139907호 및 WO 2019/139899호에 기재된 바와 같이, 화학식 (A)의 화학물은 Bcl-2 억제제이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (A)의 화합물은 아밀로이드증의 치료를 위하여 단제요법으로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (A)의 화합물은 다른 활성 성분 없이 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (A)의 화합물은 아밀로이드증의 치료를 위하여 화합물들의 병용물로 사용된다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 아밀로이드증의 치료를 위하여 하나 이상의 다른 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 병용하여 사용된다. 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 다른 아밀로이드증 치료제와 병용하여 사용된다. 일부 실시 형태에서, 화합물들의 병용물은, 화학식 (A)의 화합물의 유효량에 더하여, 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화합물 (B)는 코르티코스테로이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 코르티코스테로이드의 비제한적인 예에는 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 틱소코르톨 피발레이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 베클로메타손, 베타메타손, 덱사메타손, 플루오코르톨론, 할로메타손, 모메타손, 암시노니드, 부데소니드, 데소니드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 할시노니드, 트리암시놀론 아세토니드, 알클로메타손 다이프로피오네이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베타손 부티레이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드, 코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 아세포네이트, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 부테프레이트, 하이드로코르티손 부티레이트, 하이드로코르티손 발레레이트, 프레드니카르베이트, 틱소코르톨 피발레이트, 및 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화합물 (B)는 프로테아좀 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다. 프로테아좀 억제제의 비제한적인 예에는 보르테조밉, 카르필조밉, 및 익사조밉이 포함된다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화합물 (B)는 코르티코스테로이드, 프로테아좀 억제제, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화합물 (B)는 코르티코스테로이드 및 프로테아좀 억제제, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다.
본 명세서에 기재된 병용물로의 화합물들의 투여 순서는 다양할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (A)의 화합물 - 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함 - 은 모든 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염보다 앞서 투여될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 화학식 (A)의 화합물 - 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함 - 은 적어도 하나의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염보다 앞서 투여될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 (A)의 화합물 - 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함 - 은 적어도 하나의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 동시에 투여될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 (A)의 화합물 - 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함 - 은 적어도 하나의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여에 후속하여 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (A)의 화합물 - 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함 - 은 모든 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여에 후속하여 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물들의 병용물을 사용하는 경우 몇 가지 이점이 있을 수 있다. 예를 들어, 다수의 경로를 동시에 공격하는 화합물들을 병용하는 것은 그러한 병용물의 개별 화합물들이 단제요법으로 사용될 때와 비교하여, 본 명세서에 기재된 것들과 같은 아밀로이드증을 치료하는 데 더 효과적일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (A)의 화합물 - 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함 - 과, 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 본 명세서에 기재된 바와 같은 병용물은 본 명세서에 기재된 화합물, 예컨대 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 기인될 수 있는 부작용의 수 및/또는 중증도를 감소시킬 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물들의 병용물의 사용은 아밀로이드증의 치료에 있어서 상가적 효과, 상승적 효과, 또는 강하게 상승적인 효과를 가져올 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물들의 병용물은 길항적이지 않은 효과를 가져올 수 있다.
일부 실시 형태에서, 둘 이상의 화학식 (A)의 화합물 - 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함 - 의 본 명세서에 기재된 바와 같은 병용물은 아밀로이드증의 치료에 있어서 상가적 효과를 가져올 수 있다. 일부 실시 형태에서, 둘 이상의 화학식 (A)의 화합물 - 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함 - 의 본 명세서에 기재된 바와 같은 병용물은 상승적 효과를 가져올 수 있다. 일부 실시 형태에서, 둘 이상의 화학식 (A)의 화합물 - 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함 - 의 본 명세서에 기재된 바와 같은 병용물은 강하게 상승적인 효과를 가져올 수 있다. 일부 실시 형태에서, 둘 이상의 화학식 (A)의 화합물 - 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함 - 의 본 명세서에 기재된 바와 같은 병용물은 길항적이지 않다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (A)의 화합물 - 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함 - 과, 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 본 명세서에 기재된 병용물은 아밀로이드증의 치료에 대해 상가적 효과를 가져올 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (A)의 화합물 - 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함 - 과, 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 본 명세서에 기재된 병용물은 상승적 효과를 가져올 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (A)의 화합물 - 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함 - 과, 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 본 명세서에 기재된 병용물은 강력한 상승적 효과를 가져올 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (A)의 화합물 - 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함 - 과, 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 본 명세서에 기재된 병용물은 길항적이지 않다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "길항적"은 화합물들의 병용물의 활성이, 각각의 화합물의 활성이 개별적으로(즉, 단일 화합물로서) 결정될 때 병용물 내의 화합물들의 활성의 합에 비해 낮다는 것을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "상승적 효과"는 화합물들의 병용물의 활성이, 각각의 화합물의 활성이 개별적으로 결정될 때 병용물 내의 화합물들의 개별 활성의 합보다 더 크다는 것을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "상가적 효과"는 화합물들의 병용물의 활성이, 각각의 화합물의 활성이 개별적으로 결정될 때 병용물 내의 화합물들의 개별 활성의 합과 대략 동일하다는 것을 의미한다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 병용물을 이용하는 것의 잠재적인 이점은, 각각의 화합물이 단제요법으로 투여될 때와 비교하여, 본 명세서에 개시된 질병 상태를 치료하는 데 효과적인 화합물(들)의 필요량의 감소일 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 병용제에 사용되는 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은, 단제요법으로 투여될 때 질병 마커의 동일한 감소를 달성하는 데 필요한 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양과 비교하여 더 적을 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 병용물을 이용하는 것의 다른 잠재적인 이점은 상이한 작용 기전을 갖는 둘 이상의 화합물의 사용이, 화합물이 단제요법으로서 투여될 때와 비교하여, 저항성의 발현에 대한 더 높은 장벽(barrier)을 생성할 수 있다는 것이다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 병용물을 이용하는 것의 추가의 이점은 본 명세서에 기재된 병용물의 화합물들 사이의 교차 저항성; 본 명세서에 기재된 병용물의 화합물들을 제거하기 위한 다양한 경로; 및/또는 본 명세서에 기재된 병용물의 화합물들 사이에 중복되는 독성이 거의 또는 전혀 포함되지 않을 수 있다는 것이다.
약제학적 조성물
화학식 (A)의 화합물 - 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함 - 은 아밀로이드증의 치료를 위한 약제학적 조성물로 제공될 수 있다. 마찬가지로, 화합물 (B) - 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함 - 가 약제학적 조성물로 제공될 수 있다.
용어 "약제학적 조성물"은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물 및/또는 염과 다른 화학 성분, 예컨대 희석제, 담체 및/또는 부형제의 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 촉진시킨다. 약제학적 조성물은 또한 화합물을 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 살리실산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 조성물은 대체로 구체적인 의도된 투여 경로에 맞추어서 조정될 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "담체"는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 도입을 촉진시키는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 제한 없이, 다이메틸 설폭사이드(DMSO)가 일반적으로 이용되는 담체로, 이는 대상체의 세포 또는 조직 내로의 많은 유기 화합물의 흡수를 촉진시킨다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "희석제"는 약리학적 활성은 상당히 결여되어 있지만 약제학적으로 필요하거나 바람직할 수 있는 약제학적 조성물 내의 성분을 지칭한다. 예를 들어, 희석제는, 제조 및/또는 투여하기에 질량이 너무 작은 강력한 약물의 벌크를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이는 또한 주사, 섭취 또는 흡입에 의해 투여하고자 하는 약물의 용해를 위한 액체일 수 있다. 당업계에서의 희석제의 일반적인 형태는 완충 수용액, 예컨대 제한 없이, 인간 혈액의 pH 및 등장성을 모방한 인산염 완충 식염수이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "부형제"는 약제학적 조성물에 첨가되어 조성물에, 제한 없이, 벌크, 주도(consistency), 안정성, 결합 능력, 윤활, 붕해 능력 등을 제공하는 본질적으로 불활성인 물질을 지칭한다. 예를 들어, 안정제, 예컨대 산화방지제 및 금속 킬레이트제가 부형제이다. 일 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 산화방지제 및/또는 금속 킬레이트제를 포함한다. "희석제"는 일종의 부형제이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (A)의 화합물 - 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함 - 은 아밀로이드증의 치료를 위한 단제요법 약제학적 조성물로 제공될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (B) - 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 - 는 화학식 (A)의 화합물 - 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함 - 을 포함하는 약제학적 조성물로 제공될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 화합물 (B) - 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 - 는 화학식 (A)의 화합물 - 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함 - 을 포함하는 약제학적 조성물과는 별개의 약제학적 조성물로 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 인간 환자에게 그 자체로 투여되거나, 또는 그것이, 병용 요법에서와 같이, 다른 활성 성분들과 혼합되거나, 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합과 혼합된 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 제형화 및 투여에 대한 기법은 당업자에게 알려져 있다.
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은, 그 자체가 알려진 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조(dragee-making), 분말화(levigating), 유화(emulsifying), 캡슐화(encapsulating), 봉입(entrapping) 또는 정제화(tableting) 공정에 의해 제조될 수 있다. 추가적으로, 활성 성분은 그 의도된 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유된다. 본 명세서에 개시된 약제학적 병용물에 사용되는 화합물들 중 다수는 약제학적으로 적합한 반대이온과의 염으로서 제공될 수 있다.
화합물, 염 및/또는 조성물을 투여하는 다수의 기법이 당업계에 존재하며, 이에는 경구, 직장, 폐, 국소, 에어로졸, 주사, 주입 및 비경구 투여 - 근육내 주사, 피하 주사, 정맥 주사, 수내 주사, 경막내 주사, 직접 뇌실내 주사, 복막내 주사, 비강내 주사 및 안구내 주사를 포함함 - 가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (A)의 화합물 - 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함 - 은 경구 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (A)의 화합물 - 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함 - 은 화합물 (B) - 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 - 와 동일한 투여 경로에 의해 대상체에게 제공될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 화학식 (A)의 화합물 - 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함 - 은 화합물 (B) - 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 - 와 상이한 투여 경로에 의해 대상체에게 제공될 수 있다.
또한, 화합물, 염 및/또는 조성물을 전신 방식이라기보다는 오히려 국부 방식으로, 예를 들어 영향을 받은 영역 내로 직접 화합물의 주입 또는 삽입을 통하여, 종종 데포(depot) 또는 지속 방출 제형으로 투여할 수 있다. 더욱이, 화합물을 표적화된 약물 전달 시스템, 예를 들어 조직-특이적 항체로 코팅된 리포좀으로 투여할 수 있다. 리포좀은 기관에 대해 표적화되고 그에 의해 선택적으로 취입(take up)될 것이다. 예를 들어, 호흡기 질병 또는 질환을 표적으로 하는 비강내 또는 폐 전달이 바람직할 수 있다.
조성물은, 필요하다면, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태(unit dosage form)를 포함할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치(dispenser device)로 제공될 수 있다. 팩은, 예를 들어 금속 또는 플라스틱 포일, 예컨대 블리스터 팩(blister pack)을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여에 대한 사용설명서가 수반될 수 있다. 또한, 팩 또는 디스펜서에는 의약품의 제조, 사용, 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 용기와 관련된 통지가 수반될 수 있으며, 이러한 통지는 인간 또는 수의학적 투여를 위한 약물의 형태에 대한 기관에 의한 승인의 반영이다. 그러한 통지는, 예를 들어 처방약에 대한 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration)에 의해 승인된 라벨링, 또는 승인된 제품 삽입물(insert)일 수 있다. 또한, 적합한 약제학적 담체 중에 제형화된, 본 명세서에 기재된 화합물을 포함할 수 있는 조성물이 제조되고, 적절한 용기에 놓여지고, 적응 질환(indicated condition)의 치료에 대해 라벨링될 수 있다.
용도 및 치료 방법
본 명세서에 제공되는 바와 같이, 일부 실시 형태에서, 화학식 (A)의 화합물 - 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함 - 의 유효량이 아밀로이드증을 치료하는 데 사용될 수 있다.
다양한 유형의 아밀로이드증이 알려져 있으며, 본 명세서에 기재된 단제요법 및 병용 요법을 사용하여 치료될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 아밀로이드증은 아밀로이드 경쇄(AL) 아밀로이드증, 아밀로이드 A형(AA) 아밀로이드증, 투석-관련 아밀로이드증(DRA), 가족성 또는 유전성 아밀로이드증, 연령-관련(노인성) 전신 아밀로이드증, 기관-특이적 아밀로이드증 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 대상체는 이전에 치료되지 않았던 아밀로이드증을 가질 수 있다.
일부 경우에, 아밀로이드증 치료 후에, 대상체는 아밀로이드증이 재연(relapse)될 수 있거나 이의 재발(reoccurrence)을 가질 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "재연" 및 "재발"은 당업자에게 이해되는 바와 같은 이들의 통상적인 의미로 사용된다. 따라서, 아밀로이드증은 재발성(recurrent) 아밀로이드증일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 AL 아밀로이드증에 대한 이전 치료 후에 재연되었다.
본 명세서에 사용되는 "대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 동물을 지칭한다. "동물"은 냉혈 및 온혈 척추동물 및 무척추동물, 예컨대 어류, 갑각류, 파충류 및 특히, 포유동물을 포함한다. "포유동물"은 마우스, 래트, 래빗, 기니피그, 개, 고양이, 양, 염소, 소, 말, 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지 및 유인원, 특히 인간을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 인간일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 소아 및/또는 영아, 예를 들어 열을 갖는 소아 또는 영아일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 대상체는 성인일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는", "치료", "치료적", 및 "요법"은 반드시 질병 또는 질환의 완전한 치유 또는 근절을 의미하는 것은 아니다. 어느 정도로의 질병 또는 질환의 임의의 원치 않는 징후 또는 증상의 임의의 경감이 치료 및/또는 요법인 것으로 고려될 수 있다. 더욱이, 치료는 대상체의 전체적인 행복감(feeling of well-being) 또는 외관을 악화시킬 수 있는 작용을 포함할 수 있다.
용어 "유효량"은 지시된 생물학적 또는 의약적 반응을 유도하는 활성 화합물, 또는 약제학적 작용제(pharmaceutical agent)의 양을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, 화합물, 염 또는 조성물의 유효량은 질병 또는 질환의 증상을 예방, 경감 또는 개선하거나 또는 치료되는 대상체의 생존을 연장시키는 데 필요한 양일 수 있다. 이러한 반응은 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 일어날 수 있고, 치료되는 질병 또는 질환의 징후 또는 증상의 경감을 포함한다. 유효량의 결정은 본 명세서에 제공된 개시내용을 고려하여 당업자의 능력 내에 충분히 있다. 용량으로서 필요한 본 명세서에 개시된 화합물의 유효량은 투여 경로, 치료되는 동물 -인간을 포함함 - 의 유형, 및 고려 중인 특정 동물의 신체적 특성에 좌우될 것이다. 용량은 원하는 효과를 달성하도록 조정될 수 있지만, 체중, 식이, 병행 투약물(concurrent medication)과 같은 인자들 및 의학 기술에서 숙련된 자들이 인식할 기타 인자들에 좌우될 것이다.
예를 들어, 화합물의 유효량은 아밀로이드증에 의해 야기되는 하나 이상의 증상의 감소, 경감 또는 소실을 가져오는 유효량이다.
치료에 사용하기 위해 필요한 화합물, 염 및/또는 조성물의 양은 선택된 특정 화합물 또는 염뿐만 아니라, 투여 경로, 치료되는 질병 또는 질환의 성질 및/또는 증상, 및 환자의 연령 및 상태에 따라 변동될 것이며, 궁극적으로 담당 의사 또는 임상의의 재량에 달려 있을 것이다. 약제학적으로 허용되는 염의 투여의 경우에, 투여량은 유리 염기로서 계산될 수 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 소정의 상황에서는, 본 명세서에 개시된 화합물을, 특히 공격적인 질병 또는 질환을 효과적으로 그리고 공격적으로 치료하기 위하여 본 명세서에 기재된 투여량 범위를 초과하거나, 또는 심지어는 훨씬 초과하는 양으로 투여하는 것이 필요할 수 있다.
당업자에게 용이하게 명백하겠지만, 투여되는 유용한 생체내 투여량 및 특정 투여 방식은 연령, 체중, 병의 중증도, 및 치료되는 포유류 종, 사용되는 특정 화합물, 및 이들 화합물이 사용되는 구체적 용도에 따라 다양할 것이다. 원하는 결과를 달성하는 데 필요한 투여량 수준인, 유효 투여량 수준의 결정은 일상적 방법, 예를 들어 인간 임상 시험, 생체내 연구 및 시험관내(in vitro) 연구를 사용하여 당업자에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (A) 및/또는 화학식 (B)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 유용한 투여량은 이들의 시험관내 활성, 및 동물 모델에서의 생체내 활성을 비교함으로써 결정될 수 있다. 그러한 비교는 확립된 아밀로이드증 치료제에 대한 비교에 의해 행해질 수 있다.
투여량 및 투여 간격은 조절 효과, 또는 최소 유효 농도(MEC)를 유지하기에 충분한 활성 모이어티의 혈장 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. MEC는 각각의 화합물에 따라 다양하겠지만, 생체내 및/또는 시험관내 데이터로부터 평가될 수 있다. MEC를 달성하는 데 필요한 투여량은 개개의 특성 및 투여 경로에 좌우될 것이다. 그러나, 혈장 농도를 결정하기 위해 HPLC 검정 또는 생물학적 검정이 사용될 수 있다. 투여 간격이 MEC 값을 사용하여 또한 결정될 수 있다. 혈장 수준을 그 시간의 10 내지 90%, 바람직하게는 30 내지 90% 그리고 가장 바람직하게는 50 내지 90% 동안 MEC를 초과하여 유지하는 계획을 사용하여 조성물이 투여되어야 한다. 국부 투여 또는 선택적 흡수의 경우에, 약물의 유효 국부 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수 있다.
담당 의사가 독성 또는 기관 기능이상으로 인해 투여를 종료, 중단, 또는 조정할 방법 및 시기를 알 것임에 유의해야 한다. 대조적으로, 담당 의사는 또한, 임상 반응이 적절하지 않다면(독성 배제), 치료를 더 높은 수준으로 조정한다는 것을 알 것이다. 관심 장애의 관리에서 투여된 용량의 크기는 치료하고자 하는 질병 또는 질환의 중증도 및 투여 경로에 따라 다양할 것이다. 질병 또는 질환의 중증도는, 예를 들어, 표준 예후 평가 방법에 의해 부분적으로 평가될 수 있다. 추가로, 용량 및 아마도 투여 빈도가 또한 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응에 따라 다양할 것이다. 상기에 논의된 프로그램과 비견되는 프로그램이 수의학적 의약에 사용될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물, 염 및 조성물은 알려진 방법을 사용하여 효능 및 독성에 대해 평가될 수 있다. 예를 들어, 소정의 화학 모이어티를 공유하는 특정 화합물의, 또는 그러한 화합물들의 하위세트의 독성은 세포주, 예컨대 포유류 세포주, 바람직하게는 인간 세포주에 대하여 시험관내 독성을 결정함으로써 확립될 수 있다. 그러한 연구의 결과는 흔히 동물, 예컨대 포유동물, 또는 더 구체적으로는 인간에서의 독성을 예측한다. 대안적으로, 동물 모델, 예컨대 마우스, 래트, 토끼, 개 또는 원숭이에서의 특정 화합물의 독성은 알려진 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 특정 화합물의 효능은 몇몇 인식된 방법, 예컨대 시험관내 방법, 동물 모델, 또는 인간 임상 시험을 사용하여 확립될 수 있다. 효능을 결정하기 위해 모델을 선택할 때, 당업자는 본 기술의 수준에 의해 적절한 모델, 용량, 투여 경로 및/또는 계획을 선택하도록 안내될 수 있다.
실시예
추가의 실시 형태가 하기의 실시예에서 더 상세히 개시되며, 이러한 실시예는 결코 본 발명의 범주를 제한하고자 의도되지 않는다.
다발성 골수종 모델
다발성 골수종(MM) 세포주를 선택하였는데, 이들은 t(11;14) 전좌를 함유하는 것(즉, KMS-12BM)이거나, t(11;14) 전좌를 함유하지 않는 것(즉, OPM-2)이었다. MM 모델에서의 화합물 활성이 아밀로이드증(예를 들어, AL 아밀로이드증) 모델 및/또는 환자에서의 활성의 예측을 나타낸다는 것이 이해된다.
화합물 (A)의 단제 활성을 OPM-2 마우스 모델에서 평가하였으며, 이는 도 1에 나타낸 바와 같다. 마우스에게 OPM-2 세포를, 종양 발생을 위해 무혈청의 200 μL의 RPMI-1640 Matrigel 혼합물(1:1 비) 중의 95% 생존가능한 종양 세포(1 x 107개)의 단일 세포 현탁액으로 우측 옆구리에 피하 접종하였다. 평균 종양 크기가 대략 200 ㎣에 도달하였을 때 처리를 시작하였는데, 이때 개별 종양 크기는 180 내지 220 ㎣의 범위였다. 동물들을 10 마리의 동물로 된 처리군 각각에 무작위로 분포시키고, 비히클(즉, "비히클 A") 또는 하기 구조를 갖는 화학식 (A)의 화합물("화합물 (A)") 중 어느 하나를 투여하였는데, 이때 경구 위관영양법으로 일일 1회 100 mg/㎏ 투여하였다:
. 시간 경과에 따른 종양 부피를 계산하기 위해 종양 부피를 주 2회 평가하고, 독성 징후에 대한 대리물로서 마우스의 체중을 주 2회 칭량하였다. 종양 성장 억제(TGI) 효율을 하기 식을 사용하여 계산하였다: TGI = (1-(Td - T0)/(Cd - C0)) x 100%. Td 및 Cd는 처리된 동물 및 대조군 동물의 평균 종양 부피이고, T0 및 C0은 실험 시작 시점에서의 처리된 동물 및 대조군 동물의 평균 종양 부피이다. 도 1은 이 연구의 평균 종양 부피 결과를 나타내는데, 이는 화합물 (A)의 단제 치료의 투여가 종양 성장 억제를 가져왔으며 10일 후에 TGI 효능이 46%임을 보여준다.
화합물 (A)의 단제 활성을 KMS-12-BM 마우스 모델에서 평가하였으며, 이는 도 2에 나타낸 바와 같다. 마우스에게 KMS-12-BM 세포를, 종양 발생을 위해 무혈청의 200 μL의 RPMI-1640 Matrigel 혼합물(1:1 비) 중의 95% 생존가능한 종양 세포(1 x 107개)의 단일 세포 현탁액으로 우측 옆구리에 피하 접종하였다. 평균 종양 크기가 대략 200 ㎣에 도달하였을 때 처리를 시작하였는데, 이때 개별 종양 크기는 180 내지 220 ㎣의 범위였다. 동물들을 10 마리의 동물로 된 처리군 각각에 무작위로 분포시키고, 비히클 또는 화합물 (A) 중 어느 하나를 투여하였는데, 이때 경구 위관영양법으로 일일 1회 100 mg/㎏ 투여하였다. 시간 경과에 따른 종양 부피를 계산하기 위해 종양 부피를 주 2회 평가하고, 독성 징후에 대한 대리물로서 마우스의 체중을 주 2회 칭량하였다. 종양 성장 억제(TGI) 효율을 하기 식을 사용하여 계산하였다: TGI = (1 - (Td - T0)/(Cd - C0)) x 100%. Td 및 Cd는 처리된 동물 및 대조군 동물의 평균 종양 부피이고, T0 및 C0은 실험 시작 시점에서의 처리된 동물 및 대조군 동물의 평균 종양 부피이다. 도 2는 이 연구의 평균 종양 부피 결과를 나타내는데, 이는 화합물 (A)의 단제 치료의 투여가 종양 성장 억제를 가져왔으며 14일 후에 TGI 효능이 62.8%임을 보여준다.
화합물 (A)와 덱사메타손의 병용 효과를 KMS-12-BM 마우스 모델에서 연구하였으며, 이는 도 3에 나타낸 바와 같다. 마우스에게 KMS-12-BM 세포를, 종양 발생을 위해 무혈청의 200 μL의 RPMI-1640 Matrigel 혼합물(1:1 비) 중의 95% 생존가능한 종양 세포(1 x 107개)의 단일 세포 현탁액으로 우측 옆구리에 피하 접종하였다. 평균 종양 크기가 대략 200 ㎣에 도달하였을 때 처리를 시작하였는데, 이때 개별 종양 크기는 180 내지 220 ㎣의 범위였다. 동물들을 10 마리의 동물로 된 처리군 각각에 무작위로 분포시키고, 각각의 군에 도 3에 제공된 바와 같이 지시된 투여량 및 빈도로 비히클 또는 화합물(들)을 투여하였다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 동물들에게 투여된 화합물(들)은 100 mg/㎏ p.o. qd x 21로의 화합물 (A)(정사각형), 1 mg/㎏ IP 5일 온(on) 2일 오프(off)로의 덱사메타손(삼각형), 및 100 mg/㎏ p.o. qd x 21로의 화합물 (A) + 1 mg/㎏ 5일 온 2일 오프로의 덱사메타손(빈 원, 하단선)을 포함한다. 시간 경과에 따른 종양 부피를 계산하기 위해 종양 부피를 주 2회 평가하고, 독성 징후에 대한 대리물로서 마우스의 체중을 주 2회 칭량하였다. 종양 성장 억제(TGI)는 하기 식을 사용하여 계산하였다: TGI = (1 - (Td - T0)/(Cd - C0)) x 100%. Td 및 Cd는 처리된 동물 및 대조군 동물의 평균 종양 부피이고, T0 및 C0은 실험 시작 시점에서의 처리된 동물 및 대조군 동물의 평균 종양 부피이다. 도 3은 화합물 (A) 또는 덱사메타손의 단제 치료가 일수 14에서 각각 62.8% 및 22.5%의 종양 성장 억제를 가져왔음을 나타낸다. 게다가, 화합물 (A)와 덱사메타손의 병용물은 일수 14에서 73.1%의 TGI를 가져왔는데, 이는 단제 치료에 비해 개선된 효능이다.
화합물 (A)와 보르테조밉의 병용 효과를 KMS-12-BM 마우스 모델에서 연구하였으며, 이는 도 4에 나타낸 바와 같다. 마우스에게 KMS-12-BM 세포를, 종양 발생을 위해 무혈청의 200 μL의 RPMI-1640 Matrigel 혼합물(1:1 비) 중의 95% 생존가능한 종양 세포(1 x 107개)의 단일 세포 현탁액으로 우측 옆구리에 피하 접종하였다. 평균 종양 크기가 대략 200 ㎣에 도달하였을 때 처리를 시작하였는데, 이때 개별 종양 크기는 180 내지 220 ㎣의 범위였다. 동물들을 10 마리의 동물로 된 처리군 각각에 무작위로 분포시키고, 각각의 군에 도 4에 제공된 바와 같이 지시된 투여량 및 빈도로 비히클 또는 지시된 화합물(들)을 투여하였다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 동물들에게 투여된 화합물(들)은 50 mg/㎏ p.o. qd x 21로의 화합물 A(정사각형), 0.5 mg/㎏ BIW IP 주 2회로의 보르테조밉(삼각형), 및 50 mg/㎏ p.o. qd x 21로의 화합물 A + 0.5 mg/㎏ IP BIW 주 2회로의 보르테조밉(원, 하단선)을 포함한다. 시간 경과에 따른 종양 부피를 계산하기 위해 종양 부피를 주 2회 평가하고, 독성 징후에 대한 대리물로서 마우스의 체중을 주 2회 칭량하였다. 종양 성장 억제(TGI)는 하기 식을 사용하여 계산하였다: TGI = (1 - (Td - T0)/(Cd - C0)) x 100%. Td 및 Cd는 처리된 동물 및 대조군 동물의 평균 종양 부피이고, T0 및 C0은 실험 시작 시점에서의 처리된 동물 및 대조군 동물의 평균 종양 부피이다. 도 4는 화합물 A 또는 보르테조밉의 단제 치료가 일수 14에서 각각 48.7% 및 46.5%의 종양 성장 억제를 가져왔음을 나타낸다. 게다가, 화합물 A와 보르테조밉의 병용물은 일수 14에서 77.3%의 TGI를 가져왔는데, 이는 단제 치료에 비해 개선된 효능이다.
더욱이, 전술한 내용이 명확함 및 이해를 위해 설명 및 예시로서 다소 상세하게 기술되어 있기는 하지만, 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않고서 수많은 다양한 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 따라서, 본 명세서에 개시된 형태는 단지 예시적일 뿐이며 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않고, 오히려 본 발명의 진정한 범주 및 사상 내에 속하는 모든 변형 및 대안도 포괄하는 것으로 의도됨이 명확히 이해되어야 한다.
Claims (30)
- 아밀로이드증의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량의 용도로서,
상기 화학식 (A)의 화합물은 하기 구조를 갖는, 용도:
(A)
(상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 비치환된 모노-C1-C6 알킬아민 및 비치환된 다이-C1-C6 알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬 및 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
m이 2 또는 3일 때, 각각의 R2는 독립적으로, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬 및 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 2개의 R2 기가, 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 결합되어, 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R4는 NO2, S(O)R6, SO2R6, 할로겐, 시아노 및 비치환된 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 -X1-(Alk1)n-R7이고;
Alk1은 비치환된 C1-C4 알킬렌, 및 플루오로, 클로로, 비치환된 C1-C3 알킬 및 비치환된 C1-C3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-C4 알킬렌으로부터 선택되고;
R6은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬 및 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 하이드록시, 아미노, 치환 또는 비치환된, 일치환된 아민 기, 치환 또는 비치환된, 이치환된 아민 기, 치환 또는 비치환된 N-카르바밀, 치환 또는 비치환된 C-아미도 및 치환 또는 비치환된 N-아미도로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0 및 1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1은 -O-, -S- 및 -NH-로 이루어진 군으로부터 선택됨). - 제2항에 있어서, R1은 수소인, 용도.
- 제2항에 있어서, R1은 할로겐인, 용도.
- 제2항에 있어서, R1은 비치환된 C1-C6 알킬인, 용도.
- 제2항에 있어서, R1은 비치환된 C1-C6 할로알킬인, 용도.
- 제6항에 있어서, R1은 -CHF2, -CF3, -CH2CF3 또는 -CF2CH3인, 용도.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, m은 2인, 용도.
- 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2는 비치환된 C1-C6 알킬인, 용도.
- 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 R2 기는, 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 결합되어, 비치환된 C3-C6 사이클로알킬을 형성하는, 용도.
- 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 NO2인, 용도.
- 제2항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -X1-(Alk1)n-R7이며; 여기서 X1은 -NH-이고; n은 0이고; Alk1은 비치환된 C1-C4 알킬렌이고; R7은 치환 또는 비치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클릴인, 용도.
- 제2항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -X1-(Alk1)n-R7이며; 여기서 X1은 -NH-이고; n은 1이고; Alk1은 비치환된 C1-C4 알킬렌이고; R7은 치환 또는 비치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클릴인, 용도.
- 제2항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -X1-(Alk1)n-R7이며; 여기서 X1은 -O-이고; n은 0이고; Alk1은 비치환된 C1-C4 알킬렌이고; R7은 치환 또는 비치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클릴인, 용도.
- 제2항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -X1-(Alk1)n-R7이며; 여기서 X1은 -O-이고; n은 1이고; Alk1은 비치환된 C1-C4 알킬렌이고; R7은 치환 또는 비치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클릴인, 용도.
- 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 치환 또는 비치환된 3원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴인, 용도.
- 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 치환 또는 비치환된 6원 내지 10원 스피로 헤테로사이클릴인, 용도.
- 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 비치환된, 용도.
- 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R7은, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 플루오로, 클로로, 하이드록시 및 -SO2-(비치환된 C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되는, 용도.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (A)의 화합물은 화합물들의 병용물로 사용되며, 여기서 상기 화합물들의 병용물은 하나 이상의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 포함하며, 상기 하나 이상의 화합물 (B)는 코르티코스테로이드, 프로테아좀 억제제, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염인, 용도.
- 제26항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 틱소코르톨 피발레이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 베클로메타손, 베타메타손, 덱사메타손, 플루오코르톨론, 할로메타손, 모메타손, 암시노니드, 부데소니드, 데소니드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 할시노니드, 트리암시놀론 아세토니드, 알클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베타손 부티레이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드, 코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 아세포네이트, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 부테프레이트, 하이드로코르티손 부티레이트, 하이드로코르티손 발레레이트, 프레드니카르베이트, 틱소코르톨 피발레이트, 및 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
- 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 프로테아좀 억제제는 보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉, 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아밀로이드증은 아밀로이드 경쇄(AL) 아밀로이드증, 아밀로이드 A형(AA) 아밀로이드증, 투석-관련 아밀로이드증(DRA), 가족성 또는 유전성 아밀로이드증, 연령-관련(노인성) 전신 아밀로이드증, 기관-특이적 아밀로이드증 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
- 제29항에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 AL 아밀로이드증인, 용도.
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