CN106608895A - 一类具有糖环结构的bcl-2选择性抑制剂及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类具有糖环结构的BCL-2选择性抑制剂及其在治疗BCL-2过表达的疾病如肿瘤、免疫及自身免疫性疾病等药物中的用途，其中糖环为单糖及其烷基、硫醚或烯基衍生物，或为寡糖及其烷基、硫醚或烯基衍生物；所述单糖选自葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、木糖、阿拉伯糖、核糖、脱氧核糖、阿洛糖、阿卓糖、古罗糖、艾杜糖、塔罗糖或来苏糖；所述寡糖选自蔗糖、麦芽糖、纤维二糖、乳糖或棉子糖。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一类含有糖环结构的新型BCL-2选择性抑制剂，及其在治疗BCL-2过表达的疾病如肿瘤、免疫及自身免疫性疾病等药物中的用途。
背景技术
糖类是自然界中最为丰富的有机化合物之一，具有多羟基、多手型中心的独特环状结构，执行了多样性的生物功能如结构支撑、能量供给、信号传导、免疫控制等功能。按化学结构划分，糖类可以分为单糖、二糖、寡糖和多糖等；按化学性质划分，可分为还原糖和非还原糖等。目前糖基化类药物已在临床上得到较广泛的应用，如抗生素林可霉素、赛红霉素等，抗糖尿病药如达格列净、坎格列净、米格列醇、阿卡波糖等，抗病毒药物如拉米夫定、阿糖胞苷、阿糖腺苷、利巴韦林等。但是糖基化的抗肿瘤分子靶向药物研究还很少，更没有此类药物进入临床研究或上市。
Venetoclax(ABT-199)是类B淋巴细胞瘤-2(BCL-2)抑制剂，口服给药，目前用于治疗血液肿瘤。研究表明，Venetoclax除水溶性差(<1.0μg/mL，实测值)外，其余的活性数据、理化数据都堪称完美，如Venetoclax对BCL-2/BCL-XL具有很高的选择性(选择性大于4800倍)，且活性很好(Ki<0.01nM)(Nat Med,2013,19(2):202-8.supporting information.)。Venetoclax良好的选择性，使其不再具有先导化合物navitoclax(ABT-263)那样的血小板减少副作用。目前Venetoclax用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)处于III期临床(NCT02005471，NCT02242942)。在一个由CLL复发患者和抗药性患者参与的II期临床研究(NCT02401503)中，患者服用venetoclax后，总体缓解率高达到了88％，完全消退率为31％，取得了突破性的进展。因其良好的临床治疗活性，Venetoclax已于在2015年5月被FDA授予突破性疗法指定。此外，venetoclax用于治疗急性髓性白血病(AML)、套细胞淋巴瘤(MLL)、滤泡性淋巴瘤处于II期临床。
但正因为Venetoclax水溶性差等原因，致使其在临床中需大剂量给药，如800-1200mg/天(http://theoncologist.alphamedpress.org/site/misc/ASH2014_D2A1.xhtml)。而如此大剂量，必然会导致临床副反应发生的增多。因此基于Venetoclax，进行深入的结构优化，具有非常重要的意义。
Venetoclax(ABT-199)
本领域迫切需要提供增加Venetoclax水溶性，和降低其可能的临床副反应的方法，以便获得一类新型的化合物。
发明内容
发明旨在提供一类水溶性好的新型化合物，或其治疗上可接受的盐，此类化合物可作为BCL-2选择性抑制剂。
本发明的再一个目的是提供所述化合物在治疗诸如白血病等肿瘤疾病中的用途。
本发明的第三个目的是提供一种含有所述化合物的药物组合物。
在本发明的第一方面，提供了一类具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中糖环为单糖及其烷基、硫醚或烯基衍生物，或为寡糖及其烷基、硫醚或烯基衍生物；所述单糖选自葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、木糖、阿拉伯糖、核糖、脱氧核糖、阿洛糖、阿卓糖、古罗糖、艾杜糖、塔罗糖或来苏糖；所述寡糖选自蔗糖、麦芽糖、纤维二糖、乳糖或棉子糖。
在另一优选例中，所述糖环具有选自下述的结构：
在另一优选例中，所述糖环具有选自下述的结构：
在另一优选例中，所述糖环具有选自下述的结构：
或
在本发明的第二方面，提供了一种如上所述的本发明提供的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
(1)以4-氯-3-硝基苯磺酰胺为原料，与羟基被三甲基硅保护的糖环反应，得到相应的中间体；和
(2)将获得的中间体与4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-1-环己烯-1-基]甲基]-1-哌嗪]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸缩合得到如权利要求1所述的化合物；
所述糖环具有选自下述的结构：
在本发明的第三方面，提供了一种用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、结直肠癌、食管癌、肝细胞癌、成淋巴细胞白雪病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源性的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的组合物，所述组合物包括赋形剂和治疗有效量的如上所述的本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在另一优选例中，所述组合物中还含有治疗有效量的一种额外的治疗剂，或多于一种的额外治疗剂。
在本发明的第四方面，提供了一种如上所述的本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、结直肠癌、食管癌、肝细胞癌、成淋巴细胞白雪病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源性的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的药物中的应用。
在另一优选例中，所述药物中含有治疗有效量的一种额外的治疗剂，或多于一种的额外治疗剂。
在本发明的第五方面，提供了一种治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、结直肠癌、食管癌、肝细胞癌、成淋巴细胞白雪病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源性的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的方法，其特征在于，所述方法包括给与患者治疗有效量的如上所述的本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；优选地，所述方法包括给与患者治疗有效量的如上所述的本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药和一种额外的治疗剂，或多于一种的额外治疗剂。
据此，本发明提供了能够增加Venetoclax水溶性，和降低其可能的临床副反应的方法，并由此获得了一类新型的化合物。
具体实施方式
发明人经过广泛深入的研究，意外地发现，将糖环引入到Venetoclax的基本结构中，可获得一类水溶性好，并降低了可能的临床副反应的新型化合物。在此基础上，完成了本发明。
化合物
许多疾病都与类B淋巴细胞瘤-2(BCL-2)有关。这些疾病包括但不限于慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、多毛细胞白血病。同时，在我国由于住房不良装修等因素，目前正面临BCL-2相关疾病发生的高发期。故很需要对类B淋巴细胞瘤-2(BCL-2)抑制剂的治疗药物进行深入研究。
如本文所述化合物，可抑制类B淋巴细胞瘤-2(BCL-2)。在一方面，本文所述化合物是Venetoclax(ABT-199)的糖基衍生物。更具体的，本文所述的是Venetoclax(ABT-199)的单糖基衍生物，和Venetoclax(ABT-199)的寡糖基衍生物。在一方面，本文所述的化合物作为类B淋巴细胞瘤-2(BCL-2)抑制剂具有广泛的治疗作用。
在本发明的一方面，提供了一种式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药：
其中，糖环为单糖及其烷基、硫醚或烯基衍生物，或为寡糖及其烷基、硫醚或烯基衍生物；所述单糖选自葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、木糖、阿拉伯糖、核糖、脱氧核糖、阿洛糖、阿卓糖、古罗糖、艾杜糖、塔罗糖或来苏糖；所述寡糖选自蔗糖、麦芽糖、纤维二糖、乳糖或棉子糖。
在本发明的一方面，所述糖环具有选自下述的结构：
式Ⅰ化合物包括但不限于表1中的说明。
表1。
表1中的化合物命名：
2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((((2R,3S,4R,5S)-3,4,5-三氢-2H-吡喃-2-基)甲基)胺基)苯基)磺酰)苯甲酰胺(化合物1)
2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯]-2-基)甲基)哌嗪-1基)-N-((4-((((2R,3S,5S)-3,5-二氢四氢呋喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺酰)苯甲酰胺(化合物2)
2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((((2R,3S,4S,5S)-3,4,5-三氢-2H-吡喃-2-基)甲基)胺基)苯基)磺酰)苯甲酰胺(化合物3)
2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三氢-2H-吡喃-2-基)甲基)胺基)苯基)磺酰)苯甲酰胺(化合物4)
2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((((2R,3R,4S,5S)-3,4,5-三氢-2H-吡喃-2-基)甲基)胺基)苯基)磺酰)苯甲酰胺(化合物5)
2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((((2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)胺基)苯基)磺酰)苯甲酰胺(化合物6)
2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)胺基)苯基)磺酰)苯甲酰胺(化合物7)
2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((((2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)胺基)苯基)磺酰)苯甲酰胺(化合物8)
2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((((2S,3S,4R,5S)-2,3,5-三氢-2H-吡喃-2-基)甲基)胺基)苯基)磺酰)苯甲酰胺(化合物9)
2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)--4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((((2S,3S,4R,5S,6R)-2,3,5-三氢-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(化合物10)
2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)--4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((((2S,3S,4S,5R,6R)-2,3,4,5-四羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯甲)磺酰基)苯甲酰胺(化合物11)
2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)--4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((((2R,3S,4S,5R,6R)-2,4,5-三羟基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)胺基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(化合物12)
2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)--4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((((2R,3S,4S,5R)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)胺基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(化合物13)
2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)--4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-甲硫基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)胺基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(化合物14)
2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)--4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((((2R,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-羟甲基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)胺基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(化合物15)
2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)--4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((((1R,2R,3S,4S,5S,6S)-1,2,3,4,5,6-六羟基环己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺(化合物16)
2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)--4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((((3R,4R,5R,6S)-3,4,5,6-四羟基环己-1-烯-1-基)甲基)胺基)苯基)s磺酰基)苯甲酰胺(化合物17)
2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)--4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((((2R,3R,4R,5R,6S)-3,4,5,6-四羟基-1-(2-羟乙基)哌啶-2-基)甲基)胺基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(化合物18)
2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)--4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-((((2S,3S,4S,5R,6S)-4,5,6-三羟基-2-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲氧基)甲基)t四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)胺基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(化合物19)
糖环由于具有多手性中心、多羟基、多反应位点、需采用保护与去保护、保护基的多种选择、结构柔性等因素，以及α、β两种异头问题，在分子中引入糖基难度非常大(《化学进展》，1995,7(1)：10-29.第16页。)，因而糖基化并不是药物衍生化所熟知的一般策略。
化合物的合成
以上说明的式Ⅰ化合物可使用标准的合成技术或公知的技术与文中结合的方法来合成。此外，在此提到的溶剂，温度和其他反应条件可以改变。
用于式Ⅰ化合物的合成的起始物料可以由合成或从商业来源上获得，如，但不限于Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wis.)或Sigma Chemical Co.(St.Louis，Mo.)。本文所述的化合物和其他具有不同取代基的有关化合物可使用公知的技术和原料来合成。化合物制备的一般方法可通过使用适当的试剂和在此提供的分子式中引入不同基团的条件来改变。
一方面，本文所述的化合物根据工艺中公知的方法。一方面，本文所述的化合物按照下述流程制备。
以4-氯-3-硝基苯磺酰胺为原料，将其与羟基被三甲基硅保护的糖环反应，在DIPEA等碱作用下发生亲核取代反应，制备相应的中间体。
而后获得的中间体，在典型但不局限于EDCI、EDI、DCC等缩合剂作用下吗，与4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-1-环己烯-1-基]甲基]-1-哌嗪]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸发生缩合反应，得到目标化合物。
式Ⅰ化合物
所述糖环具有选自下述的结构：
式Ⅰ化合物的合成在实施例中概述。
保护基的使用
在说明的反应中，在某一具体实施例中，有必要保护反应官能团，如在最终产物中需要的羟基避免其参与反应。保护基用于阻止一些或所有反应片断，防止这些基团参与化学反应，直到保护基被脱去。在某个具体实施例中，每个保护基可以通过不同的方法脱去。保护基在完全不同的反应条件中断裂，以实现不同脱去的要求。
化合物的进一步形式
在某个具体实施例中，式Ⅰ化合物按照药学上可接受的酸加成盐(一种药学上可接受的盐)来制备，通过化合物的自由碱形式与药学上可接受的无机或有机酸反应，包括但不限于无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，偏磷酸等；有机酸如乙酸，丙酸，己酸，环戊基丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，丁二酸，羟基丁二酸，马来酸，反丁烯二酸，对甲苯磺酸，酒石酸，三氟乙酸，枸橼酸，苯甲酸，3-(4-羟苯甲酰基)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，芳磺酸，甲磺酸，乙磺酸，1，2-乙二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，硫酸十二烷基酯，葡糖酸，谷氨酸，羟萘甲酸，水杨酸，硬脂酸和己二烯二酸。
“药学上可接受”这里指一种物质，如载体或稀释液，不会使化合物的生物活性或性质消失，且相对无毒，如，给予个体某物质，不会引起不想要的生物影响或以有害的方式与任何其含有的组分相互作用。
术语“药学上可接受的盐”指一种化合物的存在形式，该形式不会引起对给药有机体的重要的刺激，且不会使化合物的生物活性和性质消失。在某些具体方面，药学上可接受的盐是通过式Ⅰ化合物与酸反应获得，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸等。药学上可接受的盐也可通过式(I)化合物与碱反应形成盐，如铵盐；碱金属盐，如钠或钾盐；碱土金属盐，如钙或镁盐；有机碱盐，如二环己基胺，N-甲基-D-葡糖胺，三(羟甲基)甲胺；氨基酸盐，如精氨酸，赖氨酸等。
应理解药学上可接受的盐的参考包括溶剂添加形式或结晶形式，尤其是溶剂化物或多晶型。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的溶剂，且是在与药学上可接受溶剂如水，乙醇等，结晶化过程中选择性形成的。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是乙醇时形成醇化物。式Ⅰ化合物的溶剂化物按照本文所述的方法，很方便的制得或形成。
在其他具体实施例中，式Ⅰ化合物被制备成不同的形式，包括但不限于，无定形，粉碎形和毫微-粒度形式。此外，式Ⅰ化合物包括结晶型，也可以作为多晶型。多晶型包括化合物的相同元素组成的不同晶格排列。多晶型通常有不同的X-射线衍射图，红外光谱，熔点，密度，硬度，晶型，光和电的性质，稳定性和溶解性。不同的因素如重结晶溶剂，结晶速率和贮存温度可能引起单一晶型为主导。
在某些具体实施例中，含有NH、CO(OH)、OH或SH部分的本发明化合物可连接有前药形成部分。前药形成部分经代谢过程除去，并在体内释放具有游离羟基、氨基或羧酸的化合物。前药用于调节化合物的药代动力学性质，例如溶解性和/或疏水性、胃肠道中的吸收、生物利用度、组织渗透和清除速率。“前药”是指一个试剂在体内转化为原型药。前药通常是有用的，因为在某种情况下，它们可能比原型药容易给药。他们可以，例如，通过口服给药而可以生物利用，但原型药不行。前药也可以在药学组分上改善原型药的溶解性。例如，没有限制，前药为式Ⅰ化合物，在水溶性不利于通过细胞膜的情况下，前药作为酯给药使通过细胞膜更容易，然后通过代谢水解成羧酸，活性实体一旦进入到细胞中，水溶性就十分有利。更进一步的例子，前药可以是一个短肽(聚氨基酸)连接到一个酸基团，肽被代谢后展现出活性片段。
在另一个具体实施例中，本文所述的化合物有同位素标记(如，放射性同位元素)或通过其它方法，包括但不限于，使用发色团或荧光片断，发冷光标记或化学发光标记。本发明化合物可以以同位素标记或同位素富集的形式存在，所述形式含有一个或多个原子，所述原子的原子质量或质量数不同于在自然界中最多地发现的原子质量或质量数。同位素可以是放射性的或非放射性的。如氢、碳、磷、硫、氟、氯和碘的原子的同位素包括，但不限于，2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Cl和125I。含有这些原子和/或其它原子的其它同位素的化合物包含在本发明范围内。
在另一个实施方案中，同位素标记的化合物含有2H、3H或13C。本发明的同位素标记物可以通过本领域普通技术人员公知的一般方法制得。通过实施本文公开的实施例和方案中公开的方法，用容易获得的同位素标记的试剂取代非标记的试剂可以方便地制得这样的同位素标记的化合物。在某些情况下，可用同位素标记的试剂处理化合物以将普通原子交换成其同位素，例如，可以通过诸如D2SO4/D2O的氘酸的作用实现氢向氘的交换。此外，相关的方法和中间体在例如Lizondo,J等，Drugs Fut,21(11),1116(1996)；Brickner,S J等相关文献中公开，据此将这些方法并入作为参考。
本发明的同位素标记的化合物可作为标准物在受体结合试验中确定BCL-2抑制剂的效力。药学研究中已经使用含有同位素的化合物以通过评价非同位素标记的母体化合物的作用机理和代谢路径研究化合物的体内代谢机理(Blake等,J.Pharm.Sci.64,3,367-391(1975)。在安全有效的治疗药物的设计中，这样的代谢研究是重要的，这是因为给予患者的体内有效的化合物或母体化合物产生的代谢产物被证明是有毒或致癌的(Foster等，Advances in Drug ResearchVol.14,2-36.)。
此外，含有非放射性的同位素的药物，例如被称为“重药”的氘代药物，可被用于治疗与BCL-2活性相关的疾病和病症。将化合物中存在的同位素的量增加至其自然丰度以上称之为富集。富集的量的实例包括从约0.5～100％。已实现高达约15％的普通原子与重同位素的代替，并能在俘虏动物哺乳动物，包括啮齿类和犬类中维持几天至几周的时间，且观察到的副作用是最低限度的(Czajka D M和Finkel A J,N.Y.Acad.Sci,1960,84:770)。已发现将15～23％的人类体液进行急性氘代不会引发毒性(Blagojevic N等，“Dosimetry&Treatment Planing for Neutron Capture Therapy”.)。
稳定的药物同位素标记可以改变其理化性质，例如pKa和脂溶性。如果同位素代替影响到涉及配体-受体相互作用的区域，则这些作用和改变可以影响到药物分子的药效学响应。尽管稳定的同位素标记的分子在一些物理性质上会不同于未标记的分子，它们的化学性质和生物学性质确实相同的，仅有一定重要的例外，由于：重同位素质量增加，任何涉及重同位和另一原子的键会强于轻同位素与该原子之间的键。因此，在代谢或酶转化位点上引入同位素会减慢所述反应，从而可能会改变相对于非同位素化合物的药代动力学特征或功效。
本发明化合物可能存在几何异构体。本发明化合物可含有E或Z构型的碳碳双键或碳氮双键，其中术语“E”表示更高价的取代基(higer order substituents)位于碳碳双键或碳氮双键的对侧，并且术语“Z”表示更高价的取代基位于碳碳双键或碳氮双键的同侧。本发明化合物还可能存在“E”和“Z”的混合物。围绕环烷基或杂环烷基的取代基被命名为顺式或反式构型。此外，本发明构想了围绕金刚烷系的取代基的排列而带来的各种异构体及其混合。围绕金刚烷环系中的单环上的取代基被命名为Z或E的相对构型。例如，参见C.D.Jones,M.Kasel J,R,N.Salvatore,W.J.Le Noble J.Org.Chem.1998,63,2758-60以及E.L.Eliel,和S.H.Wilen,(1994)Stereochemistry of Organic Compounds.New York,NY:John Wiley&Sons,Inc。
本发明化合物包含R或S构型的不对称取代的碳原子。具有等量的R和S构型的具有不对称取代的碳原子的化合物在这些碳原子上是外消旋的。具有超过另一种构型的过量的一种构型的原子被指定为量更多一方的构型，优选过量约为85-90％，更优选过量为95-99％,并且更更优选过量大于约99％。相应地，本发明包括外消旋混合物，相应的或绝对的立体异构体已经相对的和绝对的立体异构体的混合物。
术语
如果无另外说明，用于本发明申请，包括说明书和权利要求书中的术语，定义如下。必须注意，在说明书和所附的权利要求书中，如果文中无另外清楚指示，单数形式“一个”包括复数意义。如果无另外说明，使用质谱、核磁、HPLC、糖化学、生物化学和药理的常规方法。在本申请中，如果无另外说明，使用“或”或“和”指“和/或”。
“烷基”指脂肪烃碳氢基团。烷基部分可以是饱和的烷基(指不含有任何不饱和单元，如碳-碳双键或碳-碳三键)或烷基部分可以是不饱和烷基(指至少含有一个不饱和单元)。烷基部分，不管饱和还是不饱和，可以是支链或直链。
“烷基”片断(moiety)可以有1到8个碳原子(只要在这里出现，一个数字范围如“1到8”指在给出范围中的每个整数，如“1到8个碳原子”指可以含有1个碳原子，2个碳原子，3个碳原子等直到包含8个碳原子的烷基，虽然目前的定义在没有指定数字范围的情况下，也包含了术语“烷基”的出现)。本文所述的化合物的烷基可以被指定为“C1-C6烷基”或类似的指定。举例说明“C1-C6烷基”指在烷基链中有一个，两个，三个，四个，五个或六个碳原子。典型的烷基包括但不限于甲基，乙基，丙基异丙基，丁基异丁基，叔丁基，戊基，己基等。术语“低级烷基”类似地用于具有1到4个碳原子的基团。
术语“硫醚”指具有通式烷基-S-烷基的化合物，其中烷基如本文中定义。
术语“烯基”或“烯烃基”可以互换使用，都是烯烃分子中少掉一个或几个氢原子而成的烃基。烯烃是指含有碳-碳双键(烯键)的碳氢化合物。
术语“键”或“单键”指两个原子间或两个片断间(当通过键来连接的原子被认为是大结构的一部分时)的化学键。一方面，当本文所述的基团是一个键时，缺少参考基团，允许在剩余的确定基团间形成一个键。
术语“片断”指分子的具体部分或官能团。化学片断通常被认为是包含在或附在分子中的化学实体。
在某些具体实施例中，所述化合物具有一个或多个立构中心，且每个中心以R或S型独立存在。在此提到的化合物包括所有非对映体形，对映体形，差向构体形和它们的适当混合物。立体异构体可通过如手性色谱柱对立体异构体分离的方法得到。
本文所述的方法和分子式包括使用N-氧化物(如果合适)，结晶形式(也被称为多晶型)或式Ⅰ结构化合物的药学上可接受的盐，和具有相同活性的这些化合物的活性代谢物。在某些情况下，化合物可能作为互变异构体而存在。所有的互变异构体包括在此提到的化合物的范围之内。在某个具体实施例中，所述化合物以溶剂化形式存在，药学上可接受的溶剂如水，乙醇等。在其它具体实施例中，所述化合物以非溶剂化形式存在。
特定药学及医学术语
术语“可接受的”，如本文所用，指一个处方组分或活性成分对一般治疗目标的健康没有过分的有害影响。
术语“联合给药”或其类似术语，如本文所用，指将几种所选的治疗药物给一个病人用药，以相同或不同的给药方式在相同或不同的时间给药。
如本文所用的化合物的“代谢物”指化合物代谢过程中产生的衍生物。术语“活性代谢物”指在化合物代谢过程中产生的有生物学活性的衍生物。术语“代谢”，如本文所述，指特定物质被有机体转化的整个过程(包括但不限于，水解反应和由酶催化的反应)。因此，酶可以特异地改变化合物的结构。如，细胞色素P540催化一系列氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶催化活化的葡糖醛酸分子连接到芳基醇、脂族醇、羧酸、胺及自由巯基上。本文所用的代谢物是指将化合物给予一种宿主，然后分析宿主的组织样品；或是将化合物与肝脏细胞在体外共孵育，然后分析反应后的化合物。
术语“治疗”、“治疗过程”或“疗法”如本文所用，包括缓和、抑制或改善疾病的症状或状况；抑制并发症的产生；改善或预防潜在代谢综合症；抑制疾病或症状的产生，如控制疾病或情况的发展；减轻疾病或症状；使疾病或症状减退；减轻由疾病或症状引起的并发症，或预防或治疗由疾病或症状引起的征兆。
如本文所用，某一化合物、组合物或药物，给药后，可以使某一疾病、症状或情况得到改善，尤指其严重度得到改善，延迟发病，减缓病情进展，或减少病情持续时间。无论固定给药或临时给药、持续给药或断续给药，可以归因于或与给药有关的情况。
“一有效量(an effective amount)”一词意将对于治疗癌症的目的，此一用量在经过适当的给药期间后，能够达到减少癌细胞数目的欲求效果。
“化合物(compound)”、“组合物(composition)”、“药剂(agent)”、“药物(medicine or medicament)”或“医药品(medicine or medicament)”等词在此可交替使用，且都是指当施用于一个体(人类或动物)时，能够透过局部和/或全身性作用而诱发所亟求的药学和/或生理反应的一种化合物或组合物。
“施用(administered、administering或、administration)”一词在此是指直接施用所述的化合物或组合物，或施用活性化合物的前驱药(prodrug)、衍生物(derivative)、或类似物(analog)等，而可在施用个体体内形成该活性化合物的一相当用量者。
本文中交替使用“个体(subject)”或“患者(patient)”等词，其是指可接受所述化合物和/或方法治疗的动物(包括人类)。“个体”或“患者”在此涵盖了雄性与雌性两种性别，除非另有具体说明。因此“个体”或“患者”包含任何哺乳类动物，包括，但不限于，人类、非人类的灵长类，如哺乳动物、狗、猫、马、羊、猪、牛等，其可因利用所述化合物进行治疗而获益。适合接受本发明化合物和/或方法治疗的动物较佳为人类。一般来说，“患者”一词及“个体”一词在本文中可彼此交替使用。
除非本说明书另有定义，此处所用的科学与技术词汇的含义与本领域技术人员所理解与惯用的意义相同。此外，在不和上下文冲突的情形下，本说明书所用的单数名词涵盖该名词的复数型；而所用的复数名词时亦涵盖该名词的单数型。
治疗用途
式I化合物可抑制类B淋巴细胞瘤-2(BCL-2)。在另一具体实施例中，所描述的化合物能够治疗或预防癌症，这些癌症选自：膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、结直肠癌、食管癌、肝细胞癌、成淋巴细胞白雪病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源性的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌。在另一具体实施例中，所描述的化合物能够治疗或预防免疫及自身免疫性疾病，这些疾病选自但不限于慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、多毛细胞白血病。
本发明所用术语“癌性细胞”，包括所有处于上述情况下的细胞。
在一些实施例中，所述方法为选择性的治疗一种类B淋巴细胞瘤-2(BCL-2)依赖型疾病的方法，具体指在需要的时候，将本发明的化合物和其药学上可接受的盐给受治者给药，选用足够量以抑制类B淋巴细胞瘤-2(BCL-2)的活性。在一优选例中，所述方法包括与将本发明的化合物与所述类B淋巴细胞瘤-2(BCL-2)接触。
本发明中化合物的用途为制备制剂，包括：直接使用化合物或在制备过程中获得的任一成分使用；用于体外筛选实验中，用来筛选验证用于治疗上文所述的疾病或症状的成分。
给药途径
适合的给药途径包括但不限于，口服、静脉注射、直肠、气雾剂、非肠道给药、眼部给药、肺部给药、经皮给药、阴道给药、耳道给药、鼻腔给药及局部给药。此外，仅作举例说明，肠道外给药，包括肌肉注射、皮下注射、静脉注射、髓内注射、心室注射、腹膜内注射、淋巴管内注射、及鼻内注射。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、本发明提供的具有糖环的式Ⅰ化合物是类新结构类型的化合物；
2、此类化合物具有多个手性中心；
3、用天然手性源构建手性中心，目标化合物制备简便；
4、式Ⅰ化合物对BCL-2具有良好的选择性抑制活性；
5、式I化合物具有良好的水溶性，且水溶性比Venetoclax有显著的提高，如化合物13水溶性比Venetoclax提高127倍以上。
基于上述因素，本发明所提供的活性化合物在抗白血病治疗药物中，具有很好的开发前景。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
起始原料制备方法
实施例中所用的起始物料4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-1-环己烯-1-基]甲基]-1-哌嗪]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸(cas:1235865-77-6)参考CN201180025920.3所制备。
实施例1
3-硝基-4-((((2R,3R,4R,5R)-3,4,5-三((三甲基硅)氧基)四氢呋喃-2-基)甲基)胺基)苯磺酰胺(中间体1)的制备
将4-氯-3-硝基苯磺酰胺(5.0g,21.1mmoL)，((2R,3R,4R,5R)-3,4,5-三((三甲基硅基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲胺(11.2g，30.5mmoL)，DIPEA(8.8g)加入到无水乙腈中，于油浴80℃中反应过夜，TLC监测反应的完全。冷却至室温，减压蒸去溶剂，将残留物用快速柱层析分离，洗脱剂为正已烷/乙酸乙酯＝1/1，得白色固体8.0g，收率为60％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz):1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.62(t,1H)，8.27(d,1H),7.68(dd,1H),7.29(s,2H),7.18(d,1H),5.56(d,1H),4.06(m,1H),3.80(m,2H),3.74(m,1H),3.65(m,1H),0.12(m,27H).
实施例2
2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((((2R,3S,4R,5S)-3,4,5-三氢-2H-吡喃-2-基)甲基)胺基)苯基)磺酰)苯甲酰胺(化合物1)的制备
将中间体1(2.42g,4.28mmoL)，DMAP(1.05g，8.59mmoL)，EDCI(1.07g，5.58mmoL)和二氯甲烷(30.0mL)加入到反应瓶1中。再将4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-1-环己烯-1-基]甲基]-1-哌嗪]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸(2.5g，4.4mmoL)，三乙胺(0.87g)和二氯甲烷(12.0mL)加入到反应瓶2中。后将反应瓶2中的溶液缓慢滴加到反应瓶1中，滴加完毕搅拌过夜，TLC监测反应的完全。加入N,N'-二甲基乙二胺(0.94g)，油浴升温至55℃，再加入10％的醋酸(18.5mL)，搅拌过夜。冷却，分液。有机相再用10％的醋酸(18.5mL)洗涤一次。有机相中加入二氯甲烷(7.5mL)。依次用5％碳酸氢钠水溶液(18.5mL)和5％氯化钠(18.5mL)洗涤。减压蒸去溶剂，残留物用快速柱层析分离，洗脱溶剂为为二氯甲烷/甲醇＝10/1，得白色固体2.4g,，收率为63％。1H NMR(CDCl3，400MHz):1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.48(d,1H),8.07(d,1H),7.59(dd,1H),7.42(m,3H),7.26(m,2H),7.13(m,2H),6.60(dd,1H),6.32(dd,1H),6.13(d,1H),5.56(d,1H),4.50(m,1H),4.02(m,1H),3.80(m,2H),3.74(m,1H),3.50(m,4H),3.40(m,1H),3.05(m,6H),2.02(m,2H),1.52(m,2H),1.47(t,2H),0.82(s,6H)。MS(ESI)m/z 925.4[M+Na]+。
实施例3
4-((((2R,3S,5R)-3,5-双((三甲基硅基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺酰胺(中间体2)的制备
除了用((2R,3S,5R)-3,5-双((三甲基硅基)氧基)四氢呋喃-2-基l)甲胺替代替代((2R,3R,4R,5R)-3,4,5-三((三甲基硅基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲胺外，中间体2的制备同中间体1，收率为78％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.78(t,1H)，8.32(d,1H),7.68(dd,1H),7.20(s,2H),7.32(d,1H),5.48(d,1H),4.06(m,1H),3.80(m,2H),3.57(m,1H),2.27(m,2H),0.15(s,18H).
实施例4
2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯]-2-基)甲基)哌嗪-1基)-N-((4-((((2R,3S,5S)-3,5-二氢四氢呋喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺酰)苯甲酰胺(化合物2)的制备
除了用中间体2替代中间体1外，化合物2的制备同化合物1。收率为74％。1H NMR(CDCl3，400MHz):1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.42(d,1H),8.01(d,1H),7.53(dd,1H),7.39(m,3H),720(m,2H),7.15(m,2H),6.64(dd,1H),6.35(dd,1H),6.11(d,1H),5.52(d,1H),4.02(m,1H),3.57(m,1H),3.50(m,4H),3.05(m,2H),2.95(m,4H),2.70(m,2H),1.94(m,2H),1.88(m,2H),1.62(t,2H),0.79(s,6H)。MS(ESI)m/z 887.4[M+H]+。
实施例5
3-硝基-4-((((2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三((三甲基硅基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲基)胺基)苯磺酰胺(中间体3)的制备
除了用((2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三((三甲基硅基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲胺替代((2R,3R,4R,5R)-3,4,5-三((三甲基硅基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲胺外，中间体3的制备同中间体1，收率为75％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.62(t,1H)，8.27(d,1H),7.68(dd,1H),7.29(s,2H),7.18(d,1H),5.56(d,1H),4.06(m,1H),3.80(m,2H),3.74(m,1H),3.65(m,1H),0.12(m,27H).
实施例6
2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((((2R,3S,4S,5S)-3,4,5-三氢-2H-吡喃-2-基)甲基)胺基)苯基)磺酰)苯甲酰胺(化合物3)的制备
除了用中间体3替代中间体1外，化合物3的制备同化合物1。收率为54％。1H NMR(CDCl3，400MHz):1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.48(d,1H),8.07(d,1H),7.59(dd,1H),7.42(m,3H),7.26(m,2H),7.13(m,2H),6.60(dd,1H),6.32(dd,1H),6.13(d,1H),5.56(d,1H),4.50(m,1H),4.02(m,1H),3.80(m,2H),3.74(m,1H),3.50(m,4H),3.40(m,1H),3.05(m,6H),2.02(m,2H),1.52(m,2H),1.47(t,2H),0.82(s,6H)。
实施例7
3-硝基-4-((((2R,3S,4R,5R)-3,4,5-三((t三甲基硅基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲基)胺基)苯磺酰胺(中间体4)的制备
除了用((2R,3S,4R,5R)-3,4,5-三((三甲基硅基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲胺替代((2R,3R,4R,5R)-3,4,5-三((三甲基硅基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲胺外，中间体4的制备同中间体1，收率为64％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.62(t,1H)，8.27(d,1H),7.68(dd,1H),7.29(s,2H),7.18(d,1H),5.56(d,1H),4.06(m,1H),3.80(m,2H),3.74(m,1H),3.65(m,1H),0.12(m,27H).
实施例8
2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三氢-2H-吡喃-2-基)甲基)胺基)苯基)磺酰)苯甲酰胺(化合物4)的制备
除了用中间体4替代中间体1外，化合物4的制备同化合物1。收率为66％。1H NMR(CDCl3，400MHz):1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.48(d,1H),8.07(d,1H),7.59(dd,1H),7.42(m,3H),7.26(m,2H),7.13(m,2H),6.60(dd,1H),6.32(dd,1H),6.13(d,1H),5.56(d,1H),4.50(m,1H),4.02(m,1H),3.80(m,2H),3.74(m,1H),3.50(m,4H),3.40(m,1H),3.05(m,6H),2.02(m,2H),1.52(m,2H),1.47(t,2H),0.82(s,6H)。
实施例9
3-硝基-4-((((2R,3S,4S,5R)-3,4,5-三((三甲基硅基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲基)胺基)苯磺酰胺(中间体5)的制备
除了用((2R,3S,4S,5R)-3,4,5-三((三甲基硅基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲胺替代((2R,3R,4R,5R)-3,4,5-三((三甲基硅基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲胺外，中间体5的制备同中间体1，收率为68％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.62(t,1H)，8.27(d,1H),7.68(dd,1H),7.29(s,2H),7.18(d,1H),5.56(d,1H),4.06(m,1H),3.80(m,2H),3.74(m,1H),3.65(m,1H),0.12(m,27H).
实施例10
2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((((2R,3R,4S,5S)-3,4,5-三氢-2H-吡喃-2-基)甲基)胺基)苯基)磺酰)苯甲酰胺(化合物5)的制备
除了用中间体5替代中间体1外，化合物5的制备同化合物1。收率为72％。1H NMR(CDCl3，400MHz):1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.48(d,1H),8.07(d,1H),7.59(dd,1H),7.42(m,3H),7.26(m,2H),7.13(m,2H),6.60(dd,1H),6.32(dd,1H),6.13(d,1H),5.56(d,1H),4.50(m,1H),4.02(m,1H),3.80(m,2H),3.74(m,1H),3.50(m,4H),3.40(m,1H),3.05(m,6H),2.02(m,2H),1.52(m,2H),1.47(t,2H),0.82(s,6H)。
实施例11
3-硝基-4-((((2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5,6-四((三甲基硅基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)胺基)苯磺酰胺(中间体6)的制备
除了用((2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5,6-四((三甲基硅基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲胺替代3-硝基-4-((((2R,3R,4R,5R)-3,4,5-三((三甲基硅)氧基)四氢呋喃-2-基)甲胺外，中间体6的制备同中间体1，收率为57％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.50(t,1H)，8.42(d,1H),7.84(dd,1H),7.29(s,2H),7.18(d,1H),4.98(d,1H),3.78(t,1H),3.66(m,1H),3.33(m,1H),3.27(t,1H),2.98(dd,1H),2.64(dd,1H),0.17-0.13(m,36H).
实施例12
2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((((2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)胺基)苯基)磺酰)苯甲酰胺(化合物6)的制备
除了用中间体6替代中间体1外，化合物6的制备同化合物1，收率为78％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.54(d,1H),8.02(d,1H),7.78(dd,1H),7.48(m,3H),7.31(m,2H),7.01(m,2H),6.66(dd,1H),6.37(dd,1H),6.17(d,1H),4.98(d,1H),3.78(t,1H),3.66(m,1H),3.33(m,1H),3.27(t,1H),3.06(m,4H),2.98(dd,1H),2.74(s,2H),2.64(dd,1H),2.19(m,4H),2.12(m,2H),1.93(s,2H),1.36(t,2H),0.90(s,6H)。MS(ESI)m/z 933.4[M+H]+.
实施例13
3-硝基-4-((((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5,6-四((三甲基硅基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)胺基)苯磺酰胺(中间体7)的制备
除了用((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5,6-四((三甲基硅基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲胺替代((2R,3R,4R,5R)-3,4,5-三((三甲基硅基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲胺外，中间体7的制备同中间体1，收率为66％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.50(t,1H)，8.42(d,1H),7.84(dd,1H),7.29(s,2H),7.18(d,1H),4.98(d,1H),3.78(t,1H),3.66(m,1H),3.33(m,1H),3.27(t,1H),2.98(dd,1H),2.64(dd,1H),0.17-0.13(m,36H).
实施例14
2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)胺基)苯基)磺酰)苯甲酰胺(化合物7)的制备
除了用中间体7替代中间体1外，化合物7的制备同化合物1。收率为65％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.54(d,1H),8.02(d,1H),7.78(dd,1H),7.48(m,3H),7.31(m,2H),7.01(m,2H),6.66(dd,1H),6.37(dd,1H),6.17(d,1H),4.98(d,1H),3.78(t,1H),3.66(m,1H),3.33(m,1H),3.27(t,1H),3.06(m,4H),2.98(dd,1H),2.74(s,2H),2.64(dd,1H),2.19(m,4H),2.12(m,2H),1.93(s,2H),1.36(t,2H),0.90(s,6H)。
实施例15
3-硝基-4-((((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-四((三甲基硅基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)胺基)苯磺酰胺(中间体8)的制备
除了用((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-四((三甲基硅基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲胺替代((2R,3R,4R,5R)-3,4,5-三((三甲基硅基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲胺外，中间体8的制备同中间体1，收率为75％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.50(t,1H)，8.42(d,1H),7.84(dd,1H),7.29(s,2H),7.18(d,1H),4.98(d,1H),3.78(t,1H),3.66(m,1H),3.42(m,1H),3.27(t,1H),2.98(dd,1H),2.64(dd,1H),0.17-0.13(m,36H).
实施例16
2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((((2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)胺基)苯基)磺酰)苯甲酰胺(化合物8)的制备
除了用中间体8替代中间体1外，化合物8的制备同化合物1。收率为82％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.54(d,1H),8.02(d,1H),7.78(dd,1H),7.48(m,3H),7.31(m,2H),7.01(m,2H),6.66(dd,1H),6.37(dd,1H),6.17(d,1H),4.98(d,1H),3.78(t,1H),3.66(m,1H),3.40(m,1H),3.27(t,1H),3.06(m,4H),2.98(dd,1H),2.74(s,2H),2.64(dd,1H),2.19(m,4H),2.12(m,2H),1.93(s,2H),1.36(t,2H),0.90(s,6H)。
实施例17
3-硝基-4-((((2R,3S,4R,5S)-2,3,5-三((三甲基硅基)氧基)四氢呋喃-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺酰胺(中间体9)的制备
除了用((2R,3S,4R,5S)-2,3,5-三((三甲基硅基)氧基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺替代((2R,3R,4R,5R)-3,4,5-三((三甲基硅基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲胺外，中间体9的制备同中间体1，收率为77％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.50(t,1H)，8.42(d,1H),7.84(dd,1H),7.29(s,2H),7.18(d,1H),5.05(d,1H),4.01(dd,1H),3.87(dd,1H),3.70(m,1H),3.59(dd,1H),3.10(dd,1H),2.90(m,2H),0.17(m,27H).
实施例18
2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((((2S,3S,4R,5S)-2,3,5-三氢-2H-吡喃-2-基)甲基)胺基)苯基)磺酰)苯甲酰胺(化合物9)的制备
除了用中间体9替代中间体1外，化合物9的制备同化合物1。收率为71％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.54(d,1H),8.02(d,1H),7.78(dd,1H),7.48(m,3H),7.31(m,2H),7.01(m,2H),6.66(dd,1H),6.37(dd,1H),6.17(d,1H),5.05(d,1H),,4.01(dd,1H),3.87(dd,1H),3.70(m,1H),3.59(dd,1H),3.10(dd,1H),3.06(m,4H),2.90(m,2H),2.74(s,br,2H),2.19(m,4H),2.12(m,2H),1.93(s,2H),1.36(t,2H),0.90(s,6H)。
实施例19
3-硝基-4-((((2R,3S,4R,5S,6R)-2,3,5-三((三甲基硅基)氧基)-6-(((三甲基硅基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺酰胺(中间体10)的制备
除了用((2R,3S,4R,5S,6R)-2,3,5-三((三甲基硅基)氧基)-6-((((三甲基硅基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺替代((2R,3R,4R,5R)-3,4,5-三((三甲基硅基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲胺外，中间体10的制备同中间体1，收率为83％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.50(t,1H)，8.42(d,1H),7.84(dd,1H),7.29(s,2H),7.18(d,1H),5.12(d,1H),4.05(1H,dd),3.92(1H,dd),3.86(1H,m),3.71(1H,dd),3.61(1H.dd),2.91(1H,dd),0.22(m,36H).
实施例20
2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)--4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((((2S,3S,4R,5S,6R)-2,3,5-三氢-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(化合物10)的制备
除了用中间体10替代中间体1外，化合物10的制备同化合物1。收率为54％。1H NMR(CDCl3，400MHz):1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.54(d,1H),8.02(d,1H),7.78(dd,1H),7.48(m,3H),7.31(m,2H),7.01(m,2H),6.66(dd,1H),6.37(dd,1H),6.17(d,1H),5.12(d,1H),4.05(1H,dd),3.92(1H,dd),3.86(1H,m),3.71(1H,dd),3.61(1H.dd),3.06(m,4H),2.91(1H,dd),2.74(s,2H),2.64(dd,1H),2.19(m,4H),2.12(m,2H),1.93(s,2H),1.36(t,2H),0.90(s,6H)。
实施例21
3-硝基-4-((((2R,3S,4S,5R,6R)-2,3,4,5-四((三甲基硅基)氧基)-6-(((三甲基硅)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯磺酰胺(中间体11)的制备
除了用((2R,3S,4S,5R,6R)-2,3,4,5-四((三甲基硅基)氧基)-6-(((三甲基硅)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺替代((2R,3R,4R,5R)-3,4,5-三((三甲基硅基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲胺外，中间体11的制备同中间体1，收率为47％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.50(t,1H)，8.42(d,1H),7.84(dd,1H),7.29(s,2H),7.18(d,1H),5.02(d,1H),3.95(m,2H),3.91(ddd,1H),3.81(dd,1H),3.52(d,1H),0.22(m,45H).
实施例22
2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)--4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((((2S,3S,4S,5R,6R)-2,3,4,5-四羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯甲)磺酰基)苯甲酰胺(化合物11)的制备
除了用中间体11替代中间体1外，化合物11的制备同化合物1。收率为73％。1H NMR(CDCl3，400MHz):1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.54(d,1H),8.02(d,1H),7.78(dd,1H),7.48(m,3H),7.31(m,2H),7.01(m,2H),6.66(dd,1H),6.37(dd,1H),6.17(d,1H),5.02(d,1H),3.95(m,2H),3.91(ddd,1H),3.81(dd,1H),3.52(d,1H),3.06(m,4H),2.74(s,2H),2.19(m,4H),2.12(m,2H),1.93(s,2H),1.36(t,2H),0.90(s,6H)。
实施例23
4-((((2R,3R,4S,5R,6S)-6-甲氧基-3,4,5-三((三甲基硅基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺酰胺(中间体12)
除了用((2R,3R,4S,5R,6S)-6-甲氧基-3,4,5-三((三甲基硅基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲胺替代((2R,3R,4R,5R)-3,4,5-三((三甲基硅基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲胺外，中间体12的制备同中间体1，收率为71％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.50(t,1H)，8.42(d,1H),7.84(dd,1H),7.29(s,2H),7.18(d,1H),4.37(d,1H),3.55(s,3H),3.46(dd,1H),3.42(ddd,1H),3.27(dd,1H),3.24(dd,1H),3.13(dd,1H),2.80(dd,1H),0.17-0.13(m,36H).
实施例24
2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)--4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((((2R,3S,4S,5R,6R)-2,4,5-三羟基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)胺基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(化合物12)的制备
除了用中间体12替代中间体1外，化合物12的制备同化合物1，收率为89％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.54(d,1H),8.02(d,1H),7.78(dd,1H),7.48(m,3H),7.31(m,2H),7.01(m,2H),6.66(dd,1H),6.37(dd,1H),6.17(d,1H),4.37(d,1H),3.55(s,3H),3.46(dd,1H),3.42(ddd,1H),3.27(dd,1H),3.24(dd,1H),3.13(dd,1H),3.06(m,4H),2.80(dd,1H),2.74(s,2H),2.19(m,4H),2.12(m,2H),1.93(s,2H),1.36(t,2H),0.90(s,6H)。
实施例25
3-硝基-4-((((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三((三甲基硅基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)胺基)苯磺酰胺(中间体13)的制备
除了用((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三((三甲基硅基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲胺替代((2R,3R,4R,5R)-3,4,5-三((三甲基硅基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲胺外，中间体12的制备同中间体1，收率为63％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.57(t,1H)，8.25(d,1H),7.67(dd,1H),7.32(s,2H),7.08(d,1H),3.94(dd,1H),3.50(m,1H),3.40(m,3H),3.21(bt,2H),2.99(dd,1H),0.19(m,27H).
实施例26
2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)--4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((((2R,3S,4S,5R)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)胺基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(化合物13)的制备
除了用中间体13替代中间体1外，化合物13的制备同化合物1，收率为72％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.54(d,1H),8.02(d,1H),7.78(dd,1H),7.48(m,3H),7.31(m,2H),7.01(m,2H),6.66(dd,1H),6.37(dd,1H),6.17(d,1H),3.94(dd,1H),3.50(m,1H),3.40(m,3H),3.21(bt,2H),3.06(m,4H),2.98(m,2H),2.74(s,2H),2.64(dd,1H),2.19(m,4H),2.12(m,2H),1.93(s,2H),1.36(t,2H),0.90(s,6H)。
实施例27
4-((((2R,3R,4S,5R,6R)-6-(甲硫基)-3,4,5-三((三甲基硅基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺酰胺(中间体14)的制备
除了用((2R,3R,4S,5R,6R)-6-(甲硫基)-3,4,5-三((三甲基硅基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲胺替代((2R,3R,4R,5R)-3,4,5-三((三甲基硅基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲胺外，中间体14的制备同中间体1，收率为67％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.48(t,1H)，8.14(d,1H),7.47(dd,1H),7.32(s,2H),7.11(d,1H),4.91(d,1H),3.90(m,1H),3.80(m,2H),3.67(m,1H),3.52(m,2H),2.51(s,3H),0.22(m,27H).
实施例28
2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)--4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-甲硫基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)胺基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(化合物14)的制备
除了用中间体14替代中间体1外，化合物14的制备同化合物1，收率为71％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.50(d,1H),8.14(d,1H),7.62(dd,1H),7.48(m,3H),7.31(m,2H),7.01(m,2H),6.62(dd,1H),6.37(dd,1H),6.17(d,1H),5.03(d,1H),4.02(m,1H),3.80(m,2H),3.74(m,1H),3.50(m,4H),3.40(m,1H),3.05(m,7H),2.02(m,2H),2.57(s,3H),1.52(m,2H),1.47(t,2H),0.82(s,6H)。
实施例29
3-硝基-4-((((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三((三甲基硅基)氧基)-6-(((三甲基硅基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)胺基)苯磺酰胺(中间体15)的制备
除了用((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三((三甲基硅基)氧基)-6-(((三甲基硅基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲胺替代((2R,3R,4R,5R)-3,4,5-三((三甲基硅基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲胺外，中间体15的制备同中间体1，收率为85％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.67(t,1H)，8.22(d,1H),7.52(dd,1H),7.38(s,2H),7.19(d,1H),3.86(dd,1H),3.60(dd,1H),3.30(m,5H),2.66(dd,1H)，0.22(m,27H).
实施例30
2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)--4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((((2R,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-羟甲基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)胺基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(化合物15)的制备
除了用中间体15替代4中间体1外，化合物14的制备同化合物1，收率为47％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.54(d,1H),8.02(d,1H),7.78(dd,1H),7.48(m,3H),7.31(m,2H),7.01(m,2H),6.66(dd,1H),6.37(dd,1H),6.17(d,1H),3.86(dd,1H),3.60(dd,1H),3.30(m,5H),3.06(m,4H),2.66(dd,1H),2.19(m,4H),2.12(m,2H),1.93(s,2H),1.36(t,2H),0.90(s,6H)。
实施例31
4-((((1R,2R,3S,4S,5S,6S)-1,2,3,4,5,6-六((三甲基硅基)氧基)环己烷基)甲基)胺基)-3-硝基苯磺酰胺(中间体16)的制备
除了用((1R,2R,3S,4S,5S,6S)-1,2,3,4,5,6-六((三甲基硅基)氧基)环己基)甲胺替代((2R,3R,4R,5R)-3,4,5-三((三甲基硅基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲胺外，中间体16的制备同中间体1，收率为63％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.52(t,1H)，8.14(d,1H),7.45(dd,1H),7.27(s,2H),7.19(d,1H),3.80(m,2H),3.45(m,5H),0.17(m,54H)。
实施例32
2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)--4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((((1R,2R,3S,4S,5S,6S)-1,2,3,4,5,6-六羟基环己基)甲基)胺基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺(化合物16)的制备
除了用中间体16替代4中间体1外，化合物16的制备同化合物1，收率为32％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.50(d,1H),8.14(d,1H),7.62(dd,1H),7.48(m,3H),7.31(m,2H),7.01(m,2H),6.62(dd,1H),6.37(dd,1H),6.17(d,1H),3.80(m,2H),3.52(m,4H),3.45(m,5H),2.48(m,4H),2.02(m,2H),1.52(m,2H),1.47(t,2H),0.82(s,6H)。
实施例33
3-硝基-4-((((3R,4R,5R,6S)-3,4,5,6-四氢((三甲基硅基)氧基)环己-1-烯-1-基)甲基)胺基)苯磺酰胺(中间体17)的制备
除了用((3R,4S,5R)-3,4,5-三((三甲基硅基)氧基)环己-1-烯-1-基)甲胺替代((2R,3R,4R,5R)-3,4,5-三((三甲基硅基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲胺外，中间体17的制备同中间体1，收率为87％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.48(t,1H)，8.07(d,1H),7.62(dd,1H),7.35(s,2H),7.11(d,1H),6.00(dd,1H),5.75-5.29(m,3H),5.15(dd,1H),3.81(s,2H),0.17(m,36H)。
实施例34
2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)--4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((((3R,4R,5R,6S)-3,4,5,6-四羟基环己-1-烯-1-基)甲基)胺基)苯基)s磺酰基)苯甲酰胺(化合物17)的制备
除了用中间体17替代中间体1外，化合物17的制备同化合物1，收率为79％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.73(d,1H),8.24(d,1H),7.79(dd,1H),7.51(m,3H),7.27(m,2H),7.09(m,2H),6.78(dd,1H),6.52(dd,1H),6.34(d,1H),6.08(dd,1H),5.68-5.21(m,3H),5.14(dd,1H),3.81(s,2H),3.50(m,4H),3.05(m,2H),2.48(m,4H),2.02(m,2H),1.52(m,2H),1.47(t,2H),0.82(s,6H)。
实施例35
3-硝基-4-((((2R,3R,4R,5R,6S)-3,4,5,6-四((三甲基硅基)氧基)-1-(2-((三甲基硅基)氧基)乙基)吡啶-2-基)甲基)胺基)苯磺酰胺(中间体18)的制备
除了用((2R,3R,4R,5R,6S)-3,4,5,6-四((三甲基硅基)氧基)-1-(2-((三甲基硅基)氧基)乙基)吡啶-2-基)甲胺替代((2R,3R,4R,5R)-3,4,5-三((三甲基硅基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲胺外，中间体18的制备同中间体1，收率为71％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.23(t,1H)，8.01(d,1H),7.47(dd,1H),7.32(s,2H),7.14(d,1H),3.80(m,2H),3.55(m,1H),3.43(m,3H),2.41(m,1H),0.17(m,45H)。
实施例36
2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)--4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((((2R,3R,4R,5R,6S)-3,4,5,6-四羟基-1-(2-羟乙基)哌啶-2-基)甲基)胺基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(化合物18)的制备
除了用中间体18替代中间体1外，化合物18的制备同化合物1，收率为53％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.61(d,1H),8.27(d,1H),7.73(dd,1H),7.50(m,3H),7.22(m,2H),7.14(m,2H),3.80(m,2H),3.74(t,3H),3.47(m,4H),3.30(m,3H),3.07(m,2H),2.55(m,6H),1.52(m,2H),1.47(t,2H),0.82(s,6H)。
实施例37
3-硝基-4-((((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三((三甲基硅基)氧基)-6-((((2S,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-三((三甲基硅基)氧基)-2-(((三甲基硅基)氧基)四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)胺基)苯磺酰胺(中间体19)的制备
除了用((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三((三甲基硅基)氧基)-6-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-三((三甲基硅基)氧基)-2-(((三甲基硅基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲胺替代((2R,3R,4R,5R)-3,4,5-三((三甲基硅基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲胺外，中间体19的制备同中间体1，收率为39％。MS(ESI)m/z 1047.8[M+H]+。HPLC:98.5％。
实施例38
2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)--4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-((((2S,3S,4S,5R,6S)-4,5,6-三羟基-2-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)甲氧基)甲基)t四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)胺基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(化合物19)的制备
除了用中间体19替代中间体1外，化合物19的制备同合物1，收率为51％。MS(ESI)m/z 1123.6[M+H]+。HPLC:99.4％。
实施例39
化合物的对BCL-2和Bcl-XL的结合常数(Ki)研究
用竞争荧光偏振法(TR-FRET)测定化合物的Ki值
测定对Bcl-2蛋白的结合常数(Ki)值时，将待测化合物的50.0μM溶液(2×初始浓度；10％的DMSO)作为起始浓度，用二甲亚砜连续稀释至特定浓度。取上特定浓度10.0μL溶液加至在96孔板中。再往每孔中加入125.0μL的试验缓冲溶液(20.0nM的磷酸缓冲体系，体系的pH＝7.4,1.0nM的EDTA溶液,50.0nM的NaCl溶液,0.05％PF-68)，和10.0nM Bcl-2蛋白，以及1.0nM荧光素标记的多肽抗原(Bax peptide,),随后将样品在震荡器上上混合1.0分钟并在室温孵育3.0小时。在EnVision多标记微孔板检测仪上用340/35nm激发滤光片和520/525(F-Bak肽)和495/510nm(Tb标记的抗组氨酸抗体)发射滤光片测量荧光。用王氏方程式(FEBS Lett.1995,360:111-114)计算结合常数。
测定对Bcl-XL的结合常数时，往96孔板中加入总体积为125.0μL的试验缓冲溶液(20.0nM的磷酸缓冲体系，体系的pH＝7.4,1.0mM的EDTA溶液,50.0nM的NaCl溶液,0.05％PF-68)，和6.0nM Bcl-XL蛋白，以及381.0nM的荧光标记的BAD肽。随后将样品在震荡器上上混合2.0分钟。将上述体系放置于LJL Analyst(LJL Bio Systems,CA)中.1nM BAD肽的DMSO溶液体系体系作为阴性对照，1nM BAD肽+6nM Bcl-XL的DMSO溶液体系作为阳性对照。用王氏方程式(FEBS Lett.1995,360:111-114)计算结合常数。
表2 化合物对BCL-2蛋白和.Bcl-XL的结合常数
此项试验表明，绝大部分本专利化合物对BCL-2均具有非常高的结合亲和力；同时此项研究也表明，绝大部分专利化合物是选择性的BCL-2抑制剂，选择性可以达到1000倍以上。
实施例40
部分化合物对RS4:11细胞的抑制活性
使用急性成淋巴细胞性白血病(ALL)细胞系RS4:11作为原代人类细胞系来评价BCL-2选择性药物在体外的细胞活性，且现有研究表明RS4:11细胞的存活高度依赖于BCL-2。在补充了2.0mM L-谷氨酰胺、10％FBS、1.0mM的丙酮酸钠、2.0mM的HEPES、1％青霉素/链霉素、4.5g/L葡萄糖的RPMI-1640中培养RS4:11细胞，并维持在37℃含有5％二氧化碳的条件下。为测试化合物的体外活性，在含有5％二氧化碳的潮湿腔室中，在10％人血清存在下，在96孔板中以每孔约50,000个细胞处理细胞48小时。用CellTiter Glo(Promega)按照制造商的建议评价EC50值。
表3 部分化合物对RS4:11细胞的EC50值
| 化合物 | EC50(nM) |
| 化合物9 | 17.0 |
| 化合物13 | 23.4 |
| 化合物15 | 37.5 |
此项研究表明，化合物9、13、15在nM的浓度水平下就能非常有效的杀死RS4:11细胞。
实施例41
溶解度研究
在37℃水性介质(0.1N的盐酸，及50mM磷酸盐，pH＝7.4)中测试待测化合物。称成过量的待测化合物，并在透明玻璃瓶中与等分目标介质混合。将玻璃瓶密封并用铝箔包裹。将其放置在37℃水浴中翻转。当完成平衡后，从水浴槽中取出样品并测量器最终pH值。将混悬液滤过4mm，0.2μm Millex-LG针头性过滤器(亲水性PTFE膜，Millipore)。每个过滤器仅用于一个样品并弃去前三滴。在用与储备溶液所用的相同的溶剂将滤液适当的稀释后进行测定。制备三份平行样品。依据化合物的校准曲线计算样品浓度。
表4 部分活性化合物在pH＝7.4条件下的水溶解度
此项研究表明，活性化合物9、13和15在水中的溶解度显著优于Venetoclax，如化合物13的溶解度要比Venetoclax大127倍以上。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
Claims (10)
1.一类具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中糖环为单糖及其烷基、硫醚或烯基衍生物，或为寡糖及其烷基、硫醚或烯基衍生物；所述单糖选自葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、木糖、阿拉伯糖、核糖、脱氧核糖、阿洛糖、阿卓糖、古罗糖、艾杜糖、塔罗糖或来苏糖；所述寡糖选自蔗糖、麦芽糖、纤维二糖、乳糖或棉子糖。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其特征在于，所述糖环具有选自下述的结构：
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其特征在于，所述糖环具有选自下述的结构：
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其特征在于，所述糖环具有选自下述的结构：
5.一种如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(1)以4-氯-3-硝基苯磺酰胺为原料，与羟基被三甲基硅保护的糖环反应，得到相应的中间体；和
(2)将获得的中间体与4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-1-环己烯-1-基]甲基]-1-哌嗪]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸缩合得到如权利要求1所述的化合物；
所述糖环具有选自下述的结构：
6.用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、结直肠癌、食管癌、肝细胞癌、成淋巴细胞白雪病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源性的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的组合物，所述组合物包括赋形剂和治疗有效量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
7.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述组合物中还含有治疗有效量的一种额外的治疗剂，或多于一种的额外治疗剂。
8.一种如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、结直肠癌、食管癌、肝细胞癌、成淋巴细胞白雪病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源性的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述药物中含有治疗有效量的一种额外的治疗剂，或多于一种的额外治疗剂。
10.一种治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、结直肠癌、食管癌、肝细胞癌、成淋巴细胞白雪病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源性的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的方法，其特征在于，所述方法包括给与患者治疗有效量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；优选地，所述方法包括给与患者治疗有效量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药和一种额外的治疗剂，或多于一种的额外治疗剂。
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