ITMI20090659A1 - Processo per la preparazione di olopatadina - Google Patents

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ITMI20090659A1
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olopatadine
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acid
ester
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Andrea Castellin
Clark Ferrari
Marco Galvagni
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Italiana Sint Spa
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Description

TITOLO:“PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI OLOPATADINA †TITOLARE: F.I.S. FABBRICA ITALIANA SINTETICI S.p.A.
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda un nuovo processo per la preparazione di olopatadina cloridrato.
DESCRIZIONE DELL’ARTE NOTA
L’olopatadina cloridrato, nome chimico dibenz[b,e]ossepin-2-acido acetico, 11-[3-(dimetilamino)propilidene]-6,11-diidrocloridrato, (11Z), di formula (I)
N H Cl
O
OH
O (I)
à ̈ un nuovo antistaminico commercializzato da Kyowa Hakko sotto il nome di Allelock ®. In particolare, l’olopatadina à ̈ selettiva per i recettori H1 dell’istamina, localizzati prevalentemente nei bronchi, nel sistema cardiovascolare, nel sistema nervoso centrale e nell’intestino. Come formulazione per la somministrazione orale à ̈ impiegato nel trattamento per via orale dei sintomi della rinite allergica, dell’orticaria e della dermatite.
Sono note sia formulazioni oftalmiche (Patanol®) (Pataday ® o Patanol Plus ®) sia come spray nasale (Patanase ®).
Il suo impiego come antiasma, invece, Ã ̈ ancora in fase clinica II.
L’olopatadina à ̈ stata per prima descritta da GlaxoSmithKline (EP 214779) e successivamente da Kyowa (EP 235796), mentre il suo uso nel trattamento della congiuntivite à ̈ stato descritto da Alcon e Kyowa (EP 799044).
Per quanto concerne la sua preparazione, le sintesi descritte nel brevetto di prodotto impiegano come intermedio avanzato isoxepac (o dibenz[b,e]oxepin-2-acetic acid, 6,11-dihydro-11-oxo).
Tuttavia, i processi noti per la preparazione di olopatadina comprendenti la preparazione di isoxepac presentano l’inconveniente di dare una resa limitata di prodotto finito. In aggiunta a ciò, il prodotto ottenuto non à ̈ soddisfacente dal punto di vista della purezza, pertanto rendendo più lungo, complesso e costoso, arrivare ad un principio attivo farmaceuticamente accettabile.
Uno degli scopi della presente invenzione à ̈ quindi di descrivere un processo come riportato nello schema della Figura 1 e 2 per la preparazione di olopatadina ed il suo sale cloridrato con rese superiori ai processi già noti e con un maggior grado di purezza. In aggiunta a ciò, il processo messo a disposizione consente di ottenere un rapporto fra gli stereoisomeri inaspettatamente e vantaggiosamente a favore del principio attivo farmaceutico, avente configurazione (Z).
L’invenzione riguarda un processo per la preparazione di olopatadina comprendente la preparazione dell’intermedio di formula (V)
N
OR
O
O (V)
in cui R Ã ̈ un alchile saturo lineare o ramificato C1-C4, comprendente le fasi di:
a) trasformare isoxepac di formula
O OH
O
O (IV)
in un estere di formula (IVa)
O
OR
O
O (IVa);
b) trasformare l’estere di isoxepac (IVa) ottenuto dalla fase a) nel composto di formula (V) mediante una reazione di Wittig;
c) trasformare il composto di formula (V) in un sale di olopatadina.
Più in dettaglio, la presente invenzione riguarda un processo per la preparazione di olopatadina e del suo sale cloridrato che comprende la preparazione dell’ estere di olopatadina di formula V:
N
OR
O
O (V)
in cui R al un alchile saturo lineare o ramificato C1-C4.
In particolare, il processo comprende una prima fase che include la preparazione dell’isoxepac estere di formula (IVa) per esterificazione dell’isoxepac (IV) con un alcool R-OH in ambiente acido, in cui R à ̈ un alchile saturo lineare o ramificato C1-C4, secondo lo Schema 1 riportato qui in basso.
Schema 1.
O OHR OH O OR
O O
O O
(IV) (IVa)
In una forma di realizzazione, una volta ottenuto l’estere (IVa), questo à ̈ purificato mediante aggiunta di carbone poi opportunamente filtrato, in seguito à ̈ lavato con un alcool saturo lineare o ramificato C1-C4 o, preferibilmente, con l’alcool di reazione, cristallizzato ed i cristalli così ottenuti sono essiccati a temperatura ambiente sotto vuoto.
Nella seconda fase del processo secondo la presente invenzione, l’isoxepac estere (IVa) à ̈ fatto reagire con un’opportuna ilide del fosforo tramite una reazione di Wittig in un solvente opportuno ed il composto così ottenuto à ̈ trattato successivamente in ambiente basico per dare l’estere di olopatadina (V) secondo il seguente Schema 2.
Schema 2
O ORBr<-+>
OP N<H ->
Br
O
(IVa)
N
OR
O
O
(V)
In una forma di realizzazione, una volta completata la reazione, la miscela à ̈ raffreddata e si aggiungono acqua depurata e idrossido di sodio fino a pH basico per ottenere l’idrolisi dell’estere di olopatadina e, quindi, olopatadina come base libera. Alternativamente, l’idrolisi può essere condotta con altre basi inorganiche come, ad esempio, idrossido di potassio.
Il successivo trattamento con acido da pH 12-14 a pH 3,3-3,4 porta ad un sale di olopatadina.
Segue la cristallizzazione da acetone e suoi congeneri e alcool saturo lineare ramificato C1-C4, preferibilmente n-butanolo, o con l’alcool di reazione e l’essiccamento dei cristalli del sale di olopatadina, non purificati, a pressione ridotta.
La purificazione à ̈ successivamente condotta per dissoluzione in una miscela comprendente acqua purificata ed acetone o suoi congeneri e un alcool saturo lineare o ramificato C1-C4, preferibilmente nbutanolo, o l’alcool di reazione, seguito da raffreddamento. I cristalli di sale di olopatadina pura così ottenuti sono lavati nuovamente con l’alcool saturo lineare o ramificato C1-C4, preferibilmente n-butanolo, o con l’alcool di reazione precedentemente raffreddato a 0-5°C in acetone o suoi congeneri e poi essiccati a pressione ridotta.
Secondo un’ulteriore forma di realizzazione, l’olopatadina come base libera à ̈ ottenuta per esempio in seguito per trattamento dei cristalli in una soluzione di acqua purificata contenente acetone a cui à ̈ poi aggiunto acticarbone e toluene. Alla fase acquosa così ottenuta à ̈ poi aggiunto idrossido di sodio fino a pH >12. In seguito si aggiunge toluene e poi alla fase acquosa à ̈ addizionato acido cloridrico fino a raggiungere un pH compreso fra 6,8 e 7,2. La sospensione che ne risulta à ̈ poi raffreddata, filtrata, i cristalli ottenuti sono lavati con acqua purificata ed essiccati sotto vuoto.
Nell’ultima fase del processo della presente invenzione, l’olopatadina come base libera à ̈ trattata con acido cloridrico in acetone al fine di ottenere olopatadina cloridrato, secondo lo Schema 3.
Schema 3
N
<+ ->N H Cl O HCl
OH OH O O O
(IV) (I)
Il prodotto finale ottenuto à ̈ filtrato, lavato nuovamente con acetone e successivamente essiccato a pressione ridotta.
Nel processo della presente invenzione, il composto di partenza, cioà ̈ l’isoxepac, à ̈ commercialmente disponibile o, alternativamente, preparabile secondo metodi noti in letteratura.
A sua volta, la reazione di esterificazione dell’isoxepac (IV) à ̈ condotta secondo metodi noti all’esperto del ramo ed in presenza di un acido scelto, ad esempio, fra acido solforico o acido ptoluensolfonico (si veda, ad esempio, March's Advanced Organic Chemistry, 6th Ed., pagina 1414 o quanto descritto in US 4.082.850, il cui contenuto à ̈ qui incorporato per riferimento).
Gli alcoli impiegati nell’esterificazione, come precedentemente detto, sono alcoli di formula R-OH, in cui R à ̈ un alchile saturo lineare o ramificato C1-C4 e, preferibilmente, sono il metanolo, l’isopropanolo ed il normal-butanolo, essendo quest’ultimo l’alcool maggiormente preferito, così ottenendo l’isoxepac butilestere di formula IVb.
O O
O
O (IVb).
Per quanto concerne la reazione di Wittig fra l’ilide del fosforo e l’estere di isoxepac (IVa), questa à ̈ condotta impiegando il 3-dimetilamminopropiltrifenilfosfonio bromidrato, la cui formula à ̈ qui in basso riportata
<+>-
P N<+H Br>
Br-
,
che à ̈ un prodotto commercialmente disponibile o preparabile da dimetilammina e (3-bromopropil)trifenilfosfonio bromuro, quest’ultimo acquistabile o preparabile da 1,3-dibromopropano e trifenilfosfina secondo lo Schema 4 seguente.
Schema 4
Br
<Br Br>+
P+ P
<->Br
Br<-+>
<P>
<N>H
Br-
In particolare, per tale reazione à ̈ impiegato un rapporto di equivalenti ilide del fosforo/isoxepac estere di circa 1,5.
Inoltre, la reazione di Wittig à ̈ preferibilmente e vantaggiosamente condotta in un opportuno solvente, quale, ad esempio, metiltetraidrofurano o altri eteri similari, quali, ad esempio, terbutiletere, diisopropiletere o tetraidofurano. Alternativamente, possono essere impiegate miscele di idrocarburi alifatici o aromatici con gli eteri di cui sopra.
Per quanto concerne, invece, la salificazione dell’olopatadina ottenuta dall’idrolisi dell’estere di olopatadina (V), questa à ̈ vantaggiosamente ottenuta per trattamento con acido bromidrico, ottenendo, pertanto, il sale olopatadina bromidrato oppure con acido cloridrico ottenendo pertanto il sale di olopatadina cloridrato (si veda, ad esempio, lo schema riportato nella Figura 1 e 2).
Il tecnico del settore potrà apprezzare come il processo della presente invenzione permetta di ottenere sia olopatadina libera sia il suo sale bromidrato o cloridrato con elevate rese ed elevata purezza, grazie anche all’eventuale isolamento dell’intermedio olopatadina estere, preferibilmente olopatadina butil estere, che permette di ridurre o addirittura escludere la presenza di prodotti collaterali e, quindi di impurezze, nel prodotto finale, così da ottenere un principio attivo farmaceutico di grado farmaceuticamente accettabile. Inoltre, la stessa reazione di Wittig, avvenendo con un minor impiego di ilide del fosforo e di sodio idruro permette un notevole risparmio economico.
E’ pertanto evidente come il processo della presente invenzione sia particolarmente vantaggioso per essere applicato sia in laboratorio sia su scala industriale.
ESEMPIO
a) Preparazione di isoxepac butilestere
In un pallone da 3 L munito di agitatore termometro, condensatore e Dean Stark caricare 100 g di Isoxepac (11-oxo-6,11-diidrodibenzo[b,e]ossepin-2-il)acido acetico), 1600 ml di n-Butanolo, 0,2 mL di acido solforico. Scaldare alle temperatura di ebollizione (circa 115°C) ed agitare a tale temperatura per almeno 2 ore.
Dopo 2 ore di agitazione distillare 500 mL di solvente a pressione atmosferica. Raffreddare a T=20/25°C aggiungere alla miscela di reazione 10 g di carbone, agitare a T=20/25°C per 10 minuti e filtrare su dicalite lavando con 100 mL di n-butanolo. Concentrare sotto vuoto a residuo oleoso ed aggiungere 350 mL di eptano isomeri. Raffreddare a T=-15/-20°C in modo da ottenere la cristallizzazione del prodotto. Agitare a T=-15/-20°C per 1 ora e filtrare, lavando i cristalli ottenuti con 90 mL di eptano isomeri a T=-15/-20°C. Essiccare il prodotto sotto vuoto ad una temperatura di 25°C per almeno 8 ore.
Resa: 112.5 g, 93%; Titolo HPLC > 99.5 %, Purezza HPLC > 99.5%
NMR (DMSO d6): 0.84 (s, 3H), 1.29 (dd,2H), 1.53 (dd,2H), 3.71 (d,2H), 4.03 (dd,2H), 5.28 (d,2H), 7.07 (d,1H), 7.54 (m, 4H),7.78 (s,1H), 8.00 (s,1H)).
b) preparazione di olopatadina bromidrato (grezza) In un pallone caricare 29.6 g di Sodio Idruro al 60% in olio minerale (4,0 eq), 164,85 g di (3-Dimetilammino Propil) Trifenilfosfino Bromuro - HBr (1,75 eq), 360 mL di THF (6 V). Agitare a T=0/5°C per 30 minuti e poi riscaldare lentamente la miscela a T=60°C ed agitare a tale temperatura per 3 ore. Raffreddare alla temperatura di 0-5°C ed aggiungere una miscela costituita da 60 g di Isoxepac estere butilico in 210 mL di THF su setacci molecolari (3.5 V). Scaldare la miscela di reazione T=27-30°C ed agitare a tale temperatura per almeno 15 ore.
Una volta verificato il completamento della reazione, si raffredda poi a T=0-5°C aggiungere 80 mL di acqua purificata e successivamente 35 mL di NaOH al 30%. Scaldare la miscela di reazione a T=55-60°C ed agitare a tale temperatura per almeno 4 ore. Raffreddare a T=20-25°C ed aggiungere 300 mL di Acqua Purificata. Verificare che il pH della miscela sia basico e concentrare sotto vuoto fino a raccogliere 600 mL di solvente. Al termine della distillazione aggiungere 240 mL di Acqua Purificata e 360 mL di Toluene. Agitare per almeno 20 minuti a T=20-25°C e poi separare le fasi scartando quella organica. Lavare nuovamente la fase acquosa contenente il prodotto con 360 mL di Toluene. Lavare successivamente la fase acquosa con 3 x 360 mL di Metilene Cloruro avendo cura di conservare sempre la fase acquosa. Distillare sotto vuoto massimo e Tmax 70°C fino a raccogliere 200 mL di distillato. Aggiungere alla fase acquosa una miscela Isopropanolo/Metil THF preparata utilizzando 500 mL di Metil THF e 100 mL di Isopropanolo. Portare il pH della fase acquosa da 12-14 ad un intervallo compreso tra 3,3 e 3,4, mantenendo T=20-25°C, mediante l’aggiunta di70 mL di Acido Bromidrico soluzione al 60 %. Agitare per almeno 20 minuti a T=20-25°C e poi separare le fasi conservando quella organica. Estrarre nuovamente la fase acquosa per due volte con una miscela costituita da 500 mL di Metil THF e 100 mL di Isopropanolo. Dopo aver riunito le fasi organiche concentrare la soluzione sotto vuoto fino a residuo oleoso. Riprendere l’olio con 500 mL di n-Butanolo e poi concentrare nuovamente sotto vuoto (Tmax bagno=45°C) fino ad ottenere nuovamente un olio e fino ad aver rimosso azeotropicamente tutta l’acqua. Aggiungere poi all’olio ottenuto 480 mL di n-Butanolo Scaldare la miscela fino ad ottenere la dissoluzione del prodotto (T=70-80°C) Raffreddare a T=50°C ed eventualmente innescare con Olopatadina HBr in modo da promuovere la cristallizzazione. Raffreddare poi a T=20-25°C ed agitare a tale temperatura per almeno 15 ore. Filtrare il prodotto avendo cura di lavare i cristalli con 96 mL di n-Butanolo. Essiccare a pressione ridotta a T=80°C per almeno 12 ore.
Resa: 47 g, 61%; Titolo HPLC > 90%, Purezza HPLC > 95%
NMR(DMSO d6): 2.74 (s, 6H), 3.39 (br, 6H), 5.19 (br, 2H), 5.61 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.04-7.13 (m, 2H), 7.24-7.43 (m,4H), 10.80 (s, 1H), 12.34 (s,1H)).
c) preparazione di olopatadina bromidrato RIXX
In pallone Caricare 45 g di Olopatadina HBr Grezza, 270 mL di n-Butanolo e 4.5 mL di Acqua purificata. Scaldare la miscela fino ad ottenere la dissoluzione del prodotto (T=75-80°C). Raffreddare poi lentamente A T=0-5°C ed agitare a tale temperatura per 1 ora. Filtrare e lavare i cristalli ottenuti con 65 mL di n-Butanolo precedentemente raffreddato a T=0-5°C.
Essiccare a pressione ridotta a T=80°C per almeno 8 ore.
Resa: 36 g, 80%; Titolo HPLC > 98%, Purezza HPLC > 95%.
NMR(DMSO d6): 2.74 (s, 6H), 3.39 (br, 6H), 5.19 (br, 2H), 5.61 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.04-7.13 (m, 2H), 7.24-7.43 (m,4H), 10.80 (s, 1H), 12.34 (s,1H)).
d) preparazione di olopatadina base libera
In un pallone caricare 100 g di Olopatadina HBr Purificata, 1600 mL di Acqua Purificata (16 V) e 650 mL di Acetone (6.5 V). Riscaldare lentamente la miscela a T=35-45°C fino ad ottenere la dissoluzione del prodotto. Aggiungere alla miscela 7.5 g di Acticarbone ed agitare mantenendo la temperatura a T=35-45°C per 15 minuti. Filtrare il carbone su pannello di dicalite avendo cura di lavare il carbone attivo con una miscela formata da 75 mL di Acqua Purificata (0.75 V) e 40 mL di Acetone (0.4 V) precedentemente riscaldata a T=35-45°C. Aggiungere poi alla soluzione filtrata mantenendo T=35/45°C 600 mL di Toluene (6 V) ed agitare per almeno 10 minuti a T=35-45°C prima di separare le fasi. Scartare la fase organica.
Raffreddare la fase acquosa ad una temperatura di T=20-25°C ed aggiungere NaOH al 30% fino a raggiungere un pH > 12. Aggiungere poi alla soluzione ottenuta mantenendo T=20-25°C 600 mL di Toluene (6 V), agitare per 10 minuti e poi separare le fasi scartando quella organica.
Aggiungere poi alla fase acquosa ottenuta mantenendo T=20-25°C i HCl al 30% fino a raggiungere un pH compreso tra 6.8 e 7.2. Distillare sotto vuoto mantenendo Tmax interna inferiore a 50°C fino ad un volume residuo di 850 mL in modo da eliminare tutto l’acetone presente e cristallizzare il prodotto. Raffreddare poi la sospensione a T=15-20°C. Filtrare il prodotto e Lavare con 300 mL di Acqua Purificata (3 volumi). Essiccare a pressione ridotta a T=50°C per almeno 12 ore.
Resa: 73 g, 90%; Titolo HPLC > 99.5%, Purezza HPLC > 99.5%;
NMR(DMSO d6): 2.20 (s, 6H), 2.55 (m,4H), 3.40 (s, 2H), 5.18 (br, 2H), 5.63 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.04-7.13 (m, 2H), 7.24-7.43 (m,4H).
e) preparazione di olopatadina cloridrato
In un pallone da caricare 100 g di Olopatadina Base Libera e 140 mL di Acqua Purificata (1.4 V).
Gocciolare mantenendo T=20-25°C 58.2 mL di HCl al 30% (2.0 eq) fino ad ottenere la dissoluzione della base libera ed aggiungere alla miscela mantenendo T=20-25°C 2100 mL di Acetone (21 V). Agitare a T=20-25°C per almeno 1 ora, raffreddare a T=0-5°C ed agitare a tale temperatura per almeno 2 ore. Filtrare il prodotto e lavare con 525 mL di Acetone (5.25 V). Essiccare a pressione ridotta a T=50°C per almeno 12 ore.
Resa: 70 g, 63%; Titolo HPLC > 99.9%, Purezza HPLC > 99.8%; (DMSO d6): 2.70 (s, 6H), 2.79 (t,2H), 3.24 (t,2H), 3.54 (s, 2H), 5.18 (br, 2H), 5.63 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.04-7.13 (m, 2H), 7.24-7.43 (m,4H), 10.80 (s, 1H), 12.34 (s,1H)).
Si ottiene così un composto di forma cristallina A e di grado farmaceuticamente accettabile.
ESEMPIO 2
Il processo secondo l’Esempio 1 à ̈ ripetuto, ma procedendo ad isolare l’intermedio olopatadina butilestere nello step b) come di seguito descritto. In un pallone caricare 29,6 g di Sodio Idruro al 60% in olio minerale (4,0 eq), 164,85 g di (3-Dimetilammino Propil) Trifenilfosfino Bromuro - HBr (1,75 eq), 360 mL di THF (6 V). Agitare a T=0/5°C per 30 minuti e poi riscaldare lentamente la miscela a T=60°C ed agitare a tale temperatura per 3 ore. Raffreddare alla temperatura di 0-5°C ed aggiungere una miscela costituita da 60 g di Isoxepac estere butilico in 210 mL di THF su setacci molecolari (3,5 V). Scaldare la miscela di reazione T=27-30°C ed agitare a tale temperatura per almeno 15 ore.
Una volta verificato il completamento della reazione raffreddare a T=0-5°C. aggiungere 80 mL di Acqua Purificata e poi neutralizzare aggiungendo HCl al 32% fino a raggiungere pH 7.
Distillare sotto vuoto fino a raccogliere tutto il THF (almeno 550 mL). Aggiungere 400 mL di Toluene e 200 mL di Acqua Purificata. Agitare e separare le fasi.
Aggiungere alla fase toluenica 300 mL di Eptano ed agitare per almeno 1 ora. Filtrare le fosfine ottenute e concentrare la fase organica contenente gli isomeri dell’Olopatadina Butilestere.
Riprendere l’olio ottenuto con 150 di n-Butanolo, raffreddare a T=-10/-15°C ed agitare per 1 ore fino a cristallizzazione del prodotto. Filtrare e lavare con 20 mL di n-Butanolo raffreddato a T=-15°C.
L’olopatadina butilestere così isolata fornisce il seguente spettro NMR:
(DMSO d6): 0.90 (t, 3H), 1.32 (sest., 2H), 1.60 (quint., 2H), 2.23 (s, 6H), 2.45 (t, 2H), 2.6 (q., 2H), 3.51 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 5.40 (sb, 2H), 5.7 (t, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.06 (dd, 2H), 7.30 (m, 4H). L’estere butilico di olopatadina à ̈ poi trattato con sodio idrossido e successivamente con acido bromidrico per ottenere il sale di olopatadina bromidrato in forma grezza da purificare o da impiegare per le fasi successive del processo (fasi c)-e)).

Claims (22)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione di olopatadina comprendente la preparazione dell’intermedio di formula (V) N OR O O (V) in cui R à ̈ un alchile saturo lineare o ramificato C1-C4, comprendente le fasi di: a) trasformare isoxepac di formula O OH O O (IV) in un estere di formula (IVa) O OR O O (IVa); b) trasformare l’estere di isoxepac (IVa) ottenuto dalla fase a) nel composto di formula (V) mediante una reazione di Wittig; c) idrolizzare il composto di formula (V) ottenendo olopatadina base libera.
  2. 2. Processo per la preparazione di olopatadina secondo la rivendicazione 1, in cui la fase a) avviene in presenza di un alcool di formula R-OH, in cui R Ã ̈ come definito precedentemente e di un opportuno catalizzatore acido.
  3. 3. Processo per la preparazione di olopatadina secondo la rivendicazione 2, in cui detto catalizzatore acido à ̈ acido solforico o acido paratoluensolfonico.
  4. 4. Processo per la preparazione di olopatadina secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui nella fase b) l’isoxepac estere di formula (IVa) à ̈ fatto reagire in un solvente opportuno con un’opportuna ilide del fosforo in presenza di sodio idruro ottenendo il composto di formula (V) N OR O O (V) in cui R à ̈ come precedentemente definito.
  5. 5. Processo per la preparazione di olopatadina secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui R Ã ̈ metile, etile, propile o butile.
  6. 6. Processo per la preparazione di olopatadina secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui R Ã ̈ normal-butile.
  7. 7. Processo per la preparazione di olopatadina secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui detta ilide del fosforo à ̈ il 3-dimetilamminopropiltrifenil-fosfonio bromidrato.
  8. 8. Processo per la preparazione di olopatadina cloridrato secondo la rivendicazione 7, in cui detta ilide del fosforo à ̈ impiegata in rapporto di normalità ilide del fosforo/isoxepac estere compreso fra 1 e 3 e, preferibilmente, di 1,5.
  9. 9. Processo per la preparazione di olopatadina secondo le rivendicazioni da 4 a 8, in cui il solvente impiegato à ̈ metiltetraidrofurano, tetraidrofurano o loro miscele con eteri come, terbutiletere o diisopriletere.
  10. 10. Processo per la preparazione di olopatadina secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui l’idrolisi della fase c) à ̈ ottenuta con idrossido di sodio.
  11. 11. Processo per la preparazione di olopatadina secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, comprendente ulteriormente la fase di: d) salificare l’olopatadina base libera con un opportuno acido ottenendo un sale di olopatadina in forma grezza.
  12. 12.Processo per la preparazione di olopatadina secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui l’estere di olopatadina (V) ottenuto dalla fase b) à ̈ isolato come intermedio.
  13. 13. Processo secondo la rivendicazione 12, in cui detto intermedio isolato à ̈ l’estere di olopatadina in cui R à ̈ normal-butile.
  14. 14. Processo secondo la rivendicazione 11, in cui l’acido utilizzato per la salificazione à ̈ aggiunto fino a raggiungere un pH 3,3-3,4 circa.
  15. 15. Processo secondo la rivendicazione 11, in cui l’acido utilizzato per la salificazione nella fase d) à ̈ acido bromidrico o acido cloridrico, ottenendo il sale di olopatadina bromidrato o cloridrato, rispettivamente, in forma grezza.
  16. 16. Processo secondo le rivendicazioni da 11 a 15, in cui il sale di olopatadina ottenuto nella fase d) Ã ̈ successivamente purificato per cristallizzazione da un opportuno solvente.
  17. 17. Processo secondo la rivendicazione 16, in cui il sale di olopatadina puro à ̈ ottenuto per cristallizzazione da n-butanolo.
  18. 18. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui il sale di olopatadina bromidrato à ̈ convertito in olopatadina base libera per trattamento con idrossido di sodio in un solvente opportuno.
  19. 19. Processo secondo la rivendicazione 18, in cui l’idrossido di sodio à ̈ aggiunto fino a pH>12.
  20. 20. Processo secondo la rivendicazione 18 o 19, in cui detto solvente à ̈ toluene.
  21. 21. Processo secondo una delle rivendicazioni da 18 a 20 comprendente la fase di trattare l’olopatadina base libera con acido cloridrico in un solvente opportuno.
  22. 22. Processo secondo la rivendicazione 21, in cui detto solvente à ̈ acetone.
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