CS215130B2 - Method of preparation of derivatives of the 1,1-dioxide of the penicilane acid - Google Patents
Method of preparation of derivatives of the 1,1-dioxide of the penicilane acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS215130B2 CS215130B2 CS801496A CS149680A CS215130B2 CS 215130 B2 CS215130 B2 CS 215130B2 CS 801496 A CS801496 A CS 801496A CS 149680 A CS149680 A CS 149680A CS 215130 B2 CS215130 B2 CS 215130B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- dioxide
- solution
- added
- ethyl acetate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 72
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 33
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 17
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims abstract description 8
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- -1 carbonyloxyethyl Chemical group 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 12
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 27
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 abstract description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 6
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 abstract description 2
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 203
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 97
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 68
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 29
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 29
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 20
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 19
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 19
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 12
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 7
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 6
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 6
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 6
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XWDSFLSFDJZQTM-ALEPSDHESA-N (2s,5r,6r)-6-iodo-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H](I)C(=O)N21 XWDSFLSFDJZQTM-ALEPSDHESA-N 0.000 description 2
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000949655 Oncometopia alpha Species 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005206 alkoxycarbonyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N phenethyl benzoate Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)OCCC1=CC=CC=C1 OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229910000083 tin tetrahydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005846 1-(alkanoyloxy)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005848 1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- JEKYMVBQWWZVHO-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2,2-dimethylpropane Chemical compound CC(C)(C)CCl JEKYMVBQWWZVHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005847 1-methyl-1-(alkanoyloxy)-ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHZPDRVHYHFILK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)OC(=O)C2=C1 GHZPDRVHYHFILK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCIGYTFKOXGYTA-UHFFFAOYSA-N 4-(3-cyanopropyldiazenyl)butanenitrile Chemical compound N#CCCCN=NCCCC#N YCIGYTFKOXGYTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- HNWYKYCMOGXBJW-UHFFFAOYSA-N Cl.C(CCC)[Sn](CCCC)CCCC Chemical compound Cl.C(CCC)[Sn](CCCC)CCCC HNWYKYCMOGXBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N Dixanthogen Chemical compound CCOC(=S)SSC(=S)OCC FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000243320 Hydrozoa Species 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588768 Providencia Species 0.000 description 1
- 241000589776 Pseudomonas putida Species 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- QXPQHPAJDGRSQA-UHFFFAOYSA-L copper;dodecyl sulfate Chemical compound [Cu+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O QXPQHPAJDGRSQA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 125000005643 gamma-butyrolacton-4-yl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- LWHYKTAISUZRAD-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);carbonate Chemical compound [Pd+2].[O-]C([O-])=O LWHYKTAISUZRAD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VOUGEZYPVGAPBB-UHFFFAOYSA-N penicillin acid Natural products OC(=O)C=C(OC)C(=O)C(C)=C VOUGEZYPVGAPBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny - a jeho· esterů, které jsou snadno hydrolysovatelné in ' ' vivo. Tento nový postup zahrnuje oxidaci - 6-halogen nebo 6,6-dihalogenderivátů penicilanové kyseliny nebo jejich esterů snadno hydrolysovatelných in vivzt·· na odpovídající
1,1-dÍoxidy a následující dehalogenaci. Tyto nové sloučeniny, použité jako meziprodukty, jsou 6-halogen a 6,6-dihalogenderiváty 1,1-dioxidů penicilanové kyseliny a - jejich estery snadno hydrolysovatelné in vivo.
1,1-xitoxid penicilanové kyseliny a es- tery snadno hydrolysovatelné in vivo jsou použitelné jako inhibitory /3-aktamasy a •jako činidla, která zvyšují účinnost určitých . · jS-aktamových antibiotik, jestliže se tyto použijí pro léčení bakteriálních infekcí -u . . savců, zejména u lidí. Dříve se - 1,1-dioxid penicilanové kyseliny a jeho· estery snadno hydrolysovatelné in vivo připravovaly z -6-brOmpenicilanové kyseliny nebo jejího· esteru, snadno hydrolysovatelného- in vivo, debromací za vzniku penicilanové kyseliny nebojejího esteru snadno hydrolysovatelného in vivo a následující oxidací na 1,1-dioxid. - - I když postup podle vynálezu - vychází z 6-halogenpenlcilanové kyseliny nebo jejjíto' esteru snadno hydrolysovatelného in vivo -a zahrnuje stupně dehalogenace a oxidace, bylo a
s překvapením nalezeno, že v případě, kdy se provádí oxidační stupeň před dehalogenačním stupněm, získají se lepší výtěžky produktu. Bližší popisy metod pro přípravu 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny a esterů snadno hydrolysovatelných in vivo jsou popsány v belgickém patentu č. -867 859 z 6. prosince 1978 a v DOS č. 2 824 535.
.6-Halogenpenicilanové kyseliny jsou popsány v práci Cignerelia -a j, Journal- of Organic Chemistry 27, 2668- (1962) -a USA patentu č. 3- 206- 469, hydrogenolysa 6-halogenpenicilanových kyselin na penicilanovou kyselinu je popsána- v břitkém patentu číslo 1 072- 108.
Harrison -a- j. Journal -of Chemical Society (London), Perkin I, 1772 (1976) popisují
a) oxidaci 6,6-dibrompenicilanové kyseliny 3-chlorperbenzoiovou kyselinou za vzniku směsi -odpovídajících a- a /3-sulfoxidů,
b) oxidaci methyl-6,6-dibrompe:nicila'nátu
3-chlorperbenzoovou kyselinou za vzniku
1,1-dioxidu methyi-6,6-dibrΌ;mpenicilanátu,
c) oxidaci methyl-O-a-chlorperncilanátu 3-chlorperbenzoovou kyselinou za vzniku směsi odpovídajících a- -a ^'-sulfoxidů a
d) oxidací methyl-b-brompenicilanátu 3-chloirpeirbenzoovou kyselinou za. vzniku směsi odpovídajících a- a Д-sulfoxidů.
Clayton, Jiolurnal of Chemical Society (London) (C) 2123 (1969) popisuje
a) přípravu 6,6-dibrom- a 6,6-dijodpenicilanové kyseliny,
b) oxidaci 6,6-dibroiripenicilanové kyseliny jodistanem sodným za vzniku směsi odpovídajících sulfoxidů,
c) hydrogenolysu methyl -6,6-dibrompenicilanátu. na m-ethyl-6-a-brompenicilanát,
d) hydrogenolysu 6,6-dibrompenicilainové kyseliny a jejího· methylesteru za vzniku penicilanové kyseliny a jejího methylesteru,
e) hydrogenolysu směsi methyl-6,6-dijodpenicilanátu a methyl-6-a-jodpenicilanátu za vzniku čistého· methyl-6-a-jodpeinicilainátu.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy derivátů 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny obecného vzorce I
(l) nebo jejich farmaceuticky vhodných solí s basemi, kde
R1 je atom vodíku nebo· zbytek vytvářející ester snadno hydrolysovatelný in vivo, jako je například pivaloylioxymethyl nebo éthoxykarbonyloixyethyl, který se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce III
nebo- její odpovídající sůl s basí, kde R je atom vodíku, zbytek tvoří ester snadno hydrolysovaíelný in vivo nebo běžná skupina chránící penicilanovou karboxylovou skupinu а X a Y jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, chloru, bromu a jodu, přičemž jestliže X a Y jsou stejné, musí být oba atomy bromu, dehalogenuje a popřípadě se běžným způsobem odstraní skupina chrání4 cí karboxylovou skupinu penicilinu a převede na sůl.
Dehalogenace se s výhodou provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce III uvede ve styk s vodíkem v inertním rozpouštědle za tlaku v rozmezí od 0,09'8 do 9,8 MPa při teplotě asi od 0 asi do 60; °C a pH v rozmezí asi od 4 asi do 9 a v přítomnosti hydrogenolytického katalyzátoru. Hydrogenolytický katalyzátor je běžně přítomen v množství asi od 0,01 asi do 2,5 % hmot., s výhodou. asi od 0,1 asi do 1,0 % hmot., vztaženo na sloučeninu vzorce III.
Výhodným významem pro X a Y je atom bromu.
Do rozsahu vynálezu spadají meziprodukty vzorce III, kde X a Y a R1 mají význam uvedený výše. Výhodným meziproduktem je 1,,1-dioxid 6,6-dibrompenicilanové kyseliny, sloučenina vzorce III, kde X a Y jsou atomy bromu a R1 je atom vodíku.
Vynález se týká přípravy sloučenin vzorce I a jejich několika meziproduktů. V popisu se tyto sloučeniny pojmenovávají jako· deriváty kyseliny penicilanové obecného vzorce
IV.
Hv)
U derivátů kyseliny penicilanové přerušované linie připojení substituentu na bicyklické jádro značí, že substituent je pod rovinou jádra. Tento substituent má konfiguraci a. Opačně pevná linie připojení substiituentu značí, že substituent je nad rovinou jádra. Tato konfigurace se označuje jako /3-konfigura.ee, Tak skupina X má a-konfiguraci a skupina Y má konfiguraci vzorce II.
V popisu, jestliže R1 je zbytek vytvářející ester snadno· hydrolysovatelný iin vivo>, pak značí skupinu, která je odvozená od alkoholu vzorce R^OH, tak, že zbytek COOR1 v takové sloučenině vzorce I representuje esterovou skupinu. Navíc R1 je takového typu, že skupina COOR1 se snadno štěpí in vivo a uvolňuje se volná karboxylová skupina (COOH). To znamená, R1 je skupina takového typu, že v případě, že sloučenina vzorce I, kde R1 je zbytek vytvářející ester, se snadno hydro-lysuje in vivo, přijde do styku s krví savce nebo jeho tkání, pak vzniká snadno sloučenina vzorce I, kde R1 je atom vodíku. Skupiny R1 jsou v literatuře týkající se penicilinu doibře známé. V mnoha případech zlepšují absorpční charakteristiky penicilanových sloučenin. Navíc R1 má být takového typu, že zlepšuje farmaceutické vlastnosti sloučeniny vzorce I a uvolňuje
21513D farmaceuticky přijatelné fragmenty při štěpení in vivo. Skupiny R1 jsou známé a snadno se identifikují odborníky pracujícími v chemii penicilinu. Viz například západoněmecký DOS 2 517 316. Specifickými příklady skupin R1 jsou 3-ftalidyl, 4-krotonolaktonyl, y-butyrolakton-4-yl a skupiny vzorců V а VI,
R2O ί 11a — С—O—C—R4
R3
R2O
III —C—O—C—O—R4
R3 (V] (VI) kde R2 a R3 jsou vybrány ze skupiny zahrnující 'atom vodíku, alkylu s 1 až 2 atomy uhlíku a R4 je alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku. Výhodnými skupinami R1 jsou však alkanoyloxy methyl s 3 až 7 atomy uhlíku, l-(alkanoyloxy)ethyl s 4 až 8 atomy uhlíku, 1-miethyl-l-[álkanoyloxy) ethyl s 5 až 9 atomy uhlíku, alkoxykarboinyloxymethyl s 3 až 6 atomy uhlíku, l-[a:lkoxykarbonyloxy) ethyl s 4 až 7 atomy uhlíku, l-meťhyl-l-aíkoxykarbonyloxy] ethyl s 5 až 8 atomy uhlíku, 3-ftalidyl, 4-kirotonalaktonyl a /-butyrolakton-é-ýl.
3-Ftalidyl, 4-krotonoIa:ktonyl a χ-butyrolakton-4-yl mají vzorce VII, VIII а IX. Vlnovky označují jeden ze dvou epimerů nebo jejich směs.
Výchozí sloučenina používaná při postupu podle vynálezu se připraví oxidací sulfidové skupiny ve sloučenině vzorce II
na sulionovou skupinu za vzniku sloučeniny vzorce III. Pro tento' postup se může použít řada známých oxidačních činidel, používaných pro oxidaci sulfidů na sulfony. Avšak zejména vhodnými reakčními činid ly jsou manganistany alkalických kovů, jar ko je manganistan sodný a draselný, manganistany kovů alkalických zemin, jako je manganistan vápenatý a barnatý, a organické perkyselíny, jako je kyselina peroctová a 3-chlor per benzoová kyselina.
Jestliže se sloučenina vzorce II, kde X, Y a R1 mají význam uvedený výše, oxiduje na odpovídající sloučeninu vzorce III použitím manganistanu, provádí se reakce sloučeniny vzorce II s asi 0,5 až asi 10 molárními ekvivalenty a s výhodou asi 1 až 4 molárními ekvivalenty manganistanu ve vhodném inertním systému rozpouštědel. Vhodný inertní systém rozpouštědel je takový, který nepříznivě nereaguje ani s výchozími materiály ani s produktem, a běžně se používá voda. Poípřípadě se může přidat rozpouštědlo, které je mísitelné s vodou, ale které nereaguje s manganistanem, jako je tetrahydrofuran. Reakce se může provádět při teplotě v rozmezí asi od —30 °C, asi do 50 °C a s výhodou se provádí při teplotě asi od —10: asi do· 10°C. Při teplotě asi 0 °C je reakce běžně u konce během krátké doby, například asi 1 hodiny. I když se reakce může provádět za neutrálních, basických nebo kyselých podmínek, prdvádí se běžně při pH v rozmezí asi od 4 asi do 9, s výhodou 6 až 8. Avšak je důležité vybrat takové podmínky, které brání rozkladu β-laktaimového kruhu sloučenin vzorce II nebo· III. Ve skutečnosti je často výhodné pufrovat pH reakčního prostředí do blízkosti neutrální reakce. Produkt se isoluje běžnými způsoby. Přebytek manganistanu se běžně rozkládá použitím hydroigeinsiřičitanu slddnéih-o: a pak, jestliže se produkt vyloučí z roztoku, isoluje se filtrací. Odděluje se od kysličníku manganičitého extrakcí do· organického rozpouštědla a rozpouštědlo se pak odpaří. Alternativně, jestliže se produkt ke konci reakce nevyloučí z roztoku, isoluje se běžnými postupy, jako je extrakce do rozpouštědla.
Jestliže se sloučenina vzorce II, kde X, Y a R1 mají význam uvedený výše, oxiduje na odpovídající sloučeninu vzorce III za použití peiroxykarboxylové kyseliny, pak se reakce běžně provádí reakcí sloučeniny vzotce II asi s 1 až asi 6 molárními ekvivalenty a s výhodou aisi 2,2 molárního ekvivalentu oxidačního činidla v inertním organickém rozpouštědle. Typickými rozpouštědly jsoiu chlorované uhlovodíky, jako je dichlOrmetihan, chloroform a l^-dichtorethan, etheiry, jako je diethylether, tetrahydrofuran a 1,2-dimethoxyethain. Reakce se normálně provádí při teplotě asi od —30 asi do 50 °C, s výhodou od 15 do 30 °C. Při teplotě 25 °C se reakční doba běžně pohybuje mezi 2 a 16 hodinami. Produkt se isoluje odpařením rozpouštědla ve vakuu. Reakční produkt se může čistit běžnými metodami, dobře známými z literatury. Alternativně se může použít přímo bez dalšího čištění pro postup podle vynálezu.
Předmětem postupu podle vynálezu je de215130 halogenační reakce. Výhodnou- metodou provádění této .transformace je míchání 'nebo třepání roztoku sloučeniny vzorce III v atmosféře vodíku nebo- vodíku smíšeného s inertním· ředidlem, jako je dusík nebo argon, v přítomnosti hydrogehiačního' katalyzátoru. Vhodnými rozpouštědly pro- tuto hydrogenolytickou -reakci jsou ta, která dostatečně rozpouštějí výchozí sloučeninu vzorce III, ale která se sama nehydrogenují -nebo nehydrogenolysují. Příklady takových, -rozpouštědel jsou ethery, jako- je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan a 1,2-dimet hoxye t-han, nízkomooekulární estery, jako je ethylacetát a- butylacetát, terciární amidy, jako' je N,N-dimethylformamiid, N, N-diim· ethylacetaimid a N-methylpyrrolidon, voda a jejich směsi. Dále se běžně reakční směs- pufruje -tak, že se reakce provádí při pH v - rozmezí o-d 4 do 9 a s výhodou asi od 6 do 8. Běžně -se používají borátové a fosfátové pufry. - Zavádění vodíku do- reakčního prostředí se- běžně provádí v uzavřené nádobě, obsahující sloučeninu vzorce III, rozpouštědlo, katalyzátor a vodík. Tlak uvnitř reakční nádoby se- může pohybovat asi od 0.,098 asi do 9,8 MPa. Výhodné tlakové rozmezí, jestliže atmosféra uvnitř -reakční nádoby je v podstatě -čistým vodíkem, se pohybuje asi od -0,19 do -0,49 MPa. Hydrogenolysa se obecně provádí při teplotě asi od 0' °C asi do 60 -°C, -s výhodou asi od 25- asi do- 50 °C. Použitím výhodného, teplotního -rozmezí a tlaku je hydrogenolysa obecně u konce během několika- hodin, například během- 2- až -asi 20 hodin. Katalyzátor používaný při této hydrogeinolyse je běžně známého typu používaného- pro- - takovéto transformace a typickými příklady jsou vzácné kovy, jako - nikl, paládium, platina a rhodium. Katalyzátor je běžně přítomen v množství asi od 0,01 asi -don 2,5 hmot. %, s výhodou se používá asi od - 0,1 asi - do 1,0- hmot. %, vztaženo na sloučeninu vzorce III. Často je výhodné suspendovat katalyzátor na nosič, zejména vhodným katalyzátorem je paládium suspendované na inertním nosiči, jako je uhlí.
Pro reduktivní odštěpení atomu halogenu ze sloučeniny vzorce III, to je stupně b), se mohou použít -také ostatní metody. Například X -a Y se mohou odstranit použitím· -redukčního- systému rozpouštějícího- kovy, jako- je zinek ve formě prachu v kyselině octové, kyselině mravenčí nebo fosfátovém pufru, a to běžně známými postupy. Alternativně se reduktivní odštěpení atomu halogenu může provádět použitím hydridu cínu, například trialikylcínhydrid-em, jako je tri-n-butylcínhydrid.
Jak je odborníkům známo z - literatury, jestliže se má připravovat -sloučenina vzorce I, kde R1 je atom- vodíku, podrobí se sloučenina vzorce II, kde R1 je -atom- vodíku, oxidaci a -reduktivní -dehalogenaci postupem popsaným výše. Jinými -slovy, reakce zahrnuje oxidaci, následující dehalogenaci 6-halogen nebo· 6,6-dihalogenderivátu peniciianové ky seliny s volnou karboxylovou skupinou v poloze 3. Avšak podle dalšího -aspektu vynálezu je možno reakce provádět s karboxylovou skupinou v poloze 3, chráněnou běžnými skupinami pro chránění karboxylových skupin. Chrániči skupina se může odstraňovat během oxidace nebo po ní nebo po> dehalogenaci -s obnovením volné karboxylové skupiny. V tomto- ohledu se může použít řada chráničích skupin běžně používaných v chemii penicilinu pro chránění 3-karboxylové - skupiny. Hlavními požadavky pro chránící -skupiny jsou -takové, že musí být připojitelné na sloučeniny vzorce II -nebo III a odstranitelné z příslušných sloučenin vzorce I -nebo III použitím podmínek, za - kterých /Maktamový kruh zůstává v podstatě nedotčený. Pro stupně a j i -b) jsou typickými příklady tebroiihydropjyranylová -skupina, trialkyssllylová skupina, benzylová skupina, substituované beinzylové skupiny (například 4-nitrobenzyl-)., benzhydrylová skupina, terc.butylová skupina,
2,2,2-0гiehíOireihylová skupina a fenacylová skupina. I když všechny chránící skupiny nejsou použitelné ve všech situacích, odborník sl snadno· vybere určité skupiny použitelné v příslušné situaci. Viz například USA patenty č. 3 632 850 a 3 197 466; britský patent č. 1 041 985, Woodward -aj., Joui-nal -of the Američan - Cheimical Society, 88, 802 (1966); Chauvette, Journal of Organic Chemistry, 36, 12,59 (1971); Sheehan a j., Journal of Organic Chemistry, 29, 2006 (1964); a „Cephalosporin and Penicillins, -Chemistry and Biology,“ vydavatel Η. E. Flynn, Academie Press, lne., 1972. Skupina chránící karboxylovou -skupinu v penicilinu se odstraňuje běžným způsobem s ohledem na labilitu fi-].aktam·o‘véhon kruhového; systému.
e-a-Chlorpenicilainová kyselina a 6-a-brompenicilanová kyselina se připraví diazotací 6-aminopenicilanové kyseliny v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové nebo bromovodikové (Journal of Organic Chemistry 27, 2668 [1962]). 6-a-Jodpenicilanová kyselina - se připraví diazotací 6-aminopenicilanové kyseliny v přítomnosti jodu a potom hydrogenolysou (Clayton, Jo-unnal of the Che.mlcal Society (C), 2123 [1969]). 6-JChlorpelnici-lianová kyselina, 6-i,-brompp-m'ccianová kyselina a, 6-jodpenicilanová kyselina se připraví redukcí 6-chlor-6-jodpe:nicila‘nové kyseliny, 6.6- dibrompenicil.anové kyseliny -nebo 6,6-dijodpenicilanové kyseliny tri-n-butylcmhydridem. 6-Chlor-B-j'odpenicilanová kyselina se připraví -diazotací 6-aminopenicilanové kyseseliny v přítomnosti jodchloridu; -6,6-dibrompenicilanová kyselina se připraví postupem popsaným Clayitonem v Journa.l of the Chenical Society (London) (C) 2123 (1969) a 6.6- dijodpenícilanová kyselina diazotací 6-amtoOípeniceacinlové kyseliny v přítomnosti jodu.
Sloučeniny vzorců I, II a III, kde R1 je atoim vodíku, jsou kyselé -a tvoří soli s alkalickými činidly. Tyto soli se mohou připravit standardními technikami, jako například uvedením do styku s kyselými a basickými složkami, běžně ve stechiometrickém poměru ve vodném nebo' nevodném .nebo· částečně vodném médiu. Isolují se pak filtrací, srážením nerozpouštědly a následující filtrací, odpařením rozpouštědla nebo v případě vodných roztoků lyofilisací. Basická činidla; která se vhodně používají při 'tvorbě solí, přísluší jak k organickým, tak k anorganickým typům a zahrnují amoniak, organické aminy, hydroxidy, uhličitany, hydrogenuhličitany, hydridy a alkoxidy alkalických kovů, jakož i hydroxidy, uhličitany, hydrogenuhličitany, hydridy a alkoxidy kovů alkalických zemin. Příklady těchto basí jsou primární aminy, jako· je n-propylamin, n-butylamin, anilin, cyklohexylamín, benzylamin a cktylamin; sekundární aminy, jako je diethylamin, morfolin, pyrrodidin a piperidin; terciární aminy, jako· je triethylamin, N-ethylpipe.rid'n, N-methylmorfolin a l,5-diazabicyklo[4. 3.-0]non-5-en; hydroxidy, jako je hydroxid sodný, draselný, amonný a barnatý; alkoxidy, jako je ethoxid sodný a ethoxid draselný, hydridy, jako· je hydrid vápenatý a hydrid sodný, uhličitany, jako je uhličitan sodný, hyd.rogenuhličitany, jako· je hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličltan draselný a soli alkalických kovů mastných kyselin s· dlouhým řetězcem, jako je sodná sůl 2-eťhylh&xano át:u. Výhodnými solem i sloučeniny vzorce I j!sou sodná, draselná a triethylamoniová sůl.
Sloučenina vzorce· I, kde R1 je' 'atom vodíku a odpovídající soli jsou aktivní jato antibakteriální činidla středního účinku jak · in vitro, tak in vivo, · a sloučeniny vzorce I, ·. kde R1 je zbytek tvořící ester snadno hydrolysující se in vivo, jsou antibakteriální činidla středního· účinku in vivo·. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) 1,1-dioxidů penicilanové kyseliny vůči některým mikroorganismům je uvedena v tabulce I.
Tabulka I
An^ibí^i^vteriální účinek 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny in vitro
| Mikroorganismus | MIC (ug/ml) |
| Staphylococcus aureus | 100 |
| Streptococcus faecalis | 200 |
| Streptococcus pyogenes | 100 |
| Escherichia coli | 50 |
| Pseudomanas aerugiinosa | 200 |
| Klebsiella pneumoniae | 50 |
| Próteus mirabilis | 100 |
| Próteus morgani | 100 |
| Salmonella typhimurium | 50 |
| Pasteurella multicida | 50 |
| Serratia marcescens | ilOO |
| Enterobacter aerogenes | 25 |
| Enterobaoter clooae | 100 |
| CMrobacter freundii | 50 |
| Providencia | 100 |
| Mikroorganismus | MIC jg/mlJ |
| Staihpylococcus epidermis | 200 |
| Pseudomonas putida | .200 |
| Hemophilus influenzae | '50 |
| Neisseria gonorrhoeae | i0,.'312 |
Antibakterální účinek sloučeniny vzorce I, kde R1 je atom vodíku, a jejích solí in vitro umožňuje jejich používání jakožto průmyslových antimikrobiálních činidel, například při zpracování vody, kontrole slizu, konservaci barviv a dřeva, jako i pro· topioké aplikace při desinfekčních použitích. V případě použití těchto sloučenin, pro· topické aplikace je často výhodné smíchat aktivní složky s netoxickým nosičem, jako· je · rostlinný nebo minerální olej nebo změkčený krém. Obdobně se mohou rozpustit nebo dispergovat v kapalných ředidlech nebo rozpouštědlech, jako jsou voda, alkanoyl, glykoly nebo jejich směsi. V mnoha případech je vhodné používat koncentrace aktivní složky asi od 0,1 % do 10- °/o hmot., vztaženo· na celkovou směs.
In· vlvoi účinek sloučenin vzorce I, kde R1 je atom vodíku nebo zbytek tvořící in vivo snadno· hydrolysovatelný zbytek, a jejich solí umožňuje jejich použitelnost pro kontrolu bakteriálních infekcí u savců, včetně lidí při orálních i parenterálních aplikacích. Sloučeniny jsou použitelné · pro kontrolu infekcí způsobených bakteriemi u lidí, například při léčení infekcí způsobených kmeny Neisseria gonorrhoeae.
. Jestliže· se bere v úvahu terapeutické použití sloučenin vzorce I nebo jejich solí u savců, zejména u lidí, může se sloučenina aplikovat samostatně nebo· se může mísit s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly. Může · se aplikovat orálně nebo parenterálně, například intiramuskulárně, podkožně nebo intraperitoneálně. Nosič nebo ředidlo se vybírá na. základě očekávaného způsobu použití. Například, jestliže se uvažuje o orálním způsobu aplikace, může se sloučenina použít ve formě tablet, kapslí, pilulek, prášků, sirupů, nálevů, vodných roztoků a suspensí apod. způsobem běžně známým ze· standardní farmaceutické praxe. Odpovídající poměr aktivní složky k nosiči závisí na, chemickém typu, rozpustnosti a stabilitě aktivní složky, jakož i na očekávané dávce. Avšak farmaceutické směsi obsahující antibakteriální činidlo vzorce I obsahují . asi od 20 % asi do· 95 % aktivní složky. V případě tablet pro· orální použití běžně používané nosiče běžně obsahují laktosu, citrát sodný a soli kyseliny fosforečné. Při zpracování na tablety se používají běžná dosmtegrační činidla, jako· je škrob, mazadla, j-^k^oi! je stearát horečnatý, laurylsulfát scdný a talek. Pi^oi· orální aplikaci ve formě kapslí jsou použitelnými ředidly 1aktosa a· vysokomolekulámími polyethylenglykoly. Jestliže jsou pro· orální použití potřebné vodné suspense, pak · aktiv215 13 0 ní složka . se může mísit s emulgačními a suspendujícími činidly. V případě potřeby se mohou ještě přidávat určitá sladidla a chuťové přísady. Pro· parenterální aplikaci, která zahrnuje intramuskulární, intraperttoineální, podkožní a. ihtravenosní použití, připravují se sterilní roztoky aktivní složky a vhodnými pufry se upravuje pH roztoků. Pro intravenosní použití musí být kontrolována celková koncentrace roztoků tak, aby se připravily i-soíionické roztoky.
Předpis lékaře stanovuje příslušnou dávku sloučeniny vzorce I pro konkrétní jedince · a očekává se, že tato · · dávka · je · různá podle věku, hmotnosti · individuálního · pacienta, jakož i na vážnosti pacientových · příznaků. Sloučenina se obvykle používá · orálně v dávkách od 10 •asi do 200' mg na kg tělesné hmotnosti za den a parenterální · dávky se pohybují asi od 10· asi do· 400 mg na kg tělesné hmotnosti za den. Tyto údaje jsou pouze ilustrativní, avšak v některých případech může být nutné použití mimo tyto· limity.
Sloučeniny vzorce I, kde· R1 je atom· vodíku nebo· esterový zbytek snadno · hydrolysovatelný in ·vivo, nebo jejich soli zvyšují amtlbakteriální účinek' ·/Maktamových antibiotik in vivo. Snižují množství antibiotik nutných pro! chránění myší proti · jinak smrtelným dávkám · určitých baktérií produkujících ^β-laktamasu. Tato schopnost · se · využívá při současné · aplikaci (-laktamových antibiotik pro léčení bakteriálních infekcí u savců, zejména u lidí. Při · léčení bakteriálních infekcí se sloučeniny vzorce I mohou mísit s jMiaktamovými antibiotiky a. obě činidla se. · aplikují současně. Alternativně se může sloučenina1 vzoirce I aplikovat odděleně během· léčení (-liakkamovými antibiotiky. V některých případech je výhodné předem dávkovat sloučeninu vzorce I, než se začne léčení /Maktamovými antibiotiky.
Jestliže se 1,1-dioxid penicilanové kyseliny a její soli a· estery snadno1 ·hydrolysOivat^elné in vivo· použijí pro zvýšení účinnosti · /Maktamových antibiotik, aplikují se· s výhodou ve směsi se standardními farmaceutickými nosiči nebo ředidly. Metody formulací diskutované dříve · pro použití 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny nebo· jejího esteru snadno hydrolysovateliného in vivo jakožto· jednosložkového· anιtibakteriálního> činidla se mohou použít, jestliže se současně aplikují s ostatními jMak lámovými antibiotiky. Farmaceutický prostředek obsahující · farmaceutický nosič, /Maktamové antibiotikum' a 1,1dioxid penicilanové kyseliny nebo jeho snadno hydrolysovatelný ester běžně obsahuje asi od 5 do · asi 80 % hmot, farmaceuticky vhodného nosiče.
Jestliže se používá 1,1-dioxid penicilanové kyseliny nebo jeho ester snadno hydrolysovatelný in vivo ve směsi s jinými· /Maktamovým antibiotikem, může se suitou· aplikovat orálně nebo parenterálně, například intramuskulármí^, podkožně nebo intraperitoneálně. I když předpisující lékař rozhoduje o po užívané dávce, poměr denní dávky 1,1-dioxídu penicilanové kyseliny, jeho· soli nebo esteru k /Maktamovému antibiotiku se běžně pohybují v rozmezí asi od 1:3 do 3:1. Navíc, jestliže se 1,1-dioxid penicilanové kyseliny, jeho^ sůl nebo · ester snadno hydrolysovatelný in vivo použije v kombinaci s jiným (--aktamovým antibiotikem, pohybuje se denní dávka každé složky asi od 10 do 200· mg na kg tělesné hmotnosti a denní parenterální dávka každé složky se normálně pohybuje asi od 10 do 400 mg na kg tělesné hmotnosti. Tyto údaje jsou pouze ilustrativní, avšak v některých případech je nutné použití dávek mimo tento rozsah.
Typickými (--aklamovými antibiotiky, se kterými se může mísit 1,1-dioxid penicilanové kyseliny a jeho· estery snadno· hydrolysovatelné in vivo, jsou:
6- (2-f enylacetamido) penicilanové kyselina,
6- (D-2-aminOl2lf enylacetamido) penicilanová kyselina,
6- [· 2-karboxy-2-f enylacetamido ] peniciliainová kyselina a
7- (2- [ 1-tetra.zolyl ] acetamido) -3- (2-[5-me№υΙ-1,3,4^^Λ1£ΕοΙυ1 ] · thiomethyl) -3-desacetoxymethylcefalosporanová kyselina.
Typickými mikroorganismy, proti kterým se zvyšuje antibakteriální účinek výše popsaných /Maktamových antibiotik, jsou:
Staphyloccocus aureus,
Haemop · hi lus inf luenzae,
Klebsiella· pneumonlae a
Bacteroides fnagilis.
Jak je známo odborníkům, některé /Maktamové sloučeniny jsou účinné, jestliže se aplikují orálně nebo parenterálně, zatímco jiné Jsou účinné pouze při parenterální aplikaci. Jestliže se 1,1-dioxid penicilanové kyseliny, její sůl nebo· ester snadno· hydrolysovatelný in vivo aplikují současně s -^laP^kamovými antibiotiky, které jsou účinná pouze při pareinteirálním použití, musí se použít formulace vhodná pro · parenterální použití. Jestliže se 1,1-dioxid penicilanové kyseliny nebo- jeho· ester hydrolysovatelný in vivo použije současně s /Maktamovým antibiotikem, které je účinné orálně nebo· parenterálně, mohou se připravit kombinace vhodné buď pro orální, nebo pro· parenterální aplikace. Dále je možno aplikovat preparáty 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny nebo jeho solí nebo esterů orálně, přičemž ve sejmou dobu se alpikuje další Дllaktamové antibiotikum parenterálně. Rovněž tak je možné aplikovat preparáty 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny nebo odpovídající soli nebo estery parenterálně, zatímco se současně ve stejnou dobu •aplikuje orálně další /S-laktamové antibiotikum.
Další detaily týkající se použití a synthesy sloučenin vzorce I jsou uvedeny v DOS č. 2 824 535.
Následující příklady a přípravy jsou uvedeny pouze pro· bližší objasnění. Infračervená spektra (IC) byla měřena ve formě tablet s bromidem draselným (КВт) a diagnostické absorpční pásy jsou udávány ve vlnových délkách (cm1 ]. Spektra nukleární magnetické resonance (NMR) byla měřena při 6i0 MHz roztoku deuterochlíoiroformu (CDC13), perdeuteroacetonu (CD3COCD3), perde'uterodimethy lsulfoxidu (DMSO-de) nebo· deuteriuimoxidu (DíO) a poloha pásu se vyjadřuje v částech v miliónu (ppm) směrem dolu od tetraimethylsilanu nebo 2.,2-dimethyl-2-.silapenitan-5-sulfonátu. Pro tvar pásů jsou použití následující zkratky: s-singlet, d-dublet, t-triplet, q-kvartet, m-mulitiplet.
Příklad 1
1,1-Dioxid Ga-brompenicilanové kyseliny
К míchané směsi 560 ml vody, 300 ml dichlormethanu a 56^0; g 6tf-brompe:nii!cilanové kyseliny se přidává 4N roztok hydroxidu sodného, až se dosáhne stabilní hodnoty pH 7,2. To vyžaduje 55 ml hydroxidu sodného. Směs se při pH 7,2 míchá 10 minut, načež se přefiltruje. Fáze se oddělí a organická fáze se vyleje. Vodná fáze se pak rychle haleje za míchání do oxidační směsi, která se připraví následujícím způsobem.
V třílitrové baňce se smísí 63,2 g manga^ nistanu draselného, 1000 ml vody a 48,0 g kyseliny octové. Tato· směs se míchá 15 minut při 2iO°C a pak se ochladí na Oi°'C.
Po přidání roztoku ба-brompenicilainové kyseliny к oxidační směsi se teplota chladicí lázně udržuje na —15 °C. Vnitřní teplota! stoupne na 1'5 °C a pak poklesne na 5 °C během 2C' minut. Při této teplotě se za míchání během 10 minut přidá 3’0,0 g metabisulfitiu sodného při teplotě asi 10 °C. Po dalších 15 minutách se směs filtruje a pH filtrátu se sníží na 1,2 přidáním 170 ml 6N kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se extrahuje chloroformem a pak ethylacetátem. Jak chloroformové, tak eithyliaceitátové extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a pak odpaří ve vakuu. Chloroformový roztok po;skytne 10,0 g (16% výtěžek) slioučehiny uvedemé v nadpisu. Eethylacetátový roztok poskytne 57 g oleje, který se rozmělní hexanem a získá se bílá pevná látka, která se odfiltruje. Výtěžek 41,5 g (66 %) sloučeniny uvedené v nadpisu, t. t. 134 °C (rozklad).
Analysa: pro CaHtoBrNOsS vypočteno:
C 30,78, H 3,2.3, Br 25,60,
N 4,49, S 10,27 %, nalezeno:
•C 31,05, H 3,24, Br 25,54.,
N 54,66, S 10,.21 %.
Příklad 2
Oxidací 6a-chlorpenicilanové kyseliny a 6a-jodpenicil'anové kyseliny manganistanem draselným postupem podle příkladu 1 se získá 1,1-dioxid 6a-chlorpenícilainové kyseliny a 1,1-dioixid 6ia-jodpeinicilanové kyseliny.
Příklad 3
1,1-Dioxid O^-chlorpenicilanoYé kyseliny
Oxidační roztok se připraví z 185 mg manganistanu draselného·, 0,063 ml 85'% kyseliny fosforečné a 5 ml vody. Tento oxidační roztok se přikapává к roztoku 150 mg sodné soli 6^-chloirpenicilanoivé kyseliny v 5 ml vody při teplotě 0 až 5 °C, až zůstane zachováno purpurové zbarvení manganistanu draselného'. Asi polovina oxidačního· rozteku se spotřebuje. V tomto okamžiku se zbarvení manganistanu draselného odstraní přidáním pevného bisulfitu sodného· a pak se ireiakční směs odfiltruje. К filtrátu se přidá ethylacetát a pH se upraví na 1,8. Fáze se oddělí a vodná fáze se znovu extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové fáze se promyjí vodou, vysuší a odpaří ve vakuu. Získá se 118 mg sloučeniny uvedené v nadpisu. NMR spektrum (v CD3COCD3) vykazuje absorpce
5,82 [d, 1H),
5,24 (d, 1H),
4,53 (s, 1H),
1,62 (s, 3‘H) a
1,50 (s, 3H ] ppm.
Výše připravený produkt se rozpustí v tetrahydrofuranu a přidá se stejný objem1 vody. Zředěným roztokem hydroxidu sodného1 se pH upraví na 6,8, tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu a zbylý v'odhý roztok se vysuší lyofilizací. Získá se tak sodná sůl slolučeniny uvedené v nadpisu.
Příklad 4
1,1 - Dioxid 6^- br ompenic i lanové kyseliny
К roztoku 255; mg sodné soli 6;/3-brompenicilanové kyseliny v 5 ml vody se při O až 5 stupních Celsia přidá .roztok 140 mg manganistanu dinaselného·, 0,11 ml 85% kyseliny fosforečné a 5 ml vody při 0 až 5 °C. Během přidávání se pH udržuje mezi 6,0! až 6,4. Reakční směs se míchá 15 minut při pH 6,3 a purpurový roztok se převrství ethylaicetátem. Přidáními 3í3O mg bisulfitu sodného se pH upraví na 1,7. Po 5 minutách se fáze oddělí a vodná fáze se dále extrahuje ethylace215130
16 tátem. Spořené . ethylacetátové roztoky se pr-omyjí chloridem sodným, vysuší síranem horečnatým a · odpaří ve vakuu. Získá se 216 miligramů sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílých krystalů. NMR spektrum (v D2O ) vykazuje absorpce při
5,78 (d, 1H, J = 4 Hz],
5,25 (d, 1H, 1 = 4 Hz), 4,20' (s, 1H),
1,65 (s, 3H) a 1,46 (s, 3H) ppm.
P říkl ad 5
1,1-Dioxid penicilanové kyseliny
K 100· ml vody se přidá 9,4 g 1,1-dío.Didu . Ba-brompcnicilánové kyseliny při teplotě 22 stupňů Celsia, načež se přidá dostatečné množství 4N hydroxidu sodného, až se dosáhne stabilní pH 7,3. K vzniklému roztoku se přidá 2,52 g 5% paládia nia uhlí a pak 6,9 g trihydrátu. KzHPOd. Tato1 směs se· třepe v atmosféře vodíku při tlaku od 0’,34 do 0,17 MPa. Jakmile . skončí spotřeba vodíku, pevné podíly se odfiltrují a vodný roztok se převrství 100 ml ethylacetátu. Hodnota pH se pomalu isijníží z 5,0' na . 1,5 6N kyselinou chlorovodíkovou. Fáze se oddělí a vodná fáze se dále extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové fáze se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Odparek se rozmělní v etheru a pevný materiál se odfiltruje. Získá so tak 4,5 g (65 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.
Analysa pro- CaHiiNOsS vypočteno:
C 41.,20, H 4,75, N 6,00, S 1.3,75 %, nálevno:
O 41,16, H 4,81, N ·6,11, S 13,51 %.
Příklad 6
14-Dioxidpivaloy loyymethyl 6a-brompenic ilanátu
Oxidační roztok se připraví smíšením. 4,26 gramů manganistanu draselného1, 2,655, g 85 procentní kyseliny fosforečné a· 40' ml vody. Směs se míchá jednu hodinu a pak se pomalu během 20· minut přidává při '5 až 10· '°C k míchanému roztoku 5,32 g pivalo^ylo^DymethylO-brompemcilíanátu v 701 ml acetonu a 10· ml. vody. Směs .se· .míchá 30 minut při 5 °C a přidá se 100 ml ethylacetátu. Po· dalších 30: minutách se během 115 minut přidá při 10· °C roztok 3,12 g hydrogensiřiči-tahu sodného v 30 ml vody. Reakční směs se dále míchá dalších 30· minut při 5 °C a směs· se· pak filtruje. Organická fáze se oddělí a promyje nasyceným roztokem · chloridu sodného. ·' · Vysušená fáze se odpaří a získá se 5,4 g slou čeniny uvedené v nadpisu ve formě oleje, který pomalu · krystaluje. NMR spektrum (v CDClij) vykazuje absorpce při
5,80 (q,2H),
5,15 (d, 1H),
4.75 (d, 1H),
4,50· (s, 1H),
1,60 (s, 3H),
1,4© (s, 3H) a
1,20· (s, 9H) ppimPříklad 7 ^ЬЫоххЬ pivvlohlODhmethyldenicilanátu
Roztok 4,4 g 1,1-diODidu plvalohloxymethyl-ea-biroimpenicilanátu v 60 ml tetrahhOrofuranu se· přidá k 0,84 g hydrogeBuhličitanu sodného1 v 12 ml vody. Roztok se třepe v atmosféře vodíku v přítomnosti 2,0· g 5i% paládla na uhlí při 0i,32 až ·0,35 MPa. Reakční směs se pak filtruje a •odparek se promyje 100 ml ethylacetátu a 25 ml vody. Spojené filtráty a promývací roztoky se oddělí. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem· hořečnatým a odpařením se · získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje. Tento· · olej se rozpustí v ethylacetátu (20 ml). K roztoku se přidá hexan· (100' m'l) a sraženina se odfiltruje. Výtěžek 2,4 g. NMR spektrum (v DMS0-d6] vykazuje absorpci při
5.75 (q, 2H),
5,05 (m, 1H),
4,40 (s, 1H),
3,95—2,95 (m, 2H),
1,40· (s, 3H),
1,25 (s, 3H) a
1,10 (s, 9H) pp^·
Příklad 8
1,1 - D íodíO 2,2·,2-tri chlorethy 1 6a -b romp enicilanátu
2,2,2-Tгlchlιhгethyl-6y-brnmpvnicil·anát se oxiduje manganistanem: draselným postupem podle příkladu 16 a získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 79%. NMR spektrum produktu (CDCb) vykazuje ·absorpce při
5,30· · až 4,7© (m, 4H),
60· (s, 1H),
1,70 (s, 3H) a
1,50 (s, 3H) ppm.
Příklad 9
Ι,^ΠίοχΙά denicilvnové kyseliny
K míchané suspenzi 6,5 g zinkového prachu v 100 ml směsi 70 : 30· ledové kyseliny octové a tetrahydrofuranu se po částech přidá během 5 minut 4,0* g 1,1-dioxidu 2,2,2-trichlOirethyl-6a-broimpenicilanátu. S-měs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny a pak se filtruje. Filtrát se zahustí na objem asi 10 mililitrů a. roztok se smísí s 50 ml vody a 1Ό0' ml ethylacetáitu. Hodnota pH roztoku se upraví na 1,3 a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a pak zahustí ve vakuu к suchu. Odparek se rozmělní v etheru a ponechá stát 20 minut. Získá se tak 553 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pevné látky. NMR spektrum (v CDCh/DMSO-de) vykazuje absorpce při
11,2 (široký s, IH),
4.65 (m, IH),
4,30 (s, IH),
3,4/0 (m., 214),
1.65 (s, 3H) a
1,50 (s, 314) ppm.
Příklad 1 0 l,l-Dtoxidbenzyl-6-tf-brompeni’ čítaná tu
В en z у 1 - 6 - a - brom p en ic i 1 an á t se oxid u jo manganistanem draselným postupem podle příkladu 6 a zísiká se sloučenina uvedená v nadpisu v 94% výtěžku. NMR spektrum (v CDCI3) vykazuje absorpce při
7,35 (s, 5H),
5,10 (m, 3H),
4,85 (in, IH), 4,40' [s, .114),
1,50 (s, 3H) a
1,25 (s, 3H) ppm.
Přikladli
1,1-Dioxid penicilanové kyseliny
Roztok 4,0 g 1,1-dioxidu beinzyl-6-a-brompenicilanátu v 50' ml tetrahydrofuranu se smísí is roztokem 1,06 g hydrogenuhličitanu sodného v 50 ml vody. К této směsi se přidají 2,0 g 50'% suspenze 5% paládia na uhlí ve voidě a pak se směs třepe 20 minut v 'atmosféře vodíku při tlaku 321 až 345 кВа. Katalyzátor se odstraní filtrací a potom se přidá 30' ml tetrahydrofuranu a 3,0 g 50% suspenze 5í% paládia n.a uhlí. Vzniklá směs se třepe v atmosféře vodíku 65 minut při tlaku 290 až 3.10 kPa. Reakční směs se pak přefiltruje a tetrahydrofuran se odpaří. К vodnému zbytku se přidá ethylacetát a pH se upraví nia 7,1. Ethylacetátová vrstva, se odstraní a ke zbylé vodné fázi se přidá čerstvý ethylacetát. Hodnota pH se sníží na 1,5 a vrstvy se oddělí. Vodná fáze se dále extrahuje ethylacetátem a spojené ethylacetátové roztoky se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem horečnatým. Odpařením ve vakuu vznikne gu movitý zbytek, který se rozmělní v etheru. Získá se 31 mg 1,1-dioxidu penlcilanové kyseliny ve formě žluté pevné látky. NMR spektrum (v CDC13/DMSO-d6) vykazuje absorpci při 9„45 [široký s, IH), 4,60 (t, IH),
4,25 (s, IH), 3,40 (d, 2H), 1,65 (s, 3H) a 1,30 (s, 3H) ppm.
Příklad 12
1.1- Dioid 6,6-dibrompenicilaniové kyseliny
К dichlormeithainovému rozteku 6,6-dibriompenicilaniové kyseliny z přípravy К se přidá 300 ml vody a pak se během 30: minut přikape 105 ml 3N hydroidu sodného. Hodnota pH se ustálí na 7,0. Vodná vrstva se odstraní a organická vrstva se extrahuje vodou 2 krát 100 ml). Ke spojeným vodným roztokům se při —5 °C přidává roztok předem připravený z 59,25 g manganistanu draselného, 18 ml koncentrované kyseliny fosforečné a 600' ml vody, až zůstává růžové zabarvení manganistanu. Přidávání trvá 50 minut a je zapotřebí 550 ml oxidačního činidla. Pak se přidá 500 ml ethylacetátu· a pH se přidáním 105 ml 6N kyseliny chlorovodíkové sníží na 1,23. Potom se během 10' až 15 minut asi při 10 °C přidá 25.0 ml 1M hydrogensiřičitanu sodného. Během přidávání roztoku hydriogenisiřičita.nu sodného se pH udržuje při 1,25 až 1,35 přidáváním 6N kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se nasytí chloridem sodným a dvě fáze se oddělí. Vodný roztok se extrahuje dalším ethylacetátem (2 krát 150 ml) a spojené ethylacetátové roztoky se· promyjí roztokem chloridu sodného^ a vysuší (MgSOťj). Získá se ethylacetátový roztok
1.1- dioxidu 6,6-dibrompe.nicil'anové kyseliny.
1,1-Dioxid 6y6-dibnompenicilanové kyseliny se může isolovat odstraněním rozpouštědla ve vakuu. Vzorek získaný z analogické přípravy měl teplotu tání 201 °C (rozklad).
NMR spektrum (CDCl;3/DMSO-d6) vykazuje absorpci při 9,35 [s, IH), 5,30 (s, IH), 4,42 (s, IH), 1,63 (s, 3H) a 1,50 (s, 3H) ppm.
IC spektrum (KBr) vykazuje absorpci při i‘3846 — 2500., 1818, 1754, 1342 a 1250' — — 1110 cm-1.
Příklad 13
1.1- Dioxid 6-chloir-6-;odpen:cilanové kyseliny
К roztoku 4,9 g 6-chlor-6-jodpenicilanové kyseliny v 50 ml dichlormethanu se přidá 50 ml vody a potom se použitím 3N hydroxidu sodného upraví pH na 7,2, Vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se ochladí na. 5 °C. К tomuto roztoku se pak během 20 minut přidá po kapkách předem připravený roztok 2,61 gramu manganistanu draselného, 1,75 ml koncentrované kyseliny fosforečné a 50· ml vody. Během přidávání se hodnota pH udržuje na 6 a teplota se udržuje pod 10' °C. Potom se přidá liOO' ml ethylacetátu a pH se upiraví na 1,5. К reakční směsi se potom přidá 510 ml 10% hydrogensiřiičitanu sodného, přičemž teplota se udržuje pod 10 °C a přidáváním 6N kyseliny chlorovodíkové se pH udržuje asi na 1,5. Hodnota pH se potom sníží na 1,25 -a vrstvy se rozdělí. Vodná vrstva se na-sytí chloridem sodným a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické roztoky se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpařením ve vakuu se získá 4,2 g sloučeniny uvedené v nadpisu, teploty tání 143 až 145 °C.
NMR spektrum (CDCI3) vykazuje absorpci při 4,8В (s, 1Ή), 4,38 (s, IH), 1,60 (s, 3H) a 1,4,3~ (s, 3H) ppm,
IC spektrum (KBr) vykazuje absorpci při 1800, 1740, a 1250 — 1110 cm1.
Příklad 14
1,1-Dioxid 6-brom 6-jodpenicilauo'Vé kyseliny
К roztoku 6,0 g O-brom-O-jodpenicilanové kyseliny v 50 ml dichlormethanu se přidá 50 ml vody. Použitím 3N hydroxidu sodného se pH zvýší na 7,3 a vodná vrstva se odstraní. Organická vrstva se extrahuje 10 ml vody. Spojené vodné fáze se ochladí na 5 °C a během 20 minut se při 5 až 10 °C přikape předem připravený roztok 284 g manganistanu draselného ve 2 ml koncentrované kyseliny fosforečné a 50i ml vody. Potom se přidá 50 ml ethylacetátu a pH reakční směsí se 6N kyselinou chlorovodíkovou sníží na 1,5. К tomuto dvoufázovému systému se přidá po kapkách 50 ml 10% hydrogenisiřičiitanu sodného,, přičemž se pH udržuje asi na 1,5 přidáváním 6N kyseliny chlorovodíkové. Potom se přidá dalších 50 ml ethylacetátu a pak se pH sníží na. 1,23. Vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se nasytí chloridem sodným. Nasycený roztok se extrahuje ethylacetáitem (3 krát 50' ml) a spojené ethylacetátové vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a odpaří se ve vakuu. Zbytek ,se vysuší ve vysokém vakuu a zíiská se 4,2 g sloučeniny uvedené v nadpisu, teploty tání 145 až 147 qC.
NMR spektrum (CDCI3) vykazuje absorpci při 4,90' (s, IH), 4,30 (s, IH), 1,60 (s, 3H), a 1,42 (s,. 3iH) ppm.
IC spektrum (KBr) vykazuje absorpci při
1-800, 1740, 1330' a 1250 — 111-0 cm1.
Příklad 15
1,1-Dioxid penicilanové kyseliny
Ethylacetátový roztok 1,1-dio-xidu 6-6-dibroimpenicilianové kyseliny z příkladu 12 se smísí s 705 ml nasyceného· roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 8,88 g 5% paládia na uhlí jako katalyzátoru. Směs se třepe v atmosféře vodíku při tlaku asi 0,5 MPa asi jednu hodinu. Katalyzátor se odfiltruje a pH vodné fáze filtrátu se upraví 6N kyselinou chlorovodíkovou na 1,.2. Vodná fáze se na20 sytí chloridem sodným. Vrstvy se rozdělí a vodná fáze se dále extrahuje ethylacetátem (3 X 200- ml). Spojené ethylacetátové roztoky se vysuší síranem hořečnatým a odpařením ve vakuu se získá 33,5 g 1,1-dioxidu penicil-anové kyseliny (5.8;% výtěžek z 6-arninopenicilanové kyseliny). Tento produkt se rozpustí v ООО ml ethylacetátu, roztok se odbarví aktivním^ uhlím a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Produkt se promyje hexanem. Získá se 31,0 g čistého produktu.
P г í к 1 a d 16
1,1-Dioxid penicilanové kyseliny
К míchané suspenzi 786 mg 1,1-diioxidu 6 chlor-'6-jodpenicilianové kyseliny v 10; ml benzenu se asi při 0°C přidá 0,3 ml triethylaminu a pak 0,25 ml trimethylsilylchlioridu.
V míchání se pokračuje 5 minut asi při 0GC a potom se zahřívá 30i minut při teplotě varu rozpouštědla. Reakční směs se ochladí na 25 °C a vysrážená látka se odfiltruje. Filtrát se ochladí asi na 0°C a přidá se 1,16 g tri-n-butylcínhydridu a několik mg azobisisobutyronitrilu. Reakční směs se míchá a oizařuje ultrafialovým světlem 1 hodinu při asi 0°C a potom se 3,5 hodiny zahřívá při teplotě varu rozpouštědla. Přidá se další množství tri-n-butylcínlhydridu (1,1 ml) a katalytické množství -azobisisobutyronitrilu a v míchání a ozařování při teplotě varu se pokračuje další 1 hodinu. Reakční směs se pak nlaleje do 50 ml studeného1 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvoufázový systém se míchá 30 minut. Přidá se 50' ml ethylacetátu a pH se upraví 6N kyselinou chlorovodíkovou na 1,5. Vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové roztoky se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozmělní hexanem a odfiltruje se. Získá se 0,075 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.
Příklad 17
1,1-Dioxid penicilanové kyseliny
К míchané suspenzi 0,874 g 1,1-dioxidu 6-brom-6-jodpenicilanové kyseliny v 10' mil benzenu se asi při 5 °C přidá 0,3 ml trieithylaminu a pak 0,25 mil trimeithylsilylchloridu.
V míchám ais i při 5 °C se pokračuje 5 minut a potom 30' minut při teplotě varu rozpouštědla. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti a pevné látky se odfiltrují. Filtrát se ochladí asi nia 5 qC a přidá se 1,05 ml tri-n-buitylcínhydridu a katalytické množství azobisiisobuityrcnitrilu. Směs se ozařuje asi při 5 °C 1 hodinu ultrafialovými světlema poom se naleje do 30 ml studeného' 5% r-oztcku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá 3Ó minut a pak se přidá 50 ml ethylacetátu. Směs se okyselí na pH 1,5 a vrstvy se rozdělí. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem [2 X 25 ml) a spojené ethylacetátové vrstvy .se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Zbytek se vysuší za vysokého vakua a pak se přidá 3Cml hexanu. Nerozpustná látka se odfiltruje a získá se tak 0,0315 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
P ř í к 1 a d 1'8
1.1- DiiO'Xid pivalolyo-xyme.thyl-6,6-dibrompenicilanátu
К roztoku 4,73 g pivaloyloxymeťhyl-6,6-dibrompenicilanátu v 15 ml dichlormethalnu a při 0 až 5 °C se přidá 3,80 g 3-chlorperbenzoově kyseliny. Reakční směs se míchá 1 hodinu při 0 až 5 °C a potom 24 hodin při 25 °C. Přefiltrovaná reakční směs se odpaří ve vakuu к suchu a zbytek se rozdělí mezi etťhylacetát a vodu. Hodnota pH vodné fáze se upraví na 7,5 a vrstvy se rozdělí. Ethylacetátová vrstva se vysuší síranem sodným a odpařením ve vakuu se získá stoučenina uvedená v nadpisu.
Příklad 19
1.1- Dioxid pivaloyloxymethyl-6,6-dibrompen.icilanátu
Míchaný roztok 3,92 g 1,1-dioxidu 6.,6-dibrompenicilianové kyseliny v 20 ml N,N-dimethylformamidu se ochladí na 0 °C a pak se přidá 1,2*9 g diisopropylethylamiinu. Potom se ještě přidá 1,51 g chlormethylpivalátu. Reakční směs se míchá 3- hodiny při 0°C a pak 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se potom zředí 25 ml ethylacetátu a 25 ml vody. Vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové vrstvy se promyjí studeným 5 °/o roztokem hy drogenuh 1 ič itanu s odného, vodou a roztokem chloridu sodného. Ethylacetátový roztok se ptom zpracuje aktivním uhlím (Darco), vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu na hnědý olej (2,1 g). Tento olej se chromaitografuje na 200 g silikagelu za použití dichlormethanu jako· elučního Činidla. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu se spojí a znovu chromaitografují na silikagelu, čímž se získá 0,025 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
NMR spektrum (CDCh) vykazuje absorpci při 6,10 (q, 2H), 5,00 (s, 1H), 4,55 (3, 1H),
1,60 (s, 3H), 1,50 [s, 3H) a 1,15 (s, 9H) ppm.
Příklad 20
1,1-Dioxid pivaloyloxyme-thylpenicilanátu
К míchanému roztoku 60 mg 1,1-dioxidu piva!lOyl'0‘xymethyl-6,6-dibrom>pe:nicilanátu v
5. ml benzenu se přidá 52 μ\ tri-n-butylcínhydridu a. potom katalytické množství azobisbutyronitrilu. Reakční směs se ochladí asi na 5°C a pak se 1 hodinu ozařuje ultrafialovým světlem. Reakční směs se naleje do 20 ml studeného 5)% rozteku hydroigenuhličitanu sodného a míchá se 30 minut. Přidá se ethylacetát a pH vodné fáze se upraví na 7,0. Vrstvy se rozdělí a vodná fáze se dále extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové roztoky se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Zbytek se suší 30 minut ve vysokém vakuu. Získá se 70 mg žlutého oleje, který podle NMR spektroskopie obsahuje sloučeninu uvedenou v nadpisu spolu s některými nečistotami obsahujícími n-butylskupiny.
Příklad 21
1.1- Dloxid bmzyi-6,6-dibrompenici.lanátiu
Směs 10,í) g 1,1-dioxidu 6,6-dibrompenicilainové kyseliny, 2,15 g hydroganuhličitanu sodného, 3,06 ml benzylbromidu a 10i0 ml Ν,Ν-dimethylfOirmiamidu se míchá při teplotě místnosti přes noc. Většina rozpouštědla se odstraní odpařením, ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se odstraní, promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného· a vysuší se síranem sodným. Odpařením ve vakuu se získá 11,5’5 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
NMR spektrum v (CDCI3) vykazuje absorpci při 7,40 (s, 5H), 5,30 (m, 2H), 4,95 (s, 1H),, 4,55 (s, 1H), 1,50 [s, 3H) a 1,20 (s, 3H) ppm.
Příklad 22
1.1- Dioxid penicilanové kyseliny
К roztoku 2,0 g 1,1-dioxidu benzyl-6,6-dibrompenicilanátu v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá roztok 0,699 g hydrogenuhličitanu sodného· v 50 ml vody a pak se přidávají 2,0 g 5% paládia na uhlí. Směs se pak třepe v atmosféře vodíku 70 minut asi při 345 kPa. Teírahydrofuran se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vedu při pH 7,37. Vodná vrstva se odstraní a přidá se čerstvý ethylacetát. Hodnota pH se sníží na 1,17, ethylacetát se odstraní a promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného. Odpařením ve vakuu se získá 423 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.
Příklad 23
1,1-Dioxid 2,2,2-trichlorethyl-6,6-dibrompenicilanátu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 1,1-dio-xidu 6,6-dibrompenicilanové kyseliny a 2.,2,2xtrichlorethylchlorformiáitu postupem popsaným v přípravě J. Produkt se čistí chromatografií na silikagelu. NMR spek215130 trum produktu v (CDC13) vykazuje absorpci při 4,85 (m, 2H), 1,65 (s, 3Hj a 1,45 (s, 3H) ppm.
P ř í k 1 a O 24
1,1-Dro-xid 1 -- (ethoxykarbenyloxy ] ethyl penicilanátu
230 mg 1,1-dtoxiOu l-tethoxykarbonyloxy)ethyl-b^-dibrcmpenicilanátu se rozpustí v 10 ml toluenu. K roztoku se přidá 0,4 ml tri-nbutylcínhydriOu a pak 0,164 g azobisisobutyrofnitrilu. a směs se 3,5 hodiny zahřívá na 70 až 80°'(J. Rozpouštědlo· se ·odstraní odpařením ve vakuu a zbytek se rozpustí ve 25 mil acetonitrilu. Acetcinitrilový roztok se promyje několikrát hexanem a pak se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v etheru a roztok v etheru se promyje 5% roztokem· fluoridu draselného' a potom nasyceným roztokem chloridu sodného. Etherický roztok se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na •silikagelu a získá se 0,043 g sloučeniny uvedené v nadpisu. NMR spektrum· v (CDCI3) vykazuje absorpci při 6,75 (mj, 4,60 (m), 4,30 (m), 4,15 (s), 4,00 (s), 3,30· (Oj a 1,75 — 1,00 [mj ppm.
Příprava A
O-Chloo-(-^^- jiod^peilicíianová kyselina
K 3,38 g ve 30· ml Oichlormethanu se přidá při 0 až 5 °C za míchání 11,1 ml 2,5 N kyseliny sírové a potom· 1,92 g .dusitanu sodného. Potom se najednou přidá 3,00 g O-aminopenicllanové kyseliny a v míchání se pokračuje 30 minut při 0: až 5 °C. K reakční směsi se potom po částech přidá 22,8 ml 1M roztoku siřičitanu sodného a vrstvy -se oddělí. Vcdná vrstva se promyje dalším dichlormethanem a pak se všechny organické fáze promyjí nasyceným roztokem· chloridu sodného. Dichlormethanový roztok se vysuší síranem sodným a odpařením ve vakuu se získá 3,48 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
Výše uvedený produkt se rozpustí ve 30 ml tetrahydrofuranu a· pak se přidá 30 ml vody. Hodnota pH se zředěným roztokem hydroxidu sodného· upraví na ·6,8 a 1611X1^0rofuran se odpaří ve vakuu. Zbylá vodná fáze se vymrazí a zbytek se promyje diethyletherem. Získá se 3,67 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě sodné soli.
Příprava B
6-/^-C^CLll^π.’]ppe^ii^iil^^^^’^‘vá kyselina
Vzorek 2,95 g sodné soli 6-ichlor-6-jodpenicilanové kyseliny se převede na volnou kyselinu a potom se· pod dusíkem· rozpustí v 125 ml benzenu. K roztoku se přidá 1,08 ml triethylaminu a směs se ochladí na 0 až 5 °C.
K ochlazené směsi se potom přidá 0,977 ml trimethylsilylchloriOu a reakční směs se míchá při 0· až 5 °C 5 minut, při 25 °C 60 minut a při 50 °C 30· minut. Reakční směs se ochladí na 25 'C a triethylaminh^yOi^och^l^ciriO se odfiltruje. K filtrátu se přidá 15 mg azobisisobutyromtrilu a pak 2^C2 ml tri-n-butylcínhyOriOu. Reakční směs se potom ozařuje ultrafialovým světlem 15 minut za chlazení tak, aby se udržovala teplota asi na 20: °C. Rozpouštědlo se pak odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu a vody 1:1. Hodnota pH se· upraví na 7,0 a tetrahyOrofuranem se odpaří ve vakuu. Vodná fáze se promyje etherem · a potom se přidá stepiý objem ethylacetátu. Hodnota pH se upraví na 1,8 a ethylacetátová vrstva se oOstraní. Vodná fáze se extrahuje dalším ethylacetátem a potom se spojené ethylacetátové roztoky vysuší · a odpaří ve vakuu. Získá se SCiO mg 6-jSchlcopeniciianové kyseliny.
Tento produkt se rozpustí v tetpahýOrO'furaniu a přidá se stejný objem vody. Hodnota pH se upraví na 6,8 a te·tpahyOpofuτan se odpaří ve vakuu. Zbylá vodná fáze se vymrazí a získá se 850 mg soOiné soli B-0chlorpeniти^Ш. NMR spektrum (D2O) vykazuje absorpci při 5,70 (d, 1H, J = 4 Hz), 5,,í5O< (d, 1Η, I = 4 Hz), 4,36 [s, 1H), 1,60 (s, 3H) a 1,53 (s, 3H) ppm.
P r í p r · a v · a C
6- 0 Brcrnpeni c ilanová kyselina
Směs 5,0 g e,'6-Oibrompenicilanové kyseliny ,1,54 ml triethylaminu a 100' ml benzenu se míchá pod dusíkem, až se získá roztok. Tento· roztok se ochladí na 0 až 5 °C a· přidá se 1,78 ml t^r^j^met^h^yl^Hylchloi^idu. Reakční směs se míchá při 0 až 5 °C a 2 až 3 minuty a potom při 50 °C 35 minut. Ochlazená reakční směs se přefiltruje a filtrát se ochladí na 0 až 5 C'C. PřiOá se malé množství azobisisobutyroinitrilu a pak 3,68 ml tri-n-butylcínhyOridu. Reakční baňka se ozařuje 15 minut ultrafialovým světlem a pak se reakční směs míchá 1,75 hodiny asi· při 25 °C. Reakční směs se znovu ozařuje· 15. minut a pak se v míchání pokračuje 2,5 hodiny. Potom se přidá další malé množství azobisisobutyronitrilu a· pak 0,6 ml ·tri-n-butýlhínhýOriOu a· směs se znovu ozařuje 30s minut. Rozpouštědlo se odpaří ve vaku a ke zbytku se přidá 5·% roztok hydrogeniuihličitanu sodného a Oiethyletheru. Dvoufázový systém se intensivně třepe 1.G minut a potom se pH upraví na 2,0. Etherická vrstva se odstraní, vysuší a odpaří ve vakuu za vzniku 2,33 g oleje. Tento 0lej se převede na sodnou sůl přidáním vody obsahující 1 ekvivalent hyOrogenuhliičitanu sodného a vymrazeníím takto vzniklého roztoku. Získaná sodná sůl 6-0bPomp6:nchilanové kyselin je znečištěna malým množstvím a-isomeru.
Sodná sůl se čistí chromatografií na Sep215130 hadexu LH-2D spolu, s dalším, materiálem· stejné kvality a pak se znovu chromatografuje. NMR spektrum· (D2O) takto získaného produktu vykazuje absorpci při 5,56 (s, 2H),
4,25 (s, IH), 1,60 (s, 3Ή) a 1,50· (s, 3H) ppm.
Příprava D
6-(hoopeniciia.Tiová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví redukcí 6,6-dijodpen.icilan‘ové kyseliny tri-n-butylcínhydridem postupem podle přípravy B.
Příprava E
Pivaloyloxymethyl-B- a- brompenic ilanát
K roztoku 280· mg 6-a-bompenicilanové kyseliny ve 2 ml N,N-dTmethylformamidu se přidá mg diisopropylethylamiiinu a potom 165 mg chlormethylpiv.alátu a 15 mg jodidu sodného. Reakční směs se míchá 24 hodin při · teplotě místnosti a potom· ,se zředí eithylace.tátem· a vodou. Hodnota pH se upraví na
7,5 a pak se ethylacetátová vrstva срШ^И a promyje · třikrát vodou a · jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Ethylacetátový roztok se potom vysuší bezvodým síranem sodným a odpařením ve vakuu se získá sloučenina uvedená v nadpisu.
Příprava· F
Reakcí příslušné B-haaloenpemcilanové kyseliny s 3-ftalldyichloridem, 4-krotonolakto··inylchloridem, pbutyrolakton-4-ylohloride.m nebo* s odpovídajícím alkanoyloxymethylchloridem, 1- (alikanoyloxy) ethylchloridem,
1-methyM- (alkanoyloxy ]ethylch^l^or^i^c^e^m, alkoxykarboinyloxymethylchloridem, 1- (alkoxykarhoinyloxy)ethylchloridem nebo· 1-methyl-l- (alkoxykarbcinyloxy) ethylchloridem postupem podle přípravy E se získají následující sloučeniny:
3· -ft a li dy 1 -6 - · - c· h lor pěnic i lanát,
4-krctonolakt on y--6 - J -chlorpenicilanát, y-bu.tyI^c^;la^lttOi^^4^.^l^·^..6-a:l^]romipeníc^:^lí^nát^л acetoxymethyh6-3-brompenicilainát, pivaloyloxymethyl-6+bbr·ompeniciaa:nát, •hexan^^oylo^xymeth^yl^-B-a-jc^d^p^eirl^ci^^anál^,
1- (acetoxy jethylB-^-jodpenicilanát,
1- (isobutyryloxy jethyl-6-α -chtorpenicilanát,
1-rnethyl-1- (acetoxy jethyl-6-β-chl·oopenicílanát,
1-methyl-l- (hexan oy loxy j ethyl-6-a-brompenlcilanát, methoxykarbonyloxymethylB-a-brom.penicilanát, propoxykar bon ylox y methy-- 6 -iS-b rompeníc ilanát,
1- (ethoxykiar bonyloxy ] ethyl -6-a-brompenicilanát,
1- (buto-xykarbonyloxy) ethyl-6-a-jodpenicilanát,
1-methy.l-l- (metho-xykarbonyloxy) ethyl-6-
--^-jнj^d^l^p^τ^ií^ilž^α^ί^!t · a
1-methyl-l- (isopropoxykarbonyloxy) ethyl- ·
-6 - -a c h Icrpenícilanát.
Příprava G
6,6 - D iiod p eni c Manová kyse lina
Směs 15,23 g jodu, 10’ .ml 2N kyseliny sírové, 2.,76 g dusitanu sodného a 75 ml dichlormethaniu se míchá při 5 · °C a pak se během- 16 minut přidá 4,32 g 6-amiinopenicilanové kyseliny. V míchání se pokračuje při 5 až 10 °C ještě 45 minut po skončení přidávání a pak se přidá po kapkách 106' ml 10.% roztoku hydrogensi-řičitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se dále extrahuje pichlo.rmethanem. Spojené dichlormethanové vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. Získá se 1,4 g sloučeniny uvedené v nadpisu, znečištěné trochou 6-jodpeinicilanové kyseliny. Produkt má teplotu tání 58 až 64 °C.
NMR spektrum (CDCI3) vykazuje absorpci při 5,77 (s, IH), 4,60 (s, IH], 1,71 (s, 3H) a l, 54 (s, 3H) ppm.
Příprava H
Pivaloxymeth yl-6-a -brompeniicilanát
K míchané směsi 11,2 g 6-a-brompenicilanové kyseliny, 3,7 g hydrogenuhličitanju sodného a 44 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá po kapkách během ·5 minut 6,16 g chlormethylpivalátu při teplotě místnosti. V míchání se pokračuje 66 hodin a potom·· se reakční směs zředí 100 ml ethylacetátu a 100'
m. l vody. Vrstvy se · oddělí a ethylacetátová vrstva se promyje postupně vodou, nasyceným roztokem· chloridu sodného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným, roztokem· chloridu sodného. Odbarvený ethylacetátový roztok se vysuší síranem horečnatým a odpaří ve vakuu k suchu. Získá se 12,8 g (80% výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu.
P ř í р г a v а I
Benzyl-6-a-broinpenicilaná't
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví esterifikací 6-a-bram.penicilanové kyseliny benzylbromidem postupem podle přípravy H (výtěžek 83 %). NMR spektrum v (CDClj) vykazuje absorpci při 7,35 (s, 5H), 5,35 (m, IH), 5,15 (s, 2H), 4,70 (m, lHj, 4,60· (s, IH), 1,55 (s, 3H] a 1,35 (s, 3H) ppm.
P ř í p г a v a J
2,2,2-Trichlorethylpenicilanát
К míchanému roztoku 11,2 g O-a-brompenicilanové kyseliny v 50> ml tetrahydrofuranu se při 0°C přidá během 1 minuty 3,48 g pyridinu. К takto získanému zakalenému roztoku se během 10 minut přidá 8,47 g 2,2,2-trichlorethytchlorformiátu, přičemž se teplota udržuje mezi 0 a 2 °C. V míchání se pokračuje 30 minut a potom se chladicí lázeň odstraní. V míchání se pokračuje při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se pak zahřívá na 35 °C 5 minut a pak se přefiltruje. Filtrát se odpaří a zbytek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje postupně nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Ethylacetátový roztok se potom odbarví a vysuší a potom se zahustí na malý objem. Ke vzniklésměsi se přidá 1,00 ml hexanu a pevné podíly se odfiltrují a získá se 10,5 g sloučeniny uvedené v nadpisu, teploty tání 1015 až 110 °C.
NMR spektrum v (CDCI3) vykazuje absorpci při 5,50 (d, IH),, 4,95 (d, IH), 4,90 (s, 2H), 4,65 (s, IH), 1,70 (s, 3Ή) a 1,55 (s, 3H) ppm.
P ř í p r a v а К
6,6 - D i b r cm p ění c M ano v á к ys e 1 iina
К 500 ml dichlormethanu, ochlazenéhoi na 5 °C, se přidá 119,9 g bromu, 2010' ml 2,5 N kyseliny sírové a 34,5 g dusitanu sodného. К této· míchané směsi se během 30 minut po částech přidá 54,0 g 6'-aminopenicilanové kyseliny, přičemž se teplota udržuje od 4 do 10 °C. V míchání se pokračuje 30 minut při 5 °C a pak se při 5 až 10 °C během 20 minut přikape 410 ml Ι,ιΟΜ roztoku hydrogensiřičitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se dvakrát extrahuje 150i ml dichlormethanu. Původní dichlormethanová vrstva se spojí s dvěma extrakty a získá se roztok 6,6-dibroimpenicilainO-vé kyseliny. Tento roztok se přímo použije v příkladu 17.
Příprava L
Ke 10C ml dichlormethanu, ochlazeného na 3 T, se přidá 4,87 g joidchloridu, 1,0 ml 2.5N kyseliny sírové a 2,76 g dusitanu sodného. К této míchané směsi se potom během 15 minut přidá po částech 4,32 g 6-aminopenic Manové kyseliny. V míchání se pokračuje 20 minut při 0 až 5 °C a potom se asi při 4 °C přikape 100 ml 10-% roztoku hydrogensiřičitanu sodného. V míchání se pokračuje 5 minut a potom se vrstvy rozdělí. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2 X 50 ml) a spojené dichlormethanové roztoky se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpařením ve vakuu se získá sloučenina uvedená v nadpisu jako žlutohnědá pevná látka, teploty tání 148 až 152 °C.
NMR spektrum produktu (CDC1I3) vykazuje absorpci při 5,40 (-s, IH), 4,56 (s, IH), 1,67 (s, 3H) a 1,50 (s, 3H) ppm.
IC spektrum (KBr) vykazuje absorpci při 1780 a 1715 cm1.
Příprava M б-Вгзт-6-jodpenicilanová kyselina
К 100 ml dichlormethanu, ochlazeného na 5 °C, se přidá 10 ml 2,5N kyseliny sírové, 6,2.1 g jodbro-midu a 2,76 g dusitanu sodného. К této směsi se za intensivního míchání při 0 až 5 °C během 15 minut přidá 4,32 g e-iamiinOipenicilanové kyseliny. V míchání se pokračuje dalších 20' minut při 0 až 5°'C a pak se při teplotě mezi 0 a 10 °C přiikape 100 ml 10% roztoku hydrogeinsiřičiitan-u sodného. Potom se vrstvy rozdělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3X50 ml). Spojené dichlormethanové vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. Zbytek se suší 3i0 minut ve vysokém vakuu a získá se 6,0 g (72% výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu, teploty tání 144 až 147 °С.
NMR spektrum (CDCI3) vykazuje absorpci při
5,50 (s, IH),
4.53 (s, IH),
1,70 (s, 3H) a
1.53 (s, 3H) ppm.
IC spektrum (KBr) vykazuje absorpci při 1785 a 1710 cm1. Hmotové spektrum vykazuje převážně ion při m/e = 406.
Příprava N
- C h 1 oř - 6 - brom p eni c il anov á kyselina
- Chlor- 6 - b.r ompenic i lan ová kyse lina se připraví z 6-aminopenicilanové kyseliny diazoitací a pak následující reakcí s briomchloridem postupem podle přípravy M.
6-Chlor-6-jodpenicilanová kyselina
Příprava О
Piva!loyloxy/methyl-6?6-dlbrompeinicilanát
К míchanému roztoku 3,59 g 6,.6-dibirompenicilanové kyseliny ve 2Ό ml N.N-dimethylformamiidu se asi při 0°C přidá 1,30'. g diisopropyethylaminu a potom 1,50 g chl’ormethylpivalátu. Reakční směs se míchá asi při C °C 30 minut a potom 24 hodin, při teplotě místnosti. Reakční směs se potom zředí ethylacetátom a v-oidou a pH vodné fáze se upraví na 7,5. Ethylacetátová vrstva se oddělí a promyje třikrát vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného; Ethylacetátový roztok se potom vysuší bezvodým síranem sodným a odpařením ve vakuu se získá sloučenina uvedená v nadpisu.
P ř í p r a v a P
Reakcí příslušné
6,6-dihalO!ge.npeinicila:nové kyseliny s
3-ftalidylchloridem, 4’krotonolaktonylchloiridem, X-buityrol)akton-4-ylchl'oridem nebo s příslušným al.konyloxymethylchloridem,
1- (alkanoy loxy) ethylchloridem, 1-methyl-l- (alkanoy loxy) ethylchloridem, alkoxyka.rbonyloxymethylchloridem, 1- (alkoxykarbonyloxy) ethylchloridem postupem podle přípravy O se získají následující sloučeniny:
- f ta lidy 1 -6·, 6 -di bromp en i c i 1 anát, y-buityrolaktcinyl-e-brom-e-jodpenicilanát, ace!toxymethyl-6-chIiOir-6-brompeniciianát, pi v a lioy lox ymeth у 1 - 6 -ch lo r - 6 - j od p e nicilanát, hexanoyloxyme>íhyl-6,6-dibrompenicllanát,
1- (acetoxy )ethyl-6,6-dibiOmpenici1-anát, l-(isobutyryloxy)etliyl-6-brom-6-jodpenicilanát,
1-methyl-l- (acetoxy ) ethy 1-6,6-dibro-m penicilanát,
1-methyl-l- (hexanoyloxy) ethyl-6-chtor-e-brompenicilanát, methoxykarbonyloxymethyl-6,6-dibrompenicilanát, propoxykarbonyloxymothyl-6-chlor-6-jodpenicila:nát,
1- (ethoxykair bony loxy) ethy 1-6,6-dibrompenicilanát,
1- (butoxykar bony loxy )ethyl-6-bro'm-6-jodpenicilanát,
1-methyl-l- (methoxykarbonyloxy) ethy 1-6,6-dibrompenicilianát a
- methyl-1 - (isopropoxyk ar bony 1- oxy )ethyl-6,6-díbrompemciIianát.
4-kroitono<laktonyl-6-chlor-6-jo<dpenicilanát,
Claims (8)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob přípravy derivátů 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny obecného vzorce I karbonyloxyethyl, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce IIICOOR4íl) nebo jejích farmaceuticky vhodných solí s basemi, kdeR1 je atom vodíku nebo zbytek tvořící ester snadno> hydrolysovatelný l;n vivo, jako je například pivaloyloxymethyl n.ebo ethoxynebo odpovídající sůl s basí, kde R je atom vodíku, zbytek tvořící ester snadno hydrOlysovatelný in vivo nebo běžná skupina chránící penicitanovou karboxylovou skupinu aX a Y jsou atom vodíku, chloru, bromu ne215130 bo jodu, přičemž jestliže X a Y jsou stejné, musí být oba atomy bromu, dehalogenuje a popřípadě se odstraní skupina chránící karboxylovou skupinu penicilinu a převede se na sůl.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se dehalogenace provádí katalytickou hydrogenolysou.
- 3. Způsob podle bodu .2, vyznačený tím, že se katalytická hydrogenolysa provádí v inertním rozpouštědle.
- 4. Způsob podle bodů 2 a 3, vyznačený tím, že se katalytická hydrogenoilysa provádí za tlaku 0,018 až 9,8 MPa v přítomnosti 0,01 až 2,5 % hmot, hydrogenolytického katalyzátoru.
- 5. Způsob podle bodů 2 až 4, vyznačený tím, že se katalytická hydrogenolysa prová dí při .teplotě v rozmezí · od 0 · do 60 °C, při pH ' v rozmezí od 4 do 9.
- 6. Způsob podle bodů 2 až 5, vyznačený tím, že se jako výchozí sloučeniny obecného vzorce III použije sloučeniny, kde X je atom bromu, Y atom vodíku a R má význam uvedený v bodě 1.
- 7. Způsob podle bodů 2 až 5, vyznačený tím, že se jako· výchozí sloučeniny obecného. vzorce III použije sloučeniny, kde X a Y jsou atomy bromu a R má význam, uvedený v bodě 1.
- 8. Způsob podle bodů 2 až 7, vyznačený tím, že ‘se jako výchozí sloučeniny obecného vzorce III použije sloučeniny, kde R je atom vodíku a X a Y mají význam uvedený v bodě
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1781079A | 1979-03-05 | 1979-03-05 | |
| US1780879A | 1979-03-05 | 1979-03-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS215130B2 true CS215130B2 (en) | 1982-07-30 |
Family
ID=26690337
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS801496A CS215130B2 (en) | 1979-03-05 | 1980-03-04 | Method of preparation of derivatives of the 1,1-dioxide of the penicilane acid |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR850001339B1 (cs) |
| AR (1) | AR225031A1 (cs) |
| AT (1) | AT366693B (cs) |
| AU (1) | AU522572B2 (cs) |
| BG (1) | BG33292A3 (cs) |
| CH (1) | CH644608A5 (cs) |
| CS (1) | CS215130B2 (cs) |
| DD (1) | DD149367A5 (cs) |
| DE (1) | DE3008257C2 (cs) |
| DK (2) | DK159852C (cs) |
| EG (1) | EG14437A (cs) |
| ES (1) | ES8103094A1 (cs) |
| FI (1) | FI70024C (cs) |
| FR (1) | FR2450836B1 (cs) |
| GB (1) | GB2045755B (cs) |
| GR (1) | GR67234B (cs) |
| HK (1) | HK66587A (cs) |
| HU (1) | HU186304B (cs) |
| IE (1) | IE49535B1 (cs) |
| IL (1) | IL59515A (cs) |
| IN (1) | IN153685B (cs) |
| IT (1) | IT1130300B (cs) |
| KE (1) | KE3464A (cs) |
| LU (1) | LU82215A1 (cs) |
| MX (1) | MX6032E (cs) |
| MY (1) | MY8500319A (cs) |
| NL (1) | NL180317C (cs) |
| NO (2) | NO800618L (cs) |
| PL (1) | PL125197B1 (cs) |
| PT (1) | PT70897A (cs) |
| RO (1) | RO80112A (cs) |
| SE (2) | SE449103B (cs) |
| SG (1) | SG55884G (cs) |
| SU (1) | SU1192626A3 (cs) |
| UA (1) | UA6342A1 (cs) |
| YU (1) | YU42328B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN159362B (cs) * | 1981-03-23 | 1987-05-09 | Pfizer | |
| US4419284A (en) * | 1981-03-23 | 1983-12-06 | Pfizer Inc. | Preparation of halomethyl esters (and related esters) of penicillanic acid 1,1-dioxide |
| US4360463A (en) | 1981-09-02 | 1982-11-23 | Pfizer Inc. | Pure 6,6-diiodopenicillanic acid and process for its preparation |
| PT76527B (en) * | 1982-04-19 | 1985-12-09 | Gist Brocades Nv | A process for the preparation of penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof |
| IT1190897B (it) * | 1982-06-29 | 1988-02-24 | Opos Biochimica Srl | Procedimento per la preparazione dell'estere 1-etossicarbonilossietilico dell'acido 6-(d(-)-alfa aminoalfa fenilacetamido)-penicillanico |
| US4606865A (en) * | 1982-09-20 | 1986-08-19 | Astra Lakemedel Aktiebolag | Methods for the preparation of α-bromodiethylcarbonate |
| EP0139048A1 (en) * | 1983-10-18 | 1985-05-02 | Gist-Brocades N.V. | Process for the dehalogenation of 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxide |
| EP0139047A1 (en) * | 1983-10-18 | 1985-05-02 | Gist-Brocades N.V. | Process for the preparation of 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxide |
| US4596677A (en) * | 1984-04-06 | 1986-06-24 | Bristol-Myers Company | Anhydropenicillin intermediates |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN149747B (cs) * | 1977-06-07 | 1982-04-03 | Pfizer | |
| CA1158639A (en) * | 1978-12-11 | 1983-12-13 | Eric M. Gordon | 6-bromopenicillanic acid sulfone |
| DE3068390D1 (en) * | 1979-01-10 | 1984-08-09 | Beecham Group Plc | Penicillin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing certain of these compounds |
| IE49881B1 (en) * | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | B-lactam intermediates |
-
1980
- 1980-01-22 SE SE8000512A patent/SE449103B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-02-11 IN IN98/DEL/80A patent/IN153685B/en unknown
- 1980-02-27 UA UA2889601A patent/UA6342A1/uk unknown
- 1980-02-27 SU SU802889601A patent/SU1192626A3/ru active
- 1980-02-29 HU HU80479A patent/HU186304B/hu unknown
- 1980-03-03 IL IL59515A patent/IL59515A/xx unknown
- 1980-03-03 YU YU585/80A patent/YU42328B/xx unknown
- 1980-03-03 AR AR280148A patent/AR225031A1/es active
- 1980-03-03 GB GB8007122A patent/GB2045755B/en not_active Expired
- 1980-03-03 LU LU82215A patent/LU82215A1/fr unknown
- 1980-03-04 NO NO800618A patent/NO800618L/no unknown
- 1980-03-04 AU AU56104/80A patent/AU522572B2/en not_active Expired
- 1980-03-04 KR KR1019800000885A patent/KR850001339B1/ko not_active Expired
- 1980-03-04 DD DD80219432A patent/DD149367A5/de unknown
- 1980-03-04 PT PT70897A patent/PT70897A/pt unknown
- 1980-03-04 GR GR61347A patent/GR67234B/el unknown
- 1980-03-04 RO RO80100366A patent/RO80112A/ro unknown
- 1980-03-04 NL NLAANVRAGE8001285,A patent/NL180317C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-03-04 DK DK092680A patent/DK159852C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-03-04 AT AT0119080A patent/AT366693B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-04 EG EG123/80A patent/EG14437A/xx active
- 1980-03-04 DE DE3008257A patent/DE3008257C2/de not_active Expired
- 1980-03-04 PL PL1980222448A patent/PL125197B1/pl unknown
- 1980-03-04 CS CS801496A patent/CS215130B2/cs unknown
- 1980-03-04 FR FR8004764A patent/FR2450836B1/fr not_active Expired
- 1980-03-04 ES ES489185A patent/ES8103094A1/es not_active Expired
- 1980-03-04 CH CH171080A patent/CH644608A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-04 IE IE429/80A patent/IE49535B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-03-04 FI FI800661A patent/FI70024C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-03-05 IT IT20367/80A patent/IT1130300B/it active
- 1980-03-05 BG BG046874A patent/BG33292A3/xx unknown
- 1980-03-05 MX MX808687U patent/MX6032E/es unknown
-
1982
- 1982-09-15 NO NO823127A patent/NO823127L/no unknown
-
1984
- 1984-08-13 SG SG558/84A patent/SG55884G/en unknown
- 1984-09-24 KE KE3464A patent/KE3464A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY319/85A patent/MY8500319A/xx unknown
-
1986
- 1986-08-04 SE SE8603309A patent/SE8603309L/xx not_active Application Discontinuation
-
1987
- 1987-09-17 HK HK665/87A patent/HK66587A/xx not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-06-14 DK DK145690A patent/DK166353C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4234579A (en) | Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors | |
| KR840000797B1 (ko) | 6β-하이드록시알킬페니실란산 유도체의 제조방법 | |
| IE47079B1 (en) | Penicillanic acid s-oxide derivatives | |
| CA1059988A (en) | Process for the manufacture of enol derivatives | |
| US4276285A (en) | Combinations of penicillanic acid 1,1-dioxide with 7-(D-2-[4-ethylpiperazin-2,3-dione-1-carboxamido]-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)-3-([1-methyl-5-tetrazolyl]thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalosporanic acid | |
| CS215130B2 (en) | Method of preparation of derivatives of the 1,1-dioxide of the penicilane acid | |
| US4420426A (en) | 6-Alpha-halopenicillanic acid 1,1-dioxides | |
| US4256733A (en) | Acetoxymethyl penam compounds as β-lactamase inhibitors | |
| EP0181702B1 (en) | 6-substituted penicillanic acid 1,1-dioxide compounds | |
| US4260598A (en) | Method for increasing antibacterial effectiveness of a β-lactam antibiotic | |
| CS236681B2 (en) | Manufacturing process of 1,1-dioxide ester 2beta-substituted 2alfa-methyl 5r penam-3alfa-carboxyl acid | |
| JPS6033397B2 (ja) | ペナム−１，１−ジオキシド | |
| US4714761A (en) | 6,6-dihalopenicillanic acid 1,1-dioxides and process | |
| US4762920A (en) | 6,6-Dihalopenicillanic acid 1,1-dioxides | |
| JPS6145993B2 (cs) | ||
| EP0083977A1 (en) | 6-Alpha-hydroxymethylpenicillanic acid sulfone as a beta-lactamase inhibitor | |
| EP0002927B1 (en) | Penicillanic acid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4613462A (en) | 6-substituted penicillanic acid 1,1-dioxide compounds | |
| CA1129773A (en) | PENICILLANIC ACID 1,1-DIOXIDES AS .beta.-LACTAMASE INHIBITORS | |
| CA1152982A (en) | Process and intermediates for penicillanic acid, 1,1-dioxide and esters thereof | |
| KR820000740B1 (ko) | 페니실란산 1, 1-디옥사이드의 제조방법 | |
| NZ199608A (en) | Administering penicillanic acid 1,1-dioxides with beta-lactam antibiotics | |
| NZ199601A (en) | Coadministration of a cephalosporin derivative and a penicillin |