NL8001285A - Werkwijze voor bereiding van penicillaanzuur 1,1-dioxyde en esters daarvan en nieuwe tussenproduk- ten daarvoor. - Google Patents

Description

s

Werkwijze voor bereiding van penicillaanzuur 1,1-dioxyde en esters daarvan en nieuwe tussenprodukten daarvoor

De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze voor de bereiding van penicillaanzuur 1,1-dioxyde en esters daarvan en nieuwe tussenprodukten daarvoor. Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op een nieuwe werkwijze 5 voor de bereidingvan penicillaanzuur 1,1-dioxyde en esterdaar van die gemakkelijk hydrolyseerbaar zijn in vivo. De werkwijze bestaat uit oxydatie van een 6-halogeen of 6,6-dihalogeenderivaat van penicillaanzuur of een ester daarvan die gemakkelijk hydrolyseerbaar is in vivo, tot het overeenkomstige 1,1-dioxyde, 10 gevolgd door dehalogenering. De nieuwe chemische verbindingen die bruikbaar zgn als tussenprodukten daarvoor zijn 6-halogeen en 6,6-dihalogeenderivaten van penicillaanzuur 1,1-dioxyden en esters daarvan'die gemakkelijk hydrolyseerbaar zijn in vivo.

Penicillaanzuur 1,1-dioxyde en esters daarvan 15 die gemakkelijk hydrolyseerbaar zijn in vivo, kunnen worden gebruikt als β-lactamase afremmers en als middelen die de doelmatigheid van bepaalde β-lactam antibiotica bevorderen, wanneer deze laatsten worden gebruikt voor de behandeling van bacteriële infekties bij zoogdieren, in het bijzonder mensen. Tot nu toe 20 werden penicillaanzuur 1,1-dioxyde en esters daarvan die gemakkelijk hydrolyseerbaar zijn in vivo, bereid uit 6-broompenicillaan-zuur of een ester daarvan die gemakkelijk hydrolyseerbaar is in vivo,door debromering waardoor het penicillaanzuur of_*een ester daarvan wordt verkregen die gemakkelijk hydrolyseerbaar is in 25 vivo, gevolgd door oxydatie tot het 1,1-dioxyde. Ofschoon de werkwijze volgens de uitvinding uitgaat-«n een 6-halogeen-' penicillaanzuur of een ester daarvan die gemakkelijk hydrolyseerbaar is in vivo, en een dehalogenering en oxydatietrap bevat, is 800 1 2 85 2 gevonden, dat wanneer de oxydatiestap wordt uitgevoerd voor de dehalogeneringstrap, een betere opbrengst aan produkt wordt verkregen. Zie Belgisch octrooischrift 867.859 en D.O.S.

2.82H.535 voor bijzonderheden van de werkwijzen voor de bereiding 5 van penicillaanzuur 1,1-dioxyde en esters daarvan die gemakkelijk hydrolyseerbaar zijn in vivo.

6-halogeenpenicillaanzuren zijn beschreven door Cignarella c.s., J. Qrg. Chem., 27, 2668 (1962) en in Amerikaans octrooischrift 3.206Λ69; hydrogenolyse van 6-halogeenpenicillaan-10 zuren tot penicillaanzuur wordt beschreven in Brits octrooischrift 1.072.108.

Harrison c.s., J. Chem. Soc. (Londen), Perkin I, 1772 (1978) beschrijft (a) de oxydatie van 6,6-dibroompenicillaan-zuur met 3-chloorperbenzoëzuur waardoor een mengsel wordt ver-15 kregen van de overeenkomstige ct- enS-sulfoxyden; (b) de oxydatie van methyl 6,6-dibroompenicillanaat met 3-chloorperbenzoezuur waardoor een methyl 6,6-dibroompenicillanaat 1,1-dioxyde wordt verkregen; (c) oxydatie van methyl 6-a-chloorpenicillanaat met 3-chloorperbenzoëzuur, waardoor een mengsel wordt verkregen 20 van de overeenkomstige et- en (3-sulfoxyden; en (d) de oxydatie van methyl 6-broompenicillanaat met 3-chloorperbenzoëzuur, waardoor een mengsel wordt verkregen van de overeenkomstige a- en 5-sulfoxyden.

Clayton, J. Chem. Soc. (Londen) (c), 2123 (1969) 25 beschrijft (a) de bereiding van 6,6-dibroom- en 6,6-dijood- penicillaanzuur; (b) de oxydatie van 6,6-dibroompenicillaanzuur met natriunrperjodaat, waardoor een mengsel wordt verkregen van de overeenkomstige sulfoxyden; (c) de hydrogenolyse van methyl 6,6-dibroompenicillanaat, waardoor methyl 6-a-broompenicillanaat wordt 30 verkregen; (d) de hydrogenolyse van 6,6-dibroompenicillaanzuur en de methylester daarvan, waardoor penicillaanzuur resp. de methyl-ester daarvan worden verkregen; en (e) de hydrogenolyse van een mengsel van methyl 6,6-dijoodpenicillanaat en methyl 6-a-jood-penicillanaat, waardoor zuiver methyl 6-a-joodpenicillanaat wordt 35 verkregen.

80 0 1 2 85 3 t 4

De uitvinding heeft "betrekking op een werkwijze voor de bereiding van penicillaanzuur 1,1-dioxyde of een ester daarvan, met formule 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar basisch zout daarvan, waarin waterstof of een estervormende groep is, 5 die gemakkelijk hydrolyseerbaar is in vivo, doordat men de volgende trappen uitvoert: (a) een verbinding met formule 2 of een zout ervan met een base, in aanraking brengt met een reagens dat bestaat uit een alkalimetaalpermanganaat, een aardalkalimetaalpermanganaat 10 of een organisch peroxycarbonzuur, waardoor een verbinding met formule 3 of een zout daarvan met een base, wordt verkregen, waarin Xen Y ieder onafhankelijk waterstof, chlooe, broom of jood zijn, vooropgesteld, dat wanneer X en Y beide aan elkaar gelijk zijn, ze beiden broom moeten zijn, en (b) de verbinding met formule 3 15 wordt gedehalogeneerd.

Een voorkeurswijze voor het uitvoeren van trap (b) bestaat eruit dat men het produkt van trap (a) in aanraking brengt met waterstof in een inert oplosmiddel bij een druk 2 in het trajekt van 1-100 kg/cm bij een temperatuur xn het trajekt 20 van 0-60°C en bij een pH in het trajekt van U-9 en in aanwezigheid van een hydrogeneringskatalysator. De hydrogeneringskatalysator is gewoonlijk aanwezig in een hoeveelheid van 0,01-2,5 gew.# en bij voorkeur 0,1-1,0 gew.%» betrokken op de verbinding met formule 3.

25 De X en Y zijn bij voorkeur broom en de bij voorkeur gebruikte reagentia voor het uitvoeren van trap (a) zijnhaliumpermanganaat en 3-chloorperbenzoëzuur.

In het geval dat X en Y beiden chloor zijn, wordt de verbinding met formule 2 moeilijk verkregen. In het 30 geval dat X en Y beide jood zijn, verloopt trap {a) van de werkwijze volgens de uitvinding te langzaam om aantrekkelijk te zijn.

Ook vallen de tussenprodukten met formule 3, waarin X, Y en de bovenstaande betekenis hebben, binnen het 35 kader van de uitvinding. Een voorkeurstussenprodukt is 6,6- 800 1 2 85 ♦ * dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxyde, de verbinding met formule 3, waarin X en Y beiden broom zijn en waterstof is.

De uitvinding heeft betrekking op de bereiding van verbindingen met formule 1 en verschillende tussenprodukten 5 daarvoor. In deze beschrijving worden deze verbindingen benoemd als derivaten van penidLlaanzuur, dat wordt weergegeven door formule h*

In derivaten van penicillaanzuur geeft de gebroken lijn voor de aanhechting van een substituent aan de IQ dicyclische kern aan dat de substituent beneden het vlak van de kern ligt. Een dergelijke substituent wordt geacht in de α-configuratie te zijn. Omgekeerd geeft de getrokken lijn voor de aanhechting van een substituent aan de dicyclische kern aan dat de substituent boven het vlak van de kern ligt. Deze laatste 15 configuratie wordt aangeduid als de β-configuratie. Derhalve heeft de groep X de α-eonfiguratie en de groep Y de 8-configuratie in formule 2.

In deze beschrijving is, wanneer R^ een ester-vormende groep is die gemakkelijk hydrolyseerbaar is in vivo, 2q dit een groep die gedacht kan worden te zijn afgeleid van een alkohol met de formule R^-OH, zodat de groep COOR^ in een dergelijke verbinding met formule 1 een estergroep weergeeft. Bovendien is R^ van zodanige aard, dat de groep COOR^ gemakkelijk in vivo wordt gesplitst onder vrijmaking van een vrije carboxy-25 groep (COOH). D.w.z. dat R^ een groep is van het type, dat, wanneer een verbinding met formule 1, waarin R1 een estervormende rest is, die gemakkelijk in vivo wordt gehydrolyseerd, wordt blootgesteld aan bloed of weefsel van een zoogdier, de verbinding met formule 1, waarin R^ waterstof is, gemakkelijk wordt gevormd. 30 De groepen R^ zijn bekend uit de penicilline-technologie. In de meeste gevallen verbeteren ze de absorptie-kenmerken van de peni-cillineverbinding. Bovendien dient R^ van zodanige aard te zijn, dat deze farmaceutisch aanvaardbare eigenschappen verleent aan een verbinding met formule 1, en het bij afsplitsing in vivo 35 farmaceutisch aanvaardbare groepen vrijmaakt. De groepen R1 800 1 2 85 # <i> 5 zijn bekend en kunnen door de vakman op het gebied van penicilline gemakkelijk worden geïdentificeerd. Zie b.v. D.O.S. 2.517*316. Specifieke voorbeelden van groepen zijn fthalid-3-yl, crotono-lacton-U-yl, gamma-butyrolacton-^-yl en groepen met formule 5 5 en formule 6, waarin en R^ ieder onafhankelijk waterstof of een alkylgroep met een of twee koolstofatomen zijn en R^ ee- alkylgroep met 1-5 koolstofatomen is. Voorkeursgroepen voor R.j zijn echter een alkanoyloxymethylgroep met 3-7 koolstofatomen, een 1-(alkanoyloxy)ethylgroep met b-8 koolstofatomen, 10 en 1-methyl-1-(alkanoyloxy)ethylgroep met 5-9 koolstofatomen, een alkoxycarbonyloxymethylgroep met 3-6 koolstofatomen, een 1-(alkoxycarbonyloxy)ethylgroep met i*-7 koolstofatomen, een 1-methyl-1 -^lkoxycarbonyloxy)ethylgroep met 5-8 koolstofatomen, fthalid-3-yl, crotonolacton-H-y1 en gamma-butyrolacton-U-yl.

15 Fthalid-3-yl» crotonolacton-H-yl en gamma- butyrolacton-^-yl hebben betrekking op resp, formule 7» formule 8 en formule 9. De golflijnen geven een van de beide epimeren of een mengsel daarvan- aan.

Trap (a) van de werkwijze volgens de uitvinding 20 berust op de oxydatie van de sulfidegroep in een verbinding met formule 2 tot een sulfongroep, waardoor een verbinding wordt verkregen met formule 3. Een grote verscheidenheid op zichzelf bekende oxydanten voor de oxydatie van sulfiden tot sulfonen kan voor deze werkwijze worden gebruikt. Bijzonder geschikte 25 reagentia zijn echter alkalimetaalpermanganaten, zoals natrium en kaliumpermanganaat; aardalkalimetaalpermanganaten, zoals calcium en bariumpermanganaten; en organische peroxycarbonzuren, zoalsperazijnzuur en 3-chloorperbenzoëzuur.

Wanneer een verbinding met formule 2, waarin 30 Z, Y en R1 de bovenstaande betekenis hebben, geoxydeerd wordt tot de overeenkomstige verbinding met formule 3, met gebruikmaking van een metaalpermanganaat, wordt de reaktie gewoonlijk uitgevoerd door de verbinding met formule 2 te behandelen met 0,5-10 mol.equiv. en bij voorkeur 1-4 mol. equiv. van het 35 permanganaat in een geschikt, onder de reaktieomstandigheden 800 1 2 85 6 inert oplosmiddelsysteem. Een geschikt, onder de reaktie-omstandigheden inert oplosmiddelsysteem is een systeem dat geen nadelige invloed heeft op hetzij de uitgangsmaterialen of hst produkt, en gewoonlijk wordt water gebruikt. Desgewenst kan een 5 hulp-oplosmiddel, dat met water mengbaar is, maar niet reageert met het permanganaat, zoals tetrahydrofuran, worden toegevoegd.

De reaktie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur in het trajekt van -30°C tot +50°C en wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een temperatuur in het trajekt van -10°C tot +10°C. Bij 10 0°C is de reaktie gewoonlijk vrijwel volledig in een korte tijdsduur, b.v. binnen 1 uur. Ofschoon de reaktie kan worden uitgevoerd onder neutrale, basische of zure omstandigheden, verdient het de voorkeur om te werken bij een pH in het trajekt van k-9t bij voorkeur 6-8. Het is echter wezenlijk om omstandig-15 heden te kiezen, waarbij ontleding van het β-lactamringsysteem van de verbinding met formule 2 of formule 3 wordt vermeden.

Het is inderdaad dikwijls gunstig om de pH van het reaktie-medium in de buurt van neutraal te bufferen. Het produkt wordt met gebruikelijke technieken teruggewonnen. Enigerlei overmaat 20 permanganaat wordt gewoonlijk ontleedt met behulp van natrium- bisulfiet en daarna, wanneer het produkt niet langer opgelost is, wordt het door filtreren teruggewonnen. Het wordt van mangaan dioxyde gescheiden door extraheren met een organisch oplosmiddel en verwijderen van het oplosmiddel door verdampen. In plaats 25 daarvan wordt het produkt, wanneer het niet uit de oplossing treedt aan het einde van de reaktie, geïsoleerd met de gebruikelijke methode van oplosmiddelextractie.

Wanneer een verbinding met formule 2, waarin X, Y en de bovenstaande betekenis hebben, geoxydeerd wordt tot 30 de overeenkomstige verbinding met formule 3 met behulp van een peroxycarbonzuur, wordt de reaktie gewoonlijk uitgevoerd door de verbinding met formule 2 te behandelen met 1-6 mol. equiv. en bij voorkeur 2,2 mol. equiv. van het oxydatiemiddel in een onder de reaktieomstandigheden inert organisch oplosmiddel.

35 Karakteristieke oplosmiddelen zijn gechloreerde koolwaterstoffen, 800 1 2 85 * ** 7 zoals dichloormethaan, chloroform en 1,2-dichloorethaan; alsmede ethers, zoals diethylether, tetrahydrofuran en 1,2-dimethoxy-ethaan. De reaktie wordt gevoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur in het trajekt van -30°C tot +50°C en bij voorkeur 5 15-30°C. Bij 25°C wordt gewoonlijk een reaktieduur van 1-16 uur gebruikt. Het produkt wordt gewoonlijk geïsoleerd ter verwijdering van het oplosmiddel door verdampen in vacuum. Het reaktieprodukt kan met gebruikelijke methoden worden gezuiverd. In plaats daarvan kan het direkt in trap (b) worden gebruikt zonder verdere zuivering.

10 Trap (b) van de werkwijze volgens de uitvinding is een dehalogeneringsreaktie. Een geschikte methode voor het uitvoeren van deze omzetting bestaat uit het roeren of schudden van een oplossing van een verbinding met formule 3 onder een waterstofdeken of waterstof, gemengd met een inert verdunnings-15 middel, zoals stikstof of argon, in aanwezigheid van een hydro-generingskatalysator. Geschikte oplosmiddelen voor deze hydro-generingsreaktie zijn de oplosmiddel die de uitgangsverbinding met formule 3 volledig oplossen, maar die zelf geen hydrogenering of hydrogenolyse ondergaan. Voorbeelden van dergelijke oplosmiddelen 20 zijn ethers, zoals diethylether, tetrahydrofuran, dioxan en 1,2-dimethoxyethaan; esters met laag mol.gew., zoals ethylacetaat en butylacetaat, tertiaire amiden, zoals N,U-dimethylformamide, Ν,Ν-dimethylaceetamide en H-methylpyrrolidon; water en mengsels daarvan. Bovendien is het gebruikelijk om het reaktiemengsel 25 te bufferen teneinde te werken bij een pH in het trajekt van U-9 en bij voorkeur 6-8. Boraat en fosfaatbuffers worden gewoonlijk gebruikt, Inleiden van het waterstofgas in het reaktiemedium wordt gewoonlijk tot stand gebracht door het uitvoeren van de reaktie in een afgesloten vat, dat de verbinding met formule 3, 30 het oplosmiddel, de katalysator en de waterstof bevat. De druk o in het reaktievat kan variëren van 1 tot 100 kg/cm . Het bij voorkeur gebruikte druktrajekt bedraagt, wanneer de gasfase in het reaktievat vrijwel zuiver waterstof is, 2-5 kg/cm . De hydrogenolyse wordt in het algemeen uitgevoerd bij een temperatuur van 35 0-60°C en bij voorkeur 25-50°C. Bij gebruik van de voorkeurs- 800 1 2 85 8 temperatuur en druk vindt hydrogenolyse in het algemeen plaats in enkele uren, b,v. 2-20 uur. De bij deze hydrogenolysereaktie gebruikte katalysatoren zijn de voor dit soort reaktie bekende type middelen en karakteristieke voorbeelden zijn de edele metalen, 5 zoals nikkel, palladium, platina en rhodium. De katalysator is gewoonlijk aanwezig in een hoeveelheid van 0,01-2,5 gev.% en bij voorkeur 0,1-1,0 gev.%, betrokken op de verbinding met formule 3. Het is dikwijls geschikt om de katalysator te suspenderen op een inerte drager; een bijzonder geschikte katalysa-10 tor is palladium, gesuspendeerd op een inerte drager, zoals koolstof.

Andere methoden kunnen worden gebruikt voor de reductieve verwijdering van het halogeen uit een verbinding met formule 3, d.w.z. trap (b). X en Y kunnen b.v. worden verwijderd 1^ met behulp van een oplossend metaalreducerend systeem, zoals zinkstof in azijnzuur, mierezunr of een fosfaatbuffer, volgens op zichzelf bekende methoden. In plaats daarvan kan trap. (b) worden uitgevoerd met behulp van een tinhydride, b.v. een tri-alkyltinhydride, zoals tri-n-butyltinhydride.

20 Het zal de vakman duidelijk zijn, dat, indien het gewenst is om een verbinding met formule 1 te bereiden waarin waterstof is, een verbinding met formule 2, waarin R^ waterstof is, kan onderworpen aan de trappen (a) en (b) van de hierboven beschreven werkwijze. M.a.w. bestaat de werkwijze 25 uit de oxydatie, gevolgd door dehalogenering van een 6-halogeen of 6,6-dihalogeenderivaat van penicillaanzuur met een vrij carbonzuurgroep op de 3-plaats. Het is volgens een verdere variant volgens de uitvinding echter mogelijk om hstsij trap (a) of trap (b) te beginnen met een carboxygroep op de 3-plaats 30 die geblokkeerd is door een gebruikelijke penicillinecarboxy-beschermende groep.*Dfe beschermende groep kan worden verwijderd tijdens of na trap (a) of trap (b) met daarmee gepaard gaande regeneratie van de vrije carboxygroep. In dit opzicht kunnen verschillende beschermende groepen die gewoonlijk gebruikt worden 35 op het gebied van de penicillinetechnologie voor de beschermer 800 1 2 85 * * 9 van de 3-carboxygroep worden gebruikt. De voornaamste voorwaarden voor de beschermende groep zijn dat deze aan de bepaalde verbinding met formule 2 of formule 3 kan worden gekoppeld en verwijderbaar is uit de bepaalde verbinding met formule 1 of formule 3 onder gebruik-5 making van omstandigheden waarbij het β-lactam ringsysteem onaangetast blijft. Voor trap (a) en trap (b) zijn karakteristieke voorbeelden de tetrahydropyranylgroep, trialkylsilylgroepen, benzylgroep, gesubstitueerde benzylgroepen (b.v. 4-nitrobenyl), de benzhydryl-groep, de 2.2.2-trichloorethylgroep, de tert.butylgroep en de fenacyl-10 groep. Ofschoon alle beschermende groepen niet onder alle omstandigheden werkzaam zijn, kan de vakman een bepaalde groep, die onder bepaalde omstandigheden gebruikt kan worden gemakkelijk uitzoeken.

Zie verder de Amerikaanse octrooischriften 3.632.850 en 3.197,466,

Brits octrooischrift 1.041.985, Woodward c.s., J.A.C.S. 88, 852 15 (1966), Chauvette, J.Org.Chem., 36, 1259 (1971), Sheehan c.s., J.

Org.Chem., 29, 2006 (1964), en "Cephalosporin and Penicillins,

Chemistry and Biology" H.E. Flynn, Academic Press, Inc. 1972, De penicilline carboxy beschermende groep wordt op gebruikelijke wijze verwijderd, rekening houdende met de labiliteit van het β-lactam 20 ringsysteem.

6-a-chloorpenicilaanzuur en 6-a-broompenicillaanzuur worden bereid door diazoteren van 6-aminopenicillaanzuur in aanwezigheid van chloorwaterstofzuur, respectievelijk broomwaterstofzuur.

(Journal of Organic Chemistry, 27, 1668 / 1962/). 6-a-joodpenicil-25 laanzuur wordt bereid door diazoteren van 6-aminopenicillaanzuur in aanwezigheid van jodium, gevolgd door hydrogenolyse (Clayton,

Journal of the Chemical Society (C), 2123 /1969/). 6-3~chloorpenicil-laanzuur, 6-S-broompenicillaanzuur en 6-$-joodpenicillaanzuur worden bereid door reductie van respectievelijk 6-chloor-6-jood-penicillaan-30 zuur, 6,6-dibroompenicillaanzuur en 6,6-dijoodpenicillaanzuur met tri-n-butylhydride. 6-chloor-6-joodpenicillaanzuur wordt bereid door diazoteren van 6-aminopenicillaanzuur in aanwezigheid van jood-chloride; 6,6-dibroompenicillaanzuur wordt bereid volgens de methode van Clayton, Journal of the Chemical Society (Londen)(C) 2123 /19697) 35 en 6,6-dijoodpenicillaanzuur wordt bereid door diazoteren van 6- 800 1 2 85 10 aminopenicillaanzuur in tegenwoordigheid van jodium.

De verbindingen met formule 1, formule 2 en formule 3, waarin Rj waterstof is, zijn zuur en vormen zouten met basische middelen. Deze zouten kunnen worden bereid volgens standaardtechnieken, 5 zoals het met elkaar in aanraking brengen van zure en basische bestanddelen, gewoonlijk in een stoechiometrische verhouding, in een waterig, niet waterig of gedeeltelijk waterig medium, al naar gelang geschikt is. Ze worden dan teruggewonnen door filtratie, door neerslaan met een niet-oplosmiddel, gevolgd door filtratie, door verdampen van 10 het oplosmiddel, of in het geval van waterige oplossingen, door lyofi-liseren, al naar gelang geschikt is. Basische middelen die geschikt gebruikt kunnen worden bij de zoutvorming kunnen zowel organische als anorganische van aard zijn en hiertoe behoren ammoniak, organische aminen, alkalimetaalhydroxyde, carbonaten, bicarbonaten, hydriden en 15 alkoxyden, alsmede aardalkalimetaalhydroxyde, carbonaten, hydriden en alkoxyden. Voorbeelden van dergelijke basen zijn primaire aminen, zoals n-propylamine, n-butylamine, aniline, cyclohexylamine, benzylamine en octylamine, secundaire aminen, zoals diethylamine, morfoline, pyrrolidine en piperidine, tertiaire aminen, zoals triethylamine, N-ethylpiperidine, 20 N-methylmorfoline en 1,5-diazabicyclo/4,3,0/non-5-een; hydroxyden, zoals natriumhydroxyde, kaliumhydroxyde, ammoniumhydroxyde en bariumhydroxyde; alkoxyden, zoals natriumethanolaat, en kaliumethanolaat; hydriden, zoals calciumhydride en natriumhydride; carbonaten, zoals kaliumcarbonaat en natriumcarbonaat; bicarbonaten, zoals natriumbicarbonaat en kaliumbi-25 carbonaat, en alkalimetaalzouten van lange keten vetzuren, zoals natrium 2-ethylhexanoaat. Voorkeurs zouten van de verbinding met formule 1 zijn het natrium, kalium en triethylaminezout.

De verbinding met formule 1, waarin Rj waterstof is, alsmede de zouten daarvan, zijn aktief als antibacterieel middel van 30 matige sterkte, zowel in vitro als in vivo, en de verbindingen met formule 1, waarin R^ een estervormende rest is die gemakkelijk hydroly-seerbaar is in vivo, zijn werkzaam als antibacteriële middelen van matige sterkte in vivo. De minimum afremende concentratie (MIC) van penicillaanzuur van 1,1-dioxyde ten opzichte van verschillende miero-35 organismen zijn weergegeven in tabel A.

800 1 2 85 11

Tabel A

Microorganisme MIC (mcg/ml)

Staphylococcus aureus 100 5 Streptococcus faecalis 200

Streptococcus pyogenes 100

Escherichia coli 50

Pseudomonas aeruginosa 200

Klebsiella pneumoniae 50 10 Proteus mirabilis 100

Proteus morgani 100

Salmonella typhimurium 50

Pasteurella multocida 50

Serratia marcescens 100 15 Enterobacter aerogenes 25

Enterobacter clocae 100

Citrobacter freundii 50

Providencia 100

Staphylococcus epidermis 200 20 Pseudomonas putida 200

Hemophilus influenzae 50

Neisseria gonorrhoeae 0,312

De in vitro antibacteriële werking van de verbinding met formule 1, waarin waterstof is, en zouten 25 daarvan, maken deze verbindingen bruikbaar als industriële antibacteriële middelen, b.v. bij waterbehandeling, slik-beheersing, verfconservering en houtconservering, alsmede voor plaatselijke toepassing als desinfektiemiddelen. In het geval dat deze verbindingen worden gebruikt voor plaatselijke toe-30 passing, is het dikwijls geschikt om het aktieve bestanddeel te mengen met een niet giftige drager, zoals een plantaardige of minerale olie of een verzachtende crème. Op overeenkomstige wijze kunnen ze worden opgelost of gedispergeerd in vloeibare verdunningsmiddelen of oplosmiddelen, zoals water, alkanolen, 35 glycolen of mengsels daarvan. In de meeste gevallen is het 800 1 2 85 12 geschikt om concentratie van het aktieve bestanddeel te gebruiken in het trajekt van 0,1-10 gew.J», betrokken op de totale samenstelling.

De in vivo werking van de verbindingen met 5 formule 1, waarin waterstof is of een estervormende rest, die gemakkelijk hydrolyseerbaar is in vivo, alsmede de zouten daarvan, maakt deze verbindingen geschikt voor het beheersen van bacteriële infekties bij zoogdieren, met inbegrip van de mens, met zowel orale als parenterale wijze van toediening.

10 De verbindingen kunnen worden gebruikt voor de beheersing van infekties die veroorzaakt worden door gevoelige bacteriën bij de mens, b.v. infekties die veroorzaakt worden door stammen van Neisseria gonorrhoea.

Wat betreft het therapeutische gebruik van een 13 verbinding met formule 1 of een zout daarvan bij een zoogdier, in het bijzonder de mens, kan de verbinding als zodanig worden toegediend, of hij kan worden vermengd met farmaceutisch aanvaardbare dragers of verdunningsmiddelen. Hij kan worden toegediend langs orale of parenterale, b.v. intramusculaire, subcutane of 20 intraperitonale weg. De drager of het verdunningsmiddel wordt gekozen op basis van de beoogde wijze van toediening. Wanneer orale wijze van toediening wordt overwogen, kan de verbinding b.v. worden gebruikt in de vorm van tabletten, capsules, zuig-tabletten, troches, poeders, stropen, elixers, waterige 23 oplossingen en suspensies overeenkomstig standaard farmaceutische praktijk. De onderlinge verhouding van aktief bestanddeel tot drager hangt af van de chemische aard, oplosbaarheid en stabiliteit van het aktieve bestanddeel, alsmede van de beoogde dosering. Farmaceutische preparaten die een anti-bacterieel middel met 30 formule 1 bevatten, zullen echter gewoonlijk 20-95 % aktief bestanddeel bevatten. In het geval van tabletten voor oraal gebruik, behoren tot de gewoonlijk toegepaste dragers lactose, natriumcitraat en fosforzure zouten. Verschillende splijtmiddelen, zoals zetmeel smeermiddelen, zoals magnesiumstearaat, natrium-35 laurylsulfaat en talk, worden gewoonlijk in tabletten gebruikt.

800 1 2 85 * * 13

Voor orale toediening in capsulevorm zijn bruikbare verdunnings-middelen lactose en polyethyleenglycolen met hoog mol.gew.

Wanneer waterige suspensies nodig zijn voor orale toepassing, kan het aktieve bestanddeel worden gecombineerd met emulgatoren of suspensiemiddelen. Desgewenst kunnen bepaalde zoetstoffen en/of smaakstoffen worden toegevoegd. Voor parenterale toediening, waartoe behoren intramusculaire, intraperitonale, subcutane en intraveneuze toepassing, worden gewoonlijk steriele oplossingen van het aktieve bestanddeel bereid en de pH van de oplossingen wordt geschikt ingesteld en gebuffers. Voor intraveneus gebruik dient de totale concentratie van opgeloste stoffen te worden ingesteld om het preparaat isotonisch te maken.

De voorschrijvende arts bepaald uiteindelijk de geschikte dosis van een verbinding met formule 1 voor een bepaald individu, en het is te verwachten dat dit varieert afhankelijk van leeftijd, gewicht en respons van de bepaalde patient alsmede van de aard en de ernst van de symptomen van de patient. De verbinding wordt gewoonlijk oraal gebruikt in . doseringen in het trajekt van 10-200 mg/kg/lichaamsgewicht/dag en parenteraal in doseringen van 10-1*00 mg/kg/lichaamsgewicht/dag. Deze getallen dienen alleen ter indicatie en in sommige gevallen kan het nodig zijn om doseringen buiten deze grenzen te gebruiken.

De verbinding met formule 1, waarin waterstof of een estervormende rest is, die gemakkelijk hydrolyseer- baar is in vivo, of een zout daarvan, verbeteren de antibacteriële 25 doelmatigheid van β-lactam antibiotica in vivo. Zij verlagen de hoeveelheid van het antibioticum dat nodig is om muizen te beschermen tegen anders letale inenting van bepaalde β-lactamase-vormende bacteriën. Dit vermogen maakt ze van belang voor ^ toediening samen met 8-lactam antibiotica bij de behandeling van bacteriële infekties bij zoogdieren, in het bijzonder de mens.

Bij de behandeling van een bacteriële infektie kan deze verbinding met formule 1 vermengd worden met het β-lactam antibioticum en de twee middelen kunnen daardoor gelijktijdig worden toegediend.

In plaats daarvan kan de verbinding met formule 1 als een afzonder- 80 0 1 2 85 1¾ lijk middel worden toegediend tijdens het verloop van een behandeling met een β-lactam antibioticum. In sommige gevallen is het gunstig om de patient vooraf te doseren met de verbinding volgens formule 1 alvorens te beginnen met de behandeling met 5 een β-lactamantibioticum.

Bij gebruik van penicillaanzuur 1,1-dioxyde, een zout of een ester daarvan, die gemakkelijk hydrolyseerbaar is in vivo, om de werkzaamheid van β-lactamantibioticum te verhogen, wordt het bij voorkeur toegediend in formulering met 10 standaard farmaceutische dragers of verdunningsmiddelen. De methoden voor het formuleren als hierboven besproken voor het gebruik van penicillaanzuur 1,1-dioxyde of een ester daarvan, die gemakkelijk hydrolyseerbaar is in vivo, als een afzonderlijk antibacterieel middel, kan worden gebruikt wanneer gelijktijdige toediening 15 met een ander β-lactam antibioticum beoogd wordt. Een farmaceutisch preparaat dat een farmaceutisch aanvaardbare drager, een β-lactam-antibioticum en penicillaanzuur 1,1-dioxyde of een gemakkelijk hydrolyseerbare ester daarvan bevat, bevat gewoonlijk 5-80 gev.% farmaceutisch aanvaardbare drager.

2o Bij gebruik van penicillaanzuur 1,1-dioxyde of een ester daarvan die gemakkelijk hydrolyseerbaar ia in vivo, in combinatie met een ander β-lactam antibioticum, kan het sulfon oraal of parenteraal worden toegediend, d.w.z. intramusculair, subcutaan of intraperitonaal. Ofschoon de voorschrijvende arts 25 uiteindelijk de dosering bepaald die gebruikt moet worden voor eenpatient, ligt de dagelijkse dosering van het penicillaanzuur 1,1-dioxyde of zout of ester daarvan en het β-lactam antibioticum gewoonlijk in het trajekt van 1:3 tot 3:1. Bovendien bedraagt bij gebruik van penicillaanzuur 1,1-dioxyde of zout of 30 ester daarvan, die gemakkelijk hydrolyseerbaar is in vivo, in combinatie met een ander β-lactam antibioticum, de dagelijkse orale dosering van ieder bestanddeel gewoonlijk 10-200 mg/kg/ lichaamsgewicht, en de dagelijkse parenterale dosering van ieder bestanddeel bedraagt gewoonlijk 10-1+00 mg/kg lichaamsgewicht.

35 Deze getallen zijn echter alleen maar de toelichting en m sommige 80 0 1 2 85 15 gevallen kan het noodzakelijk zijn om doseringen buiten deze grenzen te gebruiken.

Karakteristieke β-lactam antibiotica, waarmee penicillaanzuur 1,1-dioxyde en esters daarvan, die gemakkelijk 5 hydrolyseerbaar zijn in vivo, gelijktijdig kunnen worden toe gediend, zijn: 6-(2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, 6-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, 6-(2-carboxy-2-fenylaceetamido)penicillaanzuur 10 en 7-(2-/"tetrazol-1-yl7aceetamido)-3-(2-/“5-methyl- 1,3,^-thiadiazolyl7thiomethyl)-3-desacetoxy-methylcefalosporaanzuur.

Karakteristieke mieroorganismen waartegen de anti-hacteriële werking van de bovengenoemde S-lactamantibiotica 15 versterkt wordt, zijn:

Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae. Klebsiella pneumoniae en Bacteroides fragilis.

--------_-------- Het zal de vakman duidelijk zijn, dat sommige S-lactamverbindingen werkzaam zijn bij orale of parenterale toe-20 diening, terwijl anderen alleen maar werkzaam zijn bij parenterale toediening. Wanneer penicillaanzuur 1,1-dioxyde, een zout of een ester daarvan, die gemakkelijk hydrolyseerbaar is in vivo, gelijktijdig (d.w.z. vermengd met) een 5-lactam antibioticum gebruikt moet worden, dat alleen maar hg parenterale toediening 25 werkzaam is, is een combinatieformulering, die geschikt is voor parenteraal gebruik, noodzakelijk. Wanneer er penicillaanzuur 1.1- dioxyde of ester daarvan, die gelijktijdig (vermengd) met een (5-lactam antibioticum gebruikt moet worden, dat oraal of parenteraal werkzaam is, dan kunnen combinaties worden bereid 30 die geschikt zijn voor hetzij oraal of parenteraal gebruik.

Bovendien is het mogelijk om preparaten van het penicillaanzuur 1.1- dioxyde of zout of ester daarvan oraal toe te dienen terwijl tegelijkertijd een ander S-lactam antibioticum parenteraal wordt toegediend, en het is ook mogelijk om preparaten van het penicillaan- 35 zuur 1,1-dioxyde of zout of ester daarvan parenteraal-be te dienen 800 1 2 85 16 terwijl tegelijkertijd een ander β-lactam antibioticum oraal wordt toegediend.

Verdere bijzonderheden betreffende het gebruik en de synthese van verbindingen met formule 1 worden beschreven 5 in D.O.S. 2.821+.535.

De onderstaande voorbeelden en bereidingswijzen dienen ter nadere toelichting van de uitvinding. Infrarood (IR) spectra werden gemeten als kaliumbromideschijven (KBr schijven), en diagnostische absorptie-banden zijn vermeld in 10 golfgetallen (cm” ^). KMR spectra werden gemeten bij 60 MHz voor oplossingen in deuterochloroform (CDCl^), perdeutero aceton (CD^COCD^), perdeuterodimethylsulfoxyde (DMSO-dg) of deuterium oxyde (DgO) en de piekplaatsen zijn vermeld in delen per miljoen (ppm) beneden tetramethylsilaan of natrium 2,2-dimethyl-2-15 silapentaan-5-sulfonaat. De volgende afkortingen voor piekvormen worden gebruikt: s = singulet; d * doublet; t = triplet; q, = kwartet en m = multiplet.

Voorbeeld I

6-q-broampeni cillaanzuur 1,1-dioxyde 20 Aan een geroerd mengsel van 560 ml water, 300 ml dichloormethaan en 56,0 g 6-a-broompenicillaanzuur werd een Un natriumhydroxydeoplossing toegevoegd tot een stabiele pH van 7,2 was verkregen. Daartoe waren 55 ml natriumhydroxyde nodig. Het mengsel werd bij pH 7,2 gedurende 10 min. geroerd en daarna 25 werd het af gefiltreerd. De lagen werden gescheiden en de organische fase werd weggeworpen. De waterige fase werd daarna snel onder roeren uitgegoten in een oxyderend mengsel, dat als volgt bereid was.

In een 3 1 kolf werden 63,2 g kaliumpermanganaat, 30 1000 ml water en U8,0 g azijnzuur gemengd. Dit mengsel werd 15 min. bij 20°C geroerd en daarna afgekoeld tot 0°C.

Nadat de 6-q-broompenicillaanzuuroplossing was toegevoegd aan het oxyderende mengsel werd rond het reaktie-mengsel een koelbad van -15°C gehouden. De inwendige temperatuur 35 steeg tot +15°C en daalde daarna in een tijdbestek van 20 min.

80 0 1 2 85 17 tot +5°C. Op dit punt werden 30,0 g natriumbisulfiet onder roeren in een tijdbestek van 10 min. bij 10°C toegevoegd.

Na nog 15 min. werd het mengsel afgefiltreerd en de pH van het filtraat werd verlaagd tot 1,2 door toevoegen van 170 ml 5 6n zoutzuur. De waterige fase werd geextraheerd met chloroform en daarna met ethylacetaat. Zowel de vrije vorm extracten als de ethylacetaatextracten werden gedroogd met behulp van watervrij magnesiumsulfaat en daarna werden ze in vacuum ingedampt. De chloroformoplossing leverde 10,0 g (16 % opbrengst) van de in de 10 aanhef genoemde verbinding. De ethylacetaatoplossing leverde 57 g olie, die ge-tritureerd werd onder hexaan. Er werd een witte vaste stof verkregen. Deze werd afgefiltreerd waardoor 1+1,5 g (66 % opbrengst) van de in de aanhef genoemde verbinding met smpt. 134°C (ontl.). werden verkregen.

•jij Analyse: Ber. voor GgH^BrNO^S: C 30,78; H 3,23;

Br 25,60; N 4,49; S 10,27 %. Gev.: C 31,05; H 3,24; Br 25,54; N 4,66; S 10,21.

Voorbeeld II

Oxydatie van 6-a-chloorpenicillaanzuur en 6-a-20 joodpenicillaanzuur met kaliumpermanganaat volgens de methode van voorbeeld I levert resp. 6-a-chloorpenicillaanzuur 1,1-dioxyde en 6-a-joodpenicillaanzuur 1,1-dioxyde.

Voorbeeld III

6-g-chloorpenicillaanzuur 1,1-dioxyde 25 Een oxyderende oplossing werd bereid uit 185 mg kaliumpermanganaat, 0,063 ml 85 %-ig fosforzuur en 5 ml water. Deze oxyderende oplossing werd druppelsgewijze toegevoegd aan een oplossing van 150 mg natrium 6-g-chloorpenicillanaat in 5 ml water bij 0-5°C tot de paarse kleur van het kaliumper-30 manganaat aanhield. Ongeveer de helft van de oxyderende oplossing was daarvoor nodig. Op dit punt werd de kaliumpermanganaatkleur verwijderd door toevoegen van vast natriumbisulfiet en daarna werd het reaktiemengsel afgefiltreerd. Ethylacetaat werd toegevoegd aan het filtraat en de pH werd ingesteld op 1,8. De lagen 35 werden gescheiden en de waterige laag werd verder geextraheerd 800 1 2 85 18 met ethylacetaat. De gecombineerde ethylacetaatlagen verden gewassen met water, gedroogd en in vacuum ingedampt, waardoor 118 mg van de in de aanhef genoemde verbinding werden verkregen. Het KMR spectrum ( in CD^COCD^) vertoonde absorptie bij 5 5,82 (d, 1H); 5,24 (d, 1H); U,53 (s, 1H); 1,62 (s, 3H) en 1,50 (s, 3H) ppm.

Het bovengenoemde produkt werd opgelost in tetra-hydrofuran en een gelijk volume water werd toegevoegd. De pH werd ingesteld op 6,8 met behulp van verdund natriumhydroxyde, 10 bet tetrahydrofuran werd door verdampen in vacuum verwijderd en de resterende waterige oplossing werd gevriesdroogd. Dit leverde het natriumzout van de in de aanhef genoemde verbinding.

Voorbeeld IV

6-g-broompenicillaanzuur 1,1-dioxyde 15 Aan een oplossing van 255 mg natrium 6-6-broom- penicillanaat in 5 ml water bij 0-5°C werd een oplossing toegevoegd die bereid was uit 140 mg kaliumpermanganaat, 0,11 ml 85 %-ig fosforzuur en 5 ml water bij 0-5°C. De pH werd in het trajekt van 6,0-6,4 gehouden tijdens het toevoegen. Het reaktie-20 mengsel werd 15 min. bij pH 6,3 geroerd en daarna werd de paarse oplossing afgedekt met ethylacetaat. De pH werd ingesteld op 1,7 en 330 mg natriumbisulfiet werden toegevoegd. Na 5 min. werden de lagen gescheiden en de waterige laag werd verder geextraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde ethylacetaat-25 oplossingen werden gewassen met pekel, gedroogd (MgSO^) en in vacuum ingedampt. Dit leverde 216 mg van de in de aanhef genoemde verbinding als witte kristallen. Het KMR spectrum (in D20) vertoonden absorpties bij 5,78 (d, 1H, J a 4Hz); 5,25 (d, 1H, J = 4Hz); 4,20 (s, 1H); 1,65 (s, 3H) en 1,46 30 (a, 3H) ppm.

Voorbeeld V

6-g-joodpenicillaanzuur 1.1-dioxyde

Oxydatie van 6-S-joodpenicillaanzuur met kaliumpermanganaat volgens de methode van voorbeeld IV levert 35 6-6-joodpenicillaanzuur 1,1-dioxyde.

800 1 2 85 19

Voorbeeld VI

Pivaloyloxymethyl 6-a-broompenicillanaat 1,1- dioxyde

Aan een oplossing van 39^ mg pivaloyloxymethyl 5 6-a-broompenicillanaat in 10 ml dichloormethaan worden UOO mg 3-chloorperbenzoëzuur bij 0-5°C toegevoegd. Het reaktiemengsel wordt bij 0-5°C gedurende 1 uur geroerd en daarna nog 2k uur bij 25°C« Het afgefiltreerde reaktiemengsel wordt in vacuum tot droog ingedampt waardoor de in de aanhef genoemde verbinding 10 wordt verkregen.

Voorbeeld VII

De methode van voorbeeld VI wordt herhaald, behalve dat het pivaloyloxymethyl 6-0-broompenicillanaatzuur wordt vervangen door: 15 fthalid-3-yl 6-a-chloorpenicillanaat, crotonolacton-^-yl 6-i-chloorpenicillanaat, γ-butyrolacton-^-yl 6-a-broompenicillanaat, acetoxymethyl 6-i-broompenicillanaat, pivaloyloxymethyl 6-ff-broompenicillanaat, 20 hexanoyloxymethyl 6-a-joodpenicillanaat, 1—(acetoxy)ethyl 6-β-joodpenicillanaat, 1-(isobutyryloxy)ethyl 6-a-chloorpenicillanaat, 1-methyl-1-(acetoxy)ethyl 6-β-chloorpeni cillanaat, 1-methyl-1-(hexanoyloxy)ethyl 6-a-broompeni cillanaat, 25 methoxycarbonyloxymethyl 6-a-broompenicillanaat, propoxycarbonyloxymethyl 6-U-broompenicillanaat, 1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl 6-a-broompenicillanaat, 1-(butoxycarbonyloxy)ethyl ö-a-tjoodpenicillanaat, 1-methyl-l-(methoxycarbonyloxy)ethyl 6-6-joodpenicillanaat of 30 1-methy1-4-(isopropoxycarbonyloxy)ethyl 6-a-chloorpenicillanaat.

Dit verschaft resp.: fthalid-3-yl 6-a-chloorpenicillanaat 1,1-dioxyde, crotonolacton-^-yl 6-jS-chloorpeni cillanaat 1,1-dioxyde, γ-butyrolacton-^-yl 6-a-broompenicillanaat 1,1-dioxyde, 35 acetoxymethyl 6-S-broompenicillanaat 1,1-dioxyde, 800 1 2 85 20 pivaloyloxymethyl 6-3-broompenicillanaat 1,1-dioxyde, hexanoyloxymethyl 6-a-joodpenieillanaat 1,1-dioxyde, 1-(acetoxy)ethyl 6-3-joodpenicillanaat 1,1-dioxyde, 1-(isohutyryloxy)ethyl 6-a-chloorpenicillanaat 1,1-dioxyde, 5 1-methyl-1-(acetoxy)ethyl 6-3-chloorpenicillanaat 1,1-dioxyde, 1-methyl-1-(hexanoyloxymethyl 6-a-broompenicillanaat 1,1-dioxyde, methoxycarbonyloxymethyl 6-a-broonpenicillanaat 1,1-dioxyde, propoxycarbonyloxymethyl 6-3-broompenicillanaat 1,1-dioxyde, 1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl 6-a-broompenicillanaat 1,1-dioxyde, 10 1-(butoxycarbonyloxy)ethyl 6-a-joodpenicillanaat 1,1-dioxyde, 1-methyl-1-(methoxycarbonyloxy)ethyl 6-8-joodpenicillanaat 1.1- dioxyde en 1-methyl-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethyl 6-a-chloorpenicillanaat 1.1- dioxyde.

15 Voorbeeld VIII

Penicillaanzuur 1,1-dioxyde Aan 100 ml water werden 9Λ g 6-a-broom-penicillaanzuur 1,1-dioxyde bij 22°C toegevoegd, gevolgd door voldoende Hn natriumhydroxydeoplossing om.een stabiele pH van 20 7,3 te verkrijgen. Aan de verkregen oplossing werden 2,25 g 15 % palladium op koolstof, gevolgd door 6,9 g dikaliumfosfaat trihydraat, toegevoegd. Dit mengsel werd daarna geschud onder een waterstofdeken bij een druk die varieerde van 3,5 tot 1,8 kg/ 2 cm . Nadat de waterstofopname was opgehouden werden de vaste 25 stoffen door filtratie verwijderd en de waterige oplossing werd afgedekt met 100 ml ethylacetaat. De pH werd langzaam verlaagd van 5,0 tot 1,5 met 6n zoutzuur. De lagen werden gescheiden en de vaterge fase werd met aanvullend ethylacetaat geextraheerd. De gecombineerde ethylacetaatlagen werden gewassen met pekel, 30 gedroogd met behulp van watervrij magnesiumsulfaat en in vacuum ingedampt. Het residu werd getritureerd onder ether en daarna werd het vaste materiaal verzameld door filtreren. Dit leverde 1*,5 g (65 % opbrengst) van de in de aanhef genoemde verbinding.

Analyse: Ber. voor CgH^NO^S: C U1,20; H U,75; 35 N 6,00; S 13,75 %· Gev.: C M,16; H U,81; N 6,11; S 13,51 %.

800 1 2 85

Voorbeeld IX

* * 21

Penicillaanzuur 1,1-dioxyde Hydrogenolyse van 6-a-chloorpenicillaanzuur 1,1-dioxyde, 5 6-a-joodpenicillaanzuur 1,1-dioxyde, 6-8-chloorpenicillaanzuur 1,1-dioxyde, 6-8-broompenicillaanzuur 1,1-dioxyde of 6—ft—joodpeni cillaanzuur 1,1-dioxyde, overeenkomstig de methode van voorbeeld VIII levert penicillaan-10 zuur 1,1-dioxyde.

Voorbeeld X

Pivaloyloxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde Aan een oplossing van 1,0 g pivaloyloxymethyl 6-a-broompenicillanaat in 10 ml methanol worden 3 ml één molair 15 natriumbicarbonaat en 200 mg 10 % palladium op koolstof toegevoegd. Het reaktiemengsel wordt krachtig geschud onder een o waterstofdeken bij een druk van 5 kg/cm tot de waterstofopname ophoudt. Het mengsel werdt daarna afgefiltreerd en de massa van het methanol wordt door verdampen in vacuum verwijderd.

20 Water en ethylacetaat worden toegevoegd aan het residuen de pH wordt ingesteld op 8,5. De lagen worden gescheiden en de organische laag wordt gewassen met water, gedroogd (ïïa2S0^ en in vacuum ingedampt. Dit levert de in de aanhef genoemde verbinding.

25 Voorbeeld XI

Hydrogenolyse van het geschikte 6-halogeen-penicillaanzure ester 1,1-dioxyde uit voorbeeld VII volgens de methode van voorbeeld X levert de volgende verbindingen: fthalid-3-yl penicillanaat 1,1-dioxyde, 30 crotonolaeton-H-yl penicillanaat 1,1-dioxyde, γ-butyrolacton-U-yl penicillanaat 1,1-dioxyde, acetoxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde, pivaloyloxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde, hexanoyloxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde, 35 l-(acetoxy)ethyl penicillanaat 1,1-dioxyde, 800 1 2 85 22 1-(isobutyryloxy)ethyl penicillanaat 1,1-dioxyde, 1-methyl-1-(acetoxy)ethyl penicillanaat 1,1-dioxyde, 1-methyl-1-(hexanoyloxy)ethyl penicillanaat 1,1-dioxyde, methoxyc arb onyloxymethy1 penicillanaat 1,1-dioxyde, 5 propoxycarbonyloxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde, ' 1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl penicillanaat 1,1-dioxyde 1-(butoxycarbonyl)ethyl penicillanaat 1,1-dioxyde, 1-methyl-1-(methoxycarbonyloxy)ethyl penicillanaat 1,1-dioxyde en

1-methyl-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethyl penicillanaat 1,1-dioxyde. 10 Voorbeeld XII

Pivaloyloxymethyl 6-a-broompenicillanaat 1,1— dioxyde_

Een oxyderende oplossing werd bereid door 1*,26 g kaliumpermanganaat, 2,65 g 85 #-ig fosforzuur en 1*0 ml 15 water te combineren. Het mengsel werd 1 uur geroerd en daarna langzaam in 20 min. bij 5-10oC toegevoegd aan een geroerde oplossing van 5,32 g pivaloyloxymethyl 6-a-broompenicillanaat en TO ml aceton en 10 ml water. Het mengsel werd 30 min. bij 5°c geroerd en 100 ml ethylacetaat werden toegevoegd. Na nog 30 min.

20 werd een oplossing van 3,12 g natriumbisulfiet in 30 ml water in 15 min. bij 10°C toegevoegd. Het roeren werd nog 30 min. bij 5°C voortgezet en vervolgens werd het mengsel afgefiltreerd.

De organische fase werd afgescheiden en gewassen met verzadigde natriumchlorideoplossing. De gedroogde organische laag werd 25 afgescheiden met een 5,1* g van de in de aanhef genoemde verbinding werden verkregen als een olie, die langzaam uitkristalliseerde.

Het KMR spectrum (in CDCl^) vertoonde absorpties bij 5,80 (q, 2H)j 5,15 (d, 1H); 1*,75 (d, 1H); 1*,50 (s, 1H); 1,60 (s, 3H); 1,1*0 (s, 3H) en 1,20 (s, 9H) ppm 30 Voorbeeld XIII

Pivaloyloxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde Een oplossing van 1*,1* g pivaloyloxymethyl 6-a-broompenicillanaat 1,1-dioxyde in 60 ml tetrahydrofuran werd toegevoegd aan 0,81* g natriumbicarbonaat in 12 ml water.

35 De oplossing werd onder een waterstofdeken geschud in aanwezigheid 800 1 2 85 1 1 23 van 2,0 g 5 % palladium op koolstof bij een druk van ^,3-^,6 kg/cm . Het reaktiemengsel werd daarna afgefiltreerd en het residu werd gewassen met 100 ml ethylacetaat en 25 ml water.

Het gecombineerde filtraat en de wassingen werden afgescheiden.

5 De organische laag werd gewassen met verzadigd natriumchloride en gedroogd (MgSO^), en ingedampt waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een olie. Deze olie werd opgelost in ethylacetaat (20 ml). Aan de oplossing werd hexaan (100 ml) langzaam toegevoegd en het neerslag werd afgefiltreerd.

10 Opbrengst; 2,1+ g. Het KMR spectrum (in DMSO-dg) vertoonde absorpties bij 5»75 (q, 2H); 5,05 (m, 1H); ^,ίθ (s, 1H);

3,95 - 2,95 (m, 2H); 1,U0 (s, 3H); 1,25 (s, 3H) en 1,10 (s, 9H) ppm. Voorbeeld XIV

2.2.2- trichloorethyl 6-a-broompenicillanaat 15 1,1-dioxyde 2.2.2- tri chloorethyl 6-a-broompenicillanaat werd geoxydeerd met kaliumpermanganaat overeenkomstig de methode van voorbeeld XII waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen in een opbrengst van 79 %· Het XMR spectrum van 20 Het produkt (in CDCl^) vertoonde absorpties bij 5,30 - U,70 (m, Uh); U,60 (s, 1H)j 1,70 (s, 3H) en 1,50 (s, 3H) ppm.

Voorbeeld XV

Penicillaanzuur 1,1-dioxyde

Aan een geroerde brij van 6,5 g zinkpoeder in 25 100 ml van een 70:30 ijsazijn-tetrahydrofuranmengsel werden in gedeelten in een tijdbestek van h min. i+,0 g 2,2,2-trichloor-ethyl 6-a-broompenicillanaat 1,1-dioxyde toegevoegd. Het mengsel werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd en werd daarna afgefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd tot een volume van 30 10 ml en de leerkleurige oplossing werd gemengd met 50 ml water en 100 ml ethylacetaat. De pH werd ingesteld op 1,3 en de lagen werden gescheiden. De organische fase werd gewassen met verzadigde natriumchlorideoplossing, gedroogd met behulp van magnesiumsulfaat en daarna tot droog geconcentreerd in vacuum.

35 Het residu werd getritureerd onder ether gedurende 20 min. Dit 800 1 2 85 2k leverde 553 mg van de in de aanhef genoemde verbinding als een vaste stof. Het KMR spectrum (in CDCl^ /DMSO-dg) vertoonde absorpties bij 11,2 (breed s, 1H); U,65 (m, 1H); U,30 (s, 1H); 3,U0 (m, 2H); 1,65 (s, 3H) en 1,50 (s, 3H) ppm.

Voorbeeld XVI

benzyl 6-a-broompenicillanaat 1,1-dioxyde

Benzyl 6-a-broompenicillanaat werd geoxydeerd met kaliumpermanganaat overeenkomstig de methode van voorbeeld XII, waardoor de in de aanhef genoemde verbinding verd verkregen jq in een opbrengst van 9^ %· Het KMR spectrum (in CDCl^)vertoonde absorpties bij 7»35 (s, 5H); 5,10 (m, 3H); U,85 (m, 1H); (s, 1H); 1,50 (s, 3H) en 1,25 (s, 3H) ppm.

Voorbeeld XVII

Penicillaanzuur 1.1-dioxyde

Een oplossing van H,0 g benzyl 6-a-broompenicilla-naat 1,1-dioxyde in 50 ml tetrahydrofuran werd gecombineerd met een oplossing van 1,06 g natriumbicarbonaat in 50 ml water. Aan het mengsel werden 2,0 g van een 50 %-ige suspensie van 5 % palladium op koolstof in water toegevoegd en daarna werd dit mengsel 2 2Φ geschud onder een waterstofdeken bij een druk van U,3 - k,5 kg/cm gedurende 20 min. De katalysator werd door filtreren verwijderd en daarna werden 30 ml tetrahydrofuran en 3,0 g van een 50 %-ige suspensie van 5 % palladium op koolstof toegevoegd. Het verkregen mengsel wordt onder een waterstofdeken geschud bij een druk van 3,9 - k,2 kg/cm gedurende 65 min. Het reaktiemengsel werd daarna afgefiltreerd en het tetrahydrofuran werd door verdampen verwijderd. Ethylacetaat werd toegevoegd aan het waterige residu en de pH werd ingesteld op 7*1· De ethylacetaatlaag werd verwijderd en vers ethylacetaat werd aan de resterende waterige fase toegevoegd. De pH werd verlaagd tot 1,5 en de lagen werden gescheiden. De waterige fase werd verder geextraheerd met ethylacetaat en de gecombineerde ethylacetaatoplossingen werden gewassen net verzadigde natriumchlorideoplossing en gedroogd (MgSO^). Indampen in vacuum leverde een gom, dat onder ether werd getritureerd. Dit leverde 2^ 31 mg penicillaanzuur 1,1-dioxyde als een gele vaste stof. Het 800 1 2 85 25 KMR spectrum (in CDCl^/DMSO-dg) vertoonde absorptie bij 9,1+5 (breed s, 1H); 1+,60 (t, 1H); 1+,25 (a, 1H); 3,1+0 (d, 2H); 1,65 (s, 3H) en 1,30 (s, 3H) ppm.

Voorbeeld XVIII

5 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxyde

Aan de dichloormethaanoplossing van 6,6-dibroompenicillaanzuur uit bereidingswijze 11 werden 300 ml water toegevoegd, gevolgd door de druppelsgewijze toevoeging ineen tijdbestek van 30 min. van 105 ml 3n natriumhydroxyde. De pH 10 stelde zich in op 7,0. De waterige laag werd verwijderd en de organische laag werd geextraheerd met water (2 x 100 ml). Aan de gecombineerde waterige oplossingen werd bij -5°C een voorgemengde oplossing, bereid uit 59,25 g kaliumpermanganaat, 18 ml geconcentreerd fosforzuur en 600 ml water, toegevoegd tot de paarse kleur 15 van het permanganaat bleef. Het toevoegen vergde 50 min. en 550 ml oxydatiemiddel waren nodig. Op dit punt werden 500 ml ethylacetaat toegevoegd en daarna werd de pH verlaagd tot 1,23 door toevoegen van 105 ml 6n zoutzuur. Daarna werden 250 ml 1 molair natriumbi-sulfiet toegevoegd in 10-15 min. bij 10°C. Gedurende het toevoegen 20 van de natriumbisulfietoplossing werd de pH gehandhaafd op 1,25- 1,35 door gebruik van 6n zoutzuur. De waterige fase werd verzadigd met natriumehloride en de twee fasen werden gescheiden. De waterige oplossing werd geextraheerd met aanvullend ethylacetaat (2 x 150 ml) en de gecombineerde ethylacetaatoplossingen werden 25 gewassen met pekel en gedroogd (MgSO^). Dit leverde een ethylacetaatoplossing van 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxyde.

Het 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxyde kan worden geïsoleerd door verwijdering van het oplosmiddel in vacuum. Een aldus geïsoleerd monster uit een overeenkomstige 30 bereiding bezat een smpt. van 201°C (ontl.). Het KMR spectrum (CDCl^/DMSO-dg) vertoonde absorpties bij 9,35 (s, 1H); 5,30 (s, 1H); 1+,1+2 (s, 1H); 1,63 (s, 3H) en 1,50 (s, 3H)ppm. Het IR spectrum (KBr schijf) vertoonde absorpties bij 381+6-2500, 1818, 1751+» 13I+2 en 1250-1110 cm"1.

35 80 0 1 2 85

Voorbeeld XIX

26 6-chloor-6-i oodpenicillaanzuur 1,1 -dioxyde Aan een oplossing van l+,9 g 6-chloor-6-joodpenicillaanzuur in 50 ml dichloormethaan werden 50 ml water 5 toegevoegd en daarna werd de pH verhoogd tot 7,2 met 3n natrium-hydroxyde. De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd tot 5°C gekoeld. Aan deze oplossing werd daarna druppelsgewijze in een tijdbestek van 20 min. een voorgemengde oplossing toegevoegd die bereid was uit 2,61 g kaliumpermanganaat, 1,75 ml 10 geconcentreerd fosforzuur en 50 ml water. De pH werd op 6 gehouden en de temperatuur werd beneden 10°C gehouden tijdens het toevoegen. Op dit punt werden 100 ml ethylacetaat toegevoegd en de pH werd ingesteld op 1,5. Aan het mengselwerden vervolgens 50 ml 10 %-ig natriumbisulfiet toegevoegd waarbij de temperatuur 15 beneden 10°C werd gehouden en de pH op 1,5 werd gehouden door toevoegen van 6n zoutzuur. De pH werd verlaagd tot 1,25 en de lagen werden gescheiden. De waterige laag werd verzadigd met natriumchloride en geextraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische oplossingen werden gewassen metpekel, gedroogd 20 (MgSO^) en in vacuum ingedampt waardoor l+,2 g van de in de aanhef genoemde verbinding werden verkregen met smpt. 11+3-11+5°C, Het KMR spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 1+,86 (s, 1H);

1+,38 (S, 1H); 1,60 (s, 3H) en 1,1+3 (s, 3H) ppm. Het IR spectrum (KBr schijf) vertoonde absorpties bij 1800, 171+0 en 1250-1110 cm-1. 25 Voorbeeld XX

6-broom-6-ïoodpenicillaanzuur 1.1-dioxyde Aan een oplossing van 6,0 g 6-broom-6-jood-penicillaanzuur in 50 ml dichloormethaan werden 50 ml water toegevoegd. De pH werd verhoogd tot 7,3 met behulp van 3n natrium-30 hydroxyde en de waterige laag werd verwijderd. De organische laag werd geextraheerd met 10 ml water. De gecombineerde waterige fasen werden gekoeld op 5°C en een voorgemengde oplossing van 281+ g kaliumpermanganaat in 2 ml geconcentreerd fosforzuur in 50 ml water werd druppelsgewijze toegevoegd bij een temperatuur in het 35 trajekt van 5-10°C. Het toevoegen vergde 20 min. Op dit punt 80 0 1 2 85

2T

werden 50 ml ethylacetaat toegevoegd en de pH van het mengsel werd verlaagd tot 1,5 met behulp van 6n zoutzuur. Aan dit twee-fasesysteem werden druppelsgewijze 50 ml 10 jS-ig natriumbisulfiet toegevoegd terwijl de pH op 1,5 werd gehouden door toevoegen van 5 6n zoutzuur. Een aanvullende 50 ml ethylacetaat werden toegevoegd en daarna werd de pH verlaagd tot 1,23. De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd verzadigd met natriumchloride. De verzadigde oplossing werd geextraheerd met ethylacetaat (3x50 ml) en de gecombineerde ethylacetaatlagen werden gewassen met pekel, 10 gedroogd (MgSO^) en in vacuum ingedampt. Het residu werd odder hoog vacuum gedroogd waardoor kt2 g van de in de aanhef genoemde verbinding werden verkregen met smpt. 1l+5-1^7°C. Het KMR spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij H,90 (s, 1H); ^,30 (s, 1H); 1,6o (s, 3H) en ^tk2 (s, 3H) ppm. Het IR spectrum (KBr schijf)

15 vertoonde absorpties bij l800, 17^0, 1330 en 1250-1110 cm""\ Voorbeeld XXI

6-chloor-6-broompenicillaanzuur 1»1-dioxyde Oxydatie van 6-chloor-6-broompenicillaanzuur met kaliumpermanganaat overeenkomstig de methode van voorbeeld XX 20 levert 6-chloor-6-broompenicillaanzuur 1,1-dioxyde.

Voorbeeld XXII

Penicillaanzuur 1,1-dioxyde De ethylacetaatoplossing van 6,6-dibroompeni-cillaanzuur 1,1-dioxyde uit voorbeeld XVIII werd gecombineerd 25 met 705 ml verzadigde natriumbicarbonaatoplossing en 8,88 g 5 % palladium op koolstof katalysator. Het mengsel werd onder een waterstof deken geschud bij een druk van 5 kg/cm gedurende 1 uur. De katalysator werd door filtreren verwijderd en de pH van de waterige fase van het filtraat werd ingesteld op 1,2 met 6n 30 zoutzuur. De waterige fase werd met natriumchloride verzadigd. De lagen werden gescheiden en de waterige fase werd geextraheerd met aanvullend ethylacetaat (3x 200 ml). De gecombineerde ethyl-acetaatoplossingen werden gedroogd (MgSO^) en ingedampt in vacuum waardoor 33,5 g (58 % opbrengst uit 6-aminopenicillaanzuur) 35 penicillaanzuur 1,1-dioxyde werden verkregen. Dit produkt werd 800 1 2 85 28 opgelost in 600 ml ethylacetaat, de oplossing werd ontkleurd met gebruikmaking van geactiveerde koolstof en het oplosmiddel verd door verdampen onder vacuum verwijderd. Het produkt verd gewassen met hexaan. Dit leverde 31,0 g zuiver produkt.

5 Voorbeeld XXIII

Hydrogenolyse van resp. 6-chloor-6-joodpenicillaan-zuur 1,1-dioxyde, 6-broom-6-joodpenicillaanzuur en 6-chloor-6-broom-penicillaanzuur 1,1-dioxyde levert in alle gevallen peni-cillaanzuur 1,1-dioxyde.

10 Voorbeeld XXIV

Penicillaanzuur 1,1-dioxyde

Aan een geroerde oplossing van 786 mg 6-chloor-6-joodpenicillaanzuur 1,1-dioxyde in 10 ml benzeen werden 0,3 ml triethylamine toegevoegd, gevolgd door 0,25 ml trimethylsilyl-15 chloride bij 0°C. Het roeren werd 5 min. bij 0°C voortgezet en daarna nog 30 min. bij de terugvloeitemperatuur van het oplosmiddel. Het reaktiemengsel werd op 25°C gekoeld en het neergeslagen materiaal werd door filtreren teruggewonnen. Het filtraat werd tot 0°C gekoeld en 1,16 g tri-n-butyltinhydride en een paar mg 20 azobisisobutyronitrile werden toegevoegd. Het reaktiemengsel verd geroerd en bestraald met UV licht gedurende 1 uur bij 0°C en daarna nog 3s uur bij de terugvloeitemperatuur van het oplosmiddel. Een aanvullende hoeveelheid tri-n-butyltinhydride (1,1 ml) en een katalytische hoeveelheid azobisisobutyronitrile werden 25 toegevoegd en het roeren en bestralen bij de terugvloeitemperatuur werden nog 1 uur voortgezet. Het reaktiemengsel werd daarna uitgegoten in 50 ml koud 5 %-ig natriumbicarbonaat en de tweefase systeem werd 30 min. geroerd. Ethylacetaat (50 ml) werd toegevoegd en de pH werd ingesteld op 1,5 met 6n zoutzuur. De lagen werden 30 gescheiden en de waterige fase werd geextraheerd met ethylacetaat.

De gecombineerde ethylacetaatoplossingen werden gewassen met pekel, gedroogd (MgSO^) en in vacuum ingedampt. Het residu werd getritureerd onder hexaan en daarna door filtreren teruggewonnen.

Dit leverde 0,075 mg van de in de aanhef genoemde verbinding.

35 800 1 2 85

Voorbeeld XXV

29

Fenicillaanzuur 1.1-dioxvde Aan een geroerde oplossing van 0,87^· g 6-broom- 6-j oodpenicillaanzuur 1,1-dioxyde in 10 ml benzeen werden bij 5 5°C 0,3 ml triethylamine, gevolgd door 0,25 ml trimethylsilyl- chloride toegevoegd. Het roeren werd nog 5 min. bij 5°C voortgezet en daarna nog 30 min. bij de terugvloeitemperatuur van het oplosmiddel. Het reaktiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en de vaste stoffen werden door filtreren verwijderd.

10 Het filtraat werd tot 5°C gekoeld en 1,05 ml tri-n-butyltin-hydride en de katalytische hoeveelheid azobisisobutyronitrile werden toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur bij 5°C met U.V. licht bestraald en werd daarna uitgegoten in 30 ml koud 5 $-ig natriumbicarbonaat. Het mengsel werd 30 min. geroerd 15 en daarna werden 50 ml ethylacetaat toegevoegd. Het mengsel werd aangezuurd tot pH 1,5 en de lagen werden gescheiden. De waterige laag werd geextraheerd met ethylacetaat (2 x 25 ml) en de gecombineerde ethylacetaatlagen werden gewassen met pekel, gedroogd ( MgSO^) en in vacuum ingedampt. Het residu werd 20 gedroogd onder hoog vacuum en 30 ml hexaan werden toegevoegd.

Het onoplosbare materiaal werd door filtreren teruggewonnen, waardoor 0,035 g van de in de aanhef genoemde verbinding werden verkregen.

Voorbeeld XXVI

25 Pivaloyloxymethyl 6,6-dibroompenicillanaat 1.1-dioxyde

Aan een oplossing van U,73 g pivaloyloxymethyl 6,6-dibroompenic illanaat in 15 ml dichloormethaan worden bij 0-5°C 3,80 g 3-chloorperbenzoezuur toegevoegd. Het reaktie-30 mengsel wor :dt 1 uur bij 0-5°C geroerd en daarna nog 2b uur bij 25°C. Het gefiltreerde reaktiemengsel wordt in vacuum tot droog ingedampt en het residu wordt verdeeld tussen ethylacetaat en water. De pH van de waterige fase wordt ingesteld op 7*5 en de lagen worden gescheiden. De ethylacetaatfase wordt gedroogd 35 (ïïa^O^) en in vacuum ingedampt, waardoor de in de aanhef genoemde 800 1 2 85 30 verbinding wordt verkregen.

Voorbeeld XXVII

Oxydatie van de 6,6-dihalogeenpenicillaanzure esters volgens bereidingswijze 16 met behulp van 3-chloor-5 perbenzoëzuur overeenkomstig de methode van voorbeeld XXVI

levert resp. de volgende verbindingen: fthalid-3-yl 6,6-dibroompenicilla-naat 1,1-dioxyde, erotonolacton-^-yl 6-chloor-6-joodpenicillanaat 1,1-dioxyde, γ-butyrolactonyl 6-broom-6-joodpenicillanaat 1,1-dioxyde 10 acetoxymethyl 6-chloor-6-broompenicillanaat 1,1-dioxyde, pivaloyloxymethyl 6-chloor-6-joodpenicillanaat 1,1-dioxyde, hexanoyloxymethyl 6,6-dibroompenicillanaat 1,1-dioxyde, 1-(acetoxy)ethyl 6,6-dibroompenicillanaat 1,1-dioxyde, 1-(isobutyryloxy)ethyl 6-broom-6-joodpenicillanaat 1,1-dioxyde, 15 1-methy1-1-(acetoxy)ethyl 6,6-dibroompenicillanaat 1,1-dioxyde, 1-methyl-1-(hexanoyloxy)ethyl 6-chloor-6-broompenicillanaat 1.1- dioxyde, methoxycarbonyloxymethyl 6,6-dibroompenicillanaat 1,1-dioxyde, propoxyearbonyloxymethyl 6-chloor-6-joodpenicillanaat 1,1-dioxyde, 20 1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl 6,6-dibroompenicillanaat 1,1-dioxyde, 1-(butoxycarbonyloxy)ethyl 6-broom-6-joodpenicillanaat 1,1-dioxyde, 1-methyl-1-(methoxycarbonyloxy)ethyl 6,6-dibroompenicillanaat 1.1- dioxyde en 1-methyl-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethyl 6,6-dibroompenicillanaat 25 1,1-dioxyde.

Voorbeeld XXVIII

Pivaloyloxymethyl pénicillanaat 1,1-dioxyde Aan een oplossing van 1,0 g pivaloyloxymethyl 6,6-dibróompenicillanaat 1,1-dioxyde in 10 ml methanol·νογden 30 3 ml 1 molair natriumbicarbonaat toegevoegd en 200 mg 10 % palladium op koolstof. Het reaktiemengsel wordt krachtig onder een waterstofdeken geschud bij een druk van 5 kg/cm tot de waterstofopname ophoudt. Het mengsel wordt daarna afgefiltreerd en de massa van het methanol wordt door verdampen in vacuum ver-35 wijderd. Water en ethylacetaat worden toegevoegd aan het residu 800 1 2 85 31 en de pH wordt ingesteld op 8,5. De lagen worden gescheiden en de organische laag wordt gewassen met water, gedroogd (Ha^SO^) en in vacuum ingedampt. Dit levert pivaloyloxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde.

5 Voorbeeld XXIX

Hydrogenolyse van de 6,6-dihalogeenpenicillaan-zure ester 1,1-dioxyde uit voorbeeld XXVII overeenkomstig de methode van voorbeeld XXVIII leveren resp. de volgende verbindingen: 10 fthalid-3-yl penicillanaat 1,1-dioxyde, crotonolacton-^-yl penicillanaat 1,1-dioxyde, γ-butyrolacton-U-yl penicillanaat 1,1-dioxyde, acetoxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde, pivaloyloxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde, 15 hexanoyloxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde, 1-(acetoxy)ethyl penicillanaat 1,1-dioxyde, 1-(isobutyryloxy)ethyl penicillanaat 1,1-dioxyde, l-methyl-(acetoxy)ethyl penicillanaat 1,1-dioxyde, 1-methyl-1-(hexanoyloxy)ethylpenicillanaat 1,1-dioxyde 20 methoxycarbonyloxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde^ propoxycarbonyloxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde, 1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl penicillanaat 1,1-dioxyde, 1-(butoxycarbonyl)ethyl penicillanaat 1,1-dioxyde, 1-methyl-1-(methoxycarbonyloxy)ethyl penicillanaat 1,1-dioxyde en 25 1-methyl-1-(isopropoxyearbonyloxy)ethyl penicillanaat 1,1-dioxyde.

Voorbeeld XXX

Pivaloyloxymethyl 6,6-dibroompenicillanaat 1.1-dioxyde

Een geroerde oplossing van 3,92 g 6,6-dibroom-30 penicillaanzuur 1,1-dioxyde in 20 ml ïï,II-dimethylformamide werd tot 0°C gekoeld en daarna werden 1,29 g diisopropylethyl-amine toegevoegd. Dit werd gevolgd door 1,51 g chloormethyl-pivalaat. Dit reaktiemengsel werd 3 uur bij 0°C geroerd en daarna nog 16 uur bij kamertemperatuur. Het reaktiemengsel werd ver-35 volgens verdund met 25 ml ethylacetaat en 25 ml water. De lagen 800 1 2 85 32 werden gescheiden en de waterige laag werd geextraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde ethylacetaatlagen werden gewassen met koude 5 £-ige natriumbicarbonaatoplossing, water en pekel.

De ethylacetaatoplossing werd daarna behandeld met Darco 5 (een geaktiveerde houtskool), gedroogd (MgSO^) en in vacuum ingedampt tot een bruine olie die 2,1 g woog. Deze olie werd gechromatografeerd op 200 g siliciumdioxydegel met gebruikmaking van dichloormethaan als elutiemiddel. De frakties die het gewenste produkt bevatten werden gecombineerd en opnieuw 10 gechromatografeerd op siliciumdioxydegel waardoor 0,025 g van de in de aanhef genoemde verbinding werden verkregen. Het KMR spectrum (GDCl^) vertoonde absorpties bij 6,10 (q, 2H); 5,00 (s, 1H); U,55 (s, 1H); 1,60 (s, 3H); 1,50 (s, 3H); en 1,15 (s, 9H) ppm.

15 Voorbeeld XXXI

Pivaloyloxymethyl penicillanaat 1,1-dioxyde

Aan een geroerde oplossing van 60 mg pivaloyloxymethyl 6,6-dibroompenicillanaat 1,1-dioxyde in 5 ml benzeen werden 52 ^il tri-n-butyltinhydride toegevoegd, gevolgd door een 20 katalytische hoeveelheid azobisisobutyronitrile. Het reaktiemengsel werd tot 5°C gekoeld en daarna bestraald met UV licht gedurende 1 uur. Het reaktiemengsel werd uitgegoten in 20 ml koud 5 %-ig natriumbicarbonaat en 30 min. geroerd. Ethylacetaat werd toegevoegd en de pH van de waterige fase werd ingesteld op 25 7»0. De lagen werden gescheiden en de waterige fase werd verder geextraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde ethylacetaat-oplossingen werden gewassen met pekel, gedroogd (MgSO^) en in vacuum ingedampt. Het residu werd onder hoog vacuum gedurende 30 min. gedroogd. Dit leverde 70 mg van een gele olie die 30 met KMR spectruskopie de in de aanhef genoemde verbinding bleek te bevatten, tezamen met wat onzuiverheden die n-butylgroepen bevatten.

Voorbeeld XXXII

6.6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxyde 35 Aan een oplossing van 359 mg 6,6-dibroompenicillaan- 800 1 2 85 33 zuur in 30 ml dichloarmethaan worden 380 mg 3-chloorperbenzoë-zuur toegevoegd bij 0-5°C. Het reaktiemengsel wordt 30 min. bij 0-5°C geroerd en daarna 24 uur bij 25°C. Het afgefiltreerde reaktiemengsel wordt in vacuum ingedampt waardoor de in de aanhef 5 genoemde verbinding wordt verkregen.

Voorbeeld XXXIII

Benzyl 6,6-dibroomnenicillanaat 1,1-dioxyde Een mengsel van 10,0 g 6,6-dibroompenicillaan-zuur 1,1-dioxyde, 2,15 g natriumbicarbonaat, 3,06 ml benzyl-10 bromide en 100 ml Ν,ΐί-dimethylformamide werd een nacht lang bij kamertemperatuur geroerd. Het grootste deel van het oplosmiddel werd door verdampen in vacuum verwijderd en het residu werd verdeeld tussen ethylacetaat en water. De organische laag werd verwijderd, gewassen met Inzoutzuur en met verzadigd 15 natriumchloride en gedroogd (Na^SO^). Indampen in vacuum leverde 11,55 g van de in de aanhef genoemde verbinding. Het KMR spectrum (in CDCl^) vertoonde absorpties bij 7*40 (s, 5H); 5*30 (m, 2H);

4,95 (s, 1H)j 4,55 (s, 1H); 1,50 (s, 3H) en 1,20 (s, 3H) ppm. Voorbeeld 30CXIV

20 Penicillaanzuur 1.1-dioxyde

Aan een oplossing van een 2,0 g benzyl 6,6-di-broompenicillanaat 1,1-dioxyde in 50 ml tetrahydrofuran werd een oplossing toegevoegd van 0,699 g natriumbicarbonaat en 50 ml water, gevolgd door 2,0 g 5 % palladium op koolstof. Dit mengsel 25 werd daarna onder een waterstofdeken gedurende 70mln. bij een o druk van 4,5 kg/cm geschud. Het tetrahydrofuran werd door verdampen verwijderd en het residu werd verdeeld tussen ethylacetaat en water bij pH 7*37. De waterige laag werd verwijderd en vers ethylacetaat werd toegevoegd. De pH werd verlaagd tot 30 1,17 en het ethylacetaat wordt verwijderd en gewassen met verzadigde natriumchlorideoplossing. Indampen in vacuum leverde 423 mg van het in de aarihef genoemde produkt.

Voorbeeld XXXV

2,2,2-trichloorethyl 6,6-dibroompenicillanaat 35 1,1-dioxyde 800 1 2 85 34

De in de aanhef genoemde verbinding verd bereid uit 6,6-dibroompenicillaanzuur 1,1-dioxyde en 2,2,2-trichloorethylchloorformiaat overeenkomstig de methode van bereidingswijze 10. Het produkt werd gezuiverd door chromato-5 grafie op siliciumdioxydegel. Het KMR spectrum van het produkt (CDCl^) vertoonde absorpties bij 4,85 (m, 2H)j 1,65 (s, 3H) en 1*45 (s, 3H) ppm.

Voorbeeld XXXVI

Penicillaanzuur 1,1-dioxyde 10 2,2,2-trichloorethyl 6,6-dibroompenicillanaat 1.1- dioxyde werd gereduceerd met zinkstof in een mengsel van ijsazijn en tetrahydrofuran overeenkomstig voorbeeld XV. De opbrengst bedroeg 27 %·

Voorbeeld XXXVII

15 1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl 6,6-dibrooapenicilla- naat 1.1-dioxyde

Een mengsel van 2,26 g 6,6-dibroompenicillaanzuur 1.1- dioxyde, 1,02 ml l-(ethoxycarbonyloxy) ethylchloride, 1,32 ml diisopropylethylamine en 10 ml N,N-dimethylformamide 20 werd 28 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reaktiemengsel werd verdund met 100 ml ethylacetaat en daarna werd het achtereenvolgens gewassen met water, verdund zoutzuur, verzadigd natriumbicarbonaat en verzadigd natriumchloride. De gedroogde ethylacetaatoplossing werd in vacuum ingedampt waardoor 1,50 g werden verkregen van een 25 olie die gechromatografeerd werd op siliciumdioxydegel. Dit

leverde 353 mg van de in de aanhef genoemde verbinding, verontreinigd met wat 1-( ethoxycarbonyloxy)ethyl 6-broompenicillanaat. Voorbeeld XXXVIII

1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl penicillanaat 1,Ι-ΒΟ dioxyde

Een hoeveelheid (230 mg) van het produkt uit voorbeeld XXXVII werd opgelost in 10 ml tolueen. Daaraan werden 0,4 ml tri-n-butyltinhydride toegevoegd, gevolgd door 0,164 g azobisisobutyronitrile, en het mengsel werd 3s uur op 35 70-80°C verwarmd. Het oplosmiddel werd verwijderd door verdampen 800 1 2 85 f· * ï 35 in vacuum en het residu verd opgelost in 25 ml acetonitrile.

De acetonitrileoplossing verd verscheidene keren met hexaan gewassen en verd daarna in vacuum ingedampt. Het residu verd opgelost in ether en de etherische oplossing verd gewassen met 5 5 %-ig kaliumfluoride gevolgd door verzadigd natriumchloride.

De gedroogde (HagSO^) etherische oplossing verd in vacuum ingedampt en het residu verd gechromatografeerd op silicium-dioxydegel waardoor 0,0U3 g van het in de aanhef genoemde produkt werden verkregen. Het KMR spectrum (in CDCl^) vertoonde 10 absorpties bij 6,75 (m); U,6o (m); U,30 (m); U,15 (s); U,00 (s); 3,30 (d) en 1,75-1,00 (m) ppm.

Bereidingswijze 1 6-chloor-6-j oodpenicillaanzuur Aan 3,38 g jood monochloride in 30 ml 15 dichloormethaan werden onder roeren bij 0-5°C 11,1 ml 2,5n zwavelzuur toegevoegd, gevolgd door 1,92 g natriumnitriet. Op dit punt werden 3,00g 6-aminopenicillaanzuur in éên keer toegevoegd en het roeren werd 30 min. bij Q-5°C voortgezet.

Aan het reaktiemengsel werden daarna 22,8 ml 1 molair natrium-20 sulfietoplossing in gedeelten toegevoegd en de lagen werden gescheiden. De waterige laag werd gewassen met aanvullen dichloormethaan en daarna werden alle organische fasen gewassen met verzadigd natriumchloride. De dichloormethaanoplossing werd gedroogd (Na^SO^) en in vacuum ingedampt, waardoor 3,^8 g van 25 de in de aanhef genoemde verbinding werden verkregen.

Het bovengenoemde produkt werd opgelost in 30 ml tetrahydrofuran en daarna werden 30 ml water toegevoegd.

De pH werd ingesteld op 6,8 met verdund natriumhydroxyde en het tetrahydrofuran werd in vacuum verwijderd. De resterende waterige 30 fase werd gevriesdroogd en het residu werd gewassen met diethyl-ether. Dit leverde 3,67 g van de in de aanhef genoemde verbinding als zijn natriumzout.

Bereidingswijze 2 6-g-chloorpenicillaanzuur 35 Een monster van 2,95 g natrium 6-chloor-6-jood- 800 1 2 85 • Η 36 penicillaanzuur werd omgezet in het vrije zuur en daarna werd het opgelost in 125 ml henzeen onder een stikstof deken. Aan de oplossing werden 1,08 ml triethylamine toegevoegd en het mengsel werd op 0-5°C gekoeld. Aan het gekoelde mengsel werden 5 daarna 0,977 ml trimethylsilylchloride toegevoegd en het reaktie- mengsel werd 5 min. hij 0-5°C geroerd daarna 60 min. hij 25°C en tenslotte 30 min. hij 50°C. Het reaktiemengsel werd daarna gekoeld tot 25°C en het triethylaminehydrochloride werd door filtreren verwijderd. Aan het filtraat werden 15 mg azobisiso-10 hutyronitrile toegevoegd, gevolgd door 2,02 ml tri-n-butyltin-hydride. Het mengsel werd vervolgens bestraald met UV licht gedurende 15 min. onder koelen om de temperatuur op 20°C te houden. Het oplosmiddel werd daarna verwijderd door indampen in vacuum en het residu werd opgelost in een 1:1 mengsel van tetrahydrofuran-water. De pH werd ingesteld op 7,0 en het tetrahydrofuran werd verwijderd door verdampen onder vacuum.

De waterige fase werd gewassen met ether en daarna werd een gelijk volume ethylacetaat toegevoegd. De pH werd ingesteld op 1,8 en de ethylacetaatlaag werd verwijderd. De waterige fase ΡΠ werd geextraheerd met aanvullend ethylacetaat en daarna werden de gecombineerde ethylacetaatoplossingen gedroogd en in vacuum ingedampt. Dit leverde 9Ö0 mg 6-B-chloorpenicillaan-zuur.

Het bovengenoemde prodükt werd opgelost in tetrahydrofuran en een gelijk volume water werd toegevoegd.

De pH werd ingesteld op 6,8 en het tetrahydrofuran werd door verdampen onder vacuum verwijderd. De waterige fase die achterbleef werd gevriesdroogd waardoor 850 mg natrium 6-B-chloor-penicillanaat werden verkregen. Het KMR spectrum (DgO) vertoonde 30 absorpties bij 5*70 (d, 1H, J * 4Hz); 5,50 (d, 1H, J * 4Hz); J+,36 (s, 1H); 1,60 (s, 3H) en 1,53 (s, 3H) ppm.

Bereidingswijze 3 6-g-broompenicillaanzuur

Een mengsel van 5*0 g 6,6-dibroompenicillaanzuur, 35 1,54 ml triethylamine en 100 ml benzeen werd onder een stikstof- 800 1 2 85 37 deken geroerd tot een oplossing was verkregen. De oplossing werd op 0-5°C gekoeld en 1,78 ml trimethylsilylchloride werden toegevoegd. Het reaktiemengsel werd 2-3 min. bij 0-5°C geroerd en daarna 35 min. bij 50°C. Bet gekoelde reaktiemengsel werd 5 afgefiltreerd en het filtraat werd op 0-5°C af gekoeld. Een kleine hoeveelheid azobisisobutyronitrile werd toegevoegd, gevolgd door 3,68 ml tri-n-butyltinhydride. De reaktiekolf werd bestraald gedurende 15 min. met UV licht en daarna werd het reaktiemengsel 1,75 uur bij 25°C geroerd. Het reaktiemengsel werd weer 15 min.

10 bestraald en daarna werd het roeren 2s uur voortgezet. Op dit punt werd een aanvullende kleine hoeveelheid azobisisobutyronitrile toegevoegd, gevolgd door 0,6 ml tri-n-butyltin-hydride (0,6 ml), en het mengeel werd opnieuw 30 min. bestraald. Het oplosmiddel werd daarna verwijderd door in vacuum verdampen 15 en aan het residu werd 5 %-ige natriumbicarbonaatoplossing en diethylether toegevoegd. Het twee-fase systeem werd krachtig geschud gedurende 10 min. en daarna werd de pH ingesteld op 2,0. De etherische laag werd verwijderd, gedroogd en in vacuum ingedampt waardoor 2,33 g van een olie werden verkregen. De 20 olie werd omgezet in een natriumzout door toevoegen van water dat êên equivalent natriumbicarbonaat bevatte, gevolgd door vriesdrogen van de aldus verkregen oplossing. Dit verschafte natrium 6-8-broompenicillanaat, verontreinigd met een kleine hoeveelheid van het a-isomeer.

25 Het natriumzout werd gezuiverd door chromato- graferen op Sephadex LH-20 (handelsmerk), gecombineerd met wat aanvullend materiaal van dezelfde kwaliteit en opnieuw gechromatografeerd. Het KMR spectrum (DgO) van het aldus verkregen produkt vertoonde absorpties bij 5,56 (s, 2H); 25 (s, 1H); 30 1,60 (s, 3H) en 1,50 (s, 3H) ppm.

Bereidingswijze U

6-g-joodpenicillaanzuur De in de aankef genoemde verbinding wordt bereid door reductie van 6,6-dijoodpenicillaanzuur met tri-n-35 butyltinhydride overeenkomstig de methode van bereidingswijze 2.

80 0 1 2 85 38

Bereidingswijze 5

Pivaloyloxymethyl 6-a-broompenicillanaat Aan een oplossing van 280 mg 6-a-broompenicillaan-zuur in 2 ml N ,N-dimethylformaaide worden 2β0 mg diisopropyl-^ ethylamine toegevoegd, gevolgd door 155 mg chloormethylpivalaat en 15 mg natriumjodide. Het reaktiemengsel wordt 2k uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna wordt het verdund met ethyl-acetaat en water. De pH wordt ingesteld op 7,5 en daarna wordt de ethylacetaatlaag afgescheiden en 3x gewassen met water en 1x >]q met verzadigde natriumchlorideoplossing. De ethylacetaatoplossing wordt daarna gedroogd met behulp van watervrij natriumsulfaat en in vacuum ingedampt waardoor de in de aanhef genoemde verbinding wordt verkregen.

Bereidingswijze 6 ^ Reaktie van het geschikte 6-halogeenpenicillaan- zuur met fthalid-3-ylchloride, crotonolacton-U-yl chloride, γ-butyrolacton-^-yl chloride of het benodigde alkanoyloxymethyl-chloride, 1-(alkanoyloxy)ethylchloride, 1-methyl-l-(alkanoyloxy)-ethylchloride, alkoxycarbonyloxymethylchloride, 1-(alkoxy-20 carbonyloxy)ethylchloride of 1-methyl-1-(alkoxycarbonyloxy) ethylchloride volgens de methode van de bereidingswijze 5 levert resp. de volgende verbindingen: fthalid-3-yl 6-a-chloorpenicillanaat, crotonolacton-^-yl 6-3-chloorpenicillanaat, 25 γ-butyrolacton-^-yl 6-a-broompenicillanaat, acetoxymethyl ó-u-broompenicillanaat, pivaloyloxymethyl 6-g-broompenicillanaat, hexanoyloxymethyl 6-a-joodpenicillanaat, 1-(acetoxy)ethyl 6-g-joodpenicillanaat, 30 1-(isobutyryloxy)ethyl 6-a-chloorpenicillanaat, 1-methyl-1-(acetoxy)ethyl 6-jj-chloorpenicillanaat, 1-methyl-1-(hexanoyloxy)ethyl 6-a-broompenicillanaat, methoxycarbonyloxymethyl 6-a-broompenicillanaat, propoxycarbonyloxymethyl 6-g-broompenicillanaat, 35 1—(ethoxycarbonyloxy)ethyl 6-a-broompenicillanaat, 800 1 2 85 39 1-butoxycartonyloxy)ethyl 6-a-joodpenicillanaat, 1-methyl-1-(methoxycarbonyloxy)ethyl 6-g-joodpenicillanaat of 1-methyl-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethyl 6-a-chloorpenicillanaat. Sereidingswij ze 7 5 6 ,6-dijoodpenicillaanzuur

Een mengsel van 15,23 g «jood, 10 ml 2,5n zwavelzuur, 2,76 g natriumnitriet en 75 ml dichloormethaan werd bij 5°C geroerd en U,32 g 6-aminopenicillaanzuur werden toegevoegd in een tijdbestek van 15 min. Het roeren werd ^5 min. bij 10 5-10°C voortgezet nadat de toevoeging voltooid was en daarna werden 100 ml 10 #-ig natriumbisulfiet druppelsgewijze toegevoegd.

De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd verder geextraheerd met dichloormethaan. De gecombineerde dichloor-methaanlagen werden gewassen met pekel, gedroogd (MgSO^) 15 en in vacuum ingedampt. Dit leverde 1,k g van de in de aanhef genoemde verbinding, verontreinigd met wat 6-joodpenicillaanzuur.

Het produkt bezat een smpt. van 58-6U°C. Het KMR spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 5,77 (s, 1H); k,6o (s, 1H); 1,71 (s, 3H) en 1,5^ (s, 3H) ppm.

20 Bereidingswijze 8

Pivaloyloxymethyl 6-a-broompenicillanaat Aan een geroerde oplossing van 11,2 g 6-a-broompenicillaanzuur, 3,7 g natriumbicarbonaat en kb ml N,N-dimethyl-formamide werden 6,16 g cMbormethylpivalaat druppelsgewijze 25 in 5 min. bij kamertemperatuur toegevoegd. Het roeren werd 66 uur voortgezet en daarna werd het reaktiemengsel verdund met 100 ml ethylacetaat en 100 ml water. De lagen werden gescheiden en de ethylacetaatlaag werd achtereenvolgens gewassen met water, verzadigd natriumchloride, verzadigd natriumbicarbo-30 naat, water en verzadigd natriumchloride. De ontkleurde ethylacetaat oplos sing werd gedroogd (MgSO^) en in vacuum tot droog ingedampt. Dit leverde 12,8 g (80 % opbrengst) van de in de aanhef genoemde verbinding.

Bereidingswijze 9 35 Benzyl 6-a-broompenicillanaat 800 1 2 85

Yt 40

De in de aanhef genoemde verbinding werd bereid door verestering van β-α-broompenicillaanzuur met benzylbromide overeenkomstig de methode van bereidingswijze 8 (opbrengst 83 %)· Het KMR spectrum (in CDCl^) leverde absorpties 5 bij 7,35 (s, 5H); 5,35 (m, 1H); 5,15 (s, 2H); 4,70 (M, 1H); 4,60 (s, 1H); 1,55 (s, 3H) en 1,35 (s, 3H) ppm.

Bereidingswijze 10

2,2,2-trichloorethyl penicillanaat Aan een geroerde oplossing van 11,2 g 6-a-10 broompenicillaanzuur in 50 ml tetrahydrofuran worden bij 0°C

3,48 g pyridine in een tijdbestek van 1 min. toegevoegd. Aan de zo verkregen wazige oplossing werden in een tijdbestek van 10 min.

8,47 g 2,2,2-trichloorethyl chloorformiaat toegevoegd terwijl de temperatuur op 0-2°C werd gehouden. Het roeren werd 30 min.

«V

15 voortgezet en daarna werd het koelbad verwijderd. Het roeren werd een nacht lang bij kamertemperatuur voortgezet. Het reaktie-mengsel werd daarna gedurende 5 min. verwarmd op 35°C en vervolgens afgefiltreerd. Het filtraat werd ingedampt en het residu werd opgelost in 100 ml ethylacetaat. De ethylacetaatoplossing werd 20 achtereenvolgens gewassen met verzadigd natriumbicarbonaat, water en verzadigd natriumchloride. De ethylacetaatoplossing werd vervolgens ontkleurd en gedroogd en daarna tot een klein volume geconcentreerd. Aan het verkregen mengsel werden 100 ml hexaan toegevoegd en de vaste stoffen werden verwijderd door filtreren, 25 waardoor 10,5 g van de in de aanhef genoemde verbinding met smpt. 105-110°C werden verkregen. Het KMR spectrum (in CDCl^) vertoonde ahsorpties bij 5,50 (d, 1H); 4,95 (d, 1H); 4,90 (s, 2H); 4,65 (s, 1H); 1,70 (s, 3H) en 1,55 (s, 3H) ppm. Bereidingswijze 11 30 6,6-dibroompeni cillaanzuur

Aan 500 ml dichloormethaandat op 5°C was gekoeld werden 119,9 g broom, 200 ml 2,5n zwavelzuur en 34,5 g natrium-nitriet toegevoegd. Aan dit geroerde mengsel werden vervolgens 54,0 g 6-aminopenicillaanzuur in gedeelten in een tijdbestek van 35 30 min. toegevoegd terwijl de temperatuur in het trajekt van 80 0 1 2 85 1*1 U—10°C werd gehouden. Het roeren werd 30 min. hij 5°C voortgezet en daarna werden 1*10 ml van een 1,0 molaire oplossing van natriumbisulfiet druppelsgewijze in 20 min. hij 5-10°C toegevoegd. De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd 5 2x geextraheerd met 150 ml dichloormethaan. De oorspronkelijke dichloormethaanlaag werd gecombineerd met de twee extracten waardoor een oplossing van 6,6-dibroon3>enicillaanzuur werd verkregen. Deze oplossing werd direkt gebruikt in voorbeeld XVIII. Bereidingswijze 12 10 6-chloor-6-joodpenicillaanzuur

Aan 100 ml dichloormethaan dat op 3°C was gekoeld, werden 1*,87 g joodchloride, 10 ml 2,5u zwavelzuur en 2,76 g natriumnitriet toegevoegd. Aan dit geroerde mengsel werden vervolgens 1*,32 g 6-aminopenieillaanzuur in een tijd-15 bestek van 15 min. in gedeelten toegevoegd. Het roeren werd 20 min. bij 0-5°C voortgezet en daarna werden 100 ml van een 10 %-ig& natriumbisulfietoplossing druppelsgewijze bij U°c toegevoegd. Het roeren werd 5 min. voortgezet en daarna werden de lagen gescheiden. De waterige laag werd geextraheerd met di-20 chloormethaan (2x 50 ml) en de gecombineerde dichloormethaan-oplossingen werden gewassen met pekel, gedroogd (MgSO^) en ingedampt in vacuum waardoor de in de aanhef genoemde verbinding als een leerkleurige vaste stof met smpt. 1U8-152°C werd verkregen. Het KMR spectrum van het produkt (CDCl^) vertoonde 25 absorpties bij 5»1*0 (s, 1H); 1*,56 (s, 1H)j 1,67 (s, 3H) en 1,50 (s, 3H) ppm. Het IR spectrum (KBr schijf) vertoonde absorpties bij 1780 en 1715 cm1.

Bereidingswijze 13 6-broom-6-j oodpeni dllaanzuur 30 Aan 100 ml dichloormethaan, dat op 5°C was gekoeld, werden 10 ml 2,5n zwavelzuur, 6,21 g joodbromide en 2,76 g natriumnitriet toegevoegd. Aan dit mengsel werden onder krachtig roeren in 15 min. bij 0-5°C U,32 g 6-aminopenicillaanzuur toegevoegd. Het roeren werd nog 20 min. bij 0-5°C voortgezet en 35 daarna werden 100 ml 10 %-ig natriumbisulfiet druppelsgewijze 800 1 2 85 k2 bij een temperatuur in het trajekt van 0-10°C toegevoegd. Op dit punt werden de lagen gescheiden en dewaterige laag werd geextraheerd met dichloormethaan 3 x 50 ml). De gecombineerde dichloormethaanlagen werden gewassen met pekel, gedroogd 5 (MgSO^) en in vacuum ingedampt. Het residu werd onder hoog vacuum gedurende 30 min. gedroogd waardoor 6,0 g (72 % opbrengst) van de in de aanhef genoemde verbinding met smpt. lUU-1k7°c werden verkregen. Het KMR spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 5,50 (s, 1H); U,53 (s, 1H); 1,70 (s, 3H) en 1,53 (s, 3H) ppm.

10 Het IE spectrum (KBr schijfTe^°aSsorpties bij 1785 en 1710 cm*. Het massaspectrum vertoonde een prominent ion bij m/e * Uo6. Bereidingswijze 1¾ 6-chloor-6-broompcnicillaanzuur 6-chloor-6-broompenicillaanzuur wordt bereid 15 uit 6-aminopenicillaanzuur door diazoteren gevolgd door reaktie met broomchloride overeenkomstig de methode van bereidingswijze 13. Bereidingswijze 15

Pivaloyloxymethvl 6.6-dibroompenicillanaat Aan een geroerde oplossing van 3,59 g 6,6-20 dibroompenicillaanzuur in 20 ml Ν,Ν-dimethylformamide worden 1,30 g diisopropylethylamine toegevoegd, gevolgd door 1,50 g chloormethylpivalaat bij 0°C. Het reaktiemengsel wordt 30 min. bij 0°C geroerd en daarna 2k uur bij kamertemperatuur. Het reaktiemengsel wordt vervolgens verdund met ethylacetaat en 25 water en de pH van de waterige fase wordt ingesteld op 7,5.

De ethylacetaatlaag wordt afgescheiden en 3x gewassen met water en 1x met verzadigde natriumchlorideoplossing. De ethyl-acetaatoplossing wordt vervolgens gedroogd met behulp van watervrij natriumsulfaat en in vacuum ingedampt, waardoor de in de 30 aanhef genoemde verbinding wordt verkregen.

Bereidingswijze 16

Reaktie van het geschikte 6,6-dihalogeenpeni-cillaanzuur met fthalid-3-yl chloride, crotonolacton-^-y1 chloride, y-butyrolacton-^-yl chloride of het benodigde 35 alkanoyloxymethyl chloride, 1-(alkanoyloxy)ethyl chloride, 800 1 2 85 1*3 1-methyl-1-(alkanoyloxy)ethyl chloride, alkoxycarbonyloxy-methylchloride, 1-(alkoxycarbonyloxy)ethylchloride of 1-methyl- 1-(alkoxycarbonyloxy)ethylchloride overeenkomstig de methode van bereidingswijze 15 levert resp. de volgende verbindingen: 5 fthalid-3-yl 6,6-dibroompenicillanaat, crotonolacton-l*-yl 6-chloor-6-joodpenicillanaat, γ-butyrolactonyl 6-broom-6-joodpenicillanaat, acetoxymethyl 6-chloor-6-broompenicillanaat, pivaloyloxymethyl 6-chloor-6-joodpenicillanaat, 10 hexanoyloxymethyl 6,6-dibroompenicillanaat, 1-(acetoxy)ethyl 6,6-dibroompenicillanaat, 1-(isobutyryloxy)ethyl 6-broom-6-joodpenicillanaat, 1-methyl-1-(acetoxy jjethyl 6,6-dibroompenicillanaat, 1-methyl-1-(hexanoyloxy)ethyl 6-chloor-6-broompenicillanaat, 15 methoxycarbonyloxymethyl 6,6-dibroompenicillanaat, propoxycarbonyloxymethyl 6-chloor-6-joodpenicillanaat, 1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl 6,6-dibroompenicillanaat, 1-(butoxycarbonyloxy)ethyl 6-broom-6-joodpenicillanaat, 1-methyl-1-(methoxycarbonyloxy)ethyl 6,6-dibroompenicillanaat en 20 1-methyl-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethyl 6,6-dibroompenicillanaat.

80 0 1 2 85

Claims (16)

1+1+

1. Werkwijze voor de bereiding van penicillaan-zuur 1,1-dioxyde en esters daarvan of een farmaceutisch aanvaardbare basisch zout daarvan, met het kenmerk, dat aen een 5 verbinding met formule 1, waarin waterstof of een estervormende rest is die gemakkelijk hydrolyseerbaar is in vivo, of een farmaceutisch aanvaardbaar basisch zout daarvan bereid^ doordat men een verbinding met formule 3 of een basisch zout daarvan, waarin R.j waterstof, een estervormende rest die gemakkelijk hydrolyseer- 10 baar is in vivo of een gebruikelijke penicillinecarboxybescher-mende groep is, en X en Y ieder onafhankelijk waterstof, chloor, broom of jood zijn, vooropgesteld, dat indien X en Y aan elkaar gelijk zijn, ze beiden broom moeten zijn, dehalogeneert, zonodig gevolgd door verwijdering van de gebruikelijke penicilline- 15 carboxybeschermende groep.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men de dehalogenering uitvoert door katalytische hydrogenolyse.

3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat men de katalytische hydrogenolyse uitvoert in een inert 20 oplosmiddel. 1+. Werkwijze volgens conclusie 2 of 3, met het kenmerk, dat men de katalytische hydrogenolyse uitvoert 2 bij een druk in het trajekt van 1-100 kg/cm en in aanwezigheid van 0,01-2,5 gev.% van een hydrogenolysekatalysator.

5. Werkwijze volgens een of meer van de conclusies 2-1+, met het kenmerk, dat men de katalytische hydrogenolyse uitvoert bij een temperatuur in het trajekt van 0-60°C en bij een pH in het trajekt van 1+-9.

6. Werkwijze volgens een of meer van de 30 conclusies 2-5, met het kenmerk, dat men uitgaat van een verbinding met formule 3, waarin X broom is en Y waterstof is.

7. Werkwijze volgens één of meer van de conclusies 2-5, met het kenmerk, dat men uitgaat van een verbinding met formule 3, waarin X en Y beide broom zijn. 35 8· Werkwijze volgens één of meer van de conclusies 80 0 1 2 8' H5 2-7, met het kenmerk, dat men uitgaat van een verbinding met formule 3, waarin R1 waterstof is.

9. Nieuw penicillaanzuur 1,1-dioxyde derivaat, of basisch zout daarvan, met het kenmerk, dat deze verbinding 5 voldoet aan formule 3, waarin R1 waterstof, een estervormende rest, die gemakkelijk hydrolyseerbaar is in vivo of een gebruikelijke penicilline carboxy beschermende groep is, en X en Y ieder onafhankelijk waterstof, chloor, broom of jood zijn, vooropgesteld, dat wanneer X en Y beide aan elkaar gelijk zijn, ze 10 beide broom zijn.

10. Verbinding volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat R^ waterstof is.

11. Verbinding volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat R een fthalid-3-yl, crotonolacton-4-yl,

15 Y-butyrolactonylgroep of een groep met formule 5 of formule 6 is, waarin Rg en R^ ieder waterstof of een alkylgroep met 1-2 kool-stofatomen zijn en R^ een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen is.

12. Verbinding volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat R^ een tetrahydropyranyl, trialkylsilyl met 20 1-3 koolstofatomen in iedere alkylgroep, benzyl, l*-nitrobenzyl, benzhydryl, 2,2,2-trichloorethyl, tert.butyl of fenacylgroep is.

13. Verbinding volgens een of meer van de conclusies 10-12, met het kenmerk, dat X broom is en Y waterstof is. 25 1^. Verbinding volgens êén of meer van de conclusies 10-12, met het kenmerk, dat X en Y beiden broom zijn.

15. Werkwijze voor de bereiding van penicillaanzuur 1,1-dioxyde en esters daarvan, die gemakkelijk hydrolyseer-baar zijn in vivo alsmede farmaceutisch aanvaardbaar basische 30 zouten daarvan, zoals hierin beschrefen. 800 1 2 85 Η Ο η \ V ,CHj y$\/ I ^CH, 0^“N—\ 1 C OOR-j Y H \ % c vCH3 X /iiu\- CH, i-N-//, * 0 'COORt \ H'- °", O CH \ = V oCHs X////f\_ZaS* \V>V I >0«, /—n—3

0 C00Rt H ' ''sCH3 _ J ^ CHj 4 /-N-\

0 COOH Rz 0 Ri 0 I II I II — C - 0 — C — R4 — C— 0- C-0— Rj, I I Rs Rj Pfizer Inc., te New York, New York, Ver.St.v.Amerika 800 1 2 85