JPH0246596B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明の主題は、次の一般式 （ここでR′は２〜４個の炭素原子を有する飽和
アルキル基を表わし、Ａは水素原子或いは当量の
アルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシウム又
は有機アミノ塩基を表わし、波線は基OR′がsyn
位置にあり得ることを示す） の７―アミノチアゾリルアセトアミドセフアロス
ポラン酸の新規なオキシム誘導体である。 R′としては、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、sec―ブチル、ｔ―ブチル基をあげ
ることができる。 Ａの基の中でも、特に当量のナトリウム、カリ
ウム、リチウム、カルシウム又はマグネシウムを
あげることができる。Ａにより表わすことができ
る有機塩基の中でも、特にトリメチルアミン、ト
リエチルアミン、メチルアミン、プロピルアミ
ン、Ｎ，Ｎ―ジメチルエタノールアミン、トリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン
又はリジンをあげることができる。 syn異性体を有するものとして定義される本発
明の化合物は、次の一般式 によつて表わすことができる。 さらに特定すれば、本発明の主題は、R′が２
〜４個の炭素原子を有する飽和アルキル基を表わ
し、Ａが水素原子、ナトリウム原子又は当量のジ
エチルアミンを表わす一般式の化合物である。 一般式の化合物の中でも、特に、実施例に記
載の化合物、さらに特定すれば下記の化合物をあ
げることができる。 ３―アセトキシメチル―７―〔２―（２―アミ
ノ―４―チアゾリル）―２―エトキシイミノアセ
トアミド〕セフ―３―エム―４―カルボン酸、
syn異性体及びそのアルカリ金属、アルカリ土金
属、マグネシウム又は有機アミノ塩基との塩、 ３―アセトキシメチル―７―〔２―（２―アミ
ノ―４―チアゾリル）―２―（（１―メチルエト
キシ）イミノ）アセトアミド〕セフ―３―エム―
４―カルボン酸、syn異性体及びそのアルカリ金
属、アルカリ土金属、マグネシウム又は有機アミ
ノ塩基との塩。 なお、前述の式の化合物は、 (i) 該式により表わされる形で、又は (ii) 次式ｚ の化合物の形で存在できることを理解されたい。 本発明の化合物は、次式 の７―アミノセフアロスポラン酸を次式 （ここでR₁は酸加水分解又は水添分解により容
易に脱離できる基を表わし、R′は２〜４個の炭
素原子を有する飽和アルキル基を表わす） の酸、syn異性体又はこの酸の官能性誘導体と反
応さて次式 （ここでR₁及びR′は上で示した意味を有する） の化合物、syn異性体を得、式の化合物を酸媒
質中で加水分解し又は水添分解して次式′ （ここでR′は２〜４個の炭素原子を有する飽和
アルキル基を表わす） の化合物、syn異性体（Ａが水素原子を表わす式
の化合物に相当する）を得、そして場合によつ
ては式′の化合物を通常の方法によつて塩形成
することを特徴とする製造法により得られる。 前記の製造法を実施する好ましい方法におい
て、７―アミノセフアロスポラン酸は、式の酸
の官能性誘導体、例えば無水物又は酸塩化物によ
つて処理される。酸無水物は、酸にクロルぎ酸ア
ルキル又はジシクロヘキシルカルボジイミドを作
用させることによりその場で形成させることがで
きる。その他のハロゲン化物或いは他のクロぎ酸
アルキル、ジアルキルカルボジイミド又は他のジ
シクロアルキルカルボジイミドの作用によりその
場で形成されるその他の無水物も使用することが
できる。酸アジド、活性化された酸アミド又は活
性化された酸エステル、例えばヒドロキシスクシ
ンイミド、ｐ―ニトロフエノール若しくは２，４
―ジニトロフエノールによつて形成されたエステ
ルのようなその他の酸誘導体も使用することがで
きる。７―アミノセフアロスポラン酸の反応が一
般式の酸のハロゲン化物によつて又はクロルぎ
酸イソブチルにより形成された無水物によつて行
なわれる場合には、その反応は好ましくは塩基性
試剤の存在下に行なわれる。 塩基性試剤としては、例えば炭酸アルカリ金属
又はＮ―メチルモルホリン、ピリジン若しくはト
リエチルアミンのようなトリアルキルアミンを選
ぶことができる。 式の化合物に作用させる酸加水分解剤として
は、ぎ酸、トリフルオル酢酸又は酢酸をあげるこ
とができる。これらの酸は無水の形態で又は水溶
液として使用することができる。水添分解剤とし
ては特に亜鉛―酢酸系をあげることができる。 ｔ―ブトキシカルボニル又はトリチル基を脱離
させるためには好ましくは無水のトリフルオル酢
酸又は水性のぎ酸若しくは酢酸のような酸加水分
解剤が用いられる。 トリクロルエチル基を脱離させるには好ましく
は亜鉛―酢酸系が用いられ、またベンジル、ジベ
ンジル及びカルボベンジルオキシ基を脱離させる
には接触水素化が用いられる。 式′の化合物は通常の方法によつて塩形成す
ることができる。塩形成は、例えば、これらの酸
に、例えば水酸化ナトリウム若しくはカリウム又
は重炭酸ナトリウムのような無機塩基或いはジエ
チル酢酸、エチルヘキサン酸又は特に酢酸のよう
な飽和又は不飽和の脂肪族カルボン酸の塩を作用
させることによつて製造することができる。 前述の酸の好ましい塩はナトリウム塩である。 同様に、塩形成は、トリエチルアミンのような
有機塩基を作用させることによつて製造すること
ができる。 塩の製造については、遊離酸の溶媒和物も遊離
酸の代りに出発物質として用いることができる。
例えば、水、ぎ酸又はアルコールにより形成され
た溶媒和物を用いることができる。 アルコール、特にエタノールとの溶媒和物は、
例えば、ぎ酸ににより形成された溶媒和物をアル
コールと水との混合物で処理し、次いで溶液を濃
縮することによつて製造することができる。 この塩形成は、好ましくは水、エチルエーテ
ル、メタノール、エタノール又はアセトンのよう
な溶媒又は溶媒混合物中で行なわれる。 塩は、使用される反応条件によつて無定形又は
結晶形で得られる。 結晶性の塩は、好ましくは遊離酸又はその溶媒
和物、例えばぎ酸又はエタノールにより形成され
た溶媒和物を前述の脂肪族カルボン酸の塩の一
つ、好ましくは酢酸ナトリウムと反応させること
によつて製造される。 ナトリウム塩の製造にあつては、反応は例えば
メタノールのような適当な有機溶媒中で行なわれ
る。このような溶媒は少量の水を含有していても
よい。 さらに、無定形の塩を結晶性の塩に変換するこ
とが可能である。そのためには、無定形のナトリ
ウム塩（これは例えば0.5、1.0又は1.5モルの水と
の溶媒和物の形であつてよい）が適当な有機溶
媒、好ましくはメタノールのような低分子量アル
コール中に溶解される。次いでほぼ直接に又はそ
の他の溶媒、例えばメタノール、イソプロパノー
ル、ｎ―ブタノール、アセトン、エーテル、そし
て一般的にはメタノールと混和性の有機溶媒を添
加することによつて結晶化を起させることができ
る。 出発物質、溶媒又は二つの成分が何らかの水を
含有する場合には結晶性の塩が水和物の形で得る
ことができる。 前記の製造法において、式の化合物は、チオ
尿素と次式 （ここでR′は２〜４個の炭素原子を有する飽和
アルキル基を表わし、alkは１〜４個の炭素原子
を有するアルキル基を表わす） の化合物と反応させて、塩基で処理した後、次式
（ここでR′及びalkは先に示した意味を有する） の化合物を得、式の化合物を酸加水分解又は水
添分解により容易に脱離できる基の官能性誘導体
で処理して次式 （ここでR₁は酸加水分解又は水添分解により容
易に脱離できる基を表わし、R′は２〜４個の炭
素原子を有する飽和アルキル基を表わす） の化合物を得、式の化合物を塩基、次いで酸で
処理することにによつて製造される。 この製造法を実施する好ましい方法において、
式の化合物を得るのに用いられる塩基は酢酸カ
リウムである。しかしながら、アルカリ金属の炭
素塩及び酸性炭酸塩又は希ソーダ又はカリを用い
ることができる。 酸加水分解又は水添分解により容易に脱離でき
る基の官能性誘導体は、好ましくは、トリエチル
アミン又はその他のトリアルキルアミン、メチル
モルホリン若しくはピリジンのようなその他の第
三アミノ塩基の存在下で用いられる塩化トリチル
である。 酸加水分解又は水添分解により容易に脱離でき
る基のその他の官能性誘導体も使用することがで
きる。これらの誘導体の中でも、その場で製造さ
れるクロルぎ酸ｔ―ブチル、アジドぎ酸ｔ―ブチ
ル、クロルぎ酸トリクロルエチル若しくはベンジ
ル、その場で製造される混成ホルミル―酢酸無水
物、塩化若しくは他のハロゲン化ベンジル若しく
はジベンジル、無水フタル酸又はＮ―カルベトキ
シフタルイミドをあげることができる。 式の化合物をけん化するのに用いられる塩基
は好ましくはソーダであるが、カリ又はバリタの
ようなその他の塩基も使用することができる。 式の酸を単離させるのに使用される酸は好ま
しくは希塩酸であるが、酢酸又はぎ酸も用いるこ
とができる。 また、次式ａ （ここでalkは１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基を表わし、R′aが２〜４個の炭素原子を有
する飽和アルキル基を表わす） の化合物（R′が２〜４個の炭素原子を有する飽
和アルキル基を表わす前述の式の化合物に相当
する）は、次式 （ここでalkは前記の意味を有する） の化合物をアルキル化剤で処理して次式 の化合物を得、この化合物を臭素化剤で処理して
次式 の化合物を得、この化合物をチオ尿素、次いで塩
基と反応させることによつて製造される。 式の化合物を式の化合物に変換するのに用
いられるアルキル化剤は、好ましくは塩化、臭化
若しくはよう化アルキルのようなハロゲン化アル
キル又は硫酸アルキル（アルキルは２〜４個の炭
素原子を有する）である。 式の化合物を式の化合物に変換するのに用
いられる臭素化剤は、好ましくは臭素である。 チオ尿素に式の化合物を作用させた後に用い
られる塩基は、好まましくはアルカリ金属炭素塩
又は酸性炭酸塩である。しかしながら、希ソーダ
若しくはカリ又は酢酸カリウムも用いられること
ができる。 また、式′の化合物は次式 の７―アミノセフアロスポラン酸を次式ａ （ここでR′は２〜４個の炭素原子を有する飽和
アルキル基を表わす） の酸、syn異性体又はこの酸の官能性誘導体と反
応させて次式 （ここでR′は前記の意味を有する） の化合物、syn異性体を得、この化合物をチオ尿
素と反応させることによつて得られる。 ７―アミノセフアロスポラン酸と式ａの酸と
の反応は、７―アミノセフアロスポラン酸と式
の酸との反応と同一の条件下で行なわれる。 チオ尿素と式の化合物との反応は好ましくは
中性又は酸性の媒質中で行なわれる。この種の反
応はMasaki氏（JACS、90、4508（1968））によ
り報告されている。 上記の別法において用いられる式ａの化合物
は、クロルアセチル基の官能性誘導体を次式ｂ （ここでR′は２〜４個の炭素原子を有する飽和
アルキル基を表わし、alkが１〜４個の炭素原子
を有するアルキル基を表わす） の化合物と反応させて次式ａ （ここでR′は２〜４個の炭素原子を有する飽和
アルキル基を表わす） の化合物を得、式ａの化合物を塩基、次いで酸
で処理して製造される。 クロルアセチル基の官能性誘導体は、好ましく
はクロル酢酸無水物又は塩化モノクロルアセチル
のようなハロゲン化物である。 反応がハロゲン化クロルアセチルによつて行な
われる場合には、それは好ましくは前述と同じ塩
基性試剤の存在下に行なわれる。 式ａの化合物をけん化するのに使用される塩
基は好ましくはソーダであるが、カリ又はバリタ
のようなその他の塩基も使用することができる。 式ａの酸を単離させるのに用いられる酸は好
ましくは希塩酸であるが、酢酸又はぎ酸も使用す
ることができる。 また、次式ｂ （ここでR₁は酸加水分解又は水添分解により容
易に脱離できる基を表わし、R″bは２〜４個の炭
素原子を有する飽和アルキル基を表わし、alkは
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
す） の化合物（式の化合物に相当する）は、次式
″ の化合物を当量の、酸加水分解又は水添分解によ
り容易に脱離できる基の官能性誘導体により処理
して次式 の化合物を得、これをアルキル化剤で処理するこ
とによつて製造される。 酸加水分解又は水添分解により容易に脱離でき
る基の官能性誘導体は、好ましくは塩化トリチル
である。反応は塩基、好ましくはトリエチルアミ
ンの存在下に行なわれる。他のトリアルキルアミ
ン、メチルモルホリン又はピリジンのようなその
他の塩基も用いることができる。 酸加水分解又は水添分解ににより容易に脱離で
きる基のその他の官能性誘導体、例えばクロルぎ
酸若しくはアジドぎ酸ｔ―ブチル、クロルぎ酸ト
リクロエチル若しくはジベンジル、その場で製造
される混成ホミル―酢酸無水物、塩化若しくは他
のハロゲン化ベンジル若しくはジベンジル、無水
フタル酸又はＮ―カルベトキシフタルイミドも使
用することができる。 式ｂの化合物を製造するのに用いられるアル
キル化剤は、好ましくはよう化アルキルのような
ハロゲン化アルキル又は硫酸アルキルである。 ここに、式の化合物から得られる化合物の立
体配置が合成中保持できるので、式の化合物の
立体配置は式の化合物の立体配置と関連してい
ることが立証された。 また、同じことがもちろん式ａ、ｂ及び
″の化合物から得られる化合物にもあてはまる。
なぜならば式ａ、ｂ及び″は式に含まれ
るからである。 式の化合物の立体配置は、これらの化合物の
製造中に係るいくつかのパラメータに依存する。 したがつて、チオ尿素と式の化合物との反応
が水性アセセトン若しくは水性エタノールのよう
な水性溶媒中か又は周囲温度で、実質上化学量論
的量のチオ尿素を１〜３時間程度のごく短時間に
わたつて反応させることによつて行なう場合、或
いは上記の条件の全てを組合せた場合には、syn
異性体が得られることが立証された。 したがつて、例えば、チオ尿素と次式′ 〔ここでＸは塩素又は臭素原子を表わし、R′bは
水素原子、酸加水分解又は水添分解により容易に
脱離できる基或いは２〜４個の炭素原子を有する
飽和アルキル基を表わし（Ｘが塩素原子を表わす
とき）或いはR′bを水素原子又は２〜４個の炭素
原子を有する飽和アルキル基を表わす（Ｘが臭素
原子を表わすとき）〕 の化合物とを反応させ、しかもその作業を実質上
化学量論理的量のチオ尿素の存在下に、そしてそ
の反応を数時間の限られた期間で実施することに
より水性溶媒中で行なうか或いは周囲温度で行な
うか、或いは作業を上記の条件の全てを組合せて
実施することにより式の化合物をsyn形で製造
することができる。 しかして、例３で得られた式の化合物はsyn
立体配置を有するものである。 一般式の化合物は、一方ではぶどう球菌や連
鎖球菌のようなグラム陽性細菌に対して、特にペ
ニシリン耐性ぶどう球菌属細菌に対して、また他
方ではグラム陰性細菌、特に大腸菌群、グレブシ
エラ属、サルモネラ属及びプロテウス属細菌に対
して非常に良好な抗性物質活性を持つている。 これらの性質は、その製薬上許容できる該化合
物を、感応性微生物により引起される感染症の治
療、特に、例えばぶどう球菌性敗血症、悪性顔面
又は皮膚ぶどう球菌性感染症、化膿性皮膚炎、腐
敗性又は化膿性潰瘍、炭疸、峰〓織炎、丹毒、急
性インフルエンザ初期又はインフルエンザ後ぶど
う球菌性感染症、気管支肺炎及び肺化膿のような
ぶどう球菌性感染症の治療に薬剤として使用する
のを好適ならしめる。 また、これらの製薬上許容できる化合物は、大
腸菌症及び関連感染症、プロテウス属、クレプシ
エラ属及びサルモネラ属細菌により起された感染
症、グラム陰性細菌により起されたその他の疾病
の治療に薬剤として用いることができる。 例 １ ３―アセトキシメチル―７―〔２―（２―トリ
チルアミノ―４―チアゾリル）―２―（エトキ
シイミノ）アセトアミド〕セフ―３―エム―４
―カルボン酸 工程Ａ：２―（２―アミノ―４―チアゾリル）―
２―エトキシイミノ酢酸エチル ａ） 19.4ｇのγ―クロル―α―オキシミノアセ
ト酢酸エチルを60c.c.のアセトンと14.3c.c.の硫酸
ジエチル中に入れる。全体を氷浴中で10分間冷
却し、55c.c.の2Nソーダを30分間で加え、次い
で全体を40分間かきまぜる。 ｂ） この反応媒質に7.6ｇのチオ尿素を加え、
これを55℃で20分加熱し、アセトンを追出し、
その残留物を酢酸エチルで溶解させ、6.9ｇの
炭酸カリウムを加え、全体をかきまぜ、デカン
テーシヨンし、酢酸エチルで抽出し、脱水し、
濃縮乾固する。17.4ｇの残留物を分け、シリカ
でエーテルで溶離しつつクロマトグラフイーす
る。所期の化合物を回収し、イソプロピルエー
テルで溶解し、真空過し、洗浄し、乾燥し、
2.8ｇの所期化合物を得る。MP＝129℃。得ら
れた化合物はsyn立体配置を有する。 工程Ｂ：２―（２―トリチルアミノ―４―チアゾ
リル）―２―エトキシイミノ酢酸エチル 3.16ｇの工程Ａで得られた化合物、６c.c.の乾燥
ジメチルホルムアミド、12c.c.の塩化メチレン及び
1.89c.c.のトリエチルアミンを不活性ガス下に置
く。この混合物を−15℃に冷却し、3.98ｇの塩化
トリチルをゆつくりと加える。全体を半時間放置
し、温度を＋10℃まで上昇させ、次いで全体を周
囲温度で３時間半保つ。13c.c.の1N塩酸を加え、
全体をかきまぜ、デカンテーシヨンし、1N塩酸
で洗浄し、次いで水洗する。塩化メチレンで抽出
し、脱水し、濃縮乾固し、7.89ｇの粗残留物を得
る。 得られた化合物はsyn立体配置を有する。 工程Ｃ：２―（２―トリチルアミノ―４―チアゾ
リル）―２―エトキシイミノ酢酸 7.89ｇの工程Ｂで得られた化合物、40c.c.のジオ
キサン及び19.5c.c.の混合物を110℃で１時間加熱
する。その混合物を真空過し、エーテル―ジオ
キサン混合物、次いでエーテル単独で洗浄し、乾
燥する。6.25ｇのナトリウム塩を得、これを60c.c.
の塩化メチレンと20c.c.の1N塩酸に溶解し、二つ
の相をかきまぜ、20c.c.のメタノールを加え、全体
をデカンテーシヨンし、水洗し、塩化メチレン―
メタノール混合物で抽出し、脱水し濃縮し、5.85
ｇの純２―（２―トリチルアミノ―４―チアゾリ
ル）―２―エトキシイミノ酢酸を単離する。 得られた化合物はsyn立体配置を有する。 工程Ｄ：３―アセトキシメチル―７―〔２―（２
―トリチルアミノ―４―チアゾリル）―
２―（エトキシイミノ）アセトアミド〕
セフ―３―エム―４―カルボン酸 3.4ｇの工程Ｃで得られた２―（２―トリチル
アミノ―４―チアゾリル）―２―エトキシイミノ
酢酸を34c.c.の塩化メチレンに入れ、この懸濁液を
冷却し、970mgのジシクロヘキシルカルボジイミ
ドを加え、全体を塩化メチレンで洗浄し、周囲温
度で１時間かきまぜる。ジシクロヘキシル尿素を
真空過する。 液を−20℃に冷却し、1.02ｇの７―アミノセ
フアロスポラン酸を18c.c.の塩化メチレンと1.06c.c.
のトリエチルアミンに溶解してなる溶液（−20℃
に冷却）を一度に加える。 全体を１時間半加熱させ、1.8c.c.の酢酸を加え、
９c.c.の1N塩酸を加え、全体をかきまぜ、デカン
テーシヨンし、水洗し、塩化メチレンで抽出し、
脱水し、濃縮し、4.56ｇの所期化合物を得る。得
られた化合物はsyn立体配置を有する。 例 ２ ３―アセトキシメチル―７―〔２―（２―アミ
ノ―４―チアゾリル）―２―（エトキシイミ
ノ）アセトアミド）セフ―３―エム―４―カル
ボン酸 4.56ｇの例１で得られた化合物を23c.c.の50％水
性ぎ酸にに入れ、55℃で15分加熱し、次いで水
（30c.c.）で希釈し、トリフエニルカルビノールを
真空過する。液を濃縮乾固し、水で溶解し、
かきまぜ、真空過し、洗浄し、脱水し、116mg
の不純な生成物を得る。液を濃縮することによ
つて二次収量として674mgの結晶性生成物を得る。
全部で790mg。 下記の精製を行なう。 1.063ｇの粗生成物を５c.c.の水でペースト状に
し、70℃で５分間加熱し、冷却し、半時間かきま
ぜ、真空過し、洗浄し、脱水し、815ｇの精製
された生成物を得る。この815mgを２c.c.の水と３
c.c.のアセトンに溶解し、わずかに加熱しながら不
溶物を真空過し、３c.c.の水を加え、全体を60℃
に加熱し、窒素を吹きこんでアセトンを追出し、
生じた粒状物を真空過し、水洗し、次いでエー
テルで洗浄し、438mgの所期化合物を単離する。 分析：C₁₇H₁₉O₇N₅S₂ 計算：Ｃ％43.49 Ｈ％ 4.08 Ｎ％14.92 実測： 44.5 4.4 14.8 計算：Ｓ％13.66 実測： 13.3 この化合物はsyn立体配置を有する。 NMR（60MHZ、DMSO）ppm：2.05（OAc）、
6.75（チアゾール環のプロトン）。 例 ３ ３―アセトキシメチル―７―〔２―（２―トリ
チルアミノ―４―チアゾリル）―２―（１―メ
チルエトキシイミノ）アセトアミド〕セフ―３
―エム―４―カルボン酸 工程Ａ：２―アセチル―２―（１―メチルエトキ
シイミノ）酢酸エチル 39.8ｇの２―アセチル―２―ヒドロキシイミノ
酢酸エチルを200c.c.の純アセトンに加える。全体
を氷浴で冷却し、52ｇの炭酸カリウムを加え、次
いで半時間で25c.c.の２―ヨードプロパンを加え
る。次いで全体を２時間かきまぜ、800c.c.の水と
500c.c.の塩化メチレンを加え、全体をかきまぜ、
デカンテーシヨンし、塩化メチレンで抽出し、脱
水、真空過し、濃縮し、41.5ｇの所期化合物を
単離する。 工程Ｂ：４―ブロム―２―（１―メチルエトキシ
イミノ）アセチル酢酸エチル 41.5ｇの前記工程で得られた化合物を微量のｐ
―トルエンスルホン酸を含む190c.c.の塩化メチレ
ンに入れる。全体をかきまぜ、次いで11.9c.c.の臭
素を50c.c.の塩化メチレンに溶塩してなる溶液を周
囲温度で１時間内に導入する。全体をかきまぜ、
氷冷水を加え、全体をデカンテーシヨンし、塩化
メチレンで抽出し、氷冷水で洗浄し、濃縮し、55
ｇの所期の誘導体を単離する。 工程Ｃ：２―（２―アミノ―４―チアゾリル）―
２―（１―メチルエトキシイミノ）酢酸
エチル 14.9ｇのチオ尿素を55c.c.のエタノールと105c.c.
の水に入れ、次いで55ｇの工程Ｂで製造された化
合物を55c.c.のエタノールに溶解してなる溶液を40
分で加える。全体を周囲温度で２時間半かきま
ぜ、220c.c.の10％酸性炭酸ナトリウム水溶液を加
え、全体をかきまぜ、真空過し、洗浄し、乾燥
し、42.15ｇの粗生成物を単離し、シリカでエー
テルにより溶離してクロマトグラフイーする。所
期化合物に富む画分を回収し、次いで濃縮し、結
晶をイソプロピルエーテルで溶解し、真空過
し、洗浄し、10.75ｇの所期化合物を得る。 得られた化合物はsyn立体配置を有する。 工程Ｄ：２―（２―トリチルアミノ―４―チアゾ
リル）―２―（１―メチルエトキシイミ
ノ）酢酸エチル 11ｇの工程Ｃで得られた化合物を20c.c.の乾燥ジ
メチルホルムアミド、40c.c.の塩化メチレン及び
6.2c.c.のトリエチルアミンとの混合物に入れる。
その混合物を冷却し、13.2ｇの塩化トリチルをゆ
つくりと加え、全体を２時間半かきまぜ、43c.c.の
1N塩酸を加え、全体をかきまぜ、デカンテーシ
ヨンし、40c.c.の水で洗浄し、塩化メチレンで抽出
し、脱水し、真空過し、濃縮乾固し、27.7ｇの
所期化合物を得る。 得られた化合物はsyn立体配置を有する。 工程Ｅ：２―（２―トリチルアミノ―４―チアゾ
リル）―２―（１―メチルエトキシイミ
ノ）酢酸 27.7ｇの工程Ｄで得られた化合物、150c.c.のジ
オキサン及び65c.c.の2Nソーダの混合物を還流さ
せる。ナトリウム塩が晶出するが、その混合物を
冷却し、真空過し、１：１エーテル／ジオキサ
ン混合物で洗浄し、乾燥し、16.85ｇの粗ナトリ
ウム塩を得る。15.9ｇのこのナトリウム塩を15.9
ｇのジメチルホムアミド、100c.c.の水及び約500c.c.
の水の混合物に溶解し、30c.c.の2N塩酸を加え、
メタノールを追出し、残留物を水で希釈し、真空
過し、洗浄し、乾燥し、得られた9.8ｇの粘稠
生成物を220c.c.の50：50塩化メチレン／メタノー
ル混合物で溶解し、濃縮乾固し、エーテで溶解
し、すり砕き、結晶を真空過し、洗浄し、乾燥
する。4.9ｇの所期の酸を得る。MP170℃。 300mgの粗生成物を２c.c.の塩化メチレンと１c.c.
のメタノールに溶解し、全体を水と塩化メチレン
で希釈し、次いでかきまぜ、結晶を真空過し、
塩化メチレンで洗浄し、次いで水洗し、乾燥し、
230mgの分析用の純化合物を単離する。 分析： 計算：Ｃ％68.77 Ｈ％5.34 Ｎ％ 8.91 Ｓ％6.8
実測： 68.6 5.5 8.8 6.
８ 得られた化合物はsyn立体配置を有する。 工程Ｆ：３―アセトキシメチル―７―〔２―（２
―イソチルアミノ―４―チアゾリル）―
２―（１―メチルエトキシイミノ）アセ
トアミド〕セフ―３―エム―４―カルボ
ン酸 4.89ｇの工程Ｅで得られた酸をアルゴン雰囲気
下に13.5c.c.のジメチルホルムアミドに加える。溶
解後に、その溶液を氷浴で冷却し、1.62ｇのジシ
クロヘキシルカルボジイミドを16c.c.の塩化メチレ
ンに溶解したものを加える。ジシクロヘキシル尿
素が晶出する。その混合物を氷浴中でかきまぜ、
真空過し、塩化メチレンで洗浄し、乾燥し、
1.424ｇのジシクロヘキシル尿素を分離する。
過をメタノール―氷の浴で冷却し、次いで1.41ｇ
の７―アミノセフアロスポラン酸を30c.c.の塩化メ
チレンと1.45c.c.のトリエチルアミンに溶解してな
る溶液を加える。全体を周囲温度で３時間かきま
ぜ、20c.c.の1N塩酸を加え、全体をかきまぜ、デ
カンテーシヨンし、塩化メチレンで抽出し、脱水
し、真空過し、9.05ｇの所期の化合物と最初の
化合物との混合物を得る。 これを塩化メチレンに溶解し、かきまぜながら
結晶化を開始させ、結晶を真空過し、洗浄し、
乾燥し、1.6ｇの最初の純化合物を得る。液を
濃縮乾固し、その残留物を激しくかきまぜながら
イソプロピルエーテルで溶解し、所期化合物であ
る4.91ｇの不溶性の粘稠生成物を単離する。 得られた化合物はsyn立体配置を有する。 例 ４ ３―アセトキシメチル―７―〔２―（２――ア
ミノ―４―チアゾリル）―２―（１―メチルエ
トキシイミノ）アセトアミド〕セフ―３―エム
―４―カルボン酸 4.919ｇの例３で得られた粗生成物を30c.c.の50
％水性ぎ酸に加える。全体を60℃の水浴中でかき
まぜ、水で希釈し、生じたトリフエニルカルビト
ールを真空過し、水で洗浄し、乾燥し、1.39ｇ
のトリフエニルカルビノールを分離する。液を
濃縮乾固し、水で洗浄し、すり砕き、真空過
し、水洗し、乾燥し、800mgの所期化合物を得る。 972mgの粗化合物を４c.c.のメタノールに溶解し、
これを20c.c.のエーテルで希釈し、不容物を真空
過し、洗浄し、乾燥し、404mgの所期の純粋な酸
を分析用として得る。MP200℃。 分析： 計算：Ｃ％44.71 Ｈ％ 4.38 Ｎ％14.48 実測：Ｃ 44.5 4.5 14.1 計算：Ｓ％13.26 実測：13.2 この化合物はsyn立体配置する。 NMR（60MHZ、DMSO）ppm：2.01（CH₂CO）、
二重項9.46 Ｊ＝８Hz（CONH） 6.7（チア
ゾール環のプロトン）。 本発明の化合物の薬理学的研究 インビトロでの活性希釈法 液体媒質中での希釈法 同一量の無菌栄養媒質を配分してある一組の試
験管を用意する。各試験管に量を増加させて研究
化合物を分配し、次いで各試験管に菌株を接種す
る。インキユベーターで37℃において24時間
（24H）又は48時間（48H）インキユベーシヨン
した後、増殖の抑止を光線透過により評価する。
これは最小抑止濃度M.I.C.（μg／cm³で表わされる）
を決定せしめる。 下記の結果が得られた。 〔化合物Ａと称する化合物は、３―アセトキシメ
チル―７―〔２―（２―アミノ―４―チアゾリ
ル）―２―メトキシイミノアセトアミド〕セフ―
３―エム―４―カルボン酸、anti異性体である。〕

【表】

【表】 Proteus Mirabilisによる実験的感染 例２の化合物の活性をマウスでのProteus
Mrabilisによる実験的感染について研究した。 平均体重22ｇの10匹を一群とするマウス群に、
１／４まで希釈したProteus Mirabilis A235株のオ
キソイド肉汁の24時間培養物0.5c.c.を腹腔内注射
により感染させた。 感染させてから１時間、４時間及び24時間後に
所定量の化合物を皮下注射により投与した。 結果は次の通りであつた。

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の式 （ここでR′は２〜４個の炭素原子を有する飽和
   アルキル基を表わし、Ａは水素原子或いは当量の
   アルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシウム又
   は有機アミノ塩基を表わし、波線は基OR′がsyn
   位置にあることを示す） の化合物。 ２ ３―アセトキシメチル―７―〔２―（２―ア
   ミノ―４―チアゾリル）―２―エトキシイミノア
   セトアミド〕セフ―３―エム―４―カルボン酸、
   syn異性体及びそのアルカリ金属、アルカリ土金
   属、マグネシウム又は有機アミノ塩基との塩であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ ３―アセトキシメチル―７―〔２―（２―ア
   ミノ―４―チアゾリル）―２―（（１―メチルエ
   トキシ）イミノ）アセトアミド〕セフ―３―エム
   ―４―カルボン酸、syn異性体及びそのアルカリ
   金属、アルカリ土金属、マグネシウム又は有機ア
   ミノ塩基との塩である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。