Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasu 2-tiazolilo-2-hy- droksyiminooctowego.W polskim opisie patentowym nr 102 925 przed¬ stawiono sposób wytwarzania zwiazków, w któ- 5 rych R oznacza rodnik fenylowy lub grupe he¬ terocykliczna, gdzie otrzymano zwiazki zawiera¬ jace jedynie jeden heteroatom.Wytwarzane zgodne z tym patentem zwiazki róznia sie wiec budowa od zwiazków otrzymywa¬ nych zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, które zawieraja grupe tiazolo, lub aminotiazolu o dwóch heteroatomach.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug obecne¬ go wynalazku odpowiadaja wzorowi 1, w którym Rd oznacza grupe dajaca sie latwo usunac przez hydrolize kwasowa lub przez hydrogenolize, taka jak grupa chloroacetylowa lub tritylowa a R'd o- znacza grupe taka jak Ill.rz-butoksykarbonylowa, tritylowa, trójchloroetylowa, benzylowa, dwuben- zylowa, karbobenzyloksylowa, trójchloroetoksykar- bonylowa, formylowa lub 2-czterowodoropiranylo- wa oraz grupe chloroacetylowa lub rodnik alkilo¬ wy, nasycony lub nienasycony, zawierajacy od 1 do 4 atomów wegla, przy czym rozumie sie, ze gdy R'd oznacza grupe chloroacetylowa, to to sa¬ mo oznacza Rd.Sposób wedlug wynalazku charakteryzuje sie tym, ze dziala sie tiomocznikiem, a nastepnie za¬ sada na zwiazek o wzorze 14, w którym X ozna¬ cza atom chloru lub bromu, zas R'b oznacza atom wodoru, grupe dajaca sie latwo usunac przez hydrolize kwasowa lub przez hydrogenolize, jaka jest grupa III rz. butoksykarbonylowa, tritylowa, trójchloroetylowa, benzylowa, dwubenzylowa, kar¬ bobenzyloksylowa, trójchloroetoksykarbonyIowa, formylowa lub 2-czterowodoropiranylowa lub rod¬ nik alkilowy nasycony lub nienasycony, zawiera¬ jacy od 1 do 4 atomów wegla, ale oznacza rodnik 10 alkilowy o 1—4 atomach wegla, nastepnie otrzy¬ many zwiazek o wzorze 2, w którym R' ma to sa¬ mo znaczenie co R'b a oznacza rodnik alkilowy, zawierajacy od 1 do 4 atomów wegla, poddaje sie dzialaniu bezwodnika kwasu chlorooctowego, 15 halogenku chloroacetylowegp, lub halogenku tri- tylu, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 3, w którym Rd oznacza grupe tritylowa lub chlo¬ roacetylowa a R'd oznacza grupe trójchloroetoksy- karbonylowa, formylowa, 2-czterowodoropiranylo- 20 wa, III rz. — butoksykarbonylowa, tritylowa, trójchloroetylowa, benzylowa, dwubenzylowa lub karbobenzyloksy, grupe chloroacetylowa lub rod¬ nik alkilowy, nasycony lub nienasycony, zawie¬ rajacy od 1 do 4 atomów wegla, przy czym ro- 25 zumie sie, ze gdy R'd oznacza grupe chloroacety¬ lowa, to to samo znaczenie ma Rd, a ale ozna¬ cza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, trak¬ tuje sie zasada a nastepnie kwasem.W sposobie wedlug wynalazku dzialajac na M zwiazek o wzorze 14, w którym X oznacza atom 122 968122 968 3 4 niez zwiazki o wzorze 7, w którym Ri oznacza grupe dajaca sie latwo -usunac przez hydrolize kwasowa lub przez hydrogenolize, R"b oznacza rodnik alkilowy, nasycony lub nienasycony, za- 5 wierajacy od 1 do 4 atomów wegla, zas ale ozna¬ cza rodnik alkilowy, zawierajacy od 1 do 4 ato¬ mów wegla.Przez dzialanie halogenkiem alkilu na zwiazek o wzorze 9 otrzymuje sie zwiazek o wzorze 7, w io którym Ri i ale maja wyzej podane znaczenie.Przy otrzymywaniu powyzszych zwiazków jako pochodna funkcyjna grupy dajacej sie latwo usu¬ nac przez hydrolize* kwasowa lub przez hydroge¬ nolize, stosuje sie w szczególnosci chlorek trity- 15 lu. Pracuje sie przy tym w obecnosci zasady, w szczególnosci trójetyloaminy. Mozna równiez sto¬ sowac i inne zasady, jak inne trójetyloaminy, me- tylomorfoline lub pirydyne.Mozna równiez stosowac inne pochodne funkcyj- 20 ne grup dajacych sie latwo usunac przez hydro¬ lize lub przez hydrogenolize, jak chloromrówczan lub azydomrówczan trzeciorzedowego butylu, chlo¬ romrówczan trójchloroetylu lub dwubenzylu, mie¬ szany bezwodnik mrówkowo-octowy wytworzony 25 in situ, chlorek lub inny halogenek benzylu lub dwubenzylu, bezwodnik ftalowy lub N-karboeto- ksyftalimid.Srodkiem alkilujacym stosowanym do wytwo¬ rzenia zwiazków o wzorze 7 jest w szczególnosci 30 halogenek alkilu, jak jodek alkilu lub siarczan alkilu.W podobny sposób otrzymuje sie zwiazki o wzorze 10, w którym ale oznacza rodnik alkilo¬ wy, zawierajacy od 1 do 4 atomów wegla, zas 35 R'a oznacza nasycony rodnik alkilowy, zawiera¬ jacy od 1 do 4 atomów wegla. Traktujac zwia¬ zek o wzorze 11 srodkiem alkilujacym, otrzymu¬ je sie zwiazek o wzorze 12, który zadaje sie srod¬ kiem bromujacym otrzymujac zwiazek o wzorze 40 13, w którym ale i OR' maja podane wyzej zna¬ czenia.Srodkiem alkilujacym, stosowanym w celu prze¬ ksztalcenia zwiazków o wzorze 11 w zwiazki o wzorze 12 jest w szczególnosci halogenek alkilu, 45 jak chlorek, bromek lub jodek alkilu lub siar¬ czan alkilu, zawierajacy od 1 do 4 atomów we¬ gla.Srodkiem bromujacym, stosowanym w szczegól¬ nosci w celu przeksztalcenia zwiazków o wzorze 50 12 w zwiazki o wzorze 13 jest brom.Zasada stosowana po dzialaniu zwiazku o wzo¬ rze 13 na tiomocznik jest w szczególnosci we¬ glan lub kwasny weglan metalu alkalicznego. Mo¬ zna wiec stosowac rozcienczony weglan sodowy 55 lub potasowy, lub octan potasowy.Stwierdzono, ze konfiguracja syn lub anty zwia¬ zana jest z konfiguracja zwiazków o wzorze 2, poniewaz konfiguracje otrzymanych zwiazków, po¬ czawszy od zwiazków o wzorze 2, mozna zacho- 60 wac w trakcie syntezy.Konfiguracja zwiazków o wzorze 2 zalezy od kilku parametrów, odgrywajacych role w ich wy¬ twarzaniu. chloru, R'b oznacza atom wodoru, grupe dajaca sie latwo usunac przez hydrolize kwasowa lub przez hydrogenolize, lub rodnik alkilowy, nasycony lub nienasycony, zawierajacy od 1 do 4 atomów we¬ gla, ale oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, dziala sie tiomocznikiem lub zasada otrzy¬ mujac zwiazek o wzorze 2, w którym R' oznacza atom wodoru, rodnik III rz. butoksykarbonylu lub tritylu, lub rodnik alkilowy, nasycony lub nie¬ nasycony, zawierajacy od 1 do 4 atomów wegla, zas ale oznacza rodnik alikilowy, zawierajacy od 1 do 4 atomów wegla i zwiazek ten traktuje sie pochodna funkcyjna grupy dajacej sie latwo usu- najL.przez^hydrolize kwasowa lub przez hydroge- npyfce i i jotrzymany* zwiazek o wzorze 3, w któr rym Rd, R'd i "ale traktuje sie zasada a nastep¬ nie kwasem. » W ^procesie wytwarzania zwiazków o wzorze 1 pochodnafiinkcyjna grupy dajacej sie latwo usu¬ nac przez hydrolize* kwasowa lub przez hydroge¬ nolize jest w szczególnosci chlorek tritylu, sto¬ sowany w obecnosci trójetyloaminy lub innych trzeciorzedowych zasad aminowych, jak innych trójalkiloamin, metylomorfoliny lub pirydyny.Mozna równiez stosowac i inne pochodne funk¬ cyjne grup dajacych sie latwo usunac przez hy¬ drolize kwasowa lub przez hydrogenolize. Spo¬ sród tych pochodnych mozna wymienic chloro¬ mrówczan trzeciorzedowego butylu wytworzony in situ lub azydomrówczan trzeciorzedowego butylu, chloromrówczan trójchloroetylu lub benzylu, mie¬ szany bezwodnik mrówkowo-octowy wytworzony in situ, chlorek lub inny halogenek benzylu lub dwubenzylu, bezwodnik ftalowy lub N-karboeto- ksyftalamid.Pochodna funkcyjna grupy chloroacetylowej jest w szczególnosci bezwodnik chlorooctowy lub halogenek, jak chlorek jednochloroacetylu.W przypadku, gdy reakcje majaca na celu o- tfzymanie zwiazku o wzorze 3, przeprowadza sie z halogenkiem chloroacetylu, to zaleca sie pra¬ cowac w obecnosci srodka zasadowego, identycz¬ nego jak wymienione wyzej.Zasada stosowana do zmydlania zwiazku o wzo¬ rze 5 lub 3 jest w szczególnosci weglan sodo¬ wy, lecz mozna równiez stosowac i inne zasady, jak weglan potasowy lub barowy.Kwasem stosowanym do wyodrebnienia kwasu 0 wzorze 4 lub 1 jest w szczególnosci rozcienczony kwas chlorowodorowy, lecz mozna równiez stoso¬ wac kwas octowy lub kwas mrówkowy.W celu wytworzenia zwiazku posredniego o wzorze 6, w którym R' oznacza atom wodoru lub grupe dajaca sie latwo usunac przez hydrolize kwasowa lub przez hydrogenolize, lub rodnik al¬ kilowy, nasycony lub nienasycony, zawierajacy od 1 do 4 atomów wegla, zas ale oznacza rodnik al¬ kilowy, zawierajacy od 1 do 4 atomów wegla.W zalecanej formie wykonania tego sposobu za¬ sada, która stosuje sie w celu otrzymania zwiaz¬ ku o wzorze 2 jest octan potasowy. Mozna jed¬ nak równiez stosowac rozcienczone weglany i kwasne weglany metali alkalicznych, sodowe i po¬ tasowe.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie rów- Stwierdzono, ze gdy dzialanie tiomocznika na zwiazki o wzorze 6 zachodzi badz w rozpuszczal- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60122 968 5 6 niku uwodnionym, jak uwodnionym acetonie lub uwodnionym etanolu, badz w temperaturze poko¬ jowej, dzialajac dokladnie stechiometryczna ilos¬ cia tiomocznika, jak tez w dostatecznie krótkim czasie rzedu 1 do 3 godzin, badz tez zachowujac wszystkie powyzsze warunki na raz, to otrzymu¬ je sie izomer syn.Wytwarzanie zwiazków o okreslonym wyzej wzorze 2, w postaci syn polega na podzialaniu tio¬ mocznikiem na zwiazek o okreslonym wyzej wzo¬ rze 6, przy czym badz pracuje sie w rozpuszczal¬ niku uwodnionym, badz pracuje sie w tempera¬ turze pokojowej w obecnosci dokladnie stechio- metrycznej ilosci tiomocznika i prowadzi reakcje w czasie ograniczonym do kilku godzin, badz tez pracuje w polaczonych razem warunkach poda¬ nych wyzej.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku, a w szczególnosci te, które maja postac syn, maja silne dzialanie antybiotyczne z jednej strony na bakterie Gram-dodatnie, jak stdlilokó- ki, straptokoki, zwlaszcza stafriokoki odporne na penicyline, z drugiej zas strony na bakterie Gram-ujemne, zwlaszcza na bakterie typu Coli, jak Klebsiella, Salmonella i Proteus.Wlasnosci te sprawiaja, ze sa one farmaceuty¬ cznie dopuszczalne do stosowania jako srodki me¬ dyczne, w leczeniu zakazen drobnoustrojami wra¬ zliwymi na te leki, a w szczególnosci stafilokok- koz, takich jak posocznice stafilokokowe, zlosli¬ wych stafilokokkoz twarzy i skóry, ropnych za¬ palen skóry, zakaznych i ropiejacych ran, wagli¬ ków, wrzodów, rózy, ostrych stafilokokkoz pier¬ wotnych i pogrypowych, oskrzelowych zapalen pluc, ropni pluc.Powyzsze srodki farmaceutycznie dopuszczalne, moga byc równiez stosowane jako srodki medycz¬ ne w leczeniu zakazen bakteriami typu Coli i za¬ kazen towarzyszacych, zakazen bakteriami Pro¬ teus, Klebsiella i Salmonella i innych zakazen, spowodowanych bakteriami Gram-ujemnymi.Wytwarzane zwiazki mozna stosowac do spo¬ rzadzania kompozycji farmaceutycznych, zawiera¬ jacych jako glówny skladnik co najmniej jeden z tych zwiazków, a w szczególnosci jeden z opisa¬ nych w przykladach zwiazków o konfiguracji syn.Sposród kompozycji nalezy w szczególnosci wy¬ mienic kompozycje farmaceutyczne, które zawie¬ raja jako substancje aktywna co najmniej jeden ze zwiazków o ogólnym wzorze 1.Kompozycje te moga byc aplikowane doustnie, doodbytniczo, pozajelitowo lub miejscowo, pod¬ skórnie lub do blon sluzowych.Moga one byc stale lub ciekle i wystepowac w postaciach farmaceutycznych, powszechnie stoso¬ wanych w medycynie czlowieka, jak na przyklad tabletek, prostych lub drazetowanych, galaretek, granulek, czopków, preparatów do zastrzyków, pomadek, kremów, zelów preparowanych znany¬ mi metodami. Srodek aktywny lub srodki aktyw¬ ne mozna mieszac z nosnikami powszechnie sto¬ sowanymi w tego rodzaju kompozycjach farma¬ ceutycznych, jak z talkiem, guma arabska, lakto¬ za, skrobia, stearynianem magnezowym, maslem kakaowym, z nosnikami wodnymi i niewodnymi, tluszczami pochodzenia zwierzecego lub roslinne¬ go, pochodnymi parafinowymi, glikolami, rózny¬ mi srodkami zmiekczajacymi, dyspergatorami lub * emulgatorami, srodkami konserwujacymi.Aplikowana dawka zalezy od leczonego scho¬ rzenia, przyczyny sprawczej, sposobu aplikacji i stosowanego produktu. Moze ona na przyklad wy¬ nosic od 0,250 g do 4 g dziennie przy aplikacji doustnej dla czlowieka lub tez od 0,500 do 1 g trzy razy dziennie, domiesniowo.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku bez jego ograniczenia.Przyklad I: Kwas 2-/2-trityloamino-4-tiazo- lilo/-2-tritylohydroksyimino-octowy Etap A: 2-/2-amino-4-tiazolilo/-2-hydroksyimino- -octan etylu. 2 g Y"cnloro"a-°ksimmoace^ylooctanu etylu u- mieszcza sie w 5 ml etanolu i 0,76 g tiomocznika i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 16 godzin, wykrystalizowuje chlorowodorek, rozcien¬ cza 5 ml eteru, odsacza, przemywa mieszanina etanolu z eterem (1:1), a nastepnie eterem i otrzy¬ muje 1,55 g chlorowodorku. 1,55 g otrzymanego chlorowodorku rozpuszcza sie w temperaturze 40°—50°C w 8 ml wody, po czym zobojetnia sie do pH 5—6 przez dodanie oc¬ tanu sodowego i wykrystalizowuje wolna amine, która wymraza sie a nastepnie odsacza, przemy¬ wa woda, suszy i otrzymuje 1,22 g izomeru anty o temperaturze topnienia 154°C.Lugi macierzyste i z przemywania wielu prób laczy sie razem, zateza, dodaje wody, przemywa eterem, dodaje kwasnego weglanu sodowego, od¬ sacza, przemywa woda i otrzymuje 1,9 g produk¬ tu, rozdzielajacego sie na dwie plamy w chroma¬ tografii cienkowarstwowej, oczyszcza przez chro- matografowanie na zelu krzemionkowym przez wymycie eterem. Czyste frakcje izomeru syn la¬ czy sie, zateza, zwilza eterem, saczy, suszy i otrzy¬ muje 50 mg tego izomeru.Etap B: 2-/2-trityloamino-4-tiazolilo/-2-tritylo-hy- droksyimino-octan etylu.Do roztworu 5,4 g produktu wytworzonego w etapie A w 54 ml chloroformu i 7,5 ml trójetylo- aminy dodaje sie w temperaturze +10°C roztwór 15 g chlorku tritylu w 30 ml chloroformu. Po jednogodzinnym odstaniu sie, przemywa sie 40 ml wody, 20 ml wody zawierajacymi 4 ml normal¬ nego kwasu chlorowodorowego, dekantuje, odwad¬ nia i zateza do suchosci.Pozostalosc umieszcza sie w 10 ml eteru, do¬ daje 50 ml metanolu, miesza, odsacza, przemy¬ wa mieltainioieim i oibnzymaije sie w djwócli rautach 14,2 g spodziewanego produktu.Etap C: Kwas 2-/2-trityloamino-4-tiazolilo/-2-tri- tylohydroksyimino-octowy. 10,5 g estru otrzymanego w etapie B dyspergu¬ je sie w 55 ml dioksanu w temperaturze bliskiej wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym dodaje sie powoli 17 ml 2-normalnego roztworu weglanu sodowego. Kontynuuje sie ogrzewanie przy umiar¬ kowanym wrzeniu pod chlodnica zwrotna, ochla¬ dza i odsacza wydzielona sól. Sól umieszcza sie w mieszaninie 60 ml chlorku metylenu, 20 ml wo- 15 tt 25 30 35 40 45 50 95 •0122 968 dy i 2 ml kwasu octowego. Wydzielony kwas od¬ sacza sie, przemywa woda i otrzymuje w pierw¬ szym rzucie 7 g tego kwasu.Z lugu macierzystego odparowuje sie dioksan, dodaje 20 ml chlorku metylenu, 10 ml wody i ml kwasu octowego. W drugim rzucie wyodrebnia sie 1,5 g tego samego produktu. Lacznie otrzymuje sie 8,5 g produktu.Analiza: C43H33O3N3S • 0,5 H20 Obliczono: C — 75,85% H — 5,03°/o, N — 6,17v/o, S — 4,7% Znaleziono: C — 75,8P/o, H — 4,9%, N — 5,9%, S — 4,6% Przyklad II: Kwas 2-/2-trityloamino-4-tiazo- lilo/-2-metoksyimino-octowy.Etap A: 2-/2-amino-4-tiazolilo/-2-metoksyimin -octan etylu. 1 g Y-chloro-a-metoksyimino-acetylooctanu etylu wprowadza sie do 3 ml bezwodnego etanolu i do¬ daje 0,42 g sproszkowanego tiomocznika, po czym miesza w temperaturze pokojowej w ciagu okolo 2 godzin. Nastepnie rozciencza 60 ml eteru, krys¬ talizuje otrzymany "chlorowodorek, miesza, odsa¬ cza, przemywa, suszy i otrzymuje 635 mg chlo¬ rowodorku. Rozpuszcza sie go w 4 ml wody w temperaturze 50°C, dodaje octanu potasowego do pH 6 i wykrystalizowuje wolna amine, która ochladza sie, odsacza, przemywa woda, suszy i o- trzymuje 270 mg spodziewanego produktu o tem¬ peraturze topnienia 161°C.Otrzymany produkt ma konfiguracje syn.RMN /CDCI3 60 MHz) p.p.m.: 4 /N-OCH3/, 6,7/ /proton pierscienia tiazolowego/.Etap B: 2-/2-trityloamino-4-tiazolilo/-2-metoksy- imino-octan etylu. 4,6 g produktu otrzymanego jak w poprzednim etapie rozpuszcza sie w 92 ml chlorku metylenu w temperaturze 30°C. Ochladza sie do —10°C, dodaje 2,9 ml trójetyloaminy, ochladza znów do temperatury —35°C, dodaje w ciagu 15 minut 6,1 g chlorku tritylu, pozwala sie az wróci do tempe¬ ratury pokojowej i pozostawia na 2,5 godziny.Nastepnie przemywa sie woda, potem 0,5-nor- malnym kwasem chlorowodorowym i roztworem wodnym octanu sodowego. Odwadnia sie, zateza, dodaje eteru, zateza od nowa, rozpuszcza w meta¬ nolu, dodaje wody T eteru, pozostawia do krysta¬ lizacji, odsacza, przemywa eterem i otrzymuje 6,15 g spodziewanego produktu o temperaturze topnienia 120°C.Otrzymany produkt ma kofiguracje syn.Etap C: Kwas 2-/2-trityloamino-4-flazolilo/-2-me- toksyimino-octowy. 7,01 g estru otrzymanego w etapie B rozpuszcza sie w 35 ml dioksanu. Podgrzewa sie na lazni olejowej do 110°C i dodaje w ciagu 5 minut 9 ml 2-normalnego roztworu weglanu sodowego, pozo¬ stawia na przeciag 30 minut, mieszajac, pod chlod¬ nica zwrotna. Wykrystalizowuje sól sodowa, któ¬ ra po ochlodzeniu odsacza sie, przemywa dioksa¬ nem a nastepnie eterem i otrzymuje w pierwszym rzucie 5,767 g soli. Roztwór macierzysty zateza sie i otrzymuje w drugim rzucie 1,017 g, a wiec lacznie 6,784 g soli. 3,06 g tej soli wprowadza sie do 65 ml chlorku metylenu i 6,5 ml 2N kwasu chlorowodorowego, przemywa woda, suszy i zateza do sucha w celu otrzymania odpowiedniego wolnego kwasu.Otrzymany produkt ma konfiguracje syn. 5 RMN (DMSO, 60 MHz) p.p.m.: 3,68 (N—OCH3), 6,6 (proton pierscienia tiazolowego). 2-/2-amino-4-tiazolilo/2-metoksyimino-octan ety¬ lu sjtosowany w przykladzie II wytwarza sie w nastepujacy sposób: 10 Etap A': 2-acetylo-2-metoksyimino-octan etylu. 180 g surowego 2-acetylo-2-hydroksyimino-octa- nu etylu wprowadza sie do 900 ml czystego aceto¬ nu. W temperaturze 10°, w atmosferze azotu, do¬ daje sie 234 g weglanu potasowego a nastepnie w 103 ml siarczanu dwumetylowego. Miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej, dodaje lodu, wlewa do 4 litrów wody, ekstrahuje chlor¬ kiem metylenu, przemywa woda,. odwadnia i od- destylawuje rozpuszczalmki. Otrzymuje sie 185 g 20 spodziewanego produktu.Etap B': 4-bromo-2-metoksyimino-acetylooctan ety¬ lu.W g produktu otrzymanego w etapie A wpro¬ wadza sie do 1 litra chlorku metylenu i dodaje 20 200 mg kwasu p-toluenosulfonowego. W tempe¬ raturze 20°C wprowadza sie 1/10 czesc roztworu 191 g czystego bromu w 200 ml chlorku metylenu.Gdy reakcja dobiegnie konca dodaje sie w ciagu godziny w temperaturze 20°C reszte roztworu bro- 30 mu po czym pozwala sie temperaturze wzrosnac do 25°C w celu zakonczenia reakcji. Roztwór wle¬ wa sie do wody z lodem, ekstrahuje chlorkiem metylenu, odwadnia i oddestylowuje rozpuszczal¬ nik. Otrzymuje sie 268 g spodziewanego produk- 35 tu.Etap C': 2-/2-amino-4-tiazolilo/-2-metoksyimino-oc- tan etylu. 80 g tiomocznika wprowadza sie do 270 ml eta¬ nolu i 540 ml wody. W atmosferze azotu wpro- 40 wadza sie w ciagu pól godziny 268 g produktu otrzymanego w etapie B w 270 ml etanolu. Roz¬ twór miesza sie w ciagu 1 godziny w tempera¬ turze 20°G. Po ochlodzeniu do temperatury 15°C dodaje sie malymi porcjami kwasnego weglanu 45 potasowego az do osiagniecia pH 5, po czym od¬ sacza sie, przemywa woda, suszy i otrzymuje 133,8 g spodziewanego produktu. Otrzymany pro¬ dukt jest identyczny z produktem otrzymanym w etapie A.W Przyklad III. Kwas 2-/2-trityloamino-4-tiazo- lilo/-2-/2-propenylo/-oksyimino/-octowy.Etap A: 2-/2-amino-4-tiazolilo/-2-//2-propenylo/- -oksimino/-octan etylu, a) 9,7 g 2-hydroksyimino-4-chloro-acetylooctanu 55 etylu, 30 ml acetonu i 9,15 ml 3-jodopropenu o- chladza sie w lodzie i dodaje 27,5 ml 2-normalne¬ go roztworu weglanu sodowego, po czym pozosta¬ wia na przebieg 1,5 godziny w temperaturze po¬ kojowej. 60 b) Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 3,8 g tiomocznika, podgrzewa w ciagu 15 minut do tem¬ peratury 60°C, utrzymuje w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 45 minut, odpedza aceton, dodaje chlorku metylenu, wody, weglanu potasowego, mie- •5 sza, dekantuje, ekstrahuje chlorkiem metylenu,9 odwadnia, zateza do sucha i otrzymuje 9,75* g po¬ zostalosci, która chromatografuje sie na krzemion¬ ce wymywajac eterem, wyodrebniajac 2,7 g pro¬ duktu, który wprowadza sie do eteru izopropy¬ lowego, odsacza krysztaly, przemywa i suszy. O- trzymuje sie 783 mg spodziewanego produktu o temperaturze topnienia 100°C. Otrzymany pro¬ dukt ma konfiguracje syn.Etap B: 2-/i2-triityloamiirK)-4^iazoliloi/-2-//2r5ro|peny- lo/-oksyfmino/-octan etylu.Miesza sie razem 511 mg produktu wytworzo¬ nego w etapie A, 0,92 ml dwumetyloformamidu, 1,8 ml chlorku metylenu i 0,29 ml trójetyloaminy, po czym ochladza do temperatury —15°C i do¬ daje 615 mg chlorku tritylu. Mieszanine pozosta¬ wia sie w ciagu 1,5 godziny az dojdzie do tem¬ peratury pokojowej, dodaje 2 ml 1-normalnego kwasu chlorowodorowego, a nastepnie 5 ml wody, dekantuje, odwadnia, zateza do sucha i otrzymu¬ je 1,28 g surowego produktu.Otrzymany produkt ma konfiguracje syn.Etap C: Kwas 2-/2-trityloamino-4-tiazolilo/-2-//2- propenylo/-oksyimino/-oct 1,28 g produktu otrzymanego w etapie B, 6,2 ml dioksanu i $ ml 2-normalnego roztworu weglanu sodowego podgrzewa sie do 120°C, po czym ogrze¬ wa do wrzenia w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna, wykrystalizowuje sól, odsacza ja i prze¬ mywa mieszanina eteru z dioksanem, suszy i wy¬ odrebnia 805 mg produktu, który wprowadza sie do 10 ml chlorku metylenu i 3 ml 1-normalnego. kwasu chlorowodorowego, miesza do rozpuszczenia; dekantuje odwadnia, zateza do sucha, miesza z ete¬ rem, odsacza i otrzymujeJ 715 mg spodziewanego produktu o temperaturze topnienia 170°C.Otrzymany produkt ma konfiguracje syn.Przyklad IV. Kwas 2-./2-trityloamino-4-tiazo- lilo/-2-/etoksyimino/-octowy.Etap A: 2-/2-amino-4-tiazolilo/-2-etoksyimino-octan etylu. a) 19,4 g Y-chl°r°Ha-oksyimino-acetooctanu etylu wprowadza sie do mieszaniny 60 ml acetonu i 14,3 ml siarczanu dwuetylowego, chlodzi w ciagu 10 minut na lazni z lodem i dodaje w ciagu 30 mi¬ nut 55 ml 2-normalnego roztworu weglanu sodo¬ wego i miesza przez 40 minut. b) Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 7,6 g tiomocznika, podgrzewa w ciagu 20 minut do tem¬ peratury 55°C, odpedza aceton, dodaje octanu ety¬ lu i 6,9 g weglanu potasowego, miesza, dekantuje, ekstrahuje octanem etylu, odwadnia i zateza do sucha. 17,4 g wydzielonej pozostalosci chromato¬ grafuje sie na krzemionce wymywajac eterem.Otrzymany produkt zadaje sie eterem izopropylo- wym, odsacza, przemywa, suszy i otrzymuje 2,8 g spodziewanego produktu o temperaturze topnienia 129°C.Otrzymany produkt ma konfiguracje syn.Etap B: 2-/2-trityloamino-4-tiazoliló/-2-etoksyimino- -octan etylu. 3,16 g produktu otrzymanego w etapie A wpro¬ wadza sie w atmosferze gazu obojetnego do mie¬ szaniny 6 ml bezwodnego dwumetyloformamidu, 12 ml chlorku metylenu i 1,89 ml trójetyloaminy, po czym ochladza sie do temperatury —15°C ido- 968 10 daje powoli 3,98 g chlorku tritylu. Mieszanine re¬ akcyjna pozostawia sie w spokoju w ciagu pól godziny az dojdzie do temperatury +10°C, a na¬ stepnie utrzymuje w ciagu trzech i pól godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie do mieszaniny dodaje sie 13 ml 1-normalnego roztworu kwasu ohlorowodorowego, miesza, dekamtuje, przemywa 1- -noirmalnym roztworem kwasu chlorowodorowego, a po tym woda, przy czym ekstrahuje chlorkiem metylenu, suszy, zaitezia do sucha i otrzymuje 7,89 g surowej pozostalosci.Etap G: Kwas 2-/2-trityloamino-4-tiazolilo/-2-eto- ksyimino-octowy. 7,89 g produktu otrzymanego w etapie B wpro¬ wadza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 110°C do mieszaniny 40 ml dioksanu i 19,5 ml 2-normalnego roztworu weglanu sodowego, po czym odsacza sie, przemywa mieszanina eteru z dioksanem a nastepnie samym eterem i suszy.Otrzymuje sie 6,25 g soli sodowej, która wprowa¬ dza; sie do mieszaniny 60 ml chlorku metylenu i 20 ml 1-normalnego kwasu chlorowodorowego, miesza obie fazy, dodaje 20 ml metanolu, dekan¬ tuje,- przemywa woda, ekstrahuje mieszanina chlor¬ ku metylenu z metanolem, odwadnia, zateza i wy¬ odrebnia 5,85 g czystego kwasu 2-/2-trityloamino- -4-tiazolilo/-2-etoksyimino-octowego.Otrzymany produkt ma strukture syn.Przyklad V. Kwas 2-/2-trityloamino-4-tiazo- lilo/-2-/l-metylo-etoksyimino/-octowy.Etap A: 2-acetylo-2-/l-metylo-etoksyimino/-octan etylu. 39,8 g 2-acetylo-2-hydroksyimino-octanu etylu zadaje sie 200 ml czystego acetonu, ochladza na lazni z lodem i dodaje 52 g weglanu potasowego, a nastepnie w ciagu pól godziny 25 ml 2-jodopro- panu, po czym miesza sie w ciagu 2 godzin, dodaje 800 ml wody i 500 ml chlorku metylenu, miesza, dekantuje, ekstrahuje powtórnie chlorkiem mety- 40 lenii, odwadnia, przesacza, zateza i otrzymuje 41,5 g spodziewanego produktu.Etap B: 4-bromo-2-/l-metylo-etoksyimino/-acetylo- octan etylu. 41,5 g produktu otrzymanego w etapie poprzed- 45 nim zadaje sie 190 ml chlorku metylenu zawiera¬ jacego slady kwasu p-toluenosulfonowego, miesza i dodaje w ciagu godziny w temperaturze pokojo¬ wej roztworu 11,9 ml bromu w 50 ml chlorku metylenu, po czym miesza sie, dodaje wody z lo- 50 dem, dekantuje, powtórnie ekstrahuje chlorkiem metylenu, powtórnie przemywa woda z lodem, od¬ wadnia, zateza i otrzymuje 55 g spodziewanego produktu.Etap C: 2-/2-amino-4-tiazolilo /-2Vl-metylo-etoksy- 55 imino/octan etylu. 14,9 g tiomocznika zadaje sie 53 ml etanolu i 105 ml wody i dodaje w ciagu 40 minut roztwo¬ ru 55 g produktu wytworzonego w etapie B w 55 ml etanolu. 60 Nastepnie miesza sie w ciagu 2,5 godziny w tem¬ peraturze pokojowej, dodaje 220 ml 10°/o-go roz¬ tworu wodnego kwasnego weglanu sodowego, mie¬ sza, odsacza, przemywa, suszy i otrzymuje 42,15 g surowego produktu, który chromatografuje sie W na krzemionce wymywajac eterem, oddziela frak-122 WB 11 12 cje bogata w spodziewany produkt, która zateza sie, a wydzielone krysztaly zadaje eterem izopro- pylowym, odsacza, przemywa i otrzymuje 10,75 g spodziewanego produktu.Otrzymany produkt ma konfiguracje syn.Etap D: 2^2-trityloamino-4-tiazolilo/-2-/l-metylo- -etoksyimino/-octan etylu. 11 g produktu otrzymanego w etapie C zadaje sie 20 ml bezwodnego dwumetyloformamidu, 40 ml chlorku metylenu i 6,2 ml trójetyloaminy. Mie¬ szanine ochladza sie i dodaje powoli 13,2 g chlor¬ ku tritylu, miesza w ciagu 2,5 godziny, dodaje 43 ml 1-normalnego roztworu kwasu chlorowodoro¬ wego, miesza, dekantuje, zalewa ponownie 40 ml wody, ekstrahuje chlorkiem metylenu, odwadnia, przesacza, zateza do sucha i otrzymuje 27,7 g spo¬ dziewanego produktu.Otrzymany produkt ma konfiguracja.; syn.Etap E: Kwas 2-/2-trityloamino-4-tiazolilo/-2-/l- -metylo-etoksyimino/-octowy.Mieszanine 27,7 g produktu otrzymanego w eta¬ pie D, 150 ml dioksanu i 65 ml 2-normalnego roztworu weglanu sodowego ogrzewa sie; w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym ochla¬ dza sie, odsacza wykrystalizowana sól sodowa, przemywa mieszanina eteru i dioksanu (1:1), su¬ szy i otrzymuje 16,85 g surowej soli sodowej. 15,9 g tej soli sodowej rozpuszcza sie w 15,9 g dwume¬ tyloformamidu, 100 ml wody i okolo 500 ml me¬ tanolu. x Nastepnie dodaje sie 30 ml, 2-normalnego roztworu kwasu chlorowodorowego, odpedza me¬ tanol, rozciencza woda, odsacza, przemywa, suszy, zadaje 9,8 g otrzymanego lepkiego produktu 220 ml mieszaniny chlorku metylenu z metanolem (1:1), zateza do sucha, zadaje eterem, rozciera, odsacza krysztaly, przemywa i suszy. Otrzymuje sie 4,5 g spodziewanego produktu kwasu o temperaturze okolo 170°C.W celu otrzymania próbki analitycznej rozpusz¬ cza sie 300 mg surowego produktu w 2 ml chlor* ku metylenu i 1 ml metanolu, rozciencza woda i chlorkiem metylenu, miesza, odsacza krysztaly, przemywa chlorkiem metylenu i woda, suszy i otrzymuje 230 mg czystego produktu do anali¬ zy.Analiza: Obliczono: C 68,77%, H 5,34%^ N 8,91%, S 6,8% Znaleziono: C 68,6%, H 5,5%, N 8,8%, S 6,8%.Otrzymany produkt ma konfiguracje syn.Przyklad VI. Kwas 2-/2-trityloamino-4-tiazo- lillo/-2-e1jolklsyiimdino- Etap A: 2-/2-trityloamino-4-tiazolilo/-2-hydroksy- lilo n2-ieitoksyimin-o-octowy. 11,5 g izomeru anty 2-/2-amino-4-tiazolilo/-2-hy- droksyimino-octanu etylu, wytworzonego jak w etapie A przykladu I, zadaje sie 90 ml bezwod¬ nego dwumetyloformamidu i dodaje 24 ml trój- etyloaminy. Nastepnie dodaje sie malymi porcjami w ciagu 0,5 godziny 47,6 g chlorku tritylu, pozo¬ stawia az sie samorzutnie ogrzeje w ciagu 2,5 go¬ dziny, dodaje 150 ml 2-normalnego roztworu kwa¬ su chlorowodorowego i 600 ml wódy, po czym miesza sie w ciagu 15 minut, rozciera trzykrotnie z eterem, zadaje mieszanina metanolu, trójetyloa- miny i wody, miesza, odsacza, przemywa, suszy i otrzymuje 60,2 g spodziewanego produktu, 3,4 g surowego produktu przekrystalizowuje sie z mie¬ szaniny chlorku metylenu i metanolu i otrzymuje 3 g czystego produktu o temperaturze topnienia 5 260°C.Etap B: 2-/2-trityloamino-4-tiazolilo/-2-etoksyimi- no-octan etylu, izomer anty. 11,5 g produktu otrzymanego w etapie A i 5,85 g weglanu potasowego zadaje sie 25 ml bezwod w nego dwumetyloformamidu, ochladza do tempera¬ tury 15°C i dodaje 16,7 ml siarczanu etylu, po czym pozostawia na przeciag 4 godzin w tempera¬ turze pokojowej, dodaje 420 ml wody i 250 ml octanu etylu, miesza, dekantuje, przemywa woda, 15 ekstrahuje octanem etylu, odwadnia, odsacza, za¬ daje etanolem, pozostawia do krystalizacji, prze¬ mywa, rozciera, suszy i otrzymuje 6,6 g spodzie¬ wanego produktu o temperaturze topnienia 165°C.Produkt ten mozna przekrystalizowac w nastepu- 20 jacy sposób: 797 mg surowego produktu rozpuszcza sie w mieszaninie chlorku metylenu i etanolu (1:1), prze¬ sacza, zateza w celu odparowania chlorku mety¬ lenu i pozostawia do krystalizacji produkt, który 25 odsacza sie, przemywa, suszy i otrzymuje 596 mg produktu czystego.Etap C: Kwas 2V2-trityloamino-4-tiazolilo/-2-eto- ksyimino-octowy, izomer anty. 7,29 g produktu wytworzonego w etapie B za- 30 daje sie 45 ml dioksanu i 9 ml 2-normalnego roz¬ tworu weglanu sodowego, po czym ogrzewa sie na lazni wodnej do temperatury 50°C, mieszajac w ciagu 1 godziny i 50 minut, a nastepnie ochladza, zaszczepia w celu wywolania krystalizacji w wo- 35 dzie z lodem, odsacza, przemywa i otrzymuje 4,2 g soli sodowej. Sól te zadaje sie 50 ml chlorku me¬ tylenu, 40 ml wody i 11 ml 1-normalnego kwasu chlorowodorowego, miesza, dekantuje, ekstrahuje, przemywa, odwadnia, przesacza, zateza do sucha, 4d pozostalosc zadaje 30 ml eteru, miesza, odsacza krysztaly, przemywa eterem i otrzymuje 3,27 g spodziewanego produktu o temperaturze topnienia okolo 200°C z rozkladem.RMN (60 MHz, CDC13) ppm= 45 7,66 (proton pierscienia tiazolowego) 7,36 (protony grupy tritylowej) Przyklad VII: Kwas 2^/2jtrityloamiino-4-tiazo- hloi/-2-/l-metyloeftokisyimino/-ootowy, izomer anty.Etap A: 2rVi2JtriityloaminoH4i-itiiaz)oliilo/-i2-/il-metylo- 50 etoksyiimioaZ-octan etylu, izomer araity. 6,86 g izomeru anty 2V2-trityloamino-4-tiazoli- lo/-2-hydroksyimino-octanu etylu, wytworzonego jak w etapie A przykladu VI, zadaje sie 3,51 g weglanu potasowego w 15 ml dwumetyloformami- 55 du i 7,7 ml jodku izopropylu. Mieszanine pozo¬ stawia sie na przeciag 4,5 godziny, dodaje 250 ml wody destylowanej i 150 ml octanu etylu, mie¬ sza, dekantuje, przemywa, ekstrahuje octanem ety¬ lu, odwadnia, przesacza, zateza do -sucha, zadaje 60 etanolem, pozostawia po zaszczepieniu do krysta¬ lizacji, odsacza, przemywa, rozciera i otrzymuje 3,25 g spodziewanego produktu o temperaturze topnienia 182°C.Etap B: Kwas 2-/2-trityloamino-4-tiazolilo/-2-/l- w -metyloetoksyimino/-octowy1 izomer anty.122 068 13 14 6,8 g produktu otrzymanego w poprzednim eta¬ pie A zadaje sie 41 ml dioksanu i 8,15 ml 2-nor- malnego roztworu weglanu sodowego, po czym ogrzewa na lazni wodnej do temperatury 55°C w ciagu 2 godzin, a nastepnie ochladza, dodaje 9,5 ml 2-normalnego roztworu kwasu chlorowodoro¬ wego do pH 2—3, opedza dioksan, pozostawia do krystalizacji, rozciencza woda, miesza, przemywa, rozciera z eterem, suszy i otrzymuje 5,87 g spo¬ dziewanego produktu o temperaturze topnienia 240°C z rozkladem.RMN /CDC13, 60 MHz/ ppm = 7,66 (proton piers- scienia tiazo- lowego) 7,31 (grupa trity- lowa).Przyklad VIII: Kwas 2-/2-trityloamino-4-tia- zolilo/-2*/2-propenylooksyimino/-octowy, izomer anty.Etap A: 2^(2-trityloami!no-4-tiazolilo/2/-propeiiylok- syinxmo/-octaetylu, izomerainity. 6,86 g izomeru anty 2-/2-trityloamino-4-tiazolilo/- -2-hydroksyimino-octanu etylu, wytworzonego jak w etapie A przykladu VI, zadaje sie 3,51 g we¬ glanu potasowego, 15 ml dwumetyloformamidu i 7 ml jodku allilu. Nastepnie miesza sie w ciagu 5 godzin w temperaturze pokojowej, dodaje 250 ml wody i 150 ml octanu etylu, miesza, dekantuje, przemywa, ekstrahuje octanem etylu, odwadnia, przesacza, zateza do sucha, zadaje etanolem, za¬ szczepia w celu zapoczatkowania krystalizacji, o- ehladza w wodzie z lodem, pozostawia do krysta¬ lizacji, mieszajac, w ciagu pól godziny, odsacza, przemywa krysztaly i otrzymuje 4,72 g spodzie¬ wanego produktu.Produkt ten oczyszcza sie w nastepujacy spo¬ sób: 215 mg powyzszego produktu rozpuszcza sie w 2 ml etanolu i 2 ml Chlorku metylenu. Przesacz zateza sie, rozciencza etanolem i pozostawia do krystalizacji w wodzie z lodem, po czym odsa¬ cza sie, przemywa, suszy i otrzymuje 70 mg o- czyszczonego produktu o temperaturze topnienia 90°C (ciastowaty) i 160°C (czysty).Etap B: Kwas 2-/2-trityloamino-4-tiazolilo/-2-/2- -propenyloksyimino/-octowy, izomer anty. 3,71 g produktu otrzymanego w poprzednim eta¬ pie A zadaje sie 22 ml dioksanu i 4,5 2-normal¬ nego roztworu weglanu sodowego, po czym ogrze¬ wa sie na lazni wodnej do temperatury 55°C w ciagu 50 minut, ochladza, dodaje 5,25 ml 2-nor¬ malnego kwasu chlorowodorowego do pH 2, od¬ pedza dioksan i otrzymuje gumowata pozostalosc, która rozpuszcza sie w wodzie, ochladza w wodzie z lodem, odsacza, przemywa woda, rozciera trzy¬ krotnie z eterem i otrzymuje 2,85 g spodziewane¬ go produktu o temperaturze topnienia 198°C z rozkladem.RMN (CDCI3, 90 MHz) ppm = 7,64 (proton cyklu tiazolowego) 7,27 (proton grupy tritylowej).Przyklad IX. Kwas 2-/2-amino-4-tiazolilo/-2- -metoksyimino-octowy, izomer syn.Etap A: 2-/2-chloroacetamido-4-tiazolilo/-2-meto- ksyimino-octan etylu, izomer syn. 45,8 izomeru syn 2-/2-amino-4-tiazolilo/-2-meto- ksyimino-octanu etylu, wytworzonego jak w eta¬ pie A przykladu II, zadaje sie 200 ml chlorku me¬ tylenu. Po oddestylowaniu 20 ml w celu odwod- 5 nienia, ochladza sie do temperatury 10°G i do¬ daje 50 ml pirydyny, a nastepnie 41 g bezwodnika kwasu jednochlorooctowego i lekko ogrzewa az do rozpuszczenia.Roztwór pozostawia sie na przeciag 6 godzin w 10 temperaturze 20°C w atmosferze azotu, dodaje 5 ml wody, miesza i wlewa do 300 ml 2-normal¬ nego roztworu kwasu chlorowodorowego chlodzo¬ nego lodem, po czym dekantuje sie, ekstrahuje chlorkiem metylenu, przemywa woda, a nastepnie 15 roztworem kwasnego weglanu sodowego, odwad¬ nia, saczy przez wegiel, zateza, dodaje 300 ml eteru izopropylowego. Produkt krystalizuje. Zateza sie mieszanina do konsystencji gestego ciasta, o- chladza, odsacza, przemywa, suszy i otrzymuje 20 45,4 g produktu o temperaturze topnienia 113°C.RMN (CDCU, 60 MHz) a) triplet z centrum na 1,38 ppm, J = 7 Hz, b) singlet 4,05 ppm, c) kwadruplet z centrum na 4,44 ppm, J = 7 Hz, 25 d) singlet 4,33 ppm, e) singlet 7,27 prm, f) singlet 9,95 ppm.Etap B: Kwas 2-/2-chloroacetamido-4-tiazolilo/-2- -metoksyimino-octowy, izomer syn. 30 46 g produktu otrzymanego w poprzednim eta¬ pie A zadaje sie 230 ml bezwodnego etanolu i do¬ daje w temperaturze 20°C w atmosferze azotu 30 ml czystego lugu sodowego. Produkt rozpuszcza sie i zaczyna krystalizowac sól sodowa, po czym 3S srodowisko gestnieje. Po uplywie 16 godzin odsa¬ cza sie i przemywa. Otrzymana sól sodowa jest rozpuszczona w wodzie. Roztwór ochladza sie lo¬ dem, dodaje 100 ml 2-normalnego roztworu kwa¬ su chlorowodorowego, nasyca chlorkiem sodowym 40 i ekstrahuje octanem etylu zawierajacym 10% etanolu.Ekstrakt odwadnia sie, saczy przez wegiel, de¬ styluje pod próznia, usuwa wode przez destylacje z benzenem, pozostalosc zadaje chlorkiem mety- 45 lenu, oddestylowuje do sucha, pozostalosc zadaje chlorkiem metylenu, ochladza lodem, odsacza, przemywa, suszy i otrzymuje 34,5 g spodziewane¬ go produktu o temperaturze topnienia okolo 200°C. Produkt ten oczyszcza sie przez rekrysta- M lizacje z mieszaniny acetonu z eterem izopropy- lowym.Analiza: CgHaCUNsCIS = 277,68: Obliczono: C — 34,60%, H — 2,90%, N — 15,13%, Cl — 12,77%, S — 11,55% M Znaleziono: 34,81%, 2,8%, 14,8% 12,0% 11,5% RMN (DMSO, 60 MHz) — a) singlet 3,92 ppm b) singlet 4,38 ppm c) singlet okolo 5 ppm w d) singlet 7,58 ppm e) singlet 12,6 ppm.Przyklad X. Kwas 2-/2-trityloamino-4-tiazo- lilo/-2-metoksyimino-octowy, izomer syn.Etap A: 2-acetylo-2-metoksyimino-octan etylu, w 4,69 kg 2-acetylo-2-hydroksyimino-acetylooctanu122 968 15 16 etylu, odpowiadajacego 4,21 kg produktu czystego, zadaje sie 21 litrami czystego, bezwodnego ace¬ tonu. W temperaturze 20—25°C dodaje sie 6,1 kg weglanu potasowego. Zawiesine miesza sie w cia¬ gu 10 minut i dodaje nastepnie, w temperaturze 20°—25°C, 3,72 kg siarczanu dwumetylowego i miesza w tej temperaturze w ciagu 3 godzin.Mieszanine wlewa sie nastepnie do 126 litrów wo¬ dy demineralizowanej i ekstrahuje 4X5 litrami a potem 2 litrami chlorku metylenu. Ekstrakt przemywa sie 10 litrami wody demineralizowanej, a nastepnie odwadnia sie go, przesacza, ,przemywa 2 litrami chlorku metylenu, oddestylowuje pod próznia i otrzymuje 4,88 vkg spodziewanego, pro¬ duktu.Rf = 0,7 (chromatografia cienkowarstwowa na krzemionce, wymywanie mieszanina chlorku me¬ tylenu z octanem etylu 9:1).Produkt jest identyczny z otrzymanym w eta¬ pie A przykladu II.Etap B: 4rbromo-2-metoksyiminQ-acetylooctan ety¬ lu. 3,53 kg produktu otrzymanego w poprzednim etapie A zadaje sie 18,6 litrami chlorku metylenu i 3,5 g kwasu p-toluenosulfonowego. Do roztworu tego, utrzymywanego w temperaturze 22° + 1°C, dodaje sie w ciagu 30 minut roztworu 2,96 kg bromu w 3,5 litrach chlorku metylenu. Po uply^ wie 15 minut po dodaniu ostatniej porcji bro¬ mu obserwuje sie wydzielanie kwasu bromowodo- rowego. Roztwór miesza sie w ciagu 45 minut w temperaturze 22°C, a nastepnie przelewa do dru¬ giego naczynia i przemywa 2X14 litrami lodowa¬ tej wody zdemineralizowanej. Wody z przemycia ekstrahuje sie powtórnie 2X3,5 litrami chlorku metylenu. Roztwór odwadnia sie, saczy, przemy¬ wa i oddestylowuje pod próznia. Otrzymuje sie 4,73 kg spodziewanego produktu.Produkt ten jest identyczny z otrzymanym w etapie B przykladu II.Etap C: 2-/2-amino-4-tiazolilo-2-metoksyimino-oc- tan etylu, izomer syn. 1,43 kg tiomocznika zadaje sie 3,55 litrami eta¬ nolu i 7,1 litra wody zdemineralizowanej i mie¬ sza w ciagu 10 minut w temperaturze 20°C, po czym dodaje, w temperaturze 20°—25°C, 4,730 kg produktu, wytworzonego w poprzednim etapie B, w 3,55 litra etanolu i miesza w temperaturze 20°—25°C w ciagu 3 godzin. Nastepnie ochladza sie do temperatury 15°—20°C, zobojetnia do pH 7 okolo 1,6 litra amoniaku 22° Be i znów miesza w temperaturze 20°—25°C w ciagu lft minut. Osad odsacza sie, przemywa 5X1,8 litra wody zdemi¬ neralizowanej i otrzymuje 2,947 kg spodziewanego produktu o temperaturze topnienia 162°C.Produkt ten jest identyczny z otrzymanym w etapach A przykladu II.Etap D: 2-/2-trityloamino-4-tiazolilo/-2-metoksy- imino-octan etylu, izomer syn. 3,41 kg produktu otrzymanego w poprzednim etapie C zadaje sie 17 litrami chlorku metylenu i 2,275 litra trójetyloaminy. Miesza sie w ciagu 15 minut i dodaje w ciagu godziny, mieszajac w atmosferze azotu w temperaturze 20°—25°C, 4,55 kg chlorku tritylu, Nastepnie miesza sie w ciagu 20 godzin w temperaturze 20°—25°C w atmosferze azotu w trakcie czego zachodzi krystalizacja chlo¬ rowodorku trójetyloaminy.Mieszanine przelewa sie do innego naczynia i 5 przemywa 10,2 litra 0,5-normalnego roztworu kwa¬ su chlorowodorowego i dwukrotnie 10,2 litra lo¬ dowatej wody zdemineralizowanej. Wody z prze* mycia ekstrahuje sie porcjami 1,7 litra chlorku metylenu. Ekstrakty odwadnia sie, odsacza i prze- !0 mywa go 1,7 litra chlorku metylenu. Ekstrakty oddestylowuje sie do sucha pod próznia w tempe¬ raturze cieczy 50°C.Otrzymuje sie 8,425 kg surowego produktu.Produkt ten rozpuszcza sie powtórnie w tem- 15 peraturze 20°^25°C w 8,4 litra metanolu i do¬ daje, mieszajac w ciagu godziny w temperaturze 20°—25°C, 2,8 litra wody zdemineralizowanej w celu zapoczatkowania krystalizacji. Nastepnie mie¬ sza sie znów w ciagu godziny, odsacza kryszta- 20 ly, rozciera je 2 X 1,7 litra metanolu zawiera^ jacego 25°/o wody, suszy w temperaturze 40°C otrzymuje 7,165 kg spodziewanego produktu; Produkt ten jest identyczny z otrzymanym w etapie B przykladu II. 25 Etap E: Sól sodowa kwasu 2-/2-trityloamino-4- -tiazolilo/-2-metoksyimino-octowego, izomer syn. 4,175 kg produktu otrzymanego w poprzednim etapie D zadaje sie 20,9 litra etanolu i ogrzewa pod chlodnica zwrotna, mieszajac w atmosferze 30 azotu, Calkowite rozpuszczenie zachodzi w tempe¬ raturze powyzej 55°C.Do roztworu wprowadza sie pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu 5,235 litrów okolo 2- -normalnego roztworu weglanu sodowego. Krysta- 35 lizacja zachodzi momentalnie. Nastepnie miesza sie pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu godziny, ochladza do temperatury 20—25°C i utrzymuje w tej temperaturze w ciagu 2 godzin.Krysztaly odsacza sie, przemywa 4X2,1 litra eta- 40 nolu, suszy i otrzymuje 4,02 kg spodziewanego pro¬ duktu.Etap F: Kwas 2-/2-trityloamino-4-tiazolilo/-2-me- toksyimino-octowy, izomer syn. 500 g produktu otrzymanego w poprzednim 45 etapie E, odpowiadajacych 440 g produktu su^ chego, zadaje sie 2,5 litra chlorku metylenu. W temperaturze 20°^25°C, mieszajac w atmosferze azotu, dodaje sie w ciagu 2 minut 2 litry okolo 1-normalnego roztworu kwasu chlorowodorowego 50 po czym miesza sie w ciagu 2 godzin w tempera¬ turze 20°—25°C w atmosferze azotu.Faze chlorometylenowa dekantuje sie i przemy¬ wa ja 3 razy po 2 litry wody zdemineralizowanej.Wody z przemycia ekstrahuje sie kolejno 1 litrem 55 chlorku metylenu. Ekstrakty odwadnia sie, do¬ daje 25 g wegla aktywnego, odsacza go, przemy¬ wa, po czym oddestylowuje rozpuszczalnik do su¬ cha i otrzymuje 481 g surowego produktu, który zadaje sie 2,1 litra eteru izopropylowego. 60 Nastepnie odsacza sie, przemywa 2X420 ml ete¬ ru izopropylowego, suszy pod próznia do stalego ciezaru i otrzymuje 424,6 g spodziewanego pro¬ duktu.Produkt ten jest identyczny z otrzymanym w W etapie C przykladu II.122 968 17 18 Zastrzezenia ,patentowe 1." Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 2-tiazolilo-2-hydroksyiminooctowego o wzo¬ rze 1, w którym Rd oznacza grupe dajaca sie la¬ two usunac przez hydrolize kwasowa taka jak grupa chloroacetylowa lub tritylowa, R'd oznacza grttpe taka jak III rz.-butoksykarbonylowa, tri¬ tylowa, trójchloroetylowa, benzylowa, dwubenzy- lowa, karbobenzyloksylowa, trójchloroetóksykarbo- nylowa, formylowa lub 2-czterowodoropiranylowa oraz grupe chloroacetylowa lub rodnik alkilowy, nasycony lub nienasycony, zawierajacy od 1 do 4 atomów wegla, przy czym rozumie sie, ze gdy R'd oznacza grupe chloroacetylowa, to to samo ozna¬ cza Rd, znamienny tym, ze dziala sie tiomoczni¬ kiem, a nastepnie zasada na zwiazek o wzorze 14, w którym X oznacza atom chloru lub bromu, zas R'b oznacza atom wodoru, grupe dajaca sie latwo usunac przez hydrolize kwasowa lub hydrogenoli- ze, taka jak grupa III rz.-butoksykarbonylowa, tritylowa, trójchloroetylowa, benzylowa, dwuben- zylowa, karbobenzyloksylowa, trójchloroetoksykar- bonylowa, formylowa lub 2-czterowodoropiranylo¬ wa lub rodnik alkilowy nasycony lub nienasyco¬ ny, zawierajacy od 1 do 4 atomów wegla, ale oz¬ nacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R' ma to samo znaczenie od R'b a ale ozna¬ cza rodnik alkilowy, zawierajacy od 1 do 4 ato¬ mów wegla poddaje sie dzialaniu bezwodnika kwasu chlorooctowego, halogenku chloroacetylo- wego lub halogenkiem tritylu, a nastepnie otrzy¬ many zwiazek o wzorze 3, w którym Rd oznacza grupe tritylowa lub chloroacetylowa a R'd ozna¬ cza grupe trójchloroetoksykarbonylowa, formylo¬ wa, 2-czterowodoropiranylowa, III rz.-butoksykar- bonylowa, tritylowa, trójchloroetylowa, benzylo¬ wa, dwubenzylowa lub karbobenzyloksy, grupe chloroacetylowa lub rodnik alkilowy, nasycony lub nienasycony, zawierajacy od 1 do 4 atomów wegla, przy czym rozumie sie, ze gdy R'd ozna¬ cza grupe chloroacetylowa to to samo znaczenie ma Rd, a ale oznacza rodnik alkilowy o 1—4 ato¬ mach wegla, traktuje sie zasada a nastepnie kwa¬ sem, z wyjatkiem przypadku gdy na zwiazek o wzorze 14, w którym X oznacza atom chloru lub bromu, zas R'b oznacza atom wodoru, grupe da¬ jaca sie latwo usunac przez hydrolize kwasowa lub przez hydrogenolize, taka jak grupa III rz.- -butoksykarbonylowa, tritylowa, trójchloroetylo¬ wa, benzylowa, dwubenzylowa, karbobenzyloksylo¬ wa lub formylowa lub rodnik alkilowy nasycony lub nienasycony, zawierajacy od 1 do 4 atomów wegla, ale oznacza rodnik alkilowy o 1—4 ato¬ mach wegla, dziala sie tiomocznikiem a potem za¬ sada i otrzymany zwiazek o wzorze 2, w którym R' ma to samo znaczenie co R'b a ale oznacza rodnik alkilowy, zawierajacy od 1 do 4 atomów wegla, poddaje sie dzialaniu halogenku tritylu, otrzymujac zwiazek o wzorze 3, w którym Rd oznacza grupe tritylowa, a R'd oznacza grupe formylowa, Ill-rz.-butoksykarbonylowa, tritylowa, trójchloroetylowa, benzylowa, dwubenzylowa lub karbobenzyloksy lub rodnik alkilowy, nasycony lub nienasycony, zawierajacy od 1 do 4 atomów wegla. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su 2-tiazolilo-2-hydroksyiminooctowego o wzorze 1, w którym Rd oznacza grupe dajaca sie latwo usunac przez hydrolize lub przez hydrogenolize taka jak grupa trytylowa, R'd oznacza grupe ta¬ ka jak III rz.-butoksykarbonylowa; tritylowa, trójchloroetylowa, benzylowa, dwubenzylowa, kar7 bobenzyloksylowa, formylowa lub rodnik alkilowy, nasycony lub nienasycony, zawierajacy od 1 do 4 atomów wegla, znamienny tym, ze dziala sie tio¬ mocznikiem, a nastepnie zasada . na zwiazek o wzorze 14, w którym X oznacza atom chloru lub bromu, zas R'b oznacza atom wodoru, grupe da¬ jaca sie latwo usunac przez hydrolize kwasowa lub przez hydrogenolize, taka jak grupa III rz.- -butoksykarbonylowa, tritylowa, trójchloroetylowa, benzylowa, dwubenzylowa, karbobenzyloksylowa lub formylowa lub rodnik alkilowy nasycony lub nienasycony, zawierajacy do 1 do 4 atomów we¬ gla, ale oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 2, w którym R' ma to samo znaczenie co R'b a ale oznacza rodnik alkilowy, zawierajacy od 1 do 4 atomów wegla, poddaje sie dzialaniu halogenku tritylu, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 3, w którym Rd oznacza grupe tritylowa, a R'd oz¬ nacza grupe formylowa, III rz.-butoksykarbonylo- wa, tritylowa, trójchloroetylowa, benzylowa, dwu¬ benzylowa lub karbobenzyloksy lub rodnik alki¬ lowy, nasycony lub nienasycony, zawierajacy od 1 do 4 atomów wegla traktuje sie zasada a na¬ stepnie kwasem. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 2-tiazolilo-2-hydroksyiminooctowego o wzo¬ rze 1 w postaci syn, w którym Rd oznacza gru¬ pe dajaca sie latwo usunac przez hydrolize kwa¬ sowa lub przez hydrogenolize taka jak grupa chloroacetylowa lub tritylowa, R'd oznacza grupe taka jak III rz.-butoksykarbonylowa, tritylowa, trójchloroetylowa, benzylowa, dwubenzylowa, kar¬ bobenzyloksylowa, formylowa lub rodnik alkilo¬ wy, nasycony lub nienasycony, zawierajacy od 1 do 4 atomów wegla, znamienny tym, ze dziala sie tiomocznikiem, a nastepnie zasada na zwiazek o wzorze 14, w którym X oznacza atom chloru lub bromu, zas R'b oznacza atom wodoru, grupe da¬ jaca sie latwo usunac przez hydrolize kwasowa lub przez hydrogenolize, taka jak grupa III rz.- -butoksykarbonylowa, tritylowa, trójchloroetylowa, benzylowa, dwubenzylowa, karbobenzyloksylowa lub formylowa lub rodnik alkilowy nasycony lub nienasycony, zawierajacy od 1 do 4 atomów we¬ gla, ale oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, przy czym reakcje prowadzi sie badz w rozpuszczalniku wodnym, badz w temperaturze pokojowej, w obecnosci stechiometrycznej ilosci tiomocznika, prowadzac reakcje w czasie kilku go¬ dzin, lub zachowujac jednoczesnie wyzej wymie¬ nione warunki i otrzymany zwiazek o wzorze 2 w postaci syn, w którym R' ma to samo znacze¬ nie co R'b, zas ale ma znaczenie podane powyzej poddaje sie dzialaniu bezwodnika kwasu chloro¬ octowego, halogenku chloroacetylowego lub halo- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60122 968 19 genku tritylu, a nastepnie otrzymany produkt o wzorze 3, w którym Rd, R'd i ale maja znaczenie podane powyzej traktuje sie zasada a nastepnie kwasem. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 2-tiazbMo-2-hydirokByimdnooctowego o wzo¬ rze 1, w którym Rd oznacza grupe chloroacetyIo¬ wa lub tritylowa a R'd oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 14, w któ¬ rym X oznacza atom chloru, zas R'b oznacza atom wodoru, ale oznacza rodnik alkilowy o 1—4 ato¬ mach wegla traktuje sie tiomocznikiem a nastep¬ nie zasada i otrzymany zwiazek o wzorze 2, w którym R' oznacza atom wodoru a ale ma wyzej podane znaczenie traktuje sie bezwodnikiem kwa¬ su chlorooctowego, halogenkiem chloroacetylowym lub halogenkiem tritylu i otrzymany zwiazek o wzorze 9, w którym R± oznacza grupe chloroace- tylowa lub tritylowa a ale ma wyzej podane zna- 20 10 15 czenie alkiluje sie i otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 3, w którym Rd oznacza grupe chloroacety- lowa lub tritylowa, a R'd oznacza rodnrik alki¬ lowy o 1—4 atomach wegla traktuje sie zasada a nastepnie kwasem. 5. Sposób wywtarzania kwasu 2-/tritylo-amino- -4-tiazolilo/-2-metoksyiminooctowego, znamienny tym, ze octan Y-chl°ro_,a-metoksyiminoacetyloety- lowy poddaje sie reakcji ze stechiometryczna ilos¬ cia # tiomocznika, nastepnie otrzymany zwiazek traktuje sie octanem potasowym, potem otrzyma¬ ny w ten sposób zwiazek traktuje sie chlorkiem tritylu w temperaturze od —40°C do tempera¬ tury otoczenia, w obecnosci trójetyloaminy, na¬ stepnie traktuje sie otrzymany zwiazek weglanem sodu rozcienczonym w dioksanie w temperaturze wrzenia a potem w rozcienczonym kwasie sol¬ nym.NH-Rd ó ^C—C02H II 0R'd WZÓR 1 NH-R, M^ /C02H ORY WZCJR U s- NH, S'VTJ ^C^COodlc N 6r' NH-Rd WZOR 2 C02alc N 0R'd WZÓR 3 NH-R, T 0R', WZÓR 5 Cl—CH2—C —C-C02alc 2 II If 2 0 N OR* WZÓR 6122 968 NHRt NH2 -C02aic \=^/C02alc c N ? OH WZdR 8 NHR-, Al C02alc N OH WZdR 9 § N 0R"b OR'a WZ0R 7 WZdR 10 NH2 A.. CH3 —C—C —C02 — ale ¦"3 II II O N CH3- OH WZdR 11 — C —C —C02al II II 0 N OR'a WZOR 12 Ic BrCH2—C-C-C02alc II II 2 O N X- OR'a WZdR 13 -CH2-jj-C-C02a 0 N OR'b WZOR U PL PL PL