JPH0212953B2

JPH0212953B2 -

Info

Publication number: JPH0212953B2
Application number: JP55007702A
Authority: JP
Inventors: Atsushaa Gerudo
Original assignee: Biochemie GmbH
Current assignee: Sandoz GmbH
Priority date: 1979-01-25
Filing date: 1980-01-24
Publication date: 1990-03-30
Also published as: PH23413A; NL8000337A; GB2040942B; YU17580A; SE451136B; ES494480A0; ES494479A0; FI73439B; JPS55100392A; IL59202A0; US4267321A; SE8000366L; AU536763B2; ZA80449B; CH644865A5; IE800131L; IE49368B1; AU5478080A; NZ192689A; ES8102138A1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、式〔式中、R₁は同一または異なつていてよく、
各々水素またはエステル基の残基である。R₂お
よびR₃は同一または異なつていてよく、各々水
素、ニトロ、シアノまたは低級アルコキシカルボ
ニルである。〕の化合物を提供することにある。

また、本発明は、ａ式〔式中、R₁は前記と同意義。〕の化合物を式〔式中、R₂およびR₃は前記と同意義。R₄は低
級アルキルである。〕の化合物と反応させること、ｂ式ｂ〔式中、R₂およびR₃は前記と同意義。R″₁は
各々水素またはエステル基の残基であるが、少な
くとも１つは水素である。〕の化合物をエステル化することによつて式ａ〔式中、R₂およびR₃は前記と同意義。R′₁の１
つはエステル基の残基であり、残りは水素または
エステル基の残基である。〕の化合物を製造すること、により特徴付けられる式の化合物の製法を提供
することにある。

方法ａ）は、不活性溶媒または溶媒混合物中
で、例えば水性媒体または水と水混和性溶媒（例
えばエタノールまたはアセトン）の混合物中で実
施することが好適であるが、水中で行うのが好ま
しい。反応は、室温〜60℃、好ましくは30〜40
℃、特に約35℃の温度で行うのが好適である。
R₁が水素である式の化合物は、塩、例えばア
ルカリ金属塩、例えばモノまたはジナトリウム塩
の形態で使用してよい。かかる化合物は水和物の
形態であつてもよい。

方法ｂ）は、例えば後記実施例に例示されてい
るのと同様に、セフアロスポリンＣ（各R₁が水素
である式の化合物）の相当するエステルを製造
するための公知方法で実施されてよい。エステル
化は、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、誘
導すべきエステル残基の適当な反応性誘導体を使
用して実施することが好適である。例えば、ベン
ズヒドリルエステル体は、例えば二酸化マンガン
の存在下、ベンゾフエノンヒドラゾンと反応させ
ることによつて製造してよい。他方、トリアルキ
ルシリルエステル体は、例えば塩基（例えばピリ
ジン、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ―ジメチル
アニリンもしくはこれらの混合物）の存在下、ト
リアルキルハロシランと反応させることによつて
製造してよい。

得られる式の化合物は、通常の技術を使用し
て単離および精製してよい。R₁の１つまたは両
者が水素である化合物を必要とする場合は、通常
の方法で塩形態、例えばアルカリ金属塩形態に変
換してよく、またその逆も可能である。

式の化合物は、中間体として有用である。特
に、これを周知の脱アシル化操作によつて、式〔式中、R₁は前記と同意義。〕の７―ACAおよびそのエステルに変換してよい。

式の化合物は、勿論、半合成セフアロスポリ
ン類を製造するための基本中間体である。

式の化合物を形成するための式の化合物の
脱アシル化は、例えばセフアロスポリンＣを脱ア
シル化して７―ACAを製造するためによく知ら
れた方法で達成してよい。好ましい方法は、例え
ばPCI₅と反応させて例えばイミノクロライドを
形成し、例えば低級エタノールで処理してイミノ
エーテルに変換しおよび例えば酸水溶液中で加水
分解することを包含する、いわゆるイミノハライ
ド／イミノエーテル脱アシル化行程である。この
方法は、英国特許第1041985号および対応特許に
セフアロスポリンＣの脱アシル化のために最初に
説明されたが、この方法の変形が数多く更に公表
されている（例えば英国特許第1119806号、同第
1239814号、同第1241655号、同第1270448号）。

R₁がエステル基の残基である式の化合物は、
そのままその後の反応に使用されてよく、あるい
は公知方法で、例えば加水分解によつて７―
ACA自体（R₁＝Ｈ）に変換してよい（これはあ
る種のエステルの場合には反応混合物中で自然に
起こる）。

周知の如く、セフアロスポリンＣのような強親
水性抗生物質の取得および単離は困難である。該
抗生物質は、一連の労力を要する吸着またはクロ
マトグラフ法工程によつて精製されなければなら
ないが、あるいは側鎖の遊離アミノ基の化学誘導
体化によつて酸性PH条件下で抽出可能な誘導体に
変換されなければならない。

化学誘導体化は酸塩化物によるアシル化によつ
て一般に達成されるが、該塩化物は水性環境の存
在によつて非常に過剰に使用されねばならないの
が通常である。従つて、副反応が起こり、抗生物
質は労力を要して単離および精製されねばならな
い。

本発明化合物の形成は、セフアロスポリンＣ培
養液中で容易に且つ好収率で達成されることが
判明した。特に有利なことは、式のオレフイン
が水性加水分解に対して大いに安定であるので、
公知方法とは異なり、大過剰使用する必要がない
ことである。副反応も大いに避けられる。

従つて、本発明は、式の誘導体の形態で好収
率でセフアロスポリンＣを単離し、続いて７―
ACAまたはそのエステルに公知方法で好収率で
変換するための便利な手段を提供する。

式の化合物において、R₁によつて形成され
るエステル基は、セフアロスポリン化学、特に７
―ACA取得のための脱アシル化方法において使
用される通常のエステル保護基であればいずれで
あつてもよい。しかし、好ましいエステル基は、
トリアルキルシリル基およびベンズヒドリル基で
ある。R₁の基とR₂およびR₃の基は、両者が水素
以外である場合には、同じであることが好まし
い。アルコキシ基またはアルキル基について使用
する場合、「低級」という言葉は、好ましくは炭
素原子１〜４、例えば１〜２を意味する。

式およびの出発物質は、公知であるか、ま
たは入手可能な物質から通常の方法で製造してよ
い。

次に実施例を挙げて本発明を説明する。

実施例１Ｎ―（２―ニトロ―２―カルベトキシ）―ビニ
ル―(1)―セフアロスポリンＣ：― 14.2ｇのセフアロスポリンＣモノニトリウム塩
二水和物を30mlの水に溶解する。2.52ｇの炭酸水
素ナトリウムを撹拌しながら少量ずつ加える。ガ
ス発生が終了した後、残留二酸化炭素を約35℃に
加温することによつて溶液から除去する。10mlの
水を加え、次いで15mlのアセトンに溶解した5.7
ｇの（エトキシメチレン）（ニトロ）酢酸エチル
エステルを加える。１時間室温で撹拌後、アセト
ンを蒸発除去し、水相を酢酸エチルで抽出する。
水相のPHを２に調整し、混合物を新しい酢酸エチ
ルで抽出する。酢酸エチル相で水で洗い、乾燥す
る。溶媒除去後、残渣をジイソプロエーテルを入
れてこすり、乾燥して、標記化合物を得る。融点
95〜100℃（分解）。

実施例２Ｎ―（２―ニトロ―２―カルベトキシ）―ビニ
ル―(1)―セフアロスポリンＣ：― 14.2ｇのセフアロスポリンＣモノナトリウム塩
二水和物を300mlの水に溶解し、この溶液を1Nの
NaOHでPH８に調整する以外は、実施例１と同
様の方法で標記化合物を得る。（エトキシメチレ
ン）（ニトロ）酢酸エチルエステルは、150mlのア
セトンに溶解する。

実施例３Ｎ―（２―ニトロ―２―カルベトキシ）―ビニ
ル―(1)―セフアロスポリンＣ：― １当り12ｇの活性剤を含む1000mlのセフアロ
スポリンＣ発酵の精製培養液（これから抗生物
質的に不活性な不純物は通常の方法で除去されて
いる）を減圧下ブタノールによる共沸蒸溜によつ
て約300mlに濃縮する。水相をフイルターセル上
で過し、液を1NのNaOHでPH８に調整する。
この溶液に150mlのアセトンに溶解した5.7ｇの
（エトキシメチレン）（ニトロ）酢酸エチルエステ
ルを加える。２時間室温で撹拌後、実施例１と同
様にして標記化合物を形成する。

実施例４Ｎ―（２，２―ジカルベトキシ）―ビニル―(1)
―セフアロスポリンＣ：― 14.2ｇのセフアロスポリンＣモノナトリウム塩
二水和物を30mlの水に溶解し、ジナトリウム塩の
溶液を実施例１と同様に調製する。この溶液に15
mlのアセトンに溶解した６mlの（エトキシメチレ
ン）マロン酸ジエチルエステルを加え、混合物を
室温で６時間撹拌する。標記化合物を実施例１と
同様に形成し、ジイソプロピルエーテルを入れて
こすり、五酸化リン上で減圧乾燥する。融点＞80
℃（分解）。

実施例５Ｎ―（２，２―ジカルベトキシ）―ビニル―(1)
―セフアロスポリンＣ：― 14.2ｇのセフアロスポリンＣジナトリウム塩を
150mlの水に溶解し、PHを1NのNaOHで8.2に調
整する。この溶液に50mlのアセトンに溶解した６
ｇの（エトキシメチレン）マロン酸ジエチルエス
テルを加え、混合物を30℃で５時間撹拌する。標
記化合物を実施例１と同様に形成する。

実施例６Ｎ―（２，２―ジカルベトキシ）―ビニル―(1)
―セフアロスポリンＣ：― 培養液をまず150mlに濃縮し、150mlのアセト
ンに溶解した６mlの（エトキシメチレン）マロン
酸ジエチルエステルの溶液を加え、混合物を35℃
で８時間撹拌する以外は、実施例３と同様の方法
で標記化合物を得る。

実施例７Ｎ―（２―カルベトキシ―２―シアノ）―ビニ
ル―(1)―セフアロスポリンＣ：― 14.2ｇのセフアロスポリンＣモノナトリウム塩
二水和物を30mlの水に溶解し、同量の1Nの
NaOHを加える。この溶液に15mlのアセトンに
溶解した4.84ｇの（エトキシメチレン）（シアノ）
酢酸エチルエステルを加え、混合物を室温で４時
間撹拌する。アルカリ性溶液を酢酸エチルで抽出
し、有機相を捨てる。水相をPH２に酸性化し、酢
酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を水で洗
い、乾燥する。溶媒を除去し、ジイソプロピルエ
チルエーテルを入れこすつて、標記化合物を得
る。融点100〜113℃（分解）。

実施例８Ｎ―（２，２―ジシアノ）―ビニル―(1)―セフ
アロスポリンＣ：― 15mlのアセトンに溶解した3.66ｇのエトキシメ
チレンマロン酸ジニトリルの溶液を使用し、実施
例１と同様の方法で標記化合物を得る。融点98〜
110℃（分解）。

実施例９Ｎ―（２―ニトロ―２―カルベトキシ）―ビニ
ル―(1)―セフアロスポリンＣビス―ベンズヒド
リルエステル：― 8.62ｇのベンゾフエノンヒドラゾンを86mlのジ
クロロメタンに溶解し、13ｇの二酸化マンガンと
１時間撹拌する。二酸化マンガンを去し、
11.16ｇのＮ―（２―ニトロ―２―カルベトキシ）
―ビニル―(1)―セフアロスポリンＣの溶液を加え
る。ガス発生が終わるまで混合物を室温で撹拌す
る。溶媒を蒸発除去し、残渣を酢酸エチル中に取
り上げる。酢酸エチル相をまず炭酸水素ナトリウ
ム溶液で次いで水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾
燥する。溶媒除去後、標記化合物がはちみつ着色
残渣として残り、これをジイソプロピルエーテル
を入れてこすることによつて結晶化させる。融点
80〜83℃。

実施例 10 Ｎ―（２，２―ジカルベトキシ）―ビニル―(1)
―セフアロスポリンＣビス―ベンズヒドリルエ
ステル：― 11.72ｇのＮ―（２，２―ジカルベトキシ）―
ビニル―(1)―セフアロスポリンＣと8.62ｇのベン
ゾフエノンヒドラゾンから実施例９と同様にして
標記化合物を製造する。融点65〜68℃。

実施例 11 ７―アミノセフアロスポラン酸（７―ACA）：
― 2.85ｇのＮ―（２―ニトロ―２―カルベトキ
シ）―ビニル―(1)―セフアロスポリンＣを150ml
の乾燥ジクロロメタンに懸濁し、3.02mlのピリジ
ンを加えて、溶液を作る。5.02mlのトリメチルク
ロロシランを加え、混合物を＋30℃で２時間撹拌
する。混合物を−12℃に冷却し、更に6.34mlのピ
リジンを加える。50mlの乾燥ジクロロメタンに溶
解した4.15ｇの五塩化リンの溶液を温度が−10℃
以上に上昇しないように加える。混合物を−10℃
で更に40分間撹拌する。−20℃に予冷した78mlの
メタノールを温度が−10℃以上に上昇しないよう
に溶液に滴下する。混合物を−10℃で30分間そし
て室温で30分間撹拌する。混合物をロータリーエ
バポレータで蒸発させ、残渣を（トリエチルアミ
ンの添加によつてPHを２に調整した）10mlの50％
ギ酸中に取り上げる。混合物を室温で更に45分間
撹拌し、次いでトリエチルアミンの添加によつて
PH3.3に調整する。混合物に少量の７―ACAの種
をまき、冷蔵庫に夜通し放置して標記化合物を結
晶化させ、これを別し、ジクロロメタンとエー
テルで洗い、乾燥させる。

実施例 12 ７―アミノセフアロスポラン酸（７―ACA）：
― 実施例11と同様にして、2.93ｇのＮ―（２，２
―ジカルベトキシ）―ビニル―(1)―セフアロスポ
リンＣから標記化合物を得る。

実施例 13 ７―アミノセフアロスポラン酸ベンズヒドリル
エステル：― 4.46ｇのＮ―（２―ニトロ―２―カルベトキ
シ）―ビニル―(1)―セフアロスポリンＣビス―ベ
ンズヒドリルエステルを35mlの乾燥ジクロロメタ
ンに溶解し、4.03mlのピリジンを加える。溶液を
−20℃に冷却し、50mlの乾燥ジクロロメタンに溶
解した2.4ｇの五塩化リンの溶液を温度が−10℃
以上に上昇しないように撹拌しながら滴下する。
混合物を−10℃で45分間撹拌する。−10℃に予冷
した28mlのメタノールを温度が０℃に上昇するよ
うに一度に加える。混合物を−10℃で更に30分間
そして室温で１時間撹拌する。100mlの氷冷した
1Nの塩酸を加え、混合物を０℃で更に45分間撹
拌する。2NのNaOHを添加してPHを８に調整し、
水相を分離する。有機相を乾燥し、蒸発させる。
ジイソプロピルエーテルを入れこすつて標記化合
物を得る。

実施例 14 ７―アミノセフアロスポラン酸ベンズヒドリル
エステル：― 4.59ｇのＮ―（２，２―ジカルベトキシ）―ビ
ニル―(1)―セフアロスポリンＣビス―ベンズヒド
リルエステルから実施例13と同様の方法で標記化
合物を得る。

実施例 15 ７―アミノセフアロスポラン酸（７―ACA）：
― 2.79ｇのＮ―（２―ニトロ―２―カルベトキ
シ）―ビニル―(1)―セフアロスポリンＣを30mlの
乾燥塩化メチレンに懸濁し、0.7mlのトリエチル
アミンを加えて溶液を形成する。この溶液に1.5
mlのＮ，Ｎ―ジメチルアニリンと1.27mlのトリメ
チルクロロシランを加え、混合物を室温で更に１
時間撹拌する。混合物を−15℃に冷却し、1.25ｇ
の五塩化リンを少量ずつ加える。混合物を−15℃
で更に２時間撹拌し、15mlのブタノールを温度が
−10℃を越えないように滴下する。−10℃で２時
間撹拌後、30mlの水を加え、相分離し、水相をPH
3.5に調整し、10mlのメチルイソブチルケトンの
層でカバーする。得られる沈殿物を夜通し冷却
し、別し、プロパノールで洗う。

実施例 16 ７―アミノセフアロスポラン酸（７―ACA）：
― 1.61ｇの五塩化リンを20mlの乾燥ジクロロメタ
ンに懸濁し、撹拌しながら0.63mlのピリジンと混
合する。混合物を30℃で半時間撹拌し、０℃に冷
却する。4.46ｇのＮ―（２―ニトロ―２―カルベ
トキシ）―ビニル―(1)―セフアロスポリンＣビス
―ベンズヒドリルエステルを数回に分けて加え、
混合物を５℃で半時間撹拌する。混合物を−15℃
に冷却し、撹拌しながら９mlのブタノールと混合
する。混合物を−10℃で更に30分間そして室温で
30分間撹拌し、10mlの氷水と混合する。ジクロロ
メタン相を水で洗い、蒸発させて乾燥する。残渣
を４mlのギ酸中に取り上げ、50℃で１時間撹拌す
る。ギ酸を減圧除去し、残渣を25mlの0.2Nの
HClと酢酸エチルの間に分配させる。水相をPH
3.5に調整して標記化合物を結晶させる。

Claims

【特許請求の範囲】１式〔式中、R₁は同一または異なつていてよく、
各々水素またはエステル基の残基である。R₂お
よびR₃は同一または異なつていてよく、各々水
素、ニトロ、シアノまたは低級アルコキシカルボ
ニルである。〕の化合物、およびR₁の一方または両方が水素で
ある該化合物の塩。２式〔式中、R₁は同一または異なつていてよく、
各々水素またはエステル基の残基である。〕で示される化合物を、式〔式中、R₂およびR₃は同一または異なつてい
てよく、各々水素、ニトロ、シアノまたは低級ア
ルコキシカルボニル、R₄は低級アルキルであ
る。〕で示される化合物と反応させることからなる、式〔式中、R₁，R₂およびR₃は前記と同意義。〕で示される化合物の製法。３式ｂ〔式中、R₂およびR₃は同一または異なつてい
てよく、各々水素、ニトロ、シアノまたは低級ア
ルコキシカルボニル、R″₁は各々水素またはエス
テル基の残基であるが、少なくとも１つは水素で
ある。］で示される化合物をエステル化することにより、式ａ〔式中、R₂およびR₃は前記と同意義。R′₁の１
つはエステル基の残基であり、残りは水素または
エステル基の残基である。］で示される化合物を製造することから成る、上記
式ａの化合物の製法。