JPH0133107B2 - - Google Patents
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- JPH0133107B2 JPH0133107B2 JP21007081A JP21007081A JPH0133107B2 JP H0133107 B2 JPH0133107 B2 JP H0133107B2 JP 21007081 A JP21007081 A JP 21007081A JP 21007081 A JP21007081 A JP 21007081A JP H0133107 B2 JPH0133107 B2 JP H0133107B2
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Landscapes
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式
で表わされる、３−アセトキシメチル−７−〔２
−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフ
エム−４−カルボン酸およびその薬理学的に許容
し得るアルカリ金属塩の新規な製造方法に関す
る。
−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフ
エム−４−カルボン酸およびその薬理学的に許容
し得るアルカリ金属塩の新規な製造方法に関す
る。
本発明によれば上記式の化合物は、下記の方
法により製造される：すなわち、０−４−トリク
ロロチオノ蟻塩酸と、２−（２−トリチルアミノ
−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノ酢酸または２−（２−ホルムアミド−１，
３−チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノ酢酸のＮ−メトキシモルホリン塩とを縮合させ
て一般式： （式中、R1はトリチル基またはホルミル基を表
わし、R2はｐ−トリルチオカルボキシ基を表わ
す）で表わされる反応性の２−（２−アミノ−１，
３−チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノ酢酸誘導体を生成させ；ついでかく得られた生
成物を一般式： （式中、Ａはプロトン化したトリエチルアミンを
表わす）で表わされる７−アミノセフアロスポラ
ン酸のトリエチルアミン塩と縮合させ；ついで保
護基を除去することにより製造される。かく得ら
れた式の化合物は所望に応じてその薬理学的に
許容し得るアルカリ金属塩に転化する。
法により製造される：すなわち、０−４−トリク
ロロチオノ蟻塩酸と、２−（２−トリチルアミノ
−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノ酢酸または２−（２−ホルムアミド−１，
３−チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノ酢酸のＮ−メトキシモルホリン塩とを縮合させ
て一般式： （式中、R1はトリチル基またはホルミル基を表
わし、R2はｐ−トリルチオカルボキシ基を表わ
す）で表わされる反応性の２−（２−アミノ−１，
３−チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノ酢酸誘導体を生成させ；ついでかく得られた生
成物を一般式： （式中、Ａはプロトン化したトリエチルアミンを
表わす）で表わされる７−アミノセフアロスポラ
ン酸のトリエチルアミン塩と縮合させ；ついで保
護基を除去することにより製造される。かく得ら
れた式の化合物は所望に応じてその薬理学的に
許容し得るアルカリ金属塩に転化する。
一般式の誘導体は、そのまま更に反応させる
ことができ、あるいは、事前に分離することがで
きる。
ことができ、あるいは、事前に分離することがで
きる。
縮合反応は塩素化炭化水素の如き無機性有機溶
媒好ましくは、塩化メチレン中において−20〜30
℃の温度で行われる。
媒好ましくは、塩化メチレン中において−20〜30
℃の温度で行われる。
保護基R1、R2、Ａは慣用の方法で除去しそし
て化合物は公知の方法で分離する。
て化合物は公知の方法で分離する。
式の化合物はグラム陰性バクテリアにもグラ
ム陽性バクテリアにも有効なセフアロスポリン系
列の半合成抗生物質であり、“Antimicrob and
Cemotherapy”15、(2)、273、（1979）および15、
(3)、452、（1979）に記載されている。
ム陽性バクテリアにも有効なセフアロスポリン系
列の半合成抗生物質であり、“Antimicrob and
Cemotherapy”15、(2)、273、（1979）および15、
(3)、452、（1979）に記載されている。
一般式の化合物は、公知のものであり、市販
されている。
されている。
２−（２−トリチルアミノ−１，３−チアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸または
２−（２−ホルムアミド−１，３−チアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸のＮ−メチ
ルモルホリン塩は、下記の実施例に示す如く、Ｎ
−メチルモルホリンと対応する酸とから調製す
る。上記の酸は、市販されているかあるいは文献
に記載の方法にもとづき調製できる。
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸または
２−（２−ホルムアミド−１，３−チアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸のＮ−メチ
ルモルホリン塩は、下記の実施例に示す如く、Ｎ
−メチルモルホリンと対応する酸とから調製す
る。上記の酸は、市販されているかあるいは文献
に記載の方法にもとづき調製できる。
０−４−トリルクロロチオノ蟻酸塩は入手可能
な公知の化学薬品である。
な公知の化学薬品である。
公知の方法では、式の化合物は、カルボジイ
ミド法（米国特許第4152432号明細書）、塩化物法
（西独特許第2810922号明細書）および混成無水物
法（西独特許第2702501号明細書）にもとづき製
造されている。
ミド法（米国特許第4152432号明細書）、塩化物法
（西独特許第2810922号明細書）および混成無水物
法（西独特許第2702501号明細書）にもとづき製
造されている。
本発明の方法は、公知とは異なり、ペプチド化
合物を生成させる方法である。本発明の方法は、
新規であり、文献に記載されていない。
合物を生成させる方法である。本発明の方法は、
新規であり、文献に記載されていない。
本発明の方法を下記の実施例により説明する。
実施例 １
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−トリチ
ルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−
３−セフエム−４−カルボン酸 ２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミ
ノ−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸422mg
をメチルアルコール30mlに溶解し、Ｎ−メチルモ
ルホリン202mgと混合した。溶媒を濃縮し、沈澱
物を過しついでCH2Cl2で洗浄した。２−メト
キシイミノ−２−（２−トリチルアミノ−１，３
−チアゾール−４−イル）酢酸のＮ−メチルモル
ホリン塩をCH2Cl230ml中に懸濁させ、５℃に冷
却し、０−４−トリルクロロチオノ蟻酸塩187mg
と混合し、５℃において30分間撹拌した。次い
で、この溶液を−10℃に冷却し、７−アミノセフ
アロスポラン酸トリエチルアミンの塩化メチレン
溶液（７−ACA542mg＋トリエチルアミン404mg
＋CH2Cl220ml）と混合し、室温において1.5時間
撹拌し、次いで、水20mlおよび1N塩酸５mlと混
合した。
ルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−
３−セフエム−４−カルボン酸 ２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミ
ノ−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸422mg
をメチルアルコール30mlに溶解し、Ｎ−メチルモ
ルホリン202mgと混合した。溶媒を濃縮し、沈澱
物を過しついでCH2Cl2で洗浄した。２−メト
キシイミノ−２−（２−トリチルアミノ−１，３
−チアゾール−４−イル）酢酸のＮ−メチルモル
ホリン塩をCH2Cl230ml中に懸濁させ、５℃に冷
却し、０−４−トリルクロロチオノ蟻酸塩187mg
と混合し、５℃において30分間撹拌した。次い
で、この溶液を−10℃に冷却し、７−アミノセフ
アロスポラン酸トリエチルアミンの塩化メチレン
溶液（７−ACA542mg＋トリエチルアミン404mg
＋CH2Cl220ml）と混合し、室温において1.5時間
撹拌し、次いで、水20mlおよび1N塩酸５mlと混
合した。
有機層を分離して水洗し硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を気化させた。固形残渣をジオキサン20
mlと水２mlと炭酸水素ナトリウム飽和溶液３mlと
からなる溶液で処理した。懸濁液を過し、液
を塩化メチレン30mlおよび水10mlと混合し、1N
塩酸でPHを2.5に調整した。有機層を分離して水
洗しエーテルで処理し、沈澱物を別した。
し、溶媒を気化させた。固形残渣をジオキサン20
mlと水２mlと炭酸水素ナトリウム飽和溶液３mlと
からなる溶液で処理した。懸濁液を過し、液
を塩化メチレン30mlおよび水10mlと混合し、1N
塩酸でPHを2.5に調整した。有機層を分離して水
洗しエーテルで処理し、沈澱物を別した。
分解温度150℃の生成物0.7ｇ（理論値の72％）
が得られた。この生成物を以後の合成に使用し
た。
が得られた。この生成物を以後の合成に使用し
た。
実施例 ２
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕−３−セフエム−４
−カルボン酸 ３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−トリチ
ルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフエム
−４−カルボン酸を50％蟻酸４mlと混合し、5.5
℃に10分間加熱した。この溶液を冷却し、水４ml
と混合した。沈澱物を別し、液を濃縮し、乾
燥した。固形残渣をエチルアルコール中に懸濁さ
せ、再び別した。かくして得られた３−アセト
キシメチル−７−〔２−（２−アミノ−１，３−チ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸40mg
に炭酸水素ナトリウム40mgおよび水２mlを添加
し、10分間撹拌し、溶媒を濃縮した。
−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕−３−セフエム−４
−カルボン酸 ３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−トリチ
ルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフエム
−４−カルボン酸を50％蟻酸４mlと混合し、5.5
℃に10分間加熱した。この溶液を冷却し、水４ml
と混合した。沈澱物を別し、液を濃縮し、乾
燥した。固形残渣をエチルアルコール中に懸濁さ
せ、再び別した。かくして得られた３−アセト
キシメチル−７−〔２−（２−アミノ−１，３−チ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸40mg
に炭酸水素ナトリウム40mgおよび水２mlを添加
し、10分間撹拌し、溶媒を濃縮した。
分解温度190℃の生成物200mg（理論値の40％）
が得られた。
が得られた。
化合物の構造をIRスペクトルおよびNMRスペ
クトルによつて確認した。
クトルによつて確認した。
実施例１、２の反応操作を一組の反応として実
施した場合、即ち、実施例１の化合物を分離せ
ず、そのまま以後の反応に使用した場合にも同様
の結果が得られた。
施した場合、即ち、実施例１の化合物を分離せ
ず、そのまま以後の反応に使用した場合にも同様
の結果が得られた。
実施例 ３
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−ホルム
アミド−１，３−チアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフエ
ム−４−カルボン酸 ２−メトキシイミノ−２−（２−ホルムアミド
−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸654mgを
メチルアルコール30mlに溶解し、Ｎ−メチルモル
ホリン606mgと混合した。溶媒を気化し、沈澱物
をCH2Cl2で洗浄した。２−メトキシイミノ−２
−（２−ホルムアミド−１，３−チアゾール−４
−イル）酢酸のＮ−メチルモルホリン塩を
CH2Cl230ml中に懸濁させ、５℃に冷却し、０−
４−トリルクロロチオノ蟻酸塩561mgと混合し、
５℃において30分間撹拌した。次いで、この溶液
を−10℃に冷却し、７−アミノセフアロスポラン
酸トリエチルアミンの塩化メチレン溶液（７−
ACA1.67ｇ＋トリエチルアミン1.68ｇ＋
CH2Cl220ml）と混合し、室温において30分間撹
拌し、次いで、水20mlおよび1N塩酸５mlと混合
した。有機層を分離して水洗し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、溶媒を気化させた。固形残渣をジオ
キサン20mlと水12mlと炭酸水素ナトリウム飽和溶
液６mlとからなる溶液で処理した。懸濁液を過
し、液をCH2Cl230mlおよび水10mlと混合し、
1N塩酸でPHを４に調整した。有機層を分離し、
水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を気化さ
せた。固形残渣をエーテルで処理し別した。
アミド−１，３−チアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフエ
ム−４−カルボン酸 ２−メトキシイミノ−２−（２−ホルムアミド
−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸654mgを
メチルアルコール30mlに溶解し、Ｎ−メチルモル
ホリン606mgと混合した。溶媒を気化し、沈澱物
をCH2Cl2で洗浄した。２−メトキシイミノ−２
−（２−ホルムアミド−１，３−チアゾール−４
−イル）酢酸のＮ−メチルモルホリン塩を
CH2Cl230ml中に懸濁させ、５℃に冷却し、０−
４−トリルクロロチオノ蟻酸塩561mgと混合し、
５℃において30分間撹拌した。次いで、この溶液
を−10℃に冷却し、７−アミノセフアロスポラン
酸トリエチルアミンの塩化メチレン溶液（７−
ACA1.67ｇ＋トリエチルアミン1.68ｇ＋
CH2Cl220ml）と混合し、室温において30分間撹
拌し、次いで、水20mlおよび1N塩酸５mlと混合
した。有機層を分離して水洗し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、溶媒を気化させた。固形残渣をジオ
キサン20mlと水12mlと炭酸水素ナトリウム飽和溶
液６mlとからなる溶液で処理した。懸濁液を過
し、液をCH2Cl230mlおよび水10mlと混合し、
1N塩酸でPHを４に調整した。有機層を分離し、
水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を気化さ
せた。固形残渣をエーテルで処理し別した。
分解温度135℃の生成物300mg（理論値の21％）
が得られた。この生成物を以後の合成に使用し
た。
が得られた。この生成物を以後の合成に使用し
た。
実施例 ４
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕−３−セフエム−４
−カルボン酸ナトリウム２水塩 ３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−ホルム
アミド−１，３−チアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフエム−
４−カルボン酸300mgをメチルアルコール20mlに
溶解した。この溶液を濃塩酸0.3mlと混合し、一
晩撹拌した。次いで、この溶液を過し、液を
気化乾燥した。固形残渣を塩化メチレンに溶解
し、塩化メチレン相を水洗し硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を気化させた。残渣に水を加え、炭酸
水素ナトリウム55mgを混合し、この溶液を気化乾
燥し、固形残渣をエチルアルコール中に懸濁さ
せ、別した。
−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕−３−セフエム−４
−カルボン酸ナトリウム２水塩 ３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−ホルム
アミド−１，３−チアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフエム−
４−カルボン酸300mgをメチルアルコール20mlに
溶解した。この溶液を濃塩酸0.3mlと混合し、一
晩撹拌した。次いで、この溶液を過し、液を
気化乾燥した。固形残渣を塩化メチレンに溶解
し、塩化メチレン相を水洗し硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を気化させた。残渣に水を加え、炭酸
水素ナトリウム55mgを混合し、この溶液を気化乾
燥し、固形残渣をエチルアルコール中に懸濁さ
せ、別した。
分解温度190℃の生成物200mg（理論値の67％）
が得られた。
が得られた。
化合物の構造をIRスペクトルおよびNMRスペ
クトルから求めた。実施例３、４の反応操作を一
組の反応として実施すれば、即ち、実施例３の化
合物を分離せずにそのまま以後の反応に使用して
も同様の結果が得られる。
クトルから求めた。実施例３、４の反応操作を一
組の反応として実施すれば、即ち、実施例３の化
合物を分離せずにそのまま以後の反応に使用して
も同様の結果が得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ０−４−トリルクロロチオノ蟻酸塩と、２−
（２−トリチルアミノ−１，３−チアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノ酢酸または２−（２
−ホルムアミド−１，３−チアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノ酢酸のＮ−メトキシモ
ルホリン塩とを縮合させて一般式： （式中、R1はトリチル基またはホルミル基を表
わし、R2はｐ−トリルチオカルボキシ基を表わ
す）で表わされる反応性の２−（２−アミノ−１，
３−チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノ酢酸誘導体を生成させ；ついでかく得られた生
成物を一般式： （式中、Ａはプロトン化したトリエチルアミンを
表わす）で表わされる７−アミノセフアロスポラ
ン酸のトリエチルアミン塩と縮合させ；ついで保
護基を除去し、更に所望ならば、かくして得られ
た後記一般式の化合物をその薬理学的に許容し
得るアルカリ金属塩に転化することを特徴とす
る、式： で表わされる、３−アセトキシメチル−７−〔２
−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフ
エム−４−カルボン酸およびその薬理学的に許容
し得るアルカリ金属塩の製造方法。 ２ 縮合反応を無極性有機溶剤、好ましくは塩化
メチレン中において、−20〜＋30℃の温度で行う、
特許請求の範囲第１項記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21007081A JPS58118592A (ja) | 1981-12-28 | 1981-12-28 | ３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ−１，３−チアゾ−ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸およびその薬理学的に許容し得るアルカリ金属塩の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21007081A JPS58118592A (ja) | 1981-12-28 | 1981-12-28 | ３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ−１，３−チアゾ−ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸およびその薬理学的に許容し得るアルカリ金属塩の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58118592A JPS58118592A (ja) | 1983-07-14 |
| JPH0133107B2 true JPH0133107B2 (ja) | 1989-07-11 |
Family
ID=16583315
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21007081A Granted JPS58118592A (ja) | 1981-12-28 | 1981-12-28 | ３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ−１，３−チアゾ−ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸およびその薬理学的に許容し得るアルカリ金属塩の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58118592A (ja) |
-
1981
- 1981-12-28 JP JP21007081A patent/JPS58118592A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58118592A (ja) | 1983-07-14 |
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