JPH0730086B2

JPH0730086B2 - 新規のセファロスポリン化合物およびその製造方法

Info

Publication number: JPH0730086B2
Application number: JP2122851A
Authority: JP
Inventors: 容柱金; 憲承呉; 在弘余; 鍾燦林; 元燮金; 燦植方; 賢珠任
Original assignee: 株式会社ラッキー
Priority date: 1989-05-11
Filing date: 1990-05-11
Publication date: 1995-04-05
Anticipated expiration: 2010-04-05
Also published as: DE69028342T2; JPH0327388A; EP0397511A3; ATE142213T1; US5202315A; EP0397511A2; EP0397511B1; DE69028342D1

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は抗生剤として有用のセファロスポリン化合物、
薬学的に許容可能なその無毒性塩、生理学的に水加水分
解可能なそのエステル、水化物及び溶媒化物に関する。

［従来の技術および発明が解決しようとする課題］セファロスポリン抗生物質は人体および動物において病
原性バクテリアに対する病気の治療に広く使用されてお
り、特にペニシリン化合物のような他の抗生物質に耐性
のあるバクテリアによる病気の治療とペニシリン過敏性
患者の治療に有用である。諸々の場合においてグラム陽
性およびグラム陰性微生物にすべて活性を示す抗生物質
を使用するのが望ましく、したがって、諸々の形態の広
い範囲のセファロスポリン抗生物質の開発に関して相当
の研究が成されていた。

例えば、英国特許第1,399,086号には次の一般式（Ａ）
で示されるセファロスポリン誘導体などが広範囲かつ総
括的に説明されている。

上記式において、Ｒは水素または有機グループであり、
R^aはエーテル化１価有機グループで炭素原子を通じて酸
素まで連結されたもので、ＢはＳまたはＳ→Ｏであり、
Ｐは有機グループである。

この部類の化合物発見を機にしてこの分野でより向上し
た性質、例えば特定部類の細菌、特にブラム陰性菌に対
して向上した性質を有する化合物を発見しようという試
みがなされた。

英国特許第1,522,140号には次の一般式（Ｂ）のセファ
ロスポリン抗生物質（ここで化合物はシン異性体、ある
いはシン異性体を少なくとも90％以上含有するシンおよ
びアンチ異性体の混合物で存在する）が記述されてい
る。

上記式において、Ｒ′はフリル又はチエニル基であり、Ｒ″はC_1-4アルキル基、C_3-7シクルアルキル基、フリル
メチル又はチエニルメチル基で、Ｒは水素又はカルバモイル、カルボキシメチル、スル
ホニルまたはメチル基である。

これらの化合物は広い範囲のグラム陽性およびグラム陰
性菌に対して高い抗菌力を示し、なお諸々のグラム陰性
菌によって生成されるβ−ラクタマーゼに対して大変安
定しているだけでなく生体内でも大変安定している。

向上した広い範囲のスペクトルの抗菌力およびグラム陰
性菌に対して強い活性を有する抗生物質を発見しようと
する試みにより、類似する構造を有する他の化合物など
が開発された。この開発では上記一般式（Ｂ）の７−β
アシルアミド基およびセファロスポリン誘導体の３−位
置に特定基を導入するなど、多様な変化が試みられた。

例えば、ベルギー王国特許第852,427号には一般式
（Ａ）中、Ｒが２−アミノチアゾール−４−イルを初め
として他の諸有機基に置換され、オキシイミノ基の酸素
原子が脂肪族炭化水素基に付着され、この脂肪族炭化水
素基それ自体がカルボキシ基に置換され得るセファロス
ポリン抗生物質化合物が記述されている。

かかる化合物においてＣ−３位置の置換基はアセトキシ
メチル、ヒドロキシメチル、ホルミルまたは任意置換さ
れた複素環状チオメチル基などである。

また、ツトムテラチ等は米国特許第4,390,534号で次の
一般式（Ｃ）のセフェム化合物に関して記述している。

上記式において、R¹はアミノ又は保護アミノ基；R²は水
素、アシル、任意置換されたアリル、置換アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、任意置換されたシクロアルキ
ル、シクロアルケニルまたはＯ−又はＳ−含有５−員ヘ
テロシクリックリング；R³は水素またはアルキル；R⁴は
アシルオキシアルキル、アシル、チオアルキル、任意置
換されたピリジニウムアルキル、任意置換されたヘテロ
シクリルチオアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキ
シ又は任意置換されたチアゾリウムアルキルであり；R⁵
はカルボキシ又は保護されたカルボキシ；R⁴が任意置換
されたピリジニウムアルキル又は任意置換されたチアゾ
リウムアルキルであるときにR⁵はCOO^-であることを条件
とし;---線は単一結合または二重結合であることを示
す。

しかし、上記英国特許第1,399,086号のＰ基や米国特許
第4,390,534号のR⁴基はそれぞれ有機基または任意置換
されたヘテロシクリルチオアルキル基で広い範囲に示さ
れているだけで、本発明の核心である３位置に（１−置
換−4,6−ジアミノピリミジニウム−２−イル）チオメ
チル基を含むことができるという言及か提示は全く無
い。

また、ヨーロッパ特許出願第62,321号には次の一般式
（Ｄ）のセフェム化合物およびその薬学的許容可能な塩
が説明されている。

上記式にて、R¹はアミノ又は保護されたアミノ基で；R²
は任意置換された低級脂肪族炭化水素基、又はシクロア
ルケニル、また −N⁺基は一つ以上の窒素原子を含有する任意置換された
ヘテロシクリック陽イオン基である。なお、次の一般式
（Ｄ′）で示される中間体が記載されている。

上記式にて、R¹とR²は一般式（Ｄ）で定義した通りで、
R⁴は保護されたカルボキシ基で、X^-は残残基である。

ヨーロッパ特許出願第74,563号には次の一般式（Ｅ）の
セフェム化合物およびその塩が記載されている。

上記式にて、R¹はアミノ又は保護アミノ基；R²は任意置
換された低級脂肪族炭化水素基、シクロ（低級）アルキ
ル又はシクロ（低級）アルケニル；R³は（低級）アルキ
ルアミノ、Ｎ−保護（低級）アルキルアミノ、ジ（低
級）アルキルアミノ、スルホ（低級）アルキルアミノ、
ヒドロキシ（低級）アルキルアミノ、Ｎ−保護ヒドロキ
シ（低級）アルキルアミノ、アシルオキシ（低級）アル
キル、（低級）アルコキシ（低級）アルコキシ（低級）
アルキル、ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキ
ル、（低級）アルキルチオ（低級）アルキル、（低級）
アルキルチオ、（低級）アルコキシ（低級）アルコキ
シ、（低級）アルコキシ、ヒドロキシ（低級）アルコキ
シ、アシル（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アル
キルチオ、ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル
チオ、Ｎ−含有不飽和５−員ヘテロ環基、Ｎ−含有不飽
和５−員ヘテロサイクリックチオ、又は適当な置換基で
置換され得るＮ−含有不飽和５あるいは６−員ヘテロサ
イクリック（低級）アルキルであり、R⁴は水素または
（低級）アルキルである。

ヨーロッパ特許出願第47,977号には次の一般式（Ｆ）の
セフェム化合物およびその塩が説明されている。

上記式にて、ｎは０または１であり:Amは任意置換され
たアミノ:Tはチアジアゾリル成分（その炭素原子二つに
より他の基に付く）；R²は水素、任意置換されたアルキ
ル、シクロアルキル又は任意置換されたカルバモイルで
あり、R¹は任意置換されたチアゾリウム、任意置換され
たピラゾリウム、トリ（低級）アルキルアンモニウムま
たは次の構造式のピリジニウム基である。

上記式にて、R^aは置換された（低級）アルキル（置換基
はシクロアルキル、メチル、ヒドロキシ、アルコキシ、
ハロゲン、シアノ、カルバモイル、カルボキシル又はス
ルホニルである）、（低級）アルケニル又はカルボキシ
置換された（低級）アルケニル、（低級）アルキルチオ
又はカルボキシ−置換された（低級）アルキルチオ、ア
ミノ又はモノ−置換アミノ［置換基は（低級）アルキ
ル、（低級）アルカノイル又はアミノベンゼンスルホニ
ルである］、ジ（低級）アルキルアミノ、置換されたカ
ルバモイル［置換基は（低級）アルキル、ヒドロキシ
（低級）アルキル、（低級）アルコキシ、ヒドロキシま
たはシアノである］、ジ（低級）アルキルカルバモイ
ル、チエカルバモイル、シクロアルキル、フェニル、ヒ
ドロジン（低級）アルコキシ、ハロゲン、（低級）アル
コキシカルボニル、（低級）アルカノイルオキシ、（低
級）アルカノイル、スルホシアノ、ニトロ又はヒドロキ
シスルホ（低級）アルキルであり；R^bは水素またはカル
バモイル、あるいはR^aと同じ意味を有し；R^cは水素また
はR^aと同じ意味を有する。

このように７−位置に（置換された）アミノチアジアゾ
ール環を有するセフェム誘導体が多数知られているが、
本発明の最も大きな特徴である３位置に（１−置換−4,
6−ジアミノピリミジニウム−２−イル）チオメチル基
が置換されたものに対しては何等説明あるいは提示が無
い。

よって、本発明者には研究を重ねた結果、Ｃ−３位に任
意置換された複素環状チオメチル基を有し、同時に７−
β位置に特定の幾つかの基を有するセファロスポリン化
合物が広い範囲の病原菌に対して強力な活性を示すとい
う事実を発見した。

［発明の構成］本発明は次の一般式（Ｉ）のセファロスポリン化合物、
薬学的に許容可能なその無毒性塩、生理学的に加水分解
可能なエステルおよび溶媒化物に関するものである。

上記の一般式において、 R¹はC_1-4アルキル基（望ましくはメチル、エチル基）、
C_3-4アルケニル基（望ましくはアリル基）、C_3-4アルキ
ニル基（望ましくはプロパギル基）または−C(R^a)(R^b)C
O₂Hである。［ここで、R^a、R^bは同一または異なって、
それぞれ水素またはC_1-4アルキル基を示すかあるいはR^a
及びR^bはそれらが結合している炭素原子とともにC_3-7シ
クロアルキル基を形成することができる。］；R²はC_1-4
アルキル基（望ましくは直鎖アルキル基、すなわちメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチル基）、C_3-4ア
ルケニル基（望ましくはアリル基）、C_3-4シクロアルキ
ル基、置換または非置換されたアミノ基、または置換あ
るいは非置換されたフェニル基を示す。ここで、置換ま
たは非置換されたフェニル基の望ましい例はフェニル
基、４−ヒドロキシフェニル基、４−シクロフェニル
基、3,4−ジメチルフェニル基、2,4−ジメチルフェニル
基、2,6−ジメトキシフェニル基などである。R³は水素
またはC_1-4アルキル基（望ましくはメチル、エチル基）
を示し;Qは炭素または窒素である。

本発明による化合物は幾何異性体でその内にはシン−異
性体またはシン−異性体を90％以上含有するシンおよび
アンチ−異性体の混合物も含まれる。なお、一般式
（Ｉ）でR¹が−C(R^a)(R^b)CO₂Hで示されるとき、R^aとR^b
が異なる場合、これらが結合している炭素原子は非対称
中心となる。かかる化合物などはジアステレオ異性体で
あり、本発明ではこれらの化合物それぞれのジアステレ
オ異性体およびこれらの混合物が含まれる。

さらに、一般式（Ｉ）化合物の溶媒化物（水化物を含
む）も本発明の範囲に含まれる。また、一般式（Ｉ）化
合物でＱが炭素である場合アミノチアゾール基がアミノ
チアゾリン基と互変異性体を形成し得、Ｑが窒素である
場合にはアミノチアゾール基がアミノチアジゾリニル基
などと互変異性体を形成し得るため、この様な互変異性
体も本発明の範囲に含まれる。

さらに、一般式（Ｉ）の化合物は一般式（Ｉ′）、また
は一般式（Ｉ″）のような共鳴構造を有することができ
るため、この様な共鳴構造も本発明の範囲に含まれる。

一般式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される無毒性塩は
塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸のような無機酸との塩ま
たは酢酸、トリフルオロ酢酸、くえん酸、ぎ酸、マレイ
ン酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フマル
酸、マンデル酸、アスコルビン酸、リンゴ酸のような有
機カルボン酸またはメタンスルホン酸、パラートルエン
スルホン酸のようなスルホン酸との塩及びペニシリンと
セファロスポリンの技術分野で公知であり使用されてい
る他の酸との塩を含む。これら酸付加塩などは通常技術
により製造される。又は一般式（Ｉ）化合物はR¹基によ
っては塩基との無毒性塩をも形成することができる。
（R¹は上記にて定義した通り）ここで使用される塩基は
アルカリ金属ヒドロキシド類（例；苛性ソーダ、苛性カ
リ）、アルカリ土金属ヒドロキシド類（例；カルシウム
ヒドロキシド）、アルカリ金属炭酸塩類（例；重曹、重
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、アル
カリ土金属炭酸塩類（例；炭酸カルシウム）などの無機
塩基とアミノ酸のような有機塩基が含まれる。

一般式（Ｉ）の化合物の生理学的加水分解可能なエステ
ルの例ではインダニル、フタリジル、メトキシメチル、
ピバロイルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェ
ニルグリシルオキシメチル、５−メチル−２−オキソ−
1,3−ジオキソレン−４−イルメチルエステルおよびペ
ニシリンとセファロスポリン技術分野で公知であり使用
される他の生理学的に加水分解可能なエステルを含む。
かかるエステルは公知の方法により製造する。

一般式（Ｉ）の化合物は諸グラム陽性およびグラム陰性
菌に対して高い抗菌作用を示し、人間を含む動物のバク
テリア感染に予防および治療目的で使用する。

一般式（Ｉ）の化合物は公知の製薬用担体と賦形剤を利
用する公知方法で製剤化され、単位投与量の形態または
大容器に入れることができる。この組成物は油性または
水性媒質で溶液、懸濁液または乳化液の形態となり、通
常の分散剤、懸濁液または安定化剤を含有できる。な
お、この組成物は例えば無菌、発熱物質が除去された水
で使用前に溶かして使用する乾燥粉末の形態となること
もある。一般式（Ｉ）の化合物はカカオ脂あるいはその
他のグリセリドのような通常の座薬基剤を使用する座薬
として製剤することもできる。希望する時には本発明化
合物は既存のペニシリン又はその他のセファロスポリン
のような他の抗菌剤と組み合わせて投与することもでき
る。

組成物を単位容量形態で形成するときには一般式（Ｉ）
化合物の活性成分を約50ないし1,500mg含有するのが良
い。一般式（Ｉ）化合物の容量は患者の体重と年齢およ
び病気の特殊性質と重さのような要素により医者の処方
に従う。しかし、成人治療に必要な投与量は投与の頻度
と経路に応じて１日に約500ないし5,000mgの範囲が普段
である。成人に筋肉内または静脈内投与時、一回投与量
で分離し、一日に普段約150ないし3,000mgの全体投与量
が十分であろうが、一部菌株の感染の場合にはより高い
一日投与量が望ましい。

本発明による化合物は広い範囲の抗菌作用を示すが、一
般にグラム陰性菌に対して活性が高く、この活性はβ−
ラクタマーゼを生成する多くのグラム陰性菌にも適用さ
れる。特に、本発明による化合物はシュドモナス菌株に
対して大変高い活性を示す。

本発明による化合物中、高い抗菌力を有する望ましい化
合物の例ではR¹が−C(CH₃)₂CO₂H、Ｑは炭素、R³が水素
で、R²がメチルまたはアミノ基である一般式（Ｉ）の化
合物、すなわち次の一般式（Ｉ−１）および（Ｉ−15）
の化合物およびその無毒性塩である。

一般式（Ｉ−１）および（Ｉ−15）の化合物は一般式
（Ｉ）の化合物が有する抗菌力を著しく示し、特にシュ
ドモナス菌株に対して抜群の抗菌力を示す。

本発明による望ましい化合物の他例が次の第１表に取り
まとめられている。

本発明による次の一般式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容
可能なその無毒性塩、生理学的に加水分解可能なそのエ
ステル、水化物または溶媒化物は次の一般式（II）の化
合物を溶媒存在下で次の一般式（III）の化合物と反応
させて、必要であれば反応前か後にアミノ保護基または
酸保護基を除去するかあるいはＳ−オキシド［Ｓ→
（Ｏ）ｎ］を還元することを特徴として製造される。

上記式において、 R¹、R²、R³およびＱは前述した通りで、ｎは０または１
で：R⁵はアルキル基、C_3-4アルケニル基、C_3-4アルキニ
ル基または−C(R^a)(R^b)CO₂H基である。R^a、R^bは同一ま
たは相違し、それぞれ水素またはC_1-4アルキル基を示す
かあるいはR^aおよびR^bはそれらが付着されている炭素原
子とともにC_3-7シクロアルキル基を形成することもで
き；R^cは水素またはカルボキシル保護基である。R⁴は水
素またはアミノ保護基で；R⁶は水素またはカルボキシル
保護基である。

ここで、アミノ保護基はアシル、置換または非置換され
たアリール（低級）アルキル（例；ベンジル、ジフェニ
ルメチル、トリフェニルメチル、４−メトキシベンジル
など）、ハロ（低級）アルキル（例；トリクロロメチ
ル、トリクロロエチルなど）、テトラヒドロピラニル、
置換フェニルチオ、置換アルキリデン、置換シクロアル
キリデンなどのような通常のアミノ保護基をいう。アミ
ノ保護基で適当なアシルは脂肪族アシル基及び芳香族ま
たは複素環を有するアシル基であり得る。かかるアシル
基の例では炭素数１−６個の低級アルカノイル（例；ホ
ルミル、アセチルなど）、炭素数２−６個のアルコキシ
カルボニル（例；メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニルなど）、低級アルカンスルホニル（例；メタンスル
ホニル、エタンスルホニルなど）、またはアリール（低
級）アルコキシカルボニル（例；ベンジルオキシカルボ
ニルなど）などを挙げられる。上述したアシルはハロゲ
ン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロなど１−３個の適当な
置換基を有する事ができる。この他にケイ素、ホウ素、
燐化合物とアミノ基の反応生成物もアミノ保護基となり
得る。

R⁵のR^cやR⁶のカルボキシル保護基とは通常的に緩和した
条件で容易に除去されるものならば適当で、その例では
（低級）アルキルエステル（例；メチルエステル、ｔ−
ブチルエステルなど）、（低級）アルケニルエステル
（例；ビニルエステル、アリルエステルなど）、（低
級）アルコキシ（低級）アルキルエステル（例；メトキ
シメチルエステルなど）、（低級）アルキルチオ（低
級）アルキルエステル（例；メチルチオメチルエステル
など）、ハロ（低級）アルキルエステル（例;2,2,2−ト
リクロロエチルエステルなど）、置換または非置換アル
アルキルエステル（例；ベンシルエステル、ｐ−ニトロ
ベンジルエステルなど）又はシリルエステルなどがあ
る。上記のアミノ保護基やカルボキシル保護基は加水分
解や還元など温和な反応条件下で容易に除去されアミノ
基やカルボキシル基を形成出来るものであり、一般式
（Ｉ）化合物の化学的性質により適宜選択され使用され
る。

Ｌは離脱基で、例えば塩素、フッ素などのハロゲン、ア
セトキシなどの（低級）アルカノイルオキシ基、メタン
スルホニルオキシなどの（低級）アルカンスルホニルオ
キシ、パラトルエンスルホニルオキシなどのアリールス
ルホニルオキシ又はアルコキシ、カルボニルオキシなど
がある。

上記一般式（II）化合物の構造で点線が示す意味は一般
式（II）化合物が単純で次の一般式（II−ａ）化合物、
又は一般式（II−ｂ）化合物のそれぞれを示すかあるい
は一般式（II−ａ）化合物および一般式（II−ｂ）化合
物の混合物を意味する。

上記式で、ｎ、R⁴、R⁵、R⁶、Ｑ及びＬは前述と同一であ
る。

本発明の出発物質である一般式（II）の化合物は公知化
合物として次の反応式に基づき製造される。すなわち、
次の一般式（IV）の化合物またはその塩をアシル化剤で
活性化させ、一般式（Ｖ）の化合物と反応させることに
より製造する。

上記反応式で、ｎ、R⁴、R⁵、R⁶、Ｑ及びＬは前述の通り
で、一般式（Ｖ）の化合物で点線が示す意味は一般式
（Ｖ）化合物が単一の次の一般式（Ｖ−ａ）化合物、ま
たは一般式（Ｖ−ｂ）化合物のそれぞれを示すかあるい
は一般式（Ｖ−ａ）化合物および一般式（Ｖ−ｂ）化合
物の混合物を示す。

上記式で、ｎ、R⁶及びＬは前述と同一である。

上記一般式（Ｉ）化合物の製造において、アミノ保護基
や酸保護基はセファロスポリン分野で広く知られた通常
の方法により除去することができる。すなわち、加水分
解または還元方法により保護基を除去することができ、
保護基としてアミド基を含む場合にはイミノハロゲン化
及びイミノエーテル化を経由して加水分解するのが望ま
しい。酸加水分解はトリ（ジ）フェニルメチル基または
アルコキシカルボキシル基の除去に有用であり、蟻酸、
トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸など
有機酸または無機酸によって進行する。

本発明で使用する一般式（III）化合物中、R²がアミノ
基でR³が水素であることを除いた化合物は新規の物質
で、この製造方法は下記の製造例で詳しく記述する。

一方、本発明で一般式（II）化合物のＣ−３位置に一般
式（III）化合物で置換し、一般式（Ｉ）化合物を製造
するにおいて、使用する溶媒としては水や水と混合され
得るアセトニトリルまたはアセトンなどのような水溶性
溶媒との混合水溶液が使用され、反応溶液のpHは５〜８
（望ましくは６〜7.5）程度の範囲であり、反応温度は4
0〜100℃（望ましくは60〜80℃）程度の範囲で反応が良
く進行する。

一般式（III）の化合物は一般式（II）化合物に対して
当量または過剰当量（１〜２当量）を使用することがで
き、一方反応中間体および生成物を安定化させるためヨ
ウ化ナトリウム（カリウム）、臭化ナトリウム（カリウ
ム）またはカリウムチオシアネートなどのような塩を使
用することも出来る。

上記反応の反応生成物から再結晶化、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーまたはイオン交換樹脂クロマトグラ
フィー等多様な方法により希望する一般式（Ｉ）化合物
を分離あるいは精製することができる。

本発明の一般式（Ｉ）化合物およびその無毒性塩（望ま
しくはアルカリ金属塩、アルカリ土金属塩、無機酸塩お
よび有機酸塩またはアミノ酸との塩）は多様なグラム陽
性菌およびグラム陰性菌を含む広い範囲の病原性菌に対
して高い抗菌力を示し、人間を含む動物においてバクテ
リア性感染の治療に有用である。その有用性は公知の化
合物セフタヂジム（Ceftazidime）を対照薬剤として標
準菌株および臨床分離菌株に対する最小発育阻止濃度
（Minium Inhibitory Concentration）を求めて評価し
た。最小発育阻止濃度は試験化合物を２倍希釈法により
希釈した後、ミュラーヒントン寒天培地（Muller Hinto
n agar）に分散させたのち、ml当り10⁷CFUを有する標準
試験菌株を２μｌずつ接種し、37℃で20時間培養して求
めた。その結果は第２表に示した。第３表には臨床分離
菌株に対する抗菌力を示す。

本発明の化合物Ｉ−1:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−イル−オ
キシイミノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−
１−メチルピリミジニウム−２−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレートＩ−2:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（カルボキシプロプ−２−イル−オキシ
イミノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−
エチルピリミジニウム−２−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレートＩ−3:3−（１−アリル−4,6−ジアミノピリミジニウム
−２−イル）チオメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシプロプ
−２−イル−オキシイミノ）アセトアミド］−３−セフ
ェム−４−カルボキシレートＩ−4:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（１−カルボキシエト−１−イル−オキ
シイミノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−１
−メチルピリミジニウム−２−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレートＩ−5:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（１−カルボキシエト−１−イル−オキ
シイミノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−１
−エチルピリミジニウム−２−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレートＩ−6:3−（１−アリル−4,6−ジアミノピリミジニウム
−２−イル）チオメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシエ
ト−１−イル−オキシイミノ）アセトアミド］−３−セ
フェム−４−カルボキシレートＩ−7:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトア
ミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−メチルピリミジニ
ウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレートＩ−8:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトア
ミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−エチルピリミジニ
ウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレートＩ−9:3−（１−アリル−4,6−ジアミノピリミジニウム
−２−イル）チオメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシメ
トキシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム−４−カ
ルボキシレートＩ−10:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３
−（4,6−ジアミノ−１−メチルピリミジニウム−２−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
トＩ−11:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（１−エトキシイミノ）アセトアミド］
−３−（4,6−ジアミノ−１−メチルピリミジニウム−
２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レートＩ−12:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（エトキシイミノ）アセトアミド］−３
−（4,6−ジアミノ−１−エチルピリミジニウム−２−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
トＩ−13:7−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,4−チア
ジアゾール−３−イル）−２−（２−カルボキシプロプ
−２−イル−オキシイミノ）アセトアミド］−３−（1,
4,6−トリアミノピリミジニウム−２−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレートＩ−14:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（１−カルボキシエト−１−イル−オキ
シイミノ）アセトアミド］−３−（1,4,6−トリアミノ
ピリミジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレートＩ−15:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（カルボキシプロプ−２−イル−オキシ
イミノ）アセトアミド］−３−（1,4,6−トリアミノピ
リミジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレートＩ−16:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアジアゾール
−４−イル）−２−（エトキシイミノ）アセトアミド］
−３−（1,4,6−トリアミノピリミジニウム−２−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートＩ−17:7−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,4−チア
ジアゾール−３−イル）−２−（エトキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（1,4,6−トリアミノピリミジニウム
−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレートＩ−18:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−プロピン−１−イル−オキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−（1,4,6−トリアミノピリミ
ジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレートＩ−19:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３
−（1,4,6−トリアミノピリミジニウム−２−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートＩ−20:7−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,4−チア
ジアゾール−３−イル）−２−（エトキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−メチルピリミ
ジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレートＩ−21:7−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,4−チア
ジアゾール−３−イル）−２−（エトキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−エチルピリミ
ジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレートＩ−22:7−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,4−チア
ジアゾール−３−イル）−２−（エトキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−プロピルピリ
ミジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレートＩ−23:3−（１−アリル−4,6−ジアミノピリミジニウ
ム−２−イル）−７−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,
2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−（エトキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシ
レートＩ−24:7−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,4−チア
ジアゾール−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−メチルピリミ
ジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレートＩ−25:7−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,4−チア
ジアゾール−３−イル）−２−（メトキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−エチルピリミ
ジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレートＩ−26:7−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,4−チア
ジアゾール−３−イル）−２−（２−カルボキシプロプ
−２−イル−オキシイミノ）アセトアミド］−３−（4,
6−ジアミノ−１−メチルピリミジニウム−２−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートＩ−27:7−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,4−チア
ジアゾール−３−イル）−２−（２−カルボキシプロプ
−２−イル−オキシイミノ）アセトアミド］−３−（4,
6−ジアミノ−１−エチルピリミジニウム−２−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートＩ−28:7−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,4−チア
ジアゾール−３−イル）−２−（２−カルボキシプロプ
−２−イル−オキシイミノ）アセトアミド］−３−（4,
6−ジアミノ−１−プロピルピリミジニウム−２−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートＩ−29:7−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,4−チア
ジアゾール−３−イル）−２−（２−カルボキシプロプ
−２−イル−オキシイミノ）アセトアミド］−３−（１
−ブチル−4,6−ジアミノピリミジニウム−２−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートＩ−30:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−イル−オ
キシイミノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−
1,5−ジメチルピリミジニウム−２−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレートＩ−31:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−イル−オ
キシイミノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−
５−エチル−１−メチルピリミジニウム−２−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートＩ−32:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−イル−オ
キシイミノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−
１−エチル−５−メチルピリミジニウム−２−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートＩ−33:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−イル−オ
キシイミノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−
1,5−ジエチルピリミジニウム−２−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレートＩ−34:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−イル−オ
キシイミノ）アセトアミド］−３−（５−メチル−1,4,
6−トリアミノピリミジニウム−２−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレートＩ−35:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−イル−オ
キシイミノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−
１−フェニルピリミジニウム−２−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレートＩ−36:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−イル−オ
キシイミノ）アセトアミド］−３−［１−（４−ヒドロ
キシフェニル）−4,6−ジアミノピリミジニウム−２−
イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
トＩ−37:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトア
ミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−フェニルピリミジ
ニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレートＩ−38:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（１−カルボキシエト−１−イル−オキ
シイミノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−１
−フェニルピリミジニウム−２−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレートＩ−39:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（エトキシイミノ）アセトアミド］−３
−（4,6−ジアミノ−１−フェニルピリミジニウム−２
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ートＩ−40:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（エトキシイミノ）アセトアミド］−３
−［１−（４−クロロフェニル）−4,6−ジアミノピリ
ミジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレートＩ−41:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−イル−オ
キシイミノ）アセトアミド］−３−［4,6−ジアミノ−
１（2,4−ジメチルフェニル）−ピリミジニウム−２−
イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
トＩ−42:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（エトキシイミノ）アセトアミド］−３
−［4,6−ジアミノ−１−（2,4−ジメチルフェニル）−
ピリミジニウム−２−イル］チオメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレートＩ−43:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−イル−オ
キシイミノ）アセトアミド］−３−［4,6−ジアミノ−
１−（2,6−ジメトキシフェニル）−ピリミジニウム−
２−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レートＩ−44:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−イル−オ
キシイミノ）アセトアミド］−３−［4,6−ジアミノ−
１−（４−クロロフェニル）−ピリミジニウム−２−イ
ル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートＩ−45:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（１−カルボキシエト−１−イル−オキ
シイミノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−１
−プロピルピリミジニウム−２−イル］チオメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレートＩ−46:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−フロピン−１−イル−オキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−メチ
ルピリミジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレートＩ−47:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−フロピン−１−イル−オキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−エチ
ルピリミジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレートＩ−48:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−イル−オ
キシイミノ）アセトアミド］−３−（１−シクロプロピ
ル−4,6−ジアミノピリミジニウム−２−イル）−３−
セフェム−４−カルボキシレートＩ−49:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−プロペン−１−オキシイミノ）ア
セトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−メチルピリ
ミジニウム−２−イル）−３−セフェム−４−カルボキ
シレートＩ−50:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−プロペン−１−オキシイミノ）ア
セトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−エチルピリ
ミジニウム−２−イル）−３−セフェム−４−カルボキ
シレート対照化合物：セフタヂジム一般式（Ｉ）化合物に対する生体内吸収度試験結果を第
４表に示す。生体内吸収試験は体重220〜340gのSDラッ
トに20mg/kgの化合物を静脈投与し、各時間帯別に大腿静
脈より採血し、生物学的定量法（agar well method）方
法により分析した。試験は化合物１種当り２〜５匹のラ
ットを使用した。

製造例1;4,6−ジアミノ−１−メチル−２（1H）−ピリ
ミジンチオンの合成乾燥したエチルアルコール（100ml）に金属ナトリウム
（4.6g）を加えて１時間加熱還流させた後、Ｎ−メチル
チオウレア（9g）とマロノニトリル（6.6g）を加える。
反応溶液を24時間加熱還流させたのち室温に冷却し、農
塩酸で中和し、生成された沈澱物を濾過し、水（20ml）
とエチルアルコール（50ml）で洗浄した上、乾燥して薄
黄色の固体標題化合物（8.1g）を得る。（融点:185℃以
上で分解） NMR:δ（D₂O＋アセトン−d₆） 3.80（s,3H）,5.39（s,1H） MS（EI）:156（M⁺）,126 IR（KCl,cm^-1）;3441,3335（Ｎ−Ｈ）,1682（Ｃ＝Ｎ）,
1095（Ｃ＝Ｓ）製造例2;4,6−ジアミノ−１−エチル−２（1H）−ピリ
ミジンチオンの合成乾燥したエチルアルコール（100ml）に金属ナトリウム
（4.6g）を加えて１時間加熱還流した後、Ｎ−エチルチ
オウレア（10.4g）とマロノニトリル（6.6g）を加え
る。反応溶液を48時間加熱還流させたのち室温に冷却
し、農塩酸で中和し、生成された沈澱物を濾過し、エチ
ルアルコール（50ml）で洗浄した、減圧下で濃縮してそ
の残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーして黄色の固
体標題化合物（6.2g）を得る。（融点:197℃以上で分
解） NMR:δ（D₂O＋アセトン−d₆） 1.32（t,3H）,4.61（q,2H）,5.68（s,1H） MS（EI）:170（M⁺）,142 IR（KCl,cm^-1）;3480,3200（Ｎ−Ｈ）,1665（Ｃ＝Ｎ）,
1130（Ｃ＝Ｓ）製造例3;4,6−ジアミノ−１−プロピル−２（1H）−ピ
リミジンチオンの合成乾燥したエチルアルコール（100ml）に金属ナトリウム
（4.6g）を加えて１時間加熱還流した後、Ｎ−プロピル
チオウレア（11.8g）とマロノニトリル（6.6g）を加え
る。反応溶液を72時間加熱還流したのち冷却し、農塩酸
で中和し、生成した沈澱物を濾過し、エチルアルコール
（50ml）で洗浄し、減圧下で濃縮してその残渣をシリカ
ゲルでクロマトグラフィーし、黄褐色の固体標題化合物
（5.7g）を得る。（融点:195℃以上で分解） NMR:δ（D₂O＋アセトン−d₆） 0.96（t,3H）,1.81（m,2H）,4.51（t,2H）,5.46（s,1
H） MS（EI）:184（M⁺）,142 IR（KCl,cm^-1）;3310,3200（Ｎ−Ｈ）,1634（Ｃ＝Ｎ）,
1150（Ｃ＝Ｓ）製造例4;1−ブチル−4,6−ジアミノ−２（1H）−ピリミ
ジンチオンの合成乾燥したエチルアルコール（100ml）に金属ナトリウム
（4.6g）を加えて１時間加熱還流した後、Ｎ−ブチルチ
オウレア（13.2g）とマロノニトリル（6.6g）を加え
る。反応溶液を72時間加熱還流したのち冷却し、農塩酸
で中和し、生成した沈澱物を濾過し、エチルアルコール
（50ml）で洗浄する。濾液を減圧下で濃縮してシリカゲ
ルでクロマトグラフィーして褐色の固体標題化合物（4.
6g）を得る。（融点:195℃以上で分解） NMR:δ（D₂O＋アセトン−d₆） 0.88（t,3H）,1.36（m,2H）,1.69（m,2H）,4.59（t,2
H）,5.41（s,1H） MS（EI）:198（M⁺）,142 IR（KCl,cm^-1）;3320,3200（Ｎ−Ｈ）,1640（Ｃ＝Ｎ）,
1110（Ｃ＝Ｓ）製造例5;1−アリル−4,6−ジアミノ−２（1H）−ピリミ
ジンチオンの合成乾燥したエチルアルコール（100ml）に金属ナトリウム
（4.6g）を加えて１時間加熱還流した後、Ｎ−アリルチ
オウレア（11.6g）とマロノニトリル（6.6g）を加え
る。反応溶液を72時間加熱還流したのち冷却し、農塩酸
で中和し、生成した沈澱物を濾過してエチルアルコール
（50ml）で洗浄する。減圧下で濃縮してシリカゲルでク
ロマトグラフィーして黄褐色の固体標題化合物（6.2g）
を得る。（融点:193℃以上で分解） NMR:δ（CD₃OD） 5.42（s,1H）,5.16〜6.11（m,5H）， MS（EI）:182（M⁺）,142 IR（KCl,cm^-1）;3310,3260（Ｎ−Ｈ）,1645（Ｃ＝Ｎ）,
1012（Ｃ＝Ｓ）製造例6;1,4,6−トリアミノ−２（1H）−ピリミジンチ
オンの合成乾燥したエタノール（100ml）に金属ナトリウム（4.6
g）を加えて１時間加熱還流した後、マロノニトリル
（6.6g）およびチオセミカルバジド（9.1g）を加える。
反応溶液を24時間加熱還流したのち室温に冷却しる。生
成した固体を濾過し、エタノール（50ml）で洗浄した
上、減圧下で乾燥し、白色の固体標題化合物（8.3g）を
得る。（融点:225℃以上で分解） NMR:δ（D₂O＋アセトン−d₆） 5.42（s,1H） MS（EI）:157（M⁺）,126 IR（KCl,cm^-1）;3440,3420（Ｎ−NH₂）,3310,3260（Ｎ
−Ｈ）,1645（Ｃ＝Ｎ）,1138（Ｃ＝Ｓ）製造例7;4,6−ジアミノ−1,5−ジメチル−２（1H）−ピ
リミジンチオンの合成イ．メチル（±）−２−シアノプロピオネートの合成（±）−２−ブロモプロピオン酸（81.08g）に水（70m
l）を加え、炭酸ナトリム（28.62g）を１時間徐々に加
えて溶かした。青酸カリウム（37.77g）を水（75ml）に
溶かした溶液を加え約50℃に加熱した。反応が進行し発
熱し反応溶液の温度が90℃となり90〜100℃で１時間攪
拌した。室温に冷却した上、濃塩酸（60ml）を加え中和
した。減圧下で濃縮した後エチルアルコール（300ml）
を加え改めて減圧濃縮した。エチルアルコール（700m
l）を加えて濾過した。濾液に濃硫酸（１〜5ml）を加え
５時間還流した後、約300mlのエチルアルコールを蒸留
により除去した。減圧濃縮した上、濃縮液を飽和炭酸ナ
トリウム水溶液（200ml）に加えてエーテル（400ml）で
抽出した。有機層を10％食塩水（500ml）および飽和食
塩水（200ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
・濾過、濃縮した。減圧蒸留し、無色の標題化合物（4
4.74g）を得た。

収率:70％沸点:87−90℃/12トル NMR:δ（CDCl₃） 1.33（t,3H）,1.60（d,3H）,3.55（q,1H）,4.28（q,2
H）ロ．（±）−２−シアノプロピオンアミドの合成エチル（±）−２−シアノプロピオネート（44.74g）に
濃アンモニア水（200ml）を加えて室温で１時間攪拌し
た。減圧濃縮し、エチルアルコール（200ml）を加えて
改めて減圧濃縮した。真空オーブンで乾燥し緑色の標題
化合物（33.00g）を得た。

収率:96％ NMR:δ（DMSO−d₆） 1.40（d,3H）,3.74（q,1H）,7.39（bs,1H）,7.82（bs,1
H）ハ.2−メチルマロノニトリルの合成（±）−２−シアノプロピオンアミド（33.00g）に乳鉢
で充分に擦った五塩化燐（28.07g）を蒸留装置付きフラ
スコに加えた。水ポンプの真空をかけながら90〜100℃
で20分間攪拌しつつ塩酸ガスとオキシ塩化りんを除去し
た。

オイルバスの温度を180℃まで加熱しつつ、標題化合物
（15.67g）を減圧蒸留して得た。この化合物は常温で固
形化し白色の固体となった。

収率:58％沸点:86〜89℃/12トル NMR:δ（DMSO−d₆） 1.63（d,3H）,4.76（q,1H），ニ.4,6−ジアミノ−1,5−ジメチル−２（1H）−ピリミ
ジンチオンの合成金属ナトリウム（9.01g）を窒素気流下で無水エチルア
ルコール（150ml）に溶かし、Ｎ−メチルチオウレア（1
7.67g）を加えて１時間還流した。２−メチルマロニト
リル（17.67g）を加えて15時間還流した。40℃に冷却し
濾過した。冷たいエチルアルコール（100ml）で洗浄し
乾燥し、薄黄色の標題化合物（25.20g）を得た。（融
点:230℃以上で分解）収率:76％ TLC:Rf 0.2（MeOH/CH₂Cl₂＝1/5） NMR:δ（DMSO−d₆） 1.6（s,1H）,3.60（s,3H）,4.92（bs,4H） MS（EI）:170（M⁺）,156 IR（KCl,cm^-1）;3480,3360（Ｎ−Ｈ）,1623（Ｎ−Ｈ）,
1090（Ｃ＝Ｓ）製造例8;4,6−ジアミノ−１−エチル−５−メチル−２
（1H）−ピリミジンチオンの合成金属ナトリウム（2.30g）を無水エチルアルコール（50m
l）に溶かし、Ｎ−エチルチオウレア（5.20g）を加えて
１時間還流した。２−メチルマロノニトリル（4.0g）を
加えて15時間還流した。室温に冷却し濃塩酸を加え中和
した後、濾過した。濾過固体に水（20ml）を加え10分間
攪拌した上、濾過した。乾燥して薄黄色の標題化合物
（3.57g）を得た。（融点:281℃以上で分解）収率:39％ NMR:δ（DMSO−d₆） 1.15（t,3H）,1.75（s,3H）,4.57（bs,2H）,6.24（bs,2
H）,6.68（bs,2H） MS（EI）:184（M⁺）,156 IR（KCl,cm^-1）;3418,3300（Ｎ−Ｈ）,1620（Ｃ＝Ｎ）,
1105（Ｃ＝Ｓ）製造例9:5−メチル−1,4,6−トリアミノ−２（1H）−ピ
リミジンチオンの合成金属ナトリウム（2.30g）を無水エチルアルコール（50m
l）に溶かし、チオセミカルバジド（4.55g）を加えて１
時間還流した。２−メチルマロノニトリル（4.0g）を加
え15時間還流した。40℃に冷却し濾過した後、エチルア
ルコール（50ml）で洗浄した。乾燥して薄黄色の標題化
合物（3.78g）を得た。（融点:215℃以上で分解）収率:44％ NMR:δ（DMSO−d₆） 1.68（s,3H）,3.48（bs,2H）,5.20（bs,2H）,5.95（bs,
2H） MS（EI）:171（M⁺）,156 IR（KCl,cm^-1）;3470,3340（Ｎ−Ｈ）,1622（Ｃ＝Ｎ）,
1060（Ｃ＝Ｓ）製造例10:4,6−ジアミノ−５−エチル−１−メチル−２
（1H）−ピリミジンチオンの合成イ．メチル（±）−２−シアノブチレートの合成（±）−２−臭化酪酸（167.01g）に水（150ml）を加え
炭酸ナトリウム（54.05g）を１時間徐々に加えて溶かし
た。青酸カリウム（68.55g）を水（150ml）に溶かした
溶液を加えて約50℃に加熱した。反応が進行されつつ発
熱され反応温度は80℃となり、80〜90℃で１時間攪拌し
た。室温に冷却した後、濃塩酸（120ml）を加えて中和
した。減圧下で濃縮した後、エチルアルコール（500m
l）を加え、改めて減圧濃縮した。エチルアルコール（7
00ml）を加えて濾過した上、濾液に濃硫酸（3ml）を加
え５時間還流した後、約300mlのエチルアルコールを蒸
留により除去した。減圧濃縮した後濃縮液を飽和炭酸ナ
トリウム水溶液（400ml）に加えエーテル（500ml）で抽
出した。有機溶液を10％の食塩水（500ml）および飽和
食塩水（300ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥・濾過、濃縮した。減圧蒸留して無色の標題化合物
（49.90g）を得た。

収率:35％沸点:93−96℃/12トル NMR:δ（CDCl₃） 1.14（t,3H）,1.34（t,3H）,2.01（m,2H）,3.47（t,1
H）,4.28（q,2H）ロ．（±）−２−シアノブチルアミドの合成エチル（±）−２−シアノ酪酸エチル（49.90g）にエチ
ルアルコール（40ml）を加えた。濃アンモニア水（200m
l）を10分間加え30〜40℃で30分間攪拌した。エーテル
（500ml）を加え10分間攪拌した上、濾過乾燥して無色
の標題化合物（31.96g）を得た。

収率:81％ NMR:δ（DMSO−d₆） 0.98（t,3H）,1.83（m,2H）,3.63（t,1H）,7.43（bs,1
H）,7.76（bs,1H）ハ.2−エチルマロノニトリルの合成（±）−２−シアノブチルアミド（31.96g）に汚染化燐
（23.85g）を乳鉢で充分に擦った後、蒸留装置付きフラ
スコに加えた水流水ポンプによる減圧下、90〜100℃で2
0分間攪拌しつつ塩酸ガスとオキシ塩化りんを除去し
た。

オイルバスの温度を180℃まで加熱しつつ、標題化合物
（19.45g）を減圧蒸留して得た。

収率:73％ NMR:δ（DMSO−d₆） 1.26（t,3H）,2.10（m,2H）,3.73（t,1H）ニ.4,6−ジアミノ−５−エチル−１−メチル−２（1H）
−ピリミジンチオンの合成金属ナトリウム（2.30g）を無水エチルアルコール（50m
l）に溶かし、Ｎ−メチルチオウレア（4.50g）を加えて
１時間還流した。２−エチルマロノニトリル（4.70g）
を加え18時間還流した。40℃に冷却し濃硫酸で中和した
後濾過した。濾過固体に水（50ml）を加えて10分間攪拌
した後、濾過した。乾燥し、白色の標題化合物（4.15
g）を得た。（融点:259℃以上で分解）収率:45％ NMR:δ（DMSO−d₆） 0.92（t,3H）,2.34（q,2H）,3.82（s,3H）,6.78（bs,2
H）,7.06（bs,2H） MS（EI）:184（M⁺）,169,156 IR（KCl,cm^-1）;3410,3280（Ｎ−Ｈ）,1645（Ｃ＝Ｎ）,
1086（Ｃ＝Ｓ）製造例11;4,6−ジアミノ−1,5−ジエチル−２（1H）−
ピリミジンチオンの合成金属ナトリウム（2.30g）を無水エチルアルコール（50m
l）に溶かし、Ｎ−エチルチオウレア（5.20g）を加えて
１時間還流した。２−エチルマロノニトリル（4.70g）
を加えて18時間還流した。40℃に冷却しイソプロピルア
ルコールに溶かした28％の塩酸ガス溶液でpHを５に調節
した。濾過した後、濾取した固体に水（50ml）を加えて
10分間攪拌した後、濾過した。乾燥し、薄黄色の標題化
合物（2.79g）を得た。（融点:269℃以上で分解）収率:28％ NMR:δ（DMSO−d₆） 0.91（t,3H）,1.16（t,3H）,2.28（q,2H）,4.57（bs,2
H）,6.45（bs,2H）,6.70（bs,2H） MS（EI）:198（M⁺）,170 IR（KCl,cm^-1）;3380,3320（Ｎ−Ｈ）,1646（Ｃ＝Ｎ）,
1101（Ｃ＝Ｓ）製造例12;4,6−ジアミノ−１−フェニル−２（1H）−ピ
リミジンチオンの合成乾燥エチルアルコール（100ml）に金属ナトリウム（6.6
g）を加え１時間加熱還流した後、Ｎ−フェニルチオウ
レア（9g）とマロノニトリル（6.6g）を加える。

反応溶液を72時間加熱還流した後、室温に冷却し、濃塩
酸で中和し、生成した沈澱物を濾過し、水（20ml）とエ
チルアルコール（50ml）で洗浄した後、乾燥し、薄黄色
の固体標題化合物（4.7g）を得る。（融点:281℃以上で
分解） NMR:δ（アセトン−d₆） 5.48（s,1H）,5.90（bs,2H）,6.52（bs,2H）,6.80〜7.7
0（m,5H） MS（EI）:218（M⁺） IR（KCl,cm^-1）;3464,3400（Ｎ−Ｈ）,1630（Ｃ＝Ｎ）,
1182（Ｃ＝Ｓ）製造例13:1−（４−クロロフェニル）−4.6−ジアミノ
−２（1H）−ピリミジンチオンの合成Ｎ−（４−クロロフェニル）−チオウレア（11g）とマ
ロノニトリル（6.6g）を製造例12と同様に反応させ、標
題化合物（5.3g）を得る。（融点:275℃以上で分解） NMR:δ（DMSO−d₆） 5.31（s,1H）,6.38（bs,2H）,6.87（bs,2H）,7.18（d,2
H）,7.55（d,2H） MS（EI）:252（M⁺） IR（KCl,cm^-1）;3460,3400（Ｎ−Ｈ）,1630（Ｃ＝Ｎ）,
1095（Ｃ＝Ｓ）製造例14:4,6−ジアミノ−１−（2,4−ジフェニルメチ
ル）−２（1H）−ピリミジンチオンの合成Ｎ−（2,4−ジメチルフェニル）−チオウレア（10.8g）
とマロノニトリル（6.6g）を製造例12と同様に反応さ
せ、標題化合物（5.7g）を得る。（融点:212℃以上で分
解） NMR:δ（アセトン−d₆） 2.08（s,3H）,2.30（s,3H）,5.58（s,1H）,5.91（bs,2
H）,6.80〜7.20（m,5H） MS（EI）:246（M⁺） IR（KCl,cm^-1）;3440,3300（Ｎ−Ｈ）,1632（Ｃ＝Ｎ）,
1090（Ｃ＝Ｓ）製造例15:4,6−ジアミノ−１−（2,6−ジメトキシフェ
ニル）−２（1H）−ピリミジンチオンの合成Ｎ−（2,6−ジメトキシフェニル）−チオウレア（11.5
g）とマロノニトリル（6.6g）を製造例12と同様に反応
させ、標題化合物（6.2g）を得る。（融点:207℃以上で
分解） NMR:δ（アセトン−d₆） 3.64（s,6H）,5.44（s,1H）,5.89（bs,2H）,6.48（bs,2
H）,6.40〜7.01（m,3H） MS（EI）:278（M⁺） IR（KCl,cm^-1）;3438,3310（Ｎ−Ｈ）,1631（Ｃ＝Ｎ）,
1043（Ｃ＝Ｓ）製造例16:4,6−ジアミノ−１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−２（1H）−ピリミジンチオンの合成Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−チオウレア（9.3g）
とマロノニトリル（6.6g）を製造例12と同様に反応さ
せ、標題化合物（4.1g）を得る。（融点:282℃以上で分
解） NMR:δ（DMSO−d₆） 5.30（s,1H）,6.19（bs,2H）,6.76（bs,2H）,6.84（s,4
H）,9.78（bs,1H） MS（EI）:234（M⁺） IR（KCl,cm^-1）;3480,3470（Ｎ−Ｈ）,1640（Ｃ＝Ｎ）,
1038（Ｃ＝Ｓ）製造例17:1−シクロプロピル−4,6−ジアミノ−２（1
H）−ピリミジンチオンの合成Ｎ−シクロプロピルチオウレア（6.2g）を製造例12と同
様に施行し、薄黄色の標題化合物（3.7g）を得る。（融
点:242℃以上で分解） NMR:0.88〜1.52（m,4H）,2.80〜3.16（m,1H）,5.48（s,
1H） MS（EI）:182（M⁺） IR（KCl,cm^-1）;1580（Ｃ＝Ｎ）,1015（Ｃ＝Ｓ）製造例18:3−アセトキシメチル−７［（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸の
合成イ．エチル（Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−［２
−（トリフェニルメチル）アミノチアゾール−４−イ
ル］アセテートの合成エチル（Ｚ）−２−（ヒドロキシイミノ）−２−［20
（トリフェニルメチル）アミノチアゾール−４−イル］
アセテート（46g）にヨウ化メチル（28.4g）、炭酸カリ
ウム（27.6g）およびジメチルスルホキシド（500ml）を
加えて室温で５時間攪拌する。反応溶液にエチルエーテ
ル（2l）を加えた後、蒸留水（500ml）で５回洗浄し、
分離した有機層を無水硫酸マグネシウムを加えて脱水し
濾過濃縮する。

残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、薄黄色
の固体標題化合物（35.2g）を得る。

ロ．（Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−［２−（ト
リフェニルメチル）アミノチアゾール−４−イル］酢酸
の合成上記（イ）で合成した化合物（23.6g）をエチルアルコ
ール（100ml）とテトラヒドロヒュラン（50ml）の混合
溶媒に溶解し5N−苛性ソーダ水溶液（20ml）を加えて室
温で２時間攪拌する。反応溶液に5N−塩酸水溶液（20m
l）を加えて中和し、減圧下で有機溶媒を除去した後、
エチルアセテート（１）を加えて蒸留水（500ml）で
２回洗浄する。分離した有機層を脱水および濃縮し、白
色の固体標題化合物（20.7g）を得る。

ハ.3−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）
アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸の合成上記（ロ）で合成した化合物（4.4g）をN,N−ジメチル
アセトアミド（30ml）に溶かした反応溶液を０℃で冷却
維持しつつトリエチルアミン（3.5ml）とメシチレンス
ルホニルクロライド（2.3g）を加えて20分間攪拌した
上、７−アミノセファロスポリン酸（2.9g）を加えても
う２時間攪拌する。反応溶液にエチルアセテート（300m
l）を加え１％−塩酸水溶液（100ml）、食塩水（100m
l）および蒸留水（200ml）で洗浄し、分離した有機層を
脱水濃縮する。上記残渣に蟻酸（40ml）を加えて室温で
２時間攪拌して生成した沈澱物を濾過し、蟻酸（10ml）
で洗浄した濾液を減圧下で濃縮した後、エチルエーテル
（100ml）を加えて粉末固体化する。生成した固体を濾
取および洗浄して乾燥し、薄黄色の固体標題化合物（4.
17g）を得る。

NMR:δ（D₂O＋NaHCO₃） 2.08（s,3H）,3.52（ABq,2H）,3.99（s,3H）,4.41（AB
q,2H）,5.23（d,1H）,5.84（d,1H）,7.01（s,1H）製造例19:3−アセトキシメチル−７［（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（エトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸の
合成イ．エチル（Ｚ）−２−（エトキシイミノ）−２−［２
−（トリフェニルメチル）アミノチアゾール−４−イ
ル］アセトアミドの合成エチル（Ｚ）−２−（ヒドロキシイミノ）−２−［20
（トリフェニルメチル）アミノチアゾール−４−イル］
アセテート（46g）に（21.8g）、炭酸カリウム（27.6
g）およびジメチルスルホキシド（500ml）を加えて室温
で７時間攪拌する。反応溶液にエチルエーテル（2l）を
加えた後、蒸留水（500ml）で５回洗浄し、有機層を脱
水濃縮し、薄黄色の固体標題化合物（41.4g）を得る。

ロ．（Ｚ）−２−（エトキシイミノ）−２−［２−（ト
リフェニルメチル）アミノチアゾール−４−イル］酢酸
の合成上記（イ）で合成した化合物（24.3g）をエチルアルコ
ール（100ml）とテトラヒドロフラン（50ml）の混合溶
媒に溶解し5N−苛性ソーダ水溶液（20ml）を加えて室温
で２時間攪拌する。反応溶液に5N−塩酸水溶液（20ml）
を加えて中和し、減圧下で有機溶媒を除去した後、エチ
ルアセテート（１）を加えて蒸留水（500ml）で２回
洗浄する。有機層を脱水および濃縮し、白色の固体標題
化合物（19.8g）を得る。

ハ.3−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（エトキシイミノ）
アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸の合成（Ｚ）−２−（エトキシイミノ）−２−［２−（トリフ
ェニルメチル）アミノチアゾール−４−イル］酢酸（4.
6g）を製造例18−（ハ）方法と同様に行い、薄白色の固
体標題化合物（3.98g）を得る。

NMR:δ（D₂O＋NaHCO₃） 1.31（t,3H）,2.02（s,3H）,3.57（ABq,2H）,4.07（q,2
H）,4.52（ABq,2H）,5.20（d,1H）,5.81（d,1H）,7.00
（s,1H）製造例20:3−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カル
ボキシプロプ−２−イル−オキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−セフェム−４−カルボン酸のジヒドロクロラ
イドの合成イ．エチル（Ｚ）−２−（２−３級−ブトキシカルボニ
ルプロプ−２−イル−オキシイミノ）−２−［２−（ト
リフェニルメチル）アミノチアゾール−４−イル］アセ
テートの合成エチル（Ｚ）−２−（ヒドロキシイミノ）−２−［２−
（トリフェニルメチル）アミノチアゾール−４−イル］
アセテート（46g）に炭酸カリウム（27.6g）、３級−ブ
チル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（24.1g）
およびジメチルスルホキシド（300ml）を加えて室温で
６時間攪拌する。反応溶液に蒸留水（100ml）を加えて
１時間攪拌し、生成した沈澱物を濾過し、蒸留水（500m
l）で洗浄する。

沈澱物を減圧下で乾燥し、白色の固体標題化合物（45.1
g）を得る。

ロ．（Ｚ）−２−（２−３級−ブトキシカルボニルプロ
プ−２−イル−オキシイミノ）−２−［２−（トリフェ
ニルメチル）アミノチアゾール−４−イル］酢酸の合成（イ）で得た化合物（30g）を製造例19−（ロ）方法と
同様に施して得た固体をメチルアルコール（100ml）で
再結晶して白色の固体標題化合物（21g）を得る。

ハ.3−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプ
ロプ−２−イル−オキシイミノ）アセトアミド−３−セ
フェム−４−カルボン酸２塩酸塩の合成（Ｚ）−２−（２−３級−ブトキシカルボキシプロプ−
２−イル−オキシイミノ）−２−［２−（トリフェニル
メチル）アミノチアゾール−４−イル］酢酸（5.7g）を
N,N−ジメチルホルムアミド（30ml）に溶かした反応溶
液を０℃で冷却維持しつつ、トリエチルアミン（3.5m
l）とメシチレンスルホニルクロライド（2.3g）を加え
て10分間攪拌した上、７−アミノセファロスポリン酸
（2.9g）を加えてもう２時間攪拌する。反応溶液にエチ
ルアセテート（300ml）を加えて１％−塩酸水溶液（100
ml）、食塩水（100ml）および蒸留水（200ml）で順次洗
浄し、有機層を脱水および濃縮する。上記残渣に蟻酸
（40ml）を加えて０℃に冷却し濃塩酸（3ml）を加えた
後、室温で２時間攪拌する。生成した固体を濾過し蟻酸
（10ml）で洗浄した濾液を減圧下で濃縮した上、エチル
エーテルを加えて粉末固体化する。生成した固体を濾取
および洗浄して乾燥し、黄色の固体標題化合物（3.87
g）を得る。

NMR:δ（アセトン−d₆） 1.50（s,6H）,2.05（s,3H）,3.53（ABq,2H）,4.38（AB
q,2H）,5.12（d,1H）,5.98（q,1H）,7.05（s,1H）,7.32
（bs,2H）製造例21:3−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−カル
ボキシエト−１−オキシイミノ）アセトアミド］−３−
セフェム−カルボン酸の合成イ．エチル（Ｚ）−２−（１−３級−ブトキシカルボニ
ルエト−１−イル−オキシイミノ）−２−［２−（トリ
フェニルメチル）アミノチアゾール−４−イル］アセテ
ートの合成エチル（Ｚ）−２−（ヒドロキシイミノ）−２−［２−
（トリフェニルメチル）アミノチアゾール−４−イル］
アセテート（46g）に炭酸カリウム（27.6g）、３級−ブ
チル２−ブロモプロピオネート（23g）およびジメチル
スルホキシド（300ml）を加えて室温で５時間攪拌す
る。反応溶液にエチルエーテル（2l）を加えた後、蒸留
水（500ml）で５回洗浄し、有機層を脱水濃縮し、薄黄
色の固体標題化合物（51g）を得る。

ロ．（Ｚ）−２−（１−カルボキシエト−１−イル−オ
キシイミノ）−２−［２−（トリフェニルメチル）アミ
ノチアゾール−４−イル］酢酸の合成（イ）で得た化合物（27.9g）をエチルアルコール（100
ml）とテトラヒドロフラン（50ml）の混合溶媒に溶解
し、5N−苛性ソーダ水溶液（40ml）を加えて室温で２時
間攪拌する。反応溶液に5N−塩酸水溶液（40ml）を加え
て中和し、減圧下で有機溶媒を除去した後、酢酸エチル
（１）を加えて蒸留水（500ml）で２回洗浄する。有
機層を脱水および乾燥し、薄黄色の固体標題化合物（2
3.1g）を得る。

ハ.3−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシエ
ト−１−イル−オキシイミノ）アセトアミド］−３−セ
フェム−４−カルボン酸の合成（Ｚ）−２−（１−カルボキシエト−１−イル−オキシ
イミノ）−２−［２−（トリフェニルメチル）アミノチ
アゾール−４−イル］酢酸（5.6g）をN,N−ジメチルア
セトアミド（30ml）に溶かした反応溶液を−10℃に冷却
維持しつつ、トリエチルアミン（1.4ml）とメシチレン
スルホニルクロライド（2.3g）を加えて50分間攪拌し、
トリエチルアミン（2.8ml）と７−アミノセファロスポ
リン酸（2.9g）を加えてもう２時間攪拌する。反応溶液
を徐々に常温に上げ、酢酸エチル（500ml）を加えて１
％塩酸水溶液（200ml）、食塩水（200ml）および蒸留水
（200ml）で２回洗浄し、有機層を脱水および濃縮す
る。上記残渣に蟻酸（50ml）を加え常温で２時間攪拌
し、生成した固体を濾過して除去した後、その濾液を減
圧下で濃縮した上、エチルエーテルを加え、粉末固体化
する。生成した固体を濾過および洗浄して乾燥し、黄色
の固体標題化合物（3.65g）を得る。

NMR:δ（D₂O＋NaHCO₃） 1.45（d,3H）,2.07（s,3H）,3.54（ABq,2H）,4.64（q,1
H）,4.91（ABq,2H）,5.24（d,1H）,5.86（d,1H）,7.03
（s,1H）製造例22:3−アセトキシメチル−７［（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメ
トキシ−イミノ）アセトアミド］−３−セフェム−カル
ボン酸の合成イ．エチル（Ｚ）−２−（ブトキシカルボニルメトキシ
イミノ）−２−［２−（トリフェニルメチル）アミノチ
アゾール−４−イル］アセテートの合成（Ｚ）−２−（ヒドロキシイミノ）−２−［２−（トリ
フェニルメチル）アミノチアゾール−４−イル］酢酸
（46g）に炭酸カリウム（27.6g）、２−ブロモプロピン
酸３級−ブチル（20g）およびジメチルスルホキシド（3
00ml）を加えて室温で５時間攪拌する。反応溶液にエチ
ルエーテル（2l）を加えた後、蒸留水（500ml）で５回
洗浄し、有機層を脱水濃縮し、薄黄色の固体標題化合物
（47.2g）を得る。

ロ．（Ｚ）−２−（カルボキシメトキシイミノ）−２−
［２−（トリフェニルメチル）アミノチアゾール−４−
イル］アセテートの合成（イ）で合成した化合物（27.2g）を製造例21−（ロ）
方法と同様に処理し、薄黄色の固体標題化合物（21.3
g）を得る。

ハ.3−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキ
シイミノ）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン
酸の合成（Ｚ）−２−（カルボキシメトキシイミノ）−２−［２
−（トリフェニルメチル）アミノチアゾール−４−イ
ル］酢酸（5.4g）をN,N−ジメチルアセトアミド（30m
l）に溶かした反応溶液を−20℃に冷却維持しつつ、ト
リエチルアミン（1.4ml）とメシチレンスルホニルクロ
ライド（2.3g）を加えて１時間攪拌した上、トリエチル
アミン（2.8ml）と７−アミノセファロスポリン酸（2.9
g）を加えてもう２時間攪拌する。反応溶液を徐々に室
温に上げ、酢酸エチル（500ml）を加えて１％塩酸水溶
液（200ml）、食塩水（200ml）および蒸留水（200ml）
で２回洗浄し、有機層を脱水および濃縮する。上記残渣
に蟻酸（50ml）を加え室温で２時間攪拌し、生成された
固体を濾過して除去した後、その濾液を減圧下で濃縮し
た上、エチルエーテルを加えて粉末固体化する。生成さ
れた固体を濾過および洗浄して乾燥させ、黄色の固体標
題化合物（3.32g）を得る。

NMR:δ（D₂O＋NaHCO₃） 2.06（s,3H）,3.52（ABq,2H）,4.73（ABq,2H）,4.82
（s,2H）,5.21（d,1H）,5.84（d,1H）,7.07（s,1H）製造例23:3−アセトキシメチル−７［（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−プロペン
−１−オキシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム−
４−カルボン酸の合成イ．（Ｚ）−２−（２−プロペン−１−オキシイミノ）
−２−［２−（トリフェニルメチル）アミノチアゾール
−４−イル］酢酸エチルの合成製造例19−（イ）でブロモエタンの代りに３−ブロモプ
ロペン（24.2g）を使用して同一方法により標題化合物
（39.1g）を得る。

ロ．（Ｚ）−２−（２−プロペン−１−オキシイミノ）
−２−［２−（トリフェニルメチル）アミノチアゾール
−４−イル］酢酸の合成（イ）で得た化合物（24.9g）を製造例18−（ロ）方法
と同様に処理し、標題化合物（21.1g）を得る。

ハ.3−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（２−プロペン−１
−オキシイミノ）アセトアミド−３−セフェム−４−カ
ルボン酸の合成（Ｚ）−２−（２−プロペン−１−オキシイミノ）−２
−［２−（トリフェニルメチル）アミノチアゾール−４
−イル］酢酸（4.7g）を製造例18−（ハ）方法と同様に
処理し、薄黄色の固体標題化合物（4.05g）を得る。

NMR:δ（D₂O＋NaHCO₃） 2.07（s,3H）,3.52（ABq,2H）,4.81（s,2H）,4.80（AB
q,2H）,5.23（d,1H）,5.84（d,1H）,5.15〜6.24（m,3
H）,6.99（s,1H）製造例24;3−アセトキシメチル−７［（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−プロピン
−１−オキシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム−
４−カルボン酸の合成イ．（Ｚ）−２−（２−プロピン−１−オキシイミノ）
−２−［２−（トリフェニルメチル）アミノチアゾール
−４−イル］酢酸エチルの合成製造例19−（イ）でブロモエタンの代りに３−ブロモプ
ロピン（14.9g）を使用して同一方法により標題化合物
（30.7g）を得る。

ロ．（Ｚ）−２−（２−プロピン−１−オキシイミノ）
−２−［２−（トリフェニルメチル）アミノチアゾール
−４−イル］酢酸の合成（イ）で得た化合物（24.8g）を製造例19−（ロ）方法
と同様に処理し、標題化合物（21.1g）を得る。

ハ.3−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（２−プロピン−１
−オキシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム−４−
カルボン酸の合成（Ｚ）−２−（２−プロピン−１−オキシイミノ）−２
−［２−（トリフェニルメチル）アミノチアゾール−４
−イル］酢酸（4.7g）を製造例17−（ハ）の方法と同様
に処理し、黄色の固体標題化合物（3.95g）を得る。

NMR:δ（D₂O＋NaHCO₃） 2.06（s,3H）,2.96（s,1H）,3.56（ABq,2H）,4.15（AB
q,2H）,4.84（s,2H）,5.11（d,1H）,5.84（d,1H）,7.05
（s,1H）製造例25:3−アセトキシメチル−７［（Ｚ）−２−（５
−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−４−イル）−２−
（２−メトキシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム
−４−カルボン酸の合成イ.2−（ヒドロキシイミノ）マロノニトリルの合成マロノニトリル（66.1g）を水（50ml）と酢酸（50ml）
に溶解して得た溶液に、亜硝酸ナトリウム（69g）を水
（100ml）に溶解して得た溶液を４℃で滴加した後、そ
の温度で３時間攪拌する。酢酸エチルで３回（それぞれ
500ml,250ml,250ml）抽出し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させた後、濃縮させる。

残渣をエチルエーテルで粉砕し、白色の固体標題化合物
（92.5g）を得る。

ロ.2−（メトキシイミノ）マロノニトリルの合成２−（ヒドロキシイミノ）マロノニトリル（95g）をジ
メチルスルホキシド（200ml）に溶かして炭酸カリウム
（140g）およびジメチル硫酸（126.1g）を加えて室温で
１時間攪拌する。反応液にエチルエーテル（700ml）を
加え、蒸留水（１）で５回洗浄する。有機層を脱水濃
縮して減圧蒸留し、薄黄色の液体標題化合物（90g）を
得る。

沸点:60〜65℃/20トル NMR:δ（CDCl₃） 3.90（s,3H）ハ.2−シアノ−２−（メトキシイミノ）アセトアミジニ
ウムアセテートの合成エタノール（90ml）中のアンモニウムクロライド（14.2
g）と濃水酸化アンモニウム水溶液（178ml）に−５〜０
℃で２−（メトキシイミノ）マロノニトリル（29g）を
加えてこの温度で10時間攪拌する。メチレンクロリドで
３回（それぞれ450ml,100ml,100ml）抽出し、脱水、濾
過、濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶かし、酢酸で結晶
化し、薄褐色の標題化合物（20.5g）を得る。

NMR:δ（DMSO−d₆） 1.90（s,3H）,19.0（s,3H）,4.18（s,3H）,7.88（s,1
H）ニ.2−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−（メトキシイミノ）アセトニトリルの合成２−シアノ−２−（メトキシイミノ）アセトアミジニウ
ムアセテート（12.5g）をメタノール（100ml）に溶かし
てトリエチルアミン（23.4ml）を加える。−15℃でブロ
ム（12.9g）を滴加し−15〜−10℃で５分間攪拌する。
−10〜−５℃でカリウムチオシアネート（3.7g）をメチ
ノール（55ml）に溶かした溶液を滴加し２時間攪拌す
る。氷水（1.2l）に上記反応液を注ぎ30分間攪拌した
上、生成された沈澱物を濾取乾燥し、薄褐色の標題化合
物（12.2g）を得る。

NMR:δ（DMSO−d₆） 3.90（s,3H）,8.37（s,2H）ホ.2−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−（メトキシイミノ）酢酸の合成 4N−水酸化ナトリウム水溶液（250ml）に２−（５−ア
ミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−（メ
トキシイミノ）アセトニトリル（12.2g）を加えて50〜5
5℃で５時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却させ、
燐酸でpHを１に調節した後、酢酸エチルとテトラヒドロ
フュランの混合溶媒（3:1）で抽出する。乾燥・濾過濃
縮させ、残渣をエチルエーテル中で粉砕し濾取し、薄褐
色の標題化合物（11.2g）を得る。

NMR:δ（DMSO−d₆） 3.91（s,3H）,8.20（s,2H）ヘ.3−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（５−ア
ミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−（２
−メトキシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム−４
−カルボン酸の合成２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−（メトキシイミノ）酢酸（2.0g）を乾燥した
ジメチルアセトアミド（20ml）に溶かし、−10℃に冷却
させる。トリエチルアミン（1.5ml）とメシチレンスル
ホニルクロライド（2.3g）を加えて−10℃で１時間攪拌
する。７−アミノ−セファロスポリン酸（3.26g）とト
リエチルアミン（3ml）を加えて室温で２時間攪拌す
る。反応溶液に水（100ml）を注ぎ、燐酸でpHを１に調
節した上、酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒
（3:1）で抽出する。乾燥、濾過、濃縮し、残渣をイソ
プロピルエーテル中で粉砕し、淡褐色の固体標題化合物
（3.05g）を得る。

NMR:δ（DMSO−d₆） 2.05（s,3H）,3.2〜3.6（ABq,2H）,3.95（s,3H）,4.42
〜5.45（ABq,2H）,5.18（d,1H）,5.80（q,1H）,8.20
（s,2H）製造例26;3−アセトキシメチル−７［（Ｚ）−２−（５
−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−
（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）アセトア
ミド］−３−セフェム−４−カルボン酸の合成イ.2−（エトキシイミノ）マロノニトリルの合成２−（ヒドロキシイミノ）マロノニトリル（95g）とジ
エチル硫酸（230ml）を製造例25−（ロ）と同様に反応
させて標題化合物（97g）を得る。

沸点:65〜67℃/13トル NMR:δ（CDCl₃） 1.20（t,3H）,4.20（q,2H）ロ.2−シアノ−２−（エトキシイミノ）アセトアミジニ
ウムアセテートの合成２−（エトキシイミノ）マロノニトリル（15.9g）を製
造例25−（ハ）と同様に処理し、標題化合物（22.4g）
を得る。

NMR:δ（DMSO−d₆） 1.20（t,3H）,1.90（s,3H）,4.10（q,2H）,7.90（s,4
H）ハ.2−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−（２−エトキシイミノ）アセトニトリルの合
成２−シアノ−２−（エトキシイミノ）アセトアミジニウ
ムアセテート（13.1g）を製造例25−（ニ）と同一方法
により処理し、標題化合物（12.1g）を得る。

NMR:δ（DMSO−d₆） 1.37（t,3H）,4.50（q,2H）,8.37（s,2H）ニ.2−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−（エトキシイミノ）酢酸の合成２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−（エトキシイミノ）アセトニトリル（12.1
g）を製造例25−（ホ）と同一方法により処理し、標題
化合物（10.8g）を得る。

NMR:δ（DMSO−d₆） 1.20（t,3H）,4.20（q,2H）,8.21（s,2H）ホ.3−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（５−ア
ミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−（２
−エトキシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム−４
−カルボン酸の合成２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−（エトキシイミノ）酢酸（2.14g）を製造例2
5−（ヘ）と同一方法により処理し、標題化合物（3.31
g）を得る。

NMR:δ（DMSO−d₆） 1.25（t,3H）,2.05（s,3H）,3.40〜3.80（ABq,2H）,4.2
2（q,2H）,4.60〜5.48（q,1H）,8.28（s,2H）製造例27:3−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−
（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−
２−（２−カルボキシプロプ−２−イル−オキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸の
合成イ.2−（２−tert−ブトキシカルボニルプロプ−２−イ
ル−オキシイミノ）マロノニトリルの合成２−（ヒドロキシイミノ）マロノニトリル（95g）とter
t−ブチル−２ブロモ−２−メチルプロピオネート（240
g）を製造例25−（ロ）と同様に反応させ、標題化合物
（176g）を得る。

沸点:115〜120℃/13トル NMR:δ（DCDl₃） 1.48（s,9H）,1.63（s,6H）ロ.2−（２−tert−ブトキシカルボニルプロプ−２−イ
ル−オキシイミノ）２−シアノアミジニウムアセテート
の合成メタノール（100ml）中の酢酸アンモニウム（18.5g）溶
液に２−（２−tert−ブトキシカルボニルプロプ−２−
イル−オキシイミノ）マロノニトリル（19g）を加えて
２時間攪拌した上、室温で一晩中放置する。反応物を濃
縮し水を加えて酢酸エチルで抽出する。脱水、濾過、濃
縮し、残渣にエチルエーテルを加え、30分間攪拌する。
生成された沈澱物を濾過し、薄黄色の標題化合物（15
g）を得る。

NMR:δ（DMSO−d₆） 1.40（s,9H）,1.60（s,6H）,1.98（s,3H）,7.38（bs,3
H）ハ.2−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−（２−tert−ブトキシカルボニルプロプ−２
−イル−オキシイミノ）アセトニトリルの合成２−（２−tert−ブトキシカルボニルプロプ−２−イル
−オキシイミノ）−２−シアノアセトアミジニウムアセ
テート（24.1g）を製造例25−（ニ）と同一方法により
処理し、標題化合物（13.7g）を得る。

NMR:δ（DMSO−d₆） 1.40（s,9H）,1.58（s,6H）,8,43（s,2H）ニ.2−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミ
ノ）酢酸の合成２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−（２−ブトキシカルボニルプロプ−２−イル
−オキシイミノ）アセトニトリルを製造例25−（ホ）と
同一方法により処理し、標題化合物を得る。

NMR:δ（DMSO−d₆） 1.42（s,6H）,8.22（s,2H）ホ.3−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（５−ア
ミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−（２
−カルボキシプロプ−２−イル−オキシイミノ）アセト
アミド］−３−セフェム−４−カルボン酸の合成２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−（カルボキシプロプ−２−イル−オキシイミ
ノ）酢酸（2.93g）を製造例25−（ヘ）と同一方法によ
り処理し、標題化合物（3.42g）を得る。

NMR:δ（D₂O＋NaHCO₃） 1.58（s,6H）,2.05（s,3H）,3.10〜3.72（ABq,2H）,4.6
0〜4.95（ABq,2H）,5.14（d,1H）,5.70（d,1H）実施例1:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−
３−（4,6−ジアミノ−１−メチルピリミジニウム−２
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸（500m
g）を蒸留水（5ml）に懸濁した溶液に4,6−ジアミノ−
１−メチル−２−（1H）−ピリミジンチオン（200mg）
とヨウ化カリウム（800mg）を加え、重炭酸ナトリウム
水溶液でpH7.1〜7.2に調節しつつ70℃に加熱する。反応
溶液を４時間攪拌し、室温に冷却した後、2N−塩酸でpH
3〜3.5に調節して生成した沈澱物を濾過し、蒸留水（5m
l）で洗浄する。アセトニトリル；蒸留水（5:1）混合溶
媒を溶出液としてシリカゲルでクロマトグラフィーにか
け、薄白色固体の標題化合物（320mg）を得る。（融点:
157℃以上で分解） NMR:δ（D₂O＋NaHCO₃） 3.54（s,3H）,3.61（ABq,2H）,3.98（s,3H）,5.17（d,1
H）,5.65（s,1H）,5.78（d,1H）,7.03（s,1H） MS（FAB,M⁺¹）:552 IR（KBr,cm^-1）:1765（β−ラクタム）,1660,1630,1550 実施例2:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（エトキシイミノ）アセトアミド］−
３−（4,6−ジアミノ−１−メチルピリミジニウム−２
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（エトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸（500m
g）を実施例１と同一方法により処理し、薄白色固体の
標題化合物（310mg）を得る。（融点:163℃以上で分
解） NMR:δ（D₂O＋NaHCO₃） 1.09（t,3H）,3.48（s,3H）,3.56（ABq,2H）,4.14（q,2
H）,5.11（d,1H）,5.56（s,1H）,5.78（d,1H）,6.94
（s,1H） MS（FAB,M⁺¹）:566 IR（KBr,cm^-1）:1760（β−ラクタム）,1660,1590 実施例3:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（エトキシイミノ）アセトアミド］−
３−（4,6−ジアミノ−１−エチルピリミジニウム−２
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（エトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸（500m
g）を蒸留水（5ml）に懸濁した溶液に4,6−ジアミノ−
１−メチル−２−（1H）−ピリミジンチオン（200mg）
とヨウ化カリウム（1g）を加え、重炭酸ナトリウム水溶
液でpH7.1〜7.2に調節しつつ70℃に加熱する。反応溶液
を５時間攪拌し、室温に冷却した後、2N−塩酸水溶液で
pH3〜3.5に調節して生成した沈澱物を濾過し、蒸留水
（5ml）で洗浄する。アセトニトリル；蒸留水（5:1）混
合溶媒を溶出液としてシリカゲルでクロマトグラフィー
にかけ、薄白色固体の標題化合物（290mg）を得る。
（融点:161℃以上で分解） NMR:δ（D₂O＋NaHCO₃） 1.31（m,6H）,3.60（ABq,2H）,4.19（m,4H）,4.43（AB
q,2H）,5.19（d,1H）,5.66（s,1H）,5.84（d,1H）,6.92
（s,1H） MS（FAB,M⁺¹）:580 IR（KBr,cm^-1）:1768（β−ラクタム）,1680,1620,1560 実施例4:3−（１−アリル−4,6−ジアミノピリミジニウ
ム−２−イル）−チオメチル−７−［（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（エトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレ
ートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（エトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸（500m
g）を蒸留水（5ml）に懸濁した溶液に１−アリル−4,6
−ジアミノ−２（1H）−ピリミジンチオン（200mg）と
ヨウ化カリウム（1g）を加え、重炭酸ナトリウム水溶液
でpH7.1〜7.2に調節し、アセトニトリル（1ml）を加え
る。反応溶液を75℃で４時間攪拌し、室温に冷却した
後、2N−塩酸水溶液でpH3〜3.5に調節して生成した沈澱
物を濾過し、蒸留水（5ml）で洗浄する。アセトニトリ
ル；蒸留水（5:1）混合溶媒を溶出液としてシリカゲル
でクロマトグラフィーにかけ、薄白色固体の標題化合物
（300mg）を得る。（融点:165℃以上で分解） NMR:δ（D₂O＋NaHCO₃） 1.29（t,3H）,3.57（ABq,2H）,4.17（q,2H）,5.16（d,1
H）,5.66（s,1H）,5.82（d,1H）,5.09〜6.56（m,5H）,
6.96（s,1H） MS（FAB,M⁺¹）:592 IR（KBr,cm^-1）:1765（β−ラクタム）,1680,1630,1550 実施例5:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（２−プロペン−１−オキシイミノ）
アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−メチルピ
リミジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（２−プロペン−１−
オキシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（500mg）を蒸留水（5ml）に懸濁し、実施例１
と同一方法により処理し、薄白色固体の標題化合物（26
0mg）を得る。（融点:169℃以上で分解） NMR:δ（D₂O＋アセトン−d₆） 3.60（ABq,2H）,3.61（s,3H）,4.40（ABq,2H）,5.16
（d,1H）,5.68（s,1H）,5.84（d,1H）,5.11〜6.25（m,5
H）,6.96（s,1H） MS（FAB,M⁺¹）:578 IR（KBr,cm^-1）:1760（β−ラクタム）,1670,1618,1522 実施例6:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（２−プロペン−１−オキシイミノ）
アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−エチルピ
リミジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（２−プロペン−１−
オキシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（500mg）と4,6−ジアミノ−１−エチル−２
（1H）−ピリミジンチオン（200mg）を使用し、実施例
１と同一方法により処理し、標題化合物を（290mg）を
得る。（融点:165℃以上で分解） NMR:δ（D₂O＋アセトン−d₆） 1.41（t,3H）,3.57（ABq,2H）,4.14（q,2H）,4.41（AB
q,2H）,5.16（d,1H）,5.67（s,1H）,5.84（d,1H）,5.05
〜6.12（m,5H）,6.96（s,1H） MS（FAB,M⁺¹）:592 IR（KBr,cm^-1）:1764（β−ラクタム）,1765,1615,1522 実施例7:3−（１−アリル−4,6−ジアミノピリミジニウ
ム−２−イル）チオメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（プロペン−１−
オキシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム−４−カ
ルボキシレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（２−プロペン−１−
オキシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（500mg）と１−アリル−4,6−ジアミノ−２
（1H）−ピリミジンチオン（200mg）を使用し、実施例
１と同一方法により処理し、標題化合物を（310mg）を
得る。

NMR:δ（D₂O＋アセトン−d₆） 3.56（ABq,2H）,4.39（ABq,2H）,5.16（d,1H）,5.62
（s,1H）,5.79（d,1H）,5.08〜6.12（m,10H）,7.01（s,
1H） MS（FAB,M⁺¹）:604 IR（KBr,cm^-1）:1770（β−ラクタム）,1669,1620,1531 実施例8:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（２−プロピン−１−オキシイミノ）
アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−メチルピ
リミジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（２−プロピン−１−
オキシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（500mg）を蒸留水（5ml）に懸濁した溶液に4,
6−ジアミノ−１−メチル−２（1H）−ピリミジンチオ
ン（200mg）とヨウ化カリウム（1g）を加えて、重炭酸
ナトリウム水溶液でpH7.1〜7.2に調節しつつ70℃に加熱
する。反応溶液を４時間攪拌し、室温に冷却した上、2N
−塩酸水溶液でpH3〜3.5に調節して生成した沈澱物を濾
過し、蒸留水（5ml）で洗浄する。アセトニトリル；蒸
留水（5:1）混合溶媒を溶出液としてシリカゲルでクロ
マトグラフィーにかけ、薄白色固体の標題化合物（300m
g）を得る。（融点:167℃以上で分解） NMR:δ（D₂O＋アセトン−d₆） 3.01（s,1H）,3.56（s,3H）,3.62（ABq,2H）,4.76（s,2
H）,5.12（d,1H）,5.65（s,1H）,5.79（d,1H）,6.96
（s,1H） MS（FAB,M⁺¹）:576 IR（KBr,cm^-1）:1766（β−ラクタム）,1685,1632,1525 実施例9:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（２−プロピン−１−オキシイミノ）
アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−エチルピ
リミジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（２−プロピン−１−
オキシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（500mg）と4,6−ジアミノ−１−エチル−2H
（1H）−ピリミジンチオン（200mg）を使用し、実施例
１と同一方法により処理し、標題化合物を（280mg）を
得る。（融点:165℃以上で分解） NMR:δ（D₂O＋アセトン−d₆） 1.41（t,3H）.3.03（s,1H）,3.56（ABq,2H）,4.16（q,2
H）,4.39（ABq,2H）,4.81（s,2H）,5.16（d,1H）,5.66
（s,1H）,5.84（d,1H）,7.00（s,1H） MS（FAB,M⁺¹）:590 IR（KBr,cm^-1）:1769（β−ラクタム）,1781,1630,1525 実施例10:3−（１−アリル−4,6−ジアミノピリミジニ
ウム−２−イル）チオメチル−７−［（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（プロピン−１
−オキシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム−４−
カルボキシレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（２−プロピン−１−
オキシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（500mg）と１−アリル−4,6−ジアミノ−２
（1H）−ピリミジンチオン（200mg）を使用し、実施例
１と同一方法により処理し、標題化合物を（270mg）を
得る。（融点:171℃以上で分解） NMR:δ（D₂O＋アセトン−d₆） 3.02（s,1H）,3.57（ABq,2H）,4.43（ABq,2H）,4.79
（s,2H）,5.18（d,1H）,5.63（s,1H）,5.79（d,1H）,5.
12〜6.31（m,5H）,6.97（s,1H） MS（FAB,M⁺¹）:602 IR（KBr,cm^-1）:1765（β−ラクタム）,1660,1620,1530 実施例11:7−［（Ｚ）−２−（２−あみのチアゾール−
４−イル）−２−（２−カルポキシプロプ−２−イル−
オキシイミノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ
−１−メチルピリミジニウム−２−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロ
プ−２−イル−オキシイミノ）アセトアミド］−３−セ
フェム−４−カルボン酸（500mg）を蒸留水（5ml）に懸
濁させた溶液に4,6−ジアミノ−１−メチル−２（1H）
−ピリミジンチオン（200mg）とヨウ化カリウム（1.2
g）を加えて、重炭酸ナトリウム水溶液でpH7.3〜7.5に
調節しつつ70℃に加熱する。

反応溶液を４時間攪拌し、室温に冷却させた上、不溶性
物質を濾過した濾液で2N−塩酸水溶液でpH4に調節して
生成した沈澱物を濾過し、蒸留水（5ml）で洗浄する。

アセトニトリル；蒸留水（5:1）混合溶媒を溶出液とし
てシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、薄白色固体
の標題化合物（280mg）を得る。（融点:151℃以上で分
解） NMR:δ（D₂O＋NaHCO₃） 1.50（s,6H）,3.50（s,3H）,3.59（ABq,2H）,4.29（AB
q,2H）,5.17（d,1H）,5.58（s,1H）,5.79（d,1H）,6.95
（s,1H） MS（FAB,M⁺¹）:624 IR（KBr,cm^-1）:1761（β−ラクタム）,1660,1580,1550 実施例12:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（２−カルポキシプロプ−２−イル−
オキシイミノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ
−１−エチルピリミジニウム−２−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロ
プ−２−イル−オキシイミノ）アセトアミド］−３−セ
フェム−４−カルボン酸２塩酸塩（500mg）と4,6−ジア
ミノ−１−エチル−２（1H）−ピリミジンチオン（200m
g）を使用して実施例11と同一方法により処理し、薄黄
色の固体標題化合物（310mg）を得る。（融点:153℃以
上で分解） NMR:δ（D₂O＋NaHCO₃） 1.32（t,3H）,1.48（s,6H）,3.56（ABq,2H）,4.04（q,2
H）,4.31（ABq,2H）,5.12（d,1H）,5.53（s,1H）,5.73
（d,1H）,6.92（s,1H） MS（FAB,M⁺¹）:638 IR（KBr,cm^-1）:1770（β−ラクタム）,1680,1590,1530 実施例13:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノアチゾール−
４−イル）−２−（２−カルポキシプロプ−２−イル−
オキシイミノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ
−１−プロピルピリミジニウム−２−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロ
プ−２−イル−オキシイミノ）アセトアミド］−３−セ
フェム−４−カルボン酸２塩酸塩（500mg）を蒸留水（1
0ml）に溶し、4,6−ジアミノ−１−プロピル−２（1H）
−ピリミジンチオン（200mg）とヨウ化カリウム（1.2
g）を加え、重炭酸ナトリウムでpH7.3〜7.4に調節す
る。反応溶液にアセトニトリル（3ml）を加え、73℃で
５時間攪拌した上、室温に冷却させ減圧下でアセトニト
リルを除去する。不溶性物質を濾過した濾液を2N−塩酸
水溶液でpH4.5に調節し、減圧下で濃縮する。残渣をア
セトニトリル：蒸留水（5:1）混合溶媒を溶出液として
シリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、薄黄色固体の
標題化合物（210mg）を得る。（融点156℃以上で分解） NMR:δ（D₂O＋NaHCO₃） 0.93（t,3H）,1.49（s,3H）,1.77（m,2H）,3.61（ABq,2
H）,3.91（t,2H）,5.14（d,1H）,5.54（s,1H）,5.77
（d,1H）,6.92（s,1H） MS（FAB,M⁺¹）:652 IR（KBr,cm^-1）:1765（β−ラクタム）,1650,1596,1530 実施例14:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノアチゾール−
４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−イル−
オキシイミノ）アセトアミド］−３−（１−ブチル−4,
6−ジアミノピリミジニウム−２−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロ
プ−２−イル−オキシイミノ）アセトアミド］−３−セ
フェム−４−カルボン酸２塩酸塩（500mg）と１−ブチ
ル−4,6−ジアミノ−１−２（1H）−ピリミジンチオン
（200mg）を使用し、実施例13と同一方法により実施
し、標題化合物（230mg）を得る。（融点161℃以上で分
解） NMR:δ（D₂O＋アセトン−d₆） 0.92（t,3H）,1.36（m,3H）,1.48（s,6H）,1.71（m,2
H）,3.52（ABq,2H）,3.99（t,2H）,4.35（ABq,2H）,5.1
4（d,1H）,5.58（s,1H）,5.79（d,1H）,6.95（s,1H） MS（FAB,M⁺¹）:666 IR（KBr,cm^-1）:1768（β−ラクタム）,1671,1625,1528 実施例15:3−（１−アリル−4,6−ジアミノピリミジニ
ウム−２−イル）チオメチル−７−［（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルポキシプ
ロプ−２−イル−オキシイミノ）アセトアミド］−３−
セフェム−４−カルボキシレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロ
プ−２−イル−オキシイミノ）アセトアミド］−３−セ
フェム−４−カルボン酸２塩酸塩（500mg）と１−アリ
ル−4,6−ジアミノ−２（1H）−ピリミジンチオン（200
mg）を使用し、実施例13と同一方法により実施し、標題
化合物（310mg）を得る。（融点160℃以上で分解） NMR:δ（D₂O＋アセトン−d₆） 1.48（s,6H）,3.56（ABq,2H）,5.16（d,1H）,5.61（s,1
H）,5.79（d,1H）,,5.05〜6.51（m,5H）,6.96（s,1H） MS（FAB,M⁺¹）:650 IR（KBr,cm^-1）:1765（β−ラクタム）,1670,1620,1530 実施例16:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノアチゾール−
４−イル）−２−（１−カルポキシエツ−１−オキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−メ
チルピリミジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシエツ
−１−オキシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム−
４−カルボン酸（500mg）を蒸留水（100ml）に懸濁させ
た溶液に4,6−ジアミノ−１−メチル−２（1H）−ピリ
ミジンチオン（200mg）とヨウ化カリウム（1.2g）を加
え、重炭酸ナトリウム水溶液でpH7.1〜7.2に調節しつつ
70℃に加熱する。反応溶液を５時間攪拌し、室温に冷却
させた後、2N−塩酸水溶液でpH4.1に調節して生成した
沈澱物を濾過し、蒸留水（5ml）で洗浄する。アセトニ
トリル：蒸留水（5:1）混合溶媒を溶出液としてシリカ
ゲルでクロマトグラフィーにかけ、薄白色固体の標題化
合物（200mg）を得る。（融点153℃以上で分解） NMR:δ（D₂O＋NaCO₃） 1.48（d,3H）,3.53（s,3H）,3.59（ABq,2H）,4.36（AB
q,2H）,5.17（d,1H）,5.60（s,1H）,5.79（d,1H）,,7.0
1（s,1H） MS（FAB,M⁺¹）:610 IR（KBr,cm^-）:1766（β−ラクタム）,1765,1595,1525 実施例17:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノアチゾール−
４−イル）−２−（２−カルポキシエト−１−オキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−（１−エチル−4,6−ジア
ミノピリミジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシエト
−１−オキシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム−
４−カルボン酸（500mg）と4,6−ジアミノ−１−エチル
−２（1H）−ピリミジンチオン（200mg）を使用し、実
施例16と同一方法により実施し、標題化合物（210ml）
を得る。（融点155℃以上で分解） NMR:δ（D₂O＋アセトン−d₆）1.34（t,3H）,1.48（d,3
H）,3.59（ABq,2H）,4.04（q,2H）,5.15（d,1H）,5.52
（s,1H）,5.78（d,1H）,6.96（s,1H） MS（FAB,M⁺¹）:624 IR（KBr,cm^-）:1765（β−ラクタム）,1765,1590,1530 実施例18:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノアチゾール−
４−イル）−２−（１−カルボキシエト−１−オキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−プ
ロピルピリミジニウム−２−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシエト
−１−オキシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム−
４−カルボン酸（500mg）と4,6−ジアミノ−１−プロピ
ル−２（1H）−ピリミジンチオン（200mg）を使用し、
実施例16と同一方法により実施し、標題化合物（170m
g）を得る。（融点154℃以上で分解） NMR:δ（D₂O＋NaHCO₃） 0.95（t,3H）,1.46（d,3H）,1.65（m,2H）,3.56（ABq,2
H）,3.91（t,2H）,5.17（d,1H）,5.56（s,1H）,5.77
（d,1H）,6.96（s,1H） MS（FAB,M⁺¹）:638 IR（KBr,cm^-）:1760（β−ラクタム）,1671,1590,1525 実施例19:3−（１−アリル−4,6−ジアミノピリミジニ
ウム−２−イル）チオメチル−７−［（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−カルボキ
シエト−１−オキシミノ）アセトアミド］−３−セフェ
ム−４−カルボキシレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシエト
−１−オキシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム−
４−カルボン酸（500mg）と１−アリル−4,6−ジアミノ
−２（1H）−ピリミジンチオン（200mg）を使用し、実
施例16と同一方法により実施し、標題化合物（230mg）
を得る。（融点155℃以上で分解） NMR:δ（D₂O＋アセトン−d₆） 1.44（d,3H）,3.52（ABq,2H）,5.16（d,1H）,5.59（s,1
H）,5.76（d,1H）,5.07〜6.51（m,5H）,6.99（s,1H） MS（FAB,M⁺¹）:636 IR（KBr,cm^-1）:1765（β−ラクタム）,1680,1600,1530 実施例20:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノアチゾール−
４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセド
アミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−メチルピリミジ
ニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン
酸（500mg）を蒸留水（100ml）に懸濁させ、4,6−ジア
ミノ−１−メチル２（1H）−ピリミジンチオン（200m
g）とヨウ化カリウム（1.2g）を加えたうえ、重炭酸ナ
トリウム水溶液でpH7.2に調節しつつ70℃で５時間攪拌
し、常温に冷却させ不溶性物質を濾過した後、濾液を2N
−塩酸水溶液でpH4.1に調節する。反応溶液を減圧下で
濃縮し、シリカゲルでアセトニトリル：蒸留水（4:1）
混合溶媒を溶出液としてクロマトグラフィーにかけ、白
色固体の標題化合物（350mg）を得る。（融点:167℃以
上で分解） NMR:δ（D₂O＋NaHCO₃） 3.49（s,3H）,3.52（ABq,2H）,4.34（ABq,2H）,4.60
（s,2H）,5.16（d,2H）,5.56（s,1H）,5.78（d,1H）,6.
98（s,1H） MS（FAB,M⁺¹）:596 IR（KBr,cm^-1）:1760（β−ラクタム）,1670,1600,1550 実施例21:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノアチゾール−
４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセド
アミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−エチルピリミジ
ニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン
酸（500mg）と4,6−ジアミノ−１−エチル−２（1H）−
ピリミジンチオン（200mg）を使用し、実施例20と同一
方法により実施し、標題化合物（280mg）を得る。（融
点:165℃以上で分解） NMR:δ（D₂O＋NaHCO₃） 1.32（t,3H）,3.62（ABq,2H）,3.98（q,2H）,4.60（s,2
H）,5.17（d,1H）,5.58（s,1H）,5.80（d,1H）,7.01
（s,1H） MS（FAB,M⁺¹）:610 IR（KBr,cm^-1）:1765（β−ラクタム）,1670,1600,1520 実施例22:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノアチゾール−
４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセド
アミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−プロピルピリミ
ジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン
酸（500mg）と4,6−ジアミノ−１−プロピル−２（1H）
−ピリミジンチオン（200mg）を使用し、実施例20と同
一方法により実施例し、標準化合物（210mg）を得る。
（融点:169℃以上で分解） NMR:δ（D₂O＋NaHCO₃） 0.93（t,3H）,1.73（m,2H）,3.56（ABq,2H）,3.92（t,2
H）,4.58（s,2H）,5.15（d,1H）,5.56（s,1H）5.78（d,
1H）,6.98（s,1H） MS（FAB,M⁺¹）:624 IR（KBr,cm^-1）:1763（β−ラクタム）,1670,1610,1525 実施例23:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノアチゾール−
４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセド
アミド］−３−（１−ブチル−4,6−ジアミノピリミジ
ニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
リボキシレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン
酸（500mg）と１−ブチル−4,6−ジアミノ−２（1H）−
ピリミジンチオン（200mg）を使用し、実施例20と同一
方法により実施し、標準化合物（240mg）を得る。（融
点:167℃以上で分解） NMR:δ（D₂O＋NaHCO₃） 0.92（t,3H）,1.32（m,2H）,1.66（m,2H）,3.60（ABq,2
H）,3.96（t,2H）,4.57（s,2H）,5.15（d,1H）,5.58
（s,1H）,5.78（d,1H）,7.01（s,1H） MS（FAB,M⁺¹）:638 IR（KBr,cm^-1）:1765（β−ラクタム）,1670,1610,1530 実施例24:3−（１−アリル−4,6−ジアミノピリミジニ
ウム−２−イル）チオメチル−７−［（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメ
トキシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム−４−カ
ルボン酸レシートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン
酸（500mg）と１−アリル−4,6−ジアミノ−２（1H）−
ピリミジンチオン（200mg）を使用し、実施例20と同一
方法により実施し、標準化合物（220mg）を得る。（融
点:165℃以上で分解） NMR:δ（D₂O＋NaHCO₃） 3.56（ABq,2H）,4.56（s,2H）,5.12（d,1H）,5.63（s,1
H）,5.79（d,1H）,5.07〜6.51（m,5H）,7.00（s,1H） MS（FAB,M⁺¹）:622 IR（KBr,cm^-1）:1770（β−ラクタム）,1660,1600,1535 実施例25:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−
３−（1,4,6−トリアミノピリミジニウム−２イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセト
アミド］３−（セフェム−４−カルボン酸（500mg）を
蒸留水（5ml）に懸濁した溶液に1,4,6−トリアミノ−２
（1H）−ピリミジンチオン（200mg）とヨウ化カリウム
（800mg）を加え、重炭酸ナトリウム水溶液でpH7.1〜7.
2に調整しつつ70℃に加熱する。反応溶液を４時間攪拌
し、室温に冷却した上、2N−塩酸水溶液でpH3〜3.5に調
節して生成した沈澱物を濾過し、蒸留水（5ml）で洗浄
する。アセトニトリル：蒸留水（5:1）混合溶媒を溶出
液としてシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、薄黄
色固体の標題化合物（300mg）得る。（融点:156℃以上
で分解） NMR:δ（D₂O＋アセトン−d₆） 3.58（ABq,2H）,3.81（s,3H）,4.33（（ABq,2H）,5.12
（d,1H）,5.61（s,1H）,5.83（d,1H）,6.91（s,1H） MS（FAB,M⁺¹）:553 IR（KBr,cm^-1）:1765（β−ランタム）,1670,1620,1560 実施例26:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（エトキシイミノ）アセトアミド］３
−（1,4,6−トリアミノピリミジニウム−２−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カボキシレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（エトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸（500m
g）を実施例25と同一方向により実施し、薄白色の固体
標題化合物（290mg）を得る。（融点:156℃以上で分
解） NMR:δ（D₂O＋アセトン−d₆） 1.29（t,2H）,3.57（ABq,2H）,4.24（q,2H）,4.35（AB
q,2H）,5.16（d,1H）,5.62（s,1H）,6.91（s,1H） MS（FAB,M⁺¹）:567 IR（KBr,cm^-2）:1756（β−ランタム）,1680,1590 実施例27:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（２−プロピル−１−オキシイミノ）
アセトアミド］−３−（1,4,6−トリアミノピリジニウ
ム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カボキ
シレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（２−プロピン−１−
オキシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム−４−カ
ボボン酸（500mg）を実施例25と同一方向により実施
し、薄黄色の固体標題化合物（350mg）を得る。（融点:
167℃以上で分解） NMR:δ（D₂O＋アセトン−d₆） 3.06（t,1H）,3.56（ABq,2H）,4.41（ABq,2H）,4.80
（d,2H）,5.12（d,1H）,5.62（s,1H）,5.80（d,1H）,6.
96（s,1H） MS（FAB,M⁺¹）:577 IR（KBr,cm^-1）:1765（β−ランタム）,1690,1580 実施例28:7−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,4−チ
アジアゾール−３−イル）−２−（エトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−（1,4,6−トリアミノピリミジニウ
ム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カボキ
シレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−（５−アミノ−
1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−（エトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン
酸（500mg）を実施例25と同一方法により実施し、黄色
の固体標題化合物（280mg）を得る。（融点:169℃以上
で分解） NMR:δ（D₂O＋アセトン−d₆） 1.52（t,3H）,3.57（ABq,2H）,4.26（ABq,2H）,4.36
（q,2H）,5.14（d,1H）,5.58（s,1H）,5.84（d,1H） IR（KBr,cm^-1）:1769（β−ランタム）,1690,1630 実施例29:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシ
イミノ）アセトアミド］−３−（1,4,6−トリアミノピ
リミジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロ
プ−２−オキシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム
−４−カルボン酸（500mg）を蒸留水（10ml）に懸濁
し、1,4,6−トリアミノ−２（1H）−ピリミジンチオン
（200mg）とヨウ化カリウム（1.2g）加える。

反応溶液を重炭酸ナトリウム水溶液でpH7.1〜7.3に調節
しつつ70℃で４時間加熱した後、室温に冷却し不溶性物
質を濾過する。濾液をpH4に調節し、減圧下で濃縮し、
アセトニトリル：蒸留水（4:1）混合溶媒を溶出液とし
てシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、薄白色固体
の標題化合物（310mg）を得る。（融点:155℃以上で分
解） NMR:δ（D₂O＋NaHCO₃） 1.49（s,6H）,3.58（ABq,2H）,4.22（ABq,2H）,5.16
（d,1H）,5.56（s,1H）,5.77（d,1H）,6.94（s,1H） MS（FAB,M⁺¹）:625 IR（KBr,cm^-1）:1770（β−ラクタム）,1690,1610,1570 実施例30:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（１−カルボキシエツ−１−オキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−（1,4,6−トリアミノピリ
ジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（２カルボキシエト−
１オキシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム−４−
カルボン酸（500mg）を実施例29の方法と同様に実施
し、薄黄色の標題化合物（230mg）を得る。（融点167℃
以上で分解） NMR:δ（D₂O＋アセトン−d₆） 1.44（d,3H）,3.55（ABq,2H）,4.21（ABq,2H）,5.17
（d,2H）,5.54（s,1H）,5.76（d,1H）,6.97（s,1H） MS（FAB,M⁺¹）:611 IR（KBr,cm^-1）:1765（β−ラクタム）,1660,1590,1540 実施例31:7−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,4−チ
アジアゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシプロ
プ−２−オキシイミノ）アセトアミド］−３−（1,4,6
−トリアミノピリミジニウム−２−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（５−アミ
ノ1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−（２−カ
ルボキシプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド−３
−セフェム−４−カルボン酸（500mg）を実施例29と同
様に実施し、薄白色固体の標題化合物（280mg）を得
る。（融点:173℃以上で分解） NMR:δ（D₂O＋NaCO₃） 1.52（s,6H）,3.52（ABq,2H）,4.23（ABq,2H）,5.16
（d,1H）,5.54（s,1H）,5.81（d,1H） IR（KBr,cm^-1）:1760（β−ラクタム）、1660,1610,157
0 実施例32:7−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,4−チ
アジアゾール−３−イル）−２−（メトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−メチルピリ
ミジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（５−アミ
ノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−（メト
キシイミノ）アセトアミド］−３−（セフェム−４−カ
ルボン酸を蒸留水（5ml）に懸濁した溶液に4,6−ジアミ
ノ−１−メチル−２（1H）ピリミジンチオン（200mg）
とヨウ化カリウム（800mg）加え、重炭酸ナトリウム水
溶液でpH7.1〜7.2に調節しつつ、70℃に加熱する。反応
溶液を４時間攪拌し、室温に冷却した後、2N−塩酸水溶
液でpH3〜3.5に調節した生成した沈澱物を濾過し、蒸留
水で洗浄する。アセトニトリル：蒸留水（5:1）混合溶
媒を溶出液としてシリカゲルでクロマトグラフィーにか
け、薄白色固体の標題化合物（300mg）を得る。（融点:
161℃以上で分解） NMR:δ（D₂O＋アセトン−d₆） 3.62（s,3H）,3.66（ABq,2H）,4.05（s,3H）,4.45（AB
q,2H）,5.15（d,1H）,5.62（s,1H）,5.81（d,1H） IR（KBr,cm^-1）:1765（β−ラクタム）,1680,1630,1570 実施例33:7−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,4−チ
アジアゾール−３−イル）−２−（メトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−エチルピリ
ミジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（５−アミ
ノ1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−（メトキ
シイミノ）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（500mg）と4,6−ジアミノ−１−エチル−２（1H）
−ピリミジンチオン（200mg）を実施例32の方法と同様
に処理し、標題化合物（230mg）を得る。（融点:169℃
以上の分解） NMR:δ（D₂O＋アセトン−d₆） 3.60（q,2H）,3.60（ABq,2H）,4.05（s,3H）,4.55（AB
q,2H）,5.11（d,1H）,5.68（s,1H）,5.82（d,1H） IR（KBr,cm^-1）:1770（β−ラクタム）,1690,1630,1580 実施例34:7−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,4−チ
アジアゾール−３−イル）−２−（メトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−プロピルピ
リミジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（５−アミ
ノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−（メト
キシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム−４−カル
ボン酸（500mg）と4,6−ジアミノ−１−プロピル−２
（1H）−ピリミジンチオン（200mg）を実施例32の方法
と同様に処理し、標題化合物（250mg）を得る。（融点:
167℃以上） NMR:δ（D₂O＋アセトン−d₆） 1.05（q,3H）,1.80（m,2H）,3.52（ABq,2H）,3.80（q,2
H）,4.05（s,3H）,4.55（ABq,2H）,5.16（d,1H）,5.65
（s,1H）,5.84（d,1H） IR（KBr,cm^-1）:1765（β−ラクタム）,1695,1640,1580 実施例35:7−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,4−チ
アジアゾール−３−イル）−２−（メトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−（１−アリル−4,6−ジアミノピリ
ミジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（５−アミ
ノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−（メト
キシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム−４−カル
ボン酸（500mg）と１−アリル−4,6−ジアミノ−２（1
H）−ピリミジンチオン（200mg）を実施例32の方法と同
様に処理し、標題化合物（170mg）を得る。（融点:158
℃以上で分解） NMR:δ（D₂O＋アセトン−d₆） 3.56（ABq,2H）,4.05（s,3H）,4.42（ABq,2H）,5.16
（d,1H）,5.70（s,1H）,5.85（q,1H）,5.05〜6.51（m,5
H） IR（KBr,cm^-1）:1760（β−ランタム）,1700,1650,1590 実施例36:7−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,4−チ
アジアゾール−３−イル）−２−（エトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−メチルピリ
ミジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（５−アミ
ノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−（エト
キシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム−４−カル
ボン酸（500mg）と4,6−ジアミノ−１−メチル−２（1
H）−ピリミジンチオン（200mg）を使用し、実施例32と
同一方法により実施し、標題化合物（280mg）を得る。
（融点:163℃以上の分解） NMR:δ（D₂O＋アセトン−d₆） 1.30（t,3H）,3.60（s,3H）,3.56（ABq,2H）,4.30（q,2
H）,4.40（ABq,2H）,5.13（d,1H）,5.62（s,1H）,5.84
（d,1H） IR（KBr,cm^-1）:1768（β−ラクタム）,1690,1630,1580 実施例37:7−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,4−チ
アジアゾール−３−イル）−２−（エトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−エチルピリ
ミジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（５−アミ
ノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−（エト
キシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム−４−カル
ボン酸（500mg）と4,6−ジアミノ−１−エチル−２（1
H）−ピリミジンチオン（200mg）を使用し、実施例32の
同一方法に実施し、標題化合物（270mg）を得る。（融
点:165℃以上で分解） NMR:δ（D₂O＋アセトン−d₆） 1.18（t,3H）,1.30（t,3H）,3.60（q,2H）,3.58（ABq,2
H）,4.30（q,2H）,4.40（ABq,2H）,5.18（d,1H）,5.71
（s,1H）,5.84（d,1H） IR（KBr,cm^-1）:1765（β−ラクタム）,1695,1630,1570 実施例38:7−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,4−チ
アジゾール−３−イル）−２−（エトキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−プロピルピリ
ミジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（５−アミ
ノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−（エト
キシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム−４−カル
ボン酸（500mg）と4,6−ジアミノ−１−プロピル−２
（1H）−ピリミジンチオン（200mg）を使用し、実施例3
2と同一方法により実施し、標題化合物（230mg）を得
る。（融点:158℃以上で分解） NMR:δ（D₂O＋アセトン−d₆） 1.05（t,3H）,1.30（t,3H）,1.80（m,2H）,3.54（ABq,2
H）,4.00（q,2H）,4.32（q,2H）,4.58（ABq,2H）,5.18
（d,1H）,5.69（s,1H）,5.84（d,1H） IR（KBr,cm^-1）1770（β−ラクタム）,1690,1640,1580 実施例39:7−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,4−チ
アジアゾール−３−イル）−２−（エトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−（１−アリル−4,6−ジアミノピリ
ミジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（５−アミ
ノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−（エト
キシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム−４−カル
ボン酸（500mg）と１−アリル−4,6−ジアミノ−２（1
H）−ピリミジンチオン（200mg）を使用し、実施例32と
同一方法により実施し、標題化合物（210mg）を得る。
（融点:159℃以上で分解） NMR:δ（D₂O＋アセトン−d₆） 1.31（t,3H）,3.60（ABq,2H）,4.32（q,2H）,4.42（AB
q,2H）,5.16（d,1H）,5.68（s,1H）,5.82（d,1H）,5.05
〜6.51（m,5H） IR（KBr,cm^-1）:1769（β−ラクタム）,1695,1630,1570 実施例40:7−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,4−チ
アジアゾール−３−イル）−２−（カルボキシプロプ−
２−オキシイミノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジア
ミノ−１−メチルピリミジニウム−２−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（５−アミ
ノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−（２−
カルボシプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド］−
３−セフェム−４−カルボン酸（500mg）を蒸留水（10m
l）に懸濁し、4,6−ジアミノ−１−メチル−２（1H）−
ピリミジンチオン（200mg）とヨウ化カリウム（1.2g）
加える。反応溶液を重炭酸ナトリウムで水溶液pH7.3〜
7.5に調節し、70℃で４時間攪拌した後、室温に冷却し
不溶性物質を除去する。濾液をpH4に調節し、減圧下で
濃縮しシリカゲルでアセトニトリル：蒸留水（4:1）混
合溶媒を溶出液としてクロマトグラフィーにかけ、薄白
色固体の標題化合物（200mg）を得る。（融点:154℃以
上で分解） NMR:δ（D₂O＋アセトン−d₆） 1.52（s,6H）,3.51（s,3H）,3.58（ABq,2H）,4.40（AB
q,2H）,5.18（d,1H）,5.60（s,1H）,5.81（d,1H） IR（KBr,cm^-1）:1769（β−ラクタム）,1700,1650,1590 実施例41:7−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,4−チ
アジアゾール−３−イル）−２−（カルボシプロプ−２
−オキシイミノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミ
ノ−１−エチルピリミジニウム−２−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（５−アミ
ノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−（２−
カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド］
−３−セフェム−４−カルボン酸（500mg）と4,6−ジア
ミノ−１−エチル−２（1H）−ピリミジンチオン（200m
g）を使用し、実施例40と同一方法により実施し、標題
化合物（250mg）を得る。（融点:161℃で分解） NMR:δ（D₂O＋アセトン−d₆） 1.32（t,3H）,1.58（s,6H）,3.56（ABq,2H）,4.02（q,2
H）,4.43（ABq,1H）,5.18（d,1H）,5.58（s,1H）,5.81
（d,1H） IR（KBr,cm^-1）:1767（β−ラクタム）,1695,1640,1580 実施例42:7−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,4−チ
アジアゾール−３−イル）−２−（２−カルボキシプロ
プ−２−オキシイミノ）アセトアミド］−３−（4,6−
ジアミノ−１−プロピルピリミジニウム−２−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（５−アミ
ノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−（２−
カルボシプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド］−
３−セフェム−４−カルボン酸（500mg）と4,6−ジアミ
ノ−１−プロピル−２（1H）−ピリミジンチオン（200m
g）を使用し、実施例40と同一方法により実施し、標題
化合物（190mg）を得る。（融点:159℃以上で分解） NMR:δ（D₂O＋アセトン−d₆） 1.02（t,3H）,1.52（s,6H）,1.53（m,2H）,3.60（ABq,2
H）,3.98（t,2H）,4.45（ABq,2H）,5.18（d,1H）,5.58
（s,1H）,5.81（d,1H） IR（KBr,cm^-1）:1765（β−ラクタム）,1690,1630,1570 実施例43:7−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,4−チ
アジアゾール−３−イル）−２−（２−カルボシプロプ
−２−オキシイミノ）アセトアミド］−３−（１−ブチ
ル−4,6−ジアミノピリミジニウム−２−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（５−アミ
ノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−（２−
カルボシプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド］−
３−セフェム−４−カルボン酸（500mg）と１−ブチル
−4,6ジアミノ−２（1H）−ピリミジンチオン（200mg）
を使用し、実施例40と同一方法により実施し、標題化合
物（160mg）を得る。（融点:163℃以上で分解） NMR:δ（D₂O＋アセトン−d₆） 0.98（t,3H）,1.50（m,4H）1.54（s,6H）,3.60（ABq,2
H）,3.95（t,2H）,4.46（ABq,2H）,5.18（d,1H）,5.58
（s,1H）,5.81（d,1H） IR（KBr,cm^-1）:1770（β−ラクタム）,1690,1620,1550 実施例44:7−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,4−チ
アジアゾール−３−イル）−２−（２−カルボシプロプ
−２−オキシイミノ）アセトアミド］−３−（１−アリ
ル−4,6−ジアミノピリミジニウム−２−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（５−アミ
ノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−（２−
カルボシプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド］−
３−セフェム−４−カルボン酸（500mg）と１−アリル
−4,6−ジアミノ−２（1H）−ピリミジンチオン（200m
g）を使用し、実施例40と同一方法により実施し、標題
化合物（210mg）を得る。（融点:156℃以上で分解） NMR:δ（D₂O＋アセトン−d₆） 1.58（s,3H）,3.60（ABq,2H）,3.71（d,2H）,4.45（AB
q,2H）,5.18（d,1H）,5.60（s,1H）,5.81（d,1H）,5.01
〜6.51（m,3H） IR（KBr,cm^-1）:1760（β−ラクタム）,1680,1620,1570 実施例45:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（２−カルボシプロプ−２−オキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−1,5−メ
チルピリミジニウム−２−イル）チルメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボシプロプ
−２−オキシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム−
４−カルボン酸（500mg）に製造例７から得た4,6−ジア
ミノ−1,5−ジメチル−２（1H）−ピリミジンチオン（2
00mg）、ヨウ化カリウム（800mg）及び蒸留水（30ml）
を加える。反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpH
7.0〜7.5を維持しつつ、70〜75℃で４時間攪拌する。室
温に冷却し2N−塩酸溶液でpHを4.4〜5.0に調節する。折
出沈澱物を濾取して集め、アセトニトリルと蒸留水の混
合溶媒（7:1）を溶出液としてシリカゲルでカラムクロ
マトグラフィーにかけ、薄黄色固体の標題化合物（126m
g）を得る。（融点:174℃以上で分解） NMR;δ（D₂O＋NaHCO₃） 1.48（s,6H）,2.21（s,3H）,3.33と3.73（ABq,2H）,3.4
9（s,3H）,5.89と4.72（ABq,2H）,5.18（d,1H）,5.78
（d,1H）,6.92（s,1H） MS（FAB,M⁺¹）:638 IR（KBr,cm^-1）:1770（β−ラクタム）,1761,1590,1527 実施例46:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（２−カルボシプロプ−２−オキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−５−エ
チル−１−メチルピリミジニウム−２−イル）チルメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレートの合成 4,6−ジアミノ−1.5−ジメチル−２（1H）−ピリミジン
チオンの代りに製造例10より得た4,6−ジアミノ−５−
エチル−１−メチル−２（1H）−ピリミジンチオン（20
0mg）を実施例45と同一方法により実施し、薄白色固体
の標題化合物（130mg）を得た。（融点:178℃以上で分
解） NMR;δ（DMSO−d₆） 0.93（t,3H）,1.42（d,6H）,2.38（q,2H）,3.19と3.54
（ABq,2H）,3.49（s,3H）,3.85と4.80（ABq,2H）,4.96
（d,1H）,5.68（dd,1H）,6.75（s,1H）,7.20（s,2H）,
7.71（bs,4H）11.42（bs,1H） MS（FAB,M⁺¹）:652 IR（KBr,cm^-1）:1769（β−ラクタム）,1685,1632,1580 実施例47:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシ
イミノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−
エチル−５−メチルピリミジニウム−２−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレートの合成 4,6−ジアミノ−1,5−ジメチル−２（1H）−ピリミジン
チオンの代りに製造例８より得た4,6−ジアミノ−５−
エチル−１−メチル−２（1H）−ピリミジンチオン（20
0mg）を使用したことを除いては実施例45と同一方法に
より実施し、薄色固体の標題化合物（150mg）を得た。
（融点:180℃以上で分解） NMR:δ（DMSO−d₆） 1.22（t,3H）,1.42（d,6H）,1.90（s,3H）,3.20と3.55
（ABq,2H）,3.89と4.78（ABq,2H）,4.10（q,2H）,4.98
（d,1H）,5.70（dd,1H）,6.79（s,1H）,7.22（s,2H）,
7.78（bs,4H）,11.42（bs,1H） MS（FAB,M⁺¹）:652 IR（KBr,cm^-1）:1756（β−ラクタム）,1685,1630,1580 実施例48:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシ
イミノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−1,5−
ジエチルピリミジニウム−２−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレートの合成 4,6−ジアミノ−1,5−ジメチル−２（1H）−ピリミジン
チオンの代りに製造例11より得た4,6−ジアミノ−５−
ジエチル−２（1H）−ピリミジンチオン（200mg）を使
用したことを除いては実施例45と同一方法により実施
し、薄黄色固体の標題化合物（140mg）を得た。（融点:
168℃以上で分解） NMR:δ（DMSO−d₆） 0.97（t,3H）,1.22（d,3H）,1.43（d,6H）,3.40（q,2
H）,3.20と3.56（ABq,2H）,3,84と4.81（ABq,2H）,4.08
（q,2H）,4.98（d,1H）,5.70（dd,1H）,6.74（s,1H）,
7.20（s,1H）,7.71（bs,4H）,11.45（bs,1H） MS（FAB,M⁺¹）:666 IR（KBr,cm^-1）:1766（β−ラクタム）,1640,1600 実施例49:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシ
イミノ）アセトアミド］−３−（５−メチル−1,4,6−
トリアミノピリミジニウム−２−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレートの合成 4,6−ジアミノ−1,5−ジメチル−２（1H）−ピリミジン
チオンの代りに製造例９より得た５−メチル−1,4,6−
トリアミノ−２（1H）−ピリミジンチオン（200mg）を
使用したことを除いては実施例45と同一方法により実施
し、薄黄色固体の標題化合物（170mg）を得た。（融点:
178℃で分解） NMR:δ（DMSO−d₆） 1.43（d,6H）,1.82（s,3H）,3.19と3.48（ABq,2H）,3.7
2と4.52（ABq,2H）,4.99（d,1H）,5.68（dd,1H）,6.11
（s,2H）,6.73（s,1H）,7.22（s,2H）,7.70（bs,4H）,1
1.31（bs,1H） MS（FAB,M⁺¹）:639 IR（KBr,cm^-1）:1765（β−ラクタム）,1628,1590 実施例50:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシ
イミノ）アセトアミド］−３−（１−シクロプロピル−
4,6−ジアミノピリミジニウム−２−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロ
プ−２−オキシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム
−４−カルボン酸のジヒドロクロライド（500mg）を蒸
留水（10ml）に溶し、4,6−ジアミノ−フェニル−２（1
H）−ピリミジンチオン（200mg）とヨウ化カリウム（1.
2g）を加える。反応溶液を重炭酸ナトリウム水溶液でpH
7.3〜7.7に調節しつつ、70℃で４時間攪拌する。室温に
冷却し不溶性物質を濾過する。濾液をpH4に調節し減圧
下で濃縮する。残渣をアセトニトリル：蒸留水（4:1）
混合溶媒を溶出液としてシリカゲルでクロマトグラフィ
ーにかけ、薄黄色固体の標題化合物（150mg）を得る。
（融点:194℃以上で分解） NMR:δ（D₂O＋NaHCO₃） 1.44（s,6H）,3.41（ABq,2H）,4.32（ABq,2H）,5.11
（d,1H）,5.66（s,1H）,5.71（d,1H）,6.92（s,1H）,7.
3〜7.75（m,5H） MS（FAB,M⁺¹）:650 IR（KBr,cm^-1）:1768（β−ラクタム）,1645,1600 実施例51:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシ
イミノ）アセトアミド］−３−［１−（１−（４−クロ
ロフェニル）−4,6−ジアミノピリミジニウム−２−イ
ル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
の合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−
２−オキシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム−４
−カルボン酸（500mg）と１−（４−クロロフェニル）
−4,6−ジアミノ−２（1H）−ピリミジンチオン（200m
g）を実施例50と同一方法により反応させ、標題化合物
（170mg）を得る。（融点182℃以上で分解） NMR:δ（D₂O＋NaHCO₃） 1.43（s,6H）,3.42（ABq,2H）,4.35（ABq,2H）,5.08
（d,1H）,5.64（s,1H）,5.66（d,1H）,6.84（s,1H）,7.
26〜7.62（m,4H） MS（FAB,M⁺¹）:720 IR（KBr,cm^-1）:1768（β−ラクタム）,1643,1600 実施例52:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセト
アミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−フェニルピリミ
ジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
（500mg）と4,6−ジアミノ−１−フェニル−２（1H）−
ピリミジンチオン（200mg）を実施例50と同一方法によ
り反応させ、標題化合物（190mg）を得る。（融点182℃
以上で分解） NMR:δ（D₂O＋NaHCO₃） 3.48（ABq,2H）,4.42（ABq,2H）,4.59（s,2H）,5.08
（d,1H）,5.69（s,1H）,5.71（d,1H）,6.96（s,1H）,7.
41〜7.82（m,5H） MS（FAB,M⁺¹）:654 IR（KBr,cm^-1）:1766（β−ラクタム）,1655,1600,1538 実施例53:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（カルボキシエツ−１−オキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−フェ
ニルピリミジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシエト
ー１−オキシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム−
４−カルボン酸（500mg）と4,6−ジアミノ−１−フェニ
ル−２（1H）−ピリミジンチオン（200mg）を実施例50
と同一方法により反応させ、標題化合物（210mg）を得
る。（融点156℃以上で分解） NMR:δ（D₂O＋NaHCO₃） 1.48（d,3H）,3.48（ABq,2H）,4.49（ABq,2H）,5.16
（d,1H）,1.48（d,3H）,3.48（ABq,2H）,4.49（ABq,2
H）,5.16（d,1H）,5.76（s,1H）,5.79（d,1H）,6.79
（s,1H）,7.48〜7.83（m,5H） MS（FAB,M⁺¹）:668 IR（KBr,cm^-1）:1765（β−ラクタム）,1655,1598,1515 実施例54:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（２−エトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−（4,6−ジアミノ−１−フェニルピリミジニ
ウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（エトキシイミノ）アセト
アミド］−３−セフェム−４−カルボン酸（500mg）と
4,6−ジアミノ−１−フェニル−２（1H）−ピリミジン
チオン（200m実施例50と同一方法により反応させ、標題
化合物（130mg）を得る。（融点182℃以上で分解） NMR:δ（D₂O＋NaHCO₃） 1.28（t,3H）,3.52（ABq,2H）,4.20（q,2H）,4.31（AB
q,2H）,5.16（q,1H）,5.76（s,1H）,5.81（d,1H）,6.88
（s,1H）,7.48〜7.82（m,5H） MS（FAB,M⁺¹）:628 IR（KBr,cm^-1）:1768（β−ラクタム）,1643,1612,160
0,1515 実施例55:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（エトキシイミノ）アセトアミド］−
３−［１−（4,6−クロロフェニル）−4,6−ジアミノ−
１−フェニルピリミジニウム−２−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（エトキシイミノ）アセト
アミド］−３−セフェム−４−カルボン酸（500mg）と
１−（４−クロロフェニル）−4,6−ジアミノ−２（1
H）−ピリミジンチオン（200mg）を実施例50と同一方法
により反応させ、標題化合物（170g）を得る。（融点:1
77℃以上で分解） NMR:δ（D₂O＋アセトン−d₆） 1.28（t,3H）,3.48（ABq,2H）,4.21（q,2H）,4.32（AB
q,2H）,5.12（q,1H）,5.73（s,1H）,5.80（d,1H）,6.87
（s,1H）,7.52〜7.79（m,4H） MS（FAB,M⁺¹）:662 IR（KBr,cm^-1）:1665（β−ラクタム）,1643,1610,1530 実施例56:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（カルボキシプロプ−２−オキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［4,6−ジアミノ−１−（2,4
−ジフェニルメチル）−ピリミジニウム−２−イル］チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−
２−オキシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム−４
−カルボン酸（500mg）と4,6−ジアミノ−１（2,4−ジ
フェニルメチル）−２（1H）−ピリミジンチオン（200m
g）を実施例50と同一方法により反応させ、標題化合物
（180mg）を得る。（融点:189℃以上で分解） NMR:δ（D₂O＋NaHCO₃） 1.44（s,6H）,2.02（s,3H）,2.34（s,3H）,3.36（ABq,2
H）,4.27（ABq,2H）,5.06（d,1H）,5.68（s,1H）,5.71
（d,1H）,6.88（s,1H）,7.08〜7.35（m,3H） MS（FAB,M⁺¹）:714 IR（KBr,cm^-1）:1768（β−ラクタム）,1641,1600,1552 実施例57:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（エトキシイミノ）アセトアミド］−
３−［（4,6−ジアミド−１−（2,4−ジメチルフェニ
ル）−ピリミジニウム−２−イル］チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレートの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（エトキシイミノ）アセト
アミド］−３−セフェム−４−カルボン酸（500mg）と
4,6−ジアミノ−１（2,4−ジメチルフェニル）−２（1
H）−ピリミジンチオン（200mg）を実施例50と同一方法
により反応させ、標題化合物（130mg）を得る。（融点:
176℃以上で分解） NMR:δ（D₂O＋アセトン−d₆） 1.29（t,3H）,2.12（s,3H）,2.40（s,3H）,3.51（ABq,2
H）,4.21（q,2H）,4.36（ABq,2H）,5.09（d,1H）,5.76
（s,1H）,5.81（d,1H）,6.90（s,1H）,7.23〜7.41（m,3
H） MS（FAB,M⁺¹）:656 IR（KBr,cm^-1）:1770（β−ラクタム）,1643,1610,1540 実施例58:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ２−オキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−［4,6−ジアミド−１−
（2,6−ジメトキシフェニル）−ピリミジニウム−２−
イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
トの合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−
２−オキシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム−４
−カルボン酸（500mg）と4,6−ジアミノ−１（2,6−ジ
メトキシフェニル）−２（1H）−ピリミジンチオン（20
0mg）を実施例50と同一方法により反応させ、標題化合
物（210mg）を得る。（融点:164℃以上で分解） NMR:δ（D₂O＋NaHCO₃） 1.46（s,6H）,3.40（ABq,2H）,3.79（s,6H）,4.29（AB
q,2H）,5.12（d,1H）,5.67（s,1H）,5.76（d,1H）,6.95
（s,1H）,7.04〜7.28（m,3H） MS（FAB,M⁺¹）:746 IR（KBr,cm^-1）:1766（β−ラクタム）,1641,1600,1550 実施例59:7−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシ
イミノ）アセトアミド］−３−［4,6−ジアミノ−１−
（４−ヒドロキシフェニル）−ピリミジニウム−２−イ
ル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
の合成３−アセトキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−
２−オキシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム−４
−カルボン酸（500mg）と4,6−ジアミノ−１−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−２（1H）−ピリミジンチオン（20
0mg）を実施例50と同一方法により反応させ、標題化合
物（230mg）を得る。（融点171℃以上で分解） NMR:δ（D₂O＋NaHCO₃） 1.47（s,6H）,3.39（ABq,2H）,4.27（ABq,2H）,5.06
（d,1H）,5.64（s,1H）,5.74（d,1H）,6.91（s,1H）,9.
90〜7.32（m,4H） MS（FAB,M⁺¹）:702 IR（KBr,cm^-1）:1768（β−ラクタム）,1641,1600,1525

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号１９９０−１３５１ (32)優先日 1990年２月５日 (33)優先権主張国韓国（ＫＲ） (72)発明者余在弘大韓民国ダエジェオンシ、ヨーセオンク、ドリヨンドン 386‐４番、ラッキー・アパートメントビー‐205 (72)発明者林鍾燦大韓民国ダエジェオンシ、ヨーセオンク、ドリヨンドン 386‐４番、ラッキー・アパートメントエー‐104 (72)発明者金元燮大韓民国ダエジェオンシ、ヨーセオンク、ドリヨンドン 386‐４番、ラッキー・アパートメントエー‐303 (72)発明者方燦植大韓民国ダエジェオンシ、ヨーセオンク、ドリヨンドン 386‐４番、ラッキー・アパートメントエー‐405 (72)発明者任賢珠大韓民国ダエジェオンシ、ドンク、ダエ２ドン 33‐116番 (56)参考文献特開昭63−107989（ＪＰ，Ａ) 特開昭54−154787（ＪＰ，Ａ) 特開昭56−142289（ＪＰ，Ａ) 特開昭61−267584（ＪＰ，Ａ) 特開昭53−130691（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式（Ｉ）で示されるセファロスポ
リン化合物、薬学的に許容可能なその無毒性塩または生
理学的に加水分解可能なそのエステルまたは溶媒化物。上記式において、 R¹はC_1-4アルキル基、C_3-4アルケニル基、C_3-4アルキニ
ル基または−C(R^a)(R^b)CO₂Hであり、ここで、R¹が−C(R
^a)(R^b)CO₂Hで示される時、R^a、R^bは同一または相違する
こともあり、それぞれ水素またはC_1-4アルキル基を示
し、 R²はC_1-4アルキル基、C_3-4アルケニル基またはC_3-4シク
ロアルキル基、非置換アミノ基または、置換もしくは非
置換フェニル基を示し； R³は水素またはC_1-4アルキル基を示し;Qは炭素または窒
素を示す。
【請求項２】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−（4,6−ジアミノ−１−メチルピリミジニウ
ム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
キレートである、請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合
物、薬学的に許容可能なその無毒性塩、生理学的に加水
分解可能なそのエステル、水化物または溶媒化物。
【請求項３】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（エトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−（4,6−ジアミノ−１−メチルピリミジニウ
ム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
キレートである請求項１記載のの一般式（Ｉ）の化合
物、薬学的に許容可能なその無毒性塩、生理学的に加水
分解可能なそのエステル、水化物または溶媒化物。
【請求項４】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（エトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−（4,6−ジアミノ−１−エチルピリミジニウ
ム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
キレートである請求項１記載のの一般式（Ｉ）の化合
物、薬学的に許容可能な無毒性塩、生理学的に加水分解
可能なそのエステル、水化物または溶媒化物。
【請求項５】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オ
キシイミノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−
１−メチルピリミジニウム−２−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボキレートである請求項１記載の
一般式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその無毒性
塩、生理学的に加水分解可能なそのエステル、水化物ま
たは溶媒化物。
【請求項６】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オ
キシイミノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−
１−エチルピリミジニウム−２−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボキレートである請求項１記載の
一般式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその無毒性
塩、生理学的に加水分解可能なそのエステル、水化物ま
たは溶媒化物。
【請求項７】３−（１−アリル−4,6−ジアミノピリミ
ジニウム−２−イル）チオメチル−７−［（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カル
ボキシプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド］−３
−セフェム−４−カルボキレートである請求項１記載の
一般式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその無毒性
塩、生理学的に加水分解可能なそのエステル、水化物ま
たは溶媒化物。
【請求項８】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（１−カルボキシエツ−１−オキ
シイミノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−１
−メチルピリミジニウム−２−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボキレートである請求項１記載の一
般式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその無毒性
塩、生理学的に加水分解可能なそのエステル、水化物ま
たは溶媒化物。
【請求項９】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（１−カルボキシエツ−１−オキ
シイミノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−１
−エチルピリミジニウム−２−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボキレートである請求項１記載の一
般式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその無毒性
塩、生理学的に加水分解可能なそのエステル、水化物ま
たは溶媒化物。
【請求項１０】３−（１−アリル−4,6−ジアミノピリ
ミジニウム−２−イル）チオメチル−７−［（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−カ
ルボキシエツ−１−オキシイミノ）アセトアミド］カル
ボキレートである請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合
物、薬学的に許容可能なその無毒性塩、生理学的に加水
分解可能なそのエステル、水化物または溶媒化物。
【請求項１１】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）
アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−メチルピ
リミジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボキレートである請求項１記載の一般式（Ｉ）
の化合物、薬学的に許容可能なその無毒性塩、生理学的
に加水分解可能なそのエステル、水化物または溶媒化
物。
【請求項１２】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）
アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−エチルピ
リミジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボキレートである請求項１記載の一般式（Ｉ）
の化合物、薬学的に許容可能なその無毒性塩、生理学的
に加水分解可能なそのエステル、水化物または溶媒化
物。
【請求項１３】３−（１−アリル−4,6−ジアミノピリ
ミジニウム−２−イル）チオメチル−７−［（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボ
キシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム−
４−カルボキレートである請求項１記載の一般式（Ｉ）
の化合物、薬学的に許容可能なその無毒性塩、生理学的
に加水分解可能なそのエステル、水化物または溶媒化
物。
【請求項１４】７−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,
4−チアジアゾール−３−イル）−２−（カルボキシプ
ロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド］−３−（1,4,
6−トリアミノピリミジニウム−２−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボキレートである請求項１記
載の一般式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその無
毒性塩、生理学的に加水分解可能なそのエステル、水化
物または溶媒化物。
【請求項１５】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（１−カルボキシエツ−１−オ
キシイミノ）アセトアミド］−３−（1,4,6−トリアミ
ノピリミジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキレートである請求項１記載の一般式
（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその無毒性塩、生
理学的に加水分解可能なそのエステル、水化物または溶
媒化物。
【請求項１６】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−
オキシイミノ）アセトアミド］−３−（1,4,6−トリア
ミノピリミジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキレートである請求項１記載の一般式
（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその無毒性塩、生
理学的に加水分解可能なそのエステル、水化物または溶
媒化物。
【請求項１７】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（エトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−（1,4,6−トリアミノピリミジニウム−２−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキレート
である請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物、薬学的に
許容可能なその無毒性塩、生理学的に加水分解可能なそ
のエステル、水化物または溶媒化物。
【請求項１８】７−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,
4−チアジアゾール−３−イル）−２−（エトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−（1,4,6−トリアミノピリミ
ジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボキレートである請求項１記載の一般式（Ｉ）の化
合物、薬学的に許容可能なその無毒性塩、生理学的に加
水分解可能なそのエステル、水化物または溶媒化物。
【請求項１９】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（２−プロピン−１−オキシイ
ミノ）アセトイミド］−３−（1,4,6−トリアミノピリ
ミジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキレートである請求項１記載の一般式（Ｉ）の
化合物、薬学的に許容可能なその無毒性塩、生理学的に
加水分解可能なそのエステル、水化物または溶媒化物。
【請求項２０】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトイミ
ド］−３−（1,4,6−トリアミノピリミジニウム−２−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキレート
である請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物、薬学的に
許容可能なその無毒性塩、生理学的に加水分解可能なそ
のエステル、水化物または溶媒化物。
【請求項２１】７−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,
4−チアジアゾール−３−イル）−２−（エトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−メチ
ルピリミジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキレートである請求項１記載の一般式
（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその無毒性塩、生
理学的に加水分解可能なそのエステル、水化物または溶
媒化物。
【請求項２２】７−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,
4−チアジアゾール−３−イル）−２−（エトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−エチ
ルピリミジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキレートである請求項１記載の一般式
（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその無毒性塩、生
理学的に加水分解可能なそのエステル、水化物または溶
媒化物。
【請求項２３】７−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,
4−チアジアゾール−３−イル）−２−（エトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−プロ
ピルピリミジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキレートである請求項１記載の一般式
（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその無毒性塩、生
理学的に加水分解可能なそのエステル、水化物または溶
媒化物。
【請求項２４】３−（１−アリル−4,6−ジアミノピリ
ミジニウム−２−イル）チオメチル−７−［（Ｚ）−２
−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）
−２−（エトキシイミノ）アセトアミド］−３−セフェ
ム−４−カルボキレートである請求項１記載の一般式
（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその無毒性塩、生
理学的に加水分解可能なそのエステル、水化物または溶
媒化物。
【請求項２５】７−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,
4−チアジアゾール−３−イル）−２−（エトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−メチ
ルピリミジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキレートである請求項１記載の一般式
（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその無毒性塩、生
理学的に加水分解可能なそのエステル、水化物または溶
媒化物。
【請求項２６】７−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,
4−チアジアゾール−３−イル）−２−（メトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−エチ
ルピリミジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキレートである請求項１記載の一般式
（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその無毒性塩、生
理学的に加水分解可能なそのエステル、水化物または溶
媒化物。
【請求項２７】７−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,
4−チアジアゾール−３−イル）−２−（２−カルボキ
シプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド］−３−
（4,6−ジアミノ−１−メチルピリミジニウム−２−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキレートで
ある請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物、薬学的に許
容可能なその無毒性塩、生理学的に加水分解可能なその
エステル、水化物または溶媒化物。
【請求項２８】７−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,
4−チアジアゾール−３−イル）−２−（２−カルボキ
シプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド］−３−
（4,6−ジアミノ−１−エチルピリミジニウム−２−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキレートで
ある請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物、薬学的に許
容可能なその無毒性塩、生理学的に加水分解可能なその
エステル、水化物または溶媒化物。
【請求項２９】７−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,
4−チアジアゾール−３−イル）−２−（２−カルボキ
シプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド］−３−
（4,6−ジアミノ−１−プロピルピリミジニウム−２−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキレート
である請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物、薬学的に
許容可能なその無毒性塩、生理学的に加水分解可能なそ
のエステル、水化物または溶媒化物。
【請求項３０】７−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,
4−チアジアゾール−３−イル）−２−（２−カルボキ
シプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド］−３−
（１−ブチル−4,6−ジアミノピリミジニウム−２−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキレートで
ある請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物、薬学的に許
容可能なその無毒性塩、生理学的に加水分解可能なその
エステル、水化物または溶媒化物。
【請求項３１】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−
オキシイミノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ
−1,5−ジメチルピリミジニウム−２−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキレートである請求項１
記載の一般式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその
無毒性塩、生理学的に加水分解可能なそのエステル、水
化物または溶媒化物。
【請求項３２】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−
オキシイミノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ
−５−エチル−１−メチルピリミジニウム−２−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキレートである
請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可
能なその無毒性塩、生理学的に加水分解可能なそのエス
テル、水化物または溶媒化物。
【請求項３３】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−
オキシイミノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ
−１−エチル−５−メチルピリミジニウム−２−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキレートである
請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可
能なその無毒性塩、生理学的に加水分解可能なそのエス
テル、水化物または溶媒化物。
【請求項３４】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−
オキシイミノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ
−1,5−ジエチルピリミジニウム−２−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキレートである請求項１
記載の一般式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその
無毒性塩、生理学的に加水分解可能なそのエステル、水
化物または溶媒化物。
【請求項３５】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−
オキシイミノ）アセトアミド］−３−（５−メチル−1,
4,6−トリアミノピリミジニウム−２−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキレートである請求項１
記載の一般式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその
無毒性塩、生理学的に加水分解可能なそのエステル、水
化物または溶媒化物。
【請求項３６】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−
オキシイミノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ
−１−フェニルピリミジニウム−２−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボキレートである請求項１記
載の一般式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその無
毒性塩、生理学的に加水分解可能なそのエステル、水化
物または溶媒化物。
【請求項３７】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−
オキシイミノ）アセトアミド］−３−［１−（４−ヒド
ロキシフェニル）−4,6−ジアミノピリミジニウム−２
−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボキレー
トである請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物、薬学的
に許容可能なその無毒性塩、生理学的に加水分解可能な
そのエステル、水化物または溶媒化物。
【請求項３８】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）
アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−フェニル
ピリミジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボキレートである請求項１記載の一般式
（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその無毒性塩、生
理学的に加水分解可能なそのエステル、水化物または溶
媒化物。
【請求項３９】７−［（Ｚ）−２−（アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１−カルボキシエツ−１−オキシ
イミノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−
フェニルピリミジニウム−２−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボキレートである請求項１記載の一
般式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその無毒性
塩、生理学的に加水分解可能なそのエステル、水化物ま
たは溶媒化物。
【請求項４０】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（エトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−（4,6−ジアミノ−１−フェニルピリミジニ
ウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボキレートである請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合
物、薬学的に許容可能なその無毒性塩、生理学的に加水
分解可能なそのエステル、水化物または溶媒化物。
【請求項４１】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（エトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−［１−（４−クロロフェニル）−4,6−ジア
ミノピリミジニウム−２−イル］チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキレートである請求項１記載の一般式
（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその無毒性塩、生
理学的に加水分解可能なそのエステル、水化物または溶
媒化物。
【請求項４２】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−
オキシイミノ）アセトアミド］−３−［4,6−ジアミノ
−１−（3,4−ジフェニルメチル）−ピリミジニウム−
２−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボキレ
ートである請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物、薬学
的に許容可能なその無毒性塩、生理学的に加水分解可能
なそのエステル、水化物または溶媒化物。
【請求項４３】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（エトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−［4,6−ジアミノ−１（2,4−ジメチルフェニ
ル）−ピリミジニウム−２−イル］チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボキレートである請求項１記載の一般
式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその無毒性塩、
生理学的に加水分解可能なそのエステル、水化物または
溶媒化物。
【請求項４４】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−
オキシイミノ）アセトアミド］−３−［4,6−ジアミノ
−１−（2,6−ジメトキシフェニル）−ピリミジニウム
−２−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボキ
レートである請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物、薬
学的に許容可能なその無毒性塩、生理学的に加水分解可
能なそのエステル、水化物または溶媒化物。
【請求項４５】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−
オキシイミノ）アセトアミド］−３−［4,6−ジアミノ
−１−（４−クロロフェニル）−ピリミジニウム−２−
イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボキレート
である請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物、薬学的に
許容可能なその無毒性塩、生理学的に加水分解可能なそ
のエステル、水化物または溶媒化物。
【請求項４６】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（１−カルボキシエツ−１−オ
キシイミノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−
１−プロピルピリミジニウム−２−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボキレートである請求項１記載
の一般式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその無毒
性塩、生理学的に加水分解可能なそのエステル、水化物
または溶媒化物。
【請求項４７】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（２−プロピン−１−オキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−プ
ロピルピリミジニウム−２−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボキレートである請求項１記載の一般
式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその無毒性塩、
生理学的に加水分解可能なそのエステル、水化物または
溶媒化物。
【請求項４８】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（２−プロピン−１−オキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−エ
チルピリミジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキレートである請求項１記載の一般式
（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその無毒性塩、生
理学的に加水分解可能なそのエステル、水化物または溶
媒化物。
【請求項４９】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−
オキシイミノ）アセトアミド］−３−（１−シクロプロ
ピル−4,6−ジアミノピリミジニウム−２−イル）−３
−セフェム−４−カルボキレートである請求項１記載の
一般式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその無毒性
塩、生理学的に加水分解可能なそのエステル、水化物ま
たは溶媒化物。
【請求項５０】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（２−プロペン−１−オキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−メ
チルピリミジニウム−２−イル）−３−セフェム−４−
カルボキレートである請求項１記載の一般式（Ｉ）の化
合物、薬学的に許容可能なその無毒性塩、生理学的に加
水分解可能なそのエステル、水化物または溶媒化物。
【請求項５１】７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（２−プロペン−１−オキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−（4,6−ジアミノ−１−エ
チルピリミジニウム−２−イル）−３−セフェム−４−
カルボキレートである請求項１記載の一般式（Ｉ）の化
合物、薬学的に許容可能なその無毒性塩、生理学的に加
水分解可能なそのエステル、水化物または溶媒化物。
【請求項５２】次の一般式（II）の化合物を、要すれば
反応前または後にＳ−オキシド［Ｓ→Ｏ］を還元して、
次の一般式（III）の化合物と反応させることを特徴と
する、次の一般式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能な
その無毒性塩、生理学的に加水分解可能なそのエステル
または溶媒化物を製造する方法。上記式で、 R¹、R²、R³およびＱは前述した通りで、ｎは０または１
であり、R⁵はC_1-4アルキル基、C_3-4アルケニル基、C_3-4
アルキニル基または−C(R^a)(R^b)CO₂(R^c)基である。R^a、
R^bは同一または異なって、それぞれ水素またはC_1-4アル
キル基を示し；R^c水素またはカルボキシル保護基であ
る。 R⁴は水素またはアミノ保護基であり；R⁶は水素またはカ
ルボキシル保護基である。Ｌは離脱基である。
【請求項５３】使用される溶媒は水または水と混和可能
な溶媒の混合水溶液であることを特徴とする請求項52記
載の方法。
【請求項５４】水と混和可能な溶媒はアセトニトリルま
たはアセトンであることを特徴とする請求項53記載の方
法。
【請求項５５】反応溶媒のpHは５〜８であることを特徴
とする請求項52記載の方法。
【請求項５６】一般式（III）化合物の使用量は一般式
（II）化合物を基準として１ないし２当量であることを
特徴とする請求項52記載の方法。
【請求項５７】反応を安定化剤存在下で行うことを特徴
とする請求項52記載の方法。
【請求項５８】安定化剤としてはヨウ化ナトリウム、ヨ
ウ化カリウム、臭化ナトリウム、臭化カリウムまたはカ
リウムチオシアネート中から１種あるいは１種以上を選
択して使用することを特徴とする請求項57記載の方法。
【請求項５９】一般式（II）の化合物と一般式（III）
の化合物を反応させる前か後にアミノ保護基または酸保
護基を除去するかあるいはＳ−オキシドを還元すること
を特徴とする請求項52記載の方法。
【請求項６０】有効成分として請求項１項ないし第51項
で定義した化合物、薬学的に許容可能なその無毒性塩、
生理学的に水加水分解可能なそのエステルまたは溶媒化
物のうち、少なくとも一化合物の治療学的に有効量と薬
学的に許容可能な担体、賦形剤またはその他の添加剤か
ら構成されることを特徴とする抗菌剤。