JPH0782275A - セファロスポリン水和物結晶およびその製造方法 - Google Patents
セファロスポリン水和物結晶およびその製造方法Info
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- JPH0782275A JPH0782275A JP21270193A JP21270193A JPH0782275A JP H0782275 A JPH0782275 A JP H0782275A JP 21270193 A JP21270193 A JP 21270193A JP 21270193 A JP21270193 A JP 21270193A JP H0782275 A JPH0782275 A JP H0782275A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 構造式(Ｉ)
【化１】
で示される７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾール−４
−イル)−２−(２−カルボキシルプロプ−２−オキシイ
ミノ)アセトアミド]−３−(５−メチル−１,４,６−ト
リアミノピリミジニウム−２−イル)チオメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレートの水和物結晶、その製
造方法当該水和物結晶を含む医薬組成物。 【効果】 式(Ｉ)の化合物はβ−ラクタマーゼを生成す
るグラム−陰性菌およびグラム−陽性菌を含む広範囲の
病原菌に対して強い抗菌活性を有する、当該化合物を水
和物結晶とすることにより、非晶性化合物の不安定性が
顕著に改善されて、苛酷な條件下でも優れた安定性を有
する抗菌物質を提供することができる。
−イル)−２−(２−カルボキシルプロプ−２−オキシイ
ミノ)アセトアミド]−３−(５−メチル−１,４,６−ト
リアミノピリミジニウム−２−イル)チオメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレートの水和物結晶、その製
造方法当該水和物結晶を含む医薬組成物。 【効果】 式(Ｉ)の化合物はβ−ラクタマーゼを生成す
るグラム−陰性菌およびグラム−陽性菌を含む広範囲の
病原菌に対して強い抗菌活性を有する、当該化合物を水
和物結晶とすることにより、非晶性化合物の不安定性が
顕著に改善されて、苛酷な條件下でも優れた安定性を有
する抗菌物質を提供することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗生剤として有用な下記
構造式(Ｉ)
構造式(Ｉ)
【化２】 の７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾール−４−イル)
−２−(２−カルボキシルプロプ−２−オキシイミノ)ア
セトアミド]−３−(５−メチル−１,４,６−トリアミノ
ピリミジニウム−２−イル)チオメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレートの水和物結晶およびその製法に
関する。
−２−(２−カルボキシルプロプ−２−オキシイミノ)ア
セトアミド]−３−(５−メチル−１,４,６−トリアミノ
ピリミジニウム−２−イル)チオメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレートの水和物結晶およびその製法に
関する。
【０００２】
【従来の技術と本発明が解決しようとする課題】前記構
造式(Ｉ)のセファロスポリン化合物は、ヨーロッパ特許
公開第３９７,５１１号記載の非晶形化合物であって、
β−ラクタマーゼを生成するグラム−陰性およびグラム
−陽性菌を含む広範な病原菌に対して強い抗菌活性を有
する。しかし、前述のヨーロッパ特許記載の非晶形化合
物はそれ自体の安定性が不十分であるので、高温に露出
されるか室温で長期間放置した時、セファロスポリンの
β−ラクタム環が非常に加水分解され易いので、分解さ
れるおそれがある。
造式(Ｉ)のセファロスポリン化合物は、ヨーロッパ特許
公開第３９７,５１１号記載の非晶形化合物であって、
β−ラクタマーゼを生成するグラム−陰性およびグラム
−陽性菌を含む広範な病原菌に対して強い抗菌活性を有
する。しかし、前述のヨーロッパ特許記載の非晶形化合
物はそれ自体の安定性が不十分であるので、高温に露出
されるか室温で長期間放置した時、セファロスポリンの
β−ラクタム環が非常に加水分解され易いので、分解さ
れるおそれがある。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、薬学的に
品質が安定で、濾過工程が便利なセファロスポリン誘導
体を得ることを目的として、鋭意研究を重ねた結果、そ
の水和物結晶が高い安定性、高純度という優れた性質を
有することを見出し、本発明に至った。即ち、本発明の
目的は、前記構造式(Ｉ)のセファロスポリン化合物の水
和物結晶を提供することである。
品質が安定で、濾過工程が便利なセファロスポリン誘導
体を得ることを目的として、鋭意研究を重ねた結果、そ
の水和物結晶が高い安定性、高純度という優れた性質を
有することを見出し、本発明に至った。即ち、本発明の
目的は、前記構造式(Ｉ)のセファロスポリン化合物の水
和物結晶を提供することである。
【０００４】また、本発明の他の目的は前記構造式(Ｉ)
のセファロスポリンの水和物結晶の製法を提供すること
である。本発明のさらに他の目的は治療効果量のセファ
ロスポリン水和物結晶と共に、生理学的に許容され得る
担体を含む医薬組成物を提供することである。本発明に
よると、構造式(Ｉ)のセファロスポリン化合物の水和物
結晶はグラム−陽性およびグラム−陰性菌を含む広範な
病原菌に対して強い抗菌活性を示し、苛酷な条件下でも
優れた安定性を有する。
のセファロスポリンの水和物結晶の製法を提供すること
である。本発明のさらに他の目的は治療効果量のセファ
ロスポリン水和物結晶と共に、生理学的に許容され得る
担体を含む医薬組成物を提供することである。本発明に
よると、構造式(Ｉ)のセファロスポリン化合物の水和物
結晶はグラム−陽性およびグラム−陰性菌を含む広範な
病原菌に対して強い抗菌活性を示し、苛酷な条件下でも
優れた安定性を有する。
【０００５】前記化合物の水和物結晶は、２０℃の温度
および３３％の相対湿度の条件下で６水和物の形態で存
在するが、湿度、温度などの周囲の環境にしたがって、
１０℃〜６０℃の温度および１０〜８０％の相対湿度で
は化合物の性質は全く変化することなく、３〜７水和物
となる。このような転換は可逆的であるので、必要であ
れば温度および湿度を調整することによって所望の水和
物が得られる。本発明のセファロスポリン水和物結晶は
前記構造式(Ｉ)の非晶形化合物の酸性または塩基性水溶
液をｐＨ１.５〜５.５、好ましくは２.５〜４.０となる
ように調整し、結晶化させて水和物結晶を回収すること
により製造し得る。
および３３％の相対湿度の条件下で６水和物の形態で存
在するが、湿度、温度などの周囲の環境にしたがって、
１０℃〜６０℃の温度および１０〜８０％の相対湿度で
は化合物の性質は全く変化することなく、３〜７水和物
となる。このような転換は可逆的であるので、必要であ
れば温度および湿度を調整することによって所望の水和
物が得られる。本発明のセファロスポリン水和物結晶は
前記構造式(Ｉ)の非晶形化合物の酸性または塩基性水溶
液をｐＨ１.５〜５.５、好ましくは２.５〜４.０となる
ように調整し、結晶化させて水和物結晶を回収すること
により製造し得る。
【０００６】前記非晶形水和物の塩基性または酸性水溶
液は例えば、構造式(Ｉ)の化合物の塩基性塩または酸性
塩を水に溶かすか、或いは構造式(Ｉ)の化合物を塩基性
または酸性溶媒に溶かして得ることができる。この時、
結晶化を効率よく促進するために、水溶液中の非晶形化
合物の濃度は５〜６０重量％、望ましくは１０〜３０重
量％に調整する。
液は例えば、構造式(Ｉ)の化合物の塩基性塩または酸性
塩を水に溶かすか、或いは構造式(Ｉ)の化合物を塩基性
または酸性溶媒に溶かして得ることができる。この時、
結晶化を効率よく促進するために、水溶液中の非晶形化
合物の濃度は５〜６０重量％、望ましくは１０〜３０重
量％に調整する。
【０００７】また、前記水溶液の製造には、通常蒸留水
が単独で用いられるが、アセトンのような水混和性有機
溶媒を併用することもできる。前記ｐＨ調整は、非結晶
性化合物水溶液の液性にしたがって、酸または塩基を適
当な速度で添加して行われる。即ち、塩基性水溶液の場
合はギ酸、酢酸、フタル酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸などの有機酸、または塩酸、硫酸、硝
酸、リン酸、臭素酸などの無機酸が用いられ、また、酸
性水溶液の場合は有機塩基として、例えばプロカイン、
フェニルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミ
ン、エタノール−アミン、ジエタノールアミンなど、ま
たは無機塩基として、例えば、アルカリ金属またはアル
カリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、ＨＣＯ3 -または水酸
化アンモニウムなどが用いられる。晶出温度は０〜６０
℃、好ましくは１０〜３５℃であり、結晶化の促進のた
め、必要であれば本発明の水和物の種晶を添加し得る。
が単独で用いられるが、アセトンのような水混和性有機
溶媒を併用することもできる。前記ｐＨ調整は、非結晶
性化合物水溶液の液性にしたがって、酸または塩基を適
当な速度で添加して行われる。即ち、塩基性水溶液の場
合はギ酸、酢酸、フタル酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸などの有機酸、または塩酸、硫酸、硝
酸、リン酸、臭素酸などの無機酸が用いられ、また、酸
性水溶液の場合は有機塩基として、例えばプロカイン、
フェニルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミ
ン、エタノール−アミン、ジエタノールアミンなど、ま
たは無機塩基として、例えば、アルカリ金属またはアル
カリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、ＨＣＯ3 -または水酸
化アンモニウムなどが用いられる。晶出温度は０〜６０
℃、好ましくは１０〜３５℃であり、結晶化の促進のた
め、必要であれば本発明の水和物の種晶を添加し得る。
【０００８】次いで、形成された結晶は常法に従い濾過
洗浄し乾燥する。本発明による構造式(Ｉ)化合物の水和
物結晶は、赤外分光分析(ＩＲ)、核磁気共鳴分析(ＮＭ
Ｒ)、質量分光分析および液体クロマトグラフィー(ＨＰ
ＬＣ)を通じて確認して見ると、非晶形化合物と同一な
ピークを表すが、偏光顕微鏡分析と粉末Ｘ−線回折分析
によれば、非晶形化合物とは異なった結晶構造を有する
ことが確認された。したがって、図１および下記表１は
本発明の水和物結晶のＸ−線回折像を示す。表１におい
て、ｄは結晶面間の距離を、Ｉ／Ｉ0は強度を示す。 表１.本発明の水和物結晶のＸ−線回折像
洗浄し乾燥する。本発明による構造式(Ｉ)化合物の水和
物結晶は、赤外分光分析(ＩＲ)、核磁気共鳴分析(ＮＭ
Ｒ)、質量分光分析および液体クロマトグラフィー(ＨＰ
ＬＣ)を通じて確認して見ると、非晶形化合物と同一な
ピークを表すが、偏光顕微鏡分析と粉末Ｘ−線回折分析
によれば、非晶形化合物とは異なった結晶構造を有する
ことが確認された。したがって、図１および下記表１は
本発明の水和物結晶のＸ−線回折像を示す。表１におい
て、ｄは結晶面間の距離を、Ｉ／Ｉ0は強度を示す。 表１.本発明の水和物結晶のＸ−線回折像
【表１】
【０００９】前記構造式(Ｉ)化合物の水和物結晶は薬剤
学的に許容され得る担体と混合して医薬組成物を提供す
る。本発明に用いられる担体としては、ラクトース、デ
キストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトー
ル、澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン
酸塩、トラガント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微晶質
のセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ
安息香酸プロピル、滑石、ステアリン酸マグネシウム、
鉱油などがある。また、製剤には潤滑剤、水和剤、甘味
剤、乳化剤、懸濁剤および防腐剤などの添加剤が含有さ
れ得る。組成物中の活性成分の含量は、その０.１％〜
９９.９重量％である。
学的に許容され得る担体と混合して医薬組成物を提供す
る。本発明に用いられる担体としては、ラクトース、デ
キストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトー
ル、澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン
酸塩、トラガント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微晶質
のセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ
安息香酸プロピル、滑石、ステアリン酸マグネシウム、
鉱油などがある。また、製剤には潤滑剤、水和剤、甘味
剤、乳化剤、懸濁剤および防腐剤などの添加剤が含有さ
れ得る。組成物中の活性成分の含量は、その０.１％〜
９９.９重量％である。
【００１０】以下実施例で本発明をさらに詳しく説明す
るが、本発明を制限するものではない。 製造例１：非晶形の７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾ
ール−４−イル)−２−(２−カルボキシルプロプ−２−
オキシイミノ)アセトアミド]−３−(５−メチル−１,
４,６−トリアミノピリミジニウム−２−イル)チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩の製造 非晶形の７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾール−４−
イル)−２−(２−カルボキシルプロプ−２−オキシイミ
ノ)アセトアミド]−３−(５−メチル−１,４,６−トリ
アミノピリミジニウム−２−イル)チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレートを前述のヨーロッパ特許
記述の方法により製造した。
るが、本発明を制限するものではない。 製造例１：非晶形の７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾ
ール−４−イル)−２−(２−カルボキシルプロプ−２−
オキシイミノ)アセトアミド]−３−(５−メチル−１,
４,６−トリアミノピリミジニウム−２−イル)チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩の製造 非晶形の７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾール−４−
イル)−２−(２−カルボキシルプロプ−２−オキシイミ
ノ)アセトアミド]−３−(５−メチル−１,４,６−トリ
アミノピリミジニウム−２−イル)チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレートを前述のヨーロッパ特許
記述の方法により製造した。
【００１１】６.４ｇの前記化合物を２０ｍｌのＤＭＦ
(ジメチルホルムアミド)溶液に溶かし、１.１Ｎ２−エ
チルヘキサン酸ナトリウムのＤＭＦ溶液１０ｍｌを徐々
に添加して、室温で１時間攪拌した後、エーテル９０ｍ
ｌを滴加し、３０分間さらに攪拌した。析出する結晶を
濾過し、エーテル２０ｍｌで洗浄し乾燥して標記化合物
６.３ｇを得た(Ｘ−線回折分析は、非晶形化合物である
ことを表した)。 分子式：Ｃ22Ｈ25Ｎ10Ｏ7Ｓ3・ＮａＮａ含量 実測値：３.３％ 計算値：３.５％
(ジメチルホルムアミド)溶液に溶かし、１.１Ｎ２−エ
チルヘキサン酸ナトリウムのＤＭＦ溶液１０ｍｌを徐々
に添加して、室温で１時間攪拌した後、エーテル９０ｍ
ｌを滴加し、３０分間さらに攪拌した。析出する結晶を
濾過し、エーテル２０ｍｌで洗浄し乾燥して標記化合物
６.３ｇを得た(Ｘ−線回折分析は、非晶形化合物である
ことを表した)。 分子式：Ｃ22Ｈ25Ｎ10Ｏ7Ｓ3・ＮａＮａ含量 実測値：３.３％ 計算値：３.５％
【００１２】実施例１ 段階１) ５０ｍｌの蒸留水に５ｇの前記製造例から得た非晶形７
−[(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２
−(２−カルボキシルプロプ−２−オキシイミノ)アセト
アミド]−３−(５−メチル−１,４,６−トリアミノピリ
ミジニウム−２−イル)チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレートを加えて３０℃で攪拌しながら、１
０ｍｌの０.５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を滴加した。続
けて攪拌しながら１Ｎ塩酸溶液を１分当たり０.１ｍｌ
の速度で加えてｐＨ４.０となるように調整し１時間さ
らに攪拌した後、さらに１Ｎ塩酸溶液を加えてｐＨ３.
５に調整し１時間攪拌した。析出する結晶を濾過して蒸
留水５０ｍｌで洗浄し乾燥して淡黄色結晶３.８ｇを得
た。
−[(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２
−(２−カルボキシルプロプ−２−オキシイミノ)アセト
アミド]−３−(５−メチル−１,４,６−トリアミノピリ
ミジニウム−２−イル)チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレートを加えて３０℃で攪拌しながら、１
０ｍｌの０.５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を滴加した。続
けて攪拌しながら１Ｎ塩酸溶液を１分当たり０.１ｍｌ
の速度で加えてｐＨ４.０となるように調整し１時間さ
らに攪拌した後、さらに１Ｎ塩酸溶液を加えてｐＨ３.
５に調整し１時間攪拌した。析出する結晶を濾過して蒸
留水５０ｍｌで洗浄し乾燥して淡黄色結晶３.８ｇを得
た。
【００１３】段階２) 前記段階１から得た結晶を３３％の相対湿度、２０℃の
温度で平衡化した。 分子式：Ｃ22Ｈ26Ｎ10Ｏ7Ｓ3・６Ｈ2Ｏ 含水量(ＡＳＴＭ Ｅ ２０３−７５) 実測値：１４.３％ 計算値：１４.
５％ 粉末Ｘ−線回折像は、水和物、結晶構造に因るピークを
表し、ＩＲおよびＮＭＲスペクトルでは非晶形化合物と
同じピークを表した。
温度で平衡化した。 分子式：Ｃ22Ｈ26Ｎ10Ｏ7Ｓ3・６Ｈ2Ｏ 含水量(ＡＳＴＭ Ｅ ２０３−７５) 実測値：１４.３％ 計算値：１４.
５％ 粉末Ｘ−線回折像は、水和物、結晶構造に因るピークを
表し、ＩＲおよびＮＭＲスペクトルでは非晶形化合物と
同じピークを表した。
【００１４】実施例２ 段階１) ３０ｍｌの蒸留水に３ｇの前記製造例から得た非晶形７
−[(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２
−(２−カルボキシルプロプ−２−オキシイミノ)アセト
アミド]−３−(５−メチル−１,４,６−トリアミノピリ
ミジニウム−２−イル)チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレートを加えて３０℃で攪拌しながら、８
ｍｌの１Ｎ塩酸溶液を徐々に加えた。この混液に２.５
Ｎ水酸化ナトリウム溶液を１分当たり０.０５ｍｌの速
度で８分間加えて１時間攪拌し、さらに前記水酸化ナト
リウム溶液を１分当たり０.１ｍｌの速度で２８分間加
えて２時間攪拌した。析出する結晶を濾過して蒸留水３
０ｍｌで洗浄し乾燥して淡黄色結晶２.５ｇを得た。
−[(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２
−(２−カルボキシルプロプ−２−オキシイミノ)アセト
アミド]−３−(５−メチル−１,４,６−トリアミノピリ
ミジニウム−２−イル)チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレートを加えて３０℃で攪拌しながら、８
ｍｌの１Ｎ塩酸溶液を徐々に加えた。この混液に２.５
Ｎ水酸化ナトリウム溶液を１分当たり０.０５ｍｌの速
度で８分間加えて１時間攪拌し、さらに前記水酸化ナト
リウム溶液を１分当たり０.１ｍｌの速度で２８分間加
えて２時間攪拌した。析出する結晶を濾過して蒸留水３
０ｍｌで洗浄し乾燥して淡黄色結晶２.５ｇを得た。
【００１５】段階２) 前記段階１から得た結晶を３３％の相対湿度、２０℃の
温度で平衡化した。 分子式：Ｃ22Ｈ26Ｎ10Ｏ7Ｓ3・６Ｈ2Ｏ 含水量：実測値：１４.２％ 計算
値：１４.５％
温度で平衡化した。 分子式：Ｃ22Ｈ26Ｎ10Ｏ7Ｓ3・６Ｈ2Ｏ 含水量：実測値：１４.２％ 計算
値：１４.５％
【００１６】実施例３ 段階１) ２０ｍｌの蒸留水に０.２ｍｌの２.５Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液を５℃で加え、０.５ｇの非晶形７−[(Ｚ)−２−
(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−(２−カルボ
キシルプロプ−２−オキシイミノ)アセトアミド]−３−
(５−メチル−１,４,６−トリアミノピリミジニウム−
２−イル)チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レートを入れて攪拌して溶解した溶液に０.１Ｎｐ−ト
ルエンスルホン酸溶液を徐々に添加してｐＨ５.２とな
るように調整し、予め製造した種晶を加えてさらに攪拌
しながら、０.１Ｎｐ−トルエンスルホン酸溶液を添加
してｐＨ３.３に調整した。ｐＨをそのまま保持しなが
らさらに１時間攪拌した後、析出する結晶を濾過し乾燥
して淡黄色結晶０.４２ｇを得た。
ム溶液を５℃で加え、０.５ｇの非晶形７−[(Ｚ)−２−
(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−(２−カルボ
キシルプロプ−２−オキシイミノ)アセトアミド]−３−
(５−メチル−１,４,６−トリアミノピリミジニウム−
２−イル)チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レートを入れて攪拌して溶解した溶液に０.１Ｎｐ−ト
ルエンスルホン酸溶液を徐々に添加してｐＨ５.２とな
るように調整し、予め製造した種晶を加えてさらに攪拌
しながら、０.１Ｎｐ−トルエンスルホン酸溶液を添加
してｐＨ３.３に調整した。ｐＨをそのまま保持しなが
らさらに１時間攪拌した後、析出する結晶を濾過し乾燥
して淡黄色結晶０.４２ｇを得た。
【００１７】段階２) 前記段階１から得た結晶を３３％の相対湿度、２０℃の
温度で平衡化した。 分子式：Ｃ22Ｈ26Ｎ10Ｏ7Ｓ3・６Ｈ2Ｏ 含水量：実測値：１４.７％ 計算
値：１４.５％
温度で平衡化した。 分子式：Ｃ22Ｈ26Ｎ10Ｏ7Ｓ3・６Ｈ2Ｏ 含水量：実測値：１４.７％ 計算
値：１４.５％
【００１８】実施例４ 段階１) ２０℃で２０ｍｌの蒸留水に５ｍｌの０.５Ｎ塩酸溶液
を加え、非晶形７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾール
−４−イル)−２−(２−カルボキシルプロプ−２−オキ
シイミノ)アセトアミド]−３−(５−メチル−１,４,６
−トリアミノピリミジニウム−２−イル)チオメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート０.５ｇを入れて
攪拌して溶かした。続いて攪拌しながら０.５Ｎエタノ
ールアミン溶液を徐々に加えてｐＨ１.５に調整し、予
め製造した種晶を添加した後、さらに前記エタノールア
ミン溶液を徐々に加えてｐＨ３.３となるようにした。
析出する結晶物を濾過し乾燥して淡黄色結晶０.４０ｇ
を得た。
を加え、非晶形７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾール
−４−イル)−２−(２−カルボキシルプロプ−２−オキ
シイミノ)アセトアミド]−３−(５−メチル−１,４,６
−トリアミノピリミジニウム−２−イル)チオメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート０.５ｇを入れて
攪拌して溶かした。続いて攪拌しながら０.５Ｎエタノ
ールアミン溶液を徐々に加えてｐＨ１.５に調整し、予
め製造した種晶を添加した後、さらに前記エタノールア
ミン溶液を徐々に加えてｐＨ３.３となるようにした。
析出する結晶物を濾過し乾燥して淡黄色結晶０.４０ｇ
を得た。
【００１９】段階２) 前記段階１から得た結晶を相対湿度１２％、２０℃の温
度で平衡化した。 分子式：Ｃ22Ｈ26Ｎ10Ｏ7Ｓ3・５Ｈ2Ｏ 含水量：実測値：１２.７％ 計算
値：１２.４％
度で平衡化した。 分子式：Ｃ22Ｈ26Ｎ10Ｏ7Ｓ3・５Ｈ2Ｏ 含水量：実測値：１２.７％ 計算
値：１２.４％
【００２０】実施例５ 前記製造例から得た１ｇの非晶形７−[(Ｚ)−２−(２−
アミノチアゾール−４−イル)−２−(２−カルボキシル
プロプ−２−オキシイミノ)アセトアミド]−３−(５−
メチル−１,４,６−トリアミノピリミジニウム−２−イ
ル)チオメチル−３−セフェム−４−カルボキン酸ナト
リウム塩を２０ｍｌの蒸留水に加えて溶かした。この混
液を攪拌しながら、１Ｎ塩酸溶液を徐々に加えてｐＨ
３.５に調整し１時間攪拌した。析出する結晶を濾過し
乾燥して淡黄色結晶０.７ｇを得た。 分子式：Ｃ22Ｈ26Ｎ10Ｏ7Ｓ3・６Ｈ2Ｏ 含水量：実測値：１４.６％ 計算
値：１４.５％
アミノチアゾール−４−イル)−２−(２−カルボキシル
プロプ−２−オキシイミノ)アセトアミド]−３−(５−
メチル−１,４,６−トリアミノピリミジニウム−２−イ
ル)チオメチル−３−セフェム−４−カルボキン酸ナト
リウム塩を２０ｍｌの蒸留水に加えて溶かした。この混
液を攪拌しながら、１Ｎ塩酸溶液を徐々に加えてｐＨ
３.５に調整し１時間攪拌した。析出する結晶を濾過し
乾燥して淡黄色結晶０.７ｇを得た。 分子式：Ｃ22Ｈ26Ｎ10Ｏ7Ｓ3・６Ｈ2Ｏ 含水量：実測値：１４.６％ 計算
値：１４.５％
【００２１】効果試験 実施例から得た水和物結晶の抗菌力について試験管内の
試験(in vitro)で標準菌株に対する最小抑制濃度(ＭＩ
Ｃ；minimium inhibitory concentration)を求めて評価
した。最小抑制濃度は２倍希釈法を用い、試験化合物を
ミュラー−ヒントン寒天(Muller-Hinton Agar)培地に分
散させて１ｍｌ当たり１０7ＣＦＵの試験菌株を２μｌ
ずつ接種し、３７℃で２０時間培養して測定した。比較
のため、非晶形セファロスポリンの抗菌力を前記と同様
に試験して、その結果を次の表２に示す。 表２.本発明の化合物の抗菌力(ＭＩＣ：最小抑制濃度）
試験(in vitro)で標準菌株に対する最小抑制濃度(ＭＩ
Ｃ；minimium inhibitory concentration)を求めて評価
した。最小抑制濃度は２倍希釈法を用い、試験化合物を
ミュラー−ヒントン寒天(Muller-Hinton Agar)培地に分
散させて１ｍｌ当たり１０7ＣＦＵの試験菌株を２μｌ
ずつ接種し、３７℃で２０時間培養して測定した。比較
のため、非晶形セファロスポリンの抗菌力を前記と同様
に試験して、その結果を次の表２に示す。 表２.本発明の化合物の抗菌力(ＭＩＣ：最小抑制濃度）
【表２】
【００２２】実施例７ 熱安定性試験 前記実施例の水和物結晶と製造例の非晶形セファロスポ
リンとを５０℃で１〜２週間放置した後、活性物質の分
解率を液体クロマトグラフィーで測定して熱安定性を測
定し、その結果を次の表３に示す。
リンとを５０℃で１〜２週間放置した後、活性物質の分
解率を液体クロマトグラフィーで測定して熱安定性を測
定し、その結果を次の表３に示す。
【表３】 表３．実施例１および製造例の化合物の分解率 保存期間(５０℃) 分 解 率 試験化合物 非晶形化合物 ０ ０ ０ １週 ０.４ ４.２ ２週 ０.９ ５.２ 前記表２および表３から見られるように、構造式(Ｉ)の
セファロスポリンの水和物結晶は、非晶形化合物より安
定性が高く、種々の病原菌に対する抗菌力も優れる。
セファロスポリンの水和物結晶は、非晶形化合物より安
定性が高く、種々の病原菌に対する抗菌力も優れる。
【図１】 本発明の水和物結晶のＸ−線回折像を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヨ・ジェホン 大韓民国デジョン、ユソング、ドリョンド ン118−１番 (72)発明者 オク・チョンホワ 大韓民国デジョン、ユソング、ドリョンド ン381−42番 ラッキー・アパートメント ９−104 (72)発明者 チョー・ナクソク 大韓民国デジョン、ソグ、サムチョンドン （番地の表示なし） クローバ・アパート メント102−1305
Claims (8)
- 【請求項１】 下記構造式(Ｉ) 【化１】 の７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾール−４−イル)
−２−(２−カルボキシルプロプ−２−オキシイミノ)ア
セトアミド]−３−(５−メチル−１,４,６−トリアミノ
ピリミジニウム−２−イル)チオメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレートの水和物結晶。 - 【請求項２】 １０℃〜６０℃の温度および１０％〜８
０％の相対湿度で、３〜７水和物となる、請求項１記載
の水和物結晶。 - 【請求項３】 請求項１で定義された構造式(Ｉ)の非晶
形化合物の酸性または塩基性水溶液をｐＨ１.５〜５.５
となるように調整し、結晶化させる、請求項１に記載の
水和物結晶の製造方法。 - 【請求項４】 前記非晶形化合物の水溶液が酸性であっ
て、非晶形化合物の酸性塩を水に溶かすか、または非晶
形化合物を酸性溶媒に溶かして得る、請求項３記載の方
法。 - 【請求項５】 前記非晶形化合物の水溶液が塩基性であ
って、非晶形化合物の塩基性塩を水に溶かすか、または
非晶形化合物を塩基性溶媒に溶かして得る、請求項３記
載の方法。 - 【請求項６】 ｐＨを２.５〜４.０の範囲となるように
調整する、請求項３記載の方法。 - 【請求項７】 結晶化温度が０℃〜６０℃である、請求
項３記載の方法。 - 【請求項８】 有効成分として、請求項１記載のセファ
ロスポリン水和物結晶の治療効果量と薬剤学的に許容さ
れ得る担体を含む、医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21270193A JPH0782275A (ja) | 1993-08-27 | 1993-08-27 | セファロスポリン水和物結晶およびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21270193A JPH0782275A (ja) | 1993-08-27 | 1993-08-27 | セファロスポリン水和物結晶およびその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0782275A true JPH0782275A (ja) | 1995-03-28 |
Family
ID=16627003
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21270193A Pending JPH0782275A (ja) | 1993-08-27 | 1993-08-27 | セファロスポリン水和物結晶およびその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0782275A (ja) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0327388A (ja) * | 1989-05-11 | 1991-02-05 | Lucky Co Ltd | 新規のセファロスポリン化合物およびその製造方法 |
-
1993
- 1993-08-27 JP JP21270193A patent/JPH0782275A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0327388A (ja) * | 1989-05-11 | 1991-02-05 | Lucky Co Ltd | 新規のセファロスポリン化合物およびその製造方法 |
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