JPS61106580A - ７−〔α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−オキシイミノアセトアミド〕−３−（１，３−ジチオラン−２−イル）−Δ↑３−セフエム−４−カルボン酸誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、抗菌活性を有する医薬品として有用なセファ
ロスポリン系の化合物およびその製造法に関する。

（発明の解決手段） 本発明の化合物は１次式で示される　７−［α−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−α−オキシイミノアセトア
ミトコ−３−（１，３−ジチオラン−２−イル）−Δ３
−セフェムー４−カルボン酸、そのエステルまたはこれ
らの非毒性の塩類である。

（式中　人は置換基を有していてもよい低級アルキル基
を。

Ｂは水素原子または式−Ｒ’−００ＣＣ（Ｒ”）３（式
中８１は分枝を有していてもよい低級アルキレン基、Ｒ
２は水素原子または低級アルキル基を意味する）で示さ
れる アルキル力ルポニルオキンアルキル基 を意味する。） また９本発明の製造方６法は、一般式 （式中　人は置換基を有していてもよい低級アルキル基 を意味する。） で示されるオキシイミノチアゾリル酢酸またはその反応
性誘導体と一般式 （式中　Ｂは水素原子または式−Ｒ１−００ＣＣ（Ｒ”
）３（式中Ｒ１は分枝を有していてもよ い低級アルキレ／基、Ｒ２は水素 原子または低級アルキル基を意 味する。）で示されるアルキル カルボニルオキシアルギル基 を意味する。） で示される　７−アミノ−３−（１，３−ジチオラン−
２−イル）−Δローセフェム−４−カルボ／酸、そのエ
ステルまたはそれらの塩類とを反応させて、一般式　　
　　　′ （式中　人およびＢは前記と同じ意味である）で示され
る化合物を得、得られた化合物のＢが水素原子であると
きは、該化合物に一般式Ｘ−Ｒ１−００ＣＣ（Ｒす、　
　　　　　σつ（式中Ｘはハロゲン原子を意味する。ま
た、　Ｒ１，Ｒ’は前記と同じ意味である。）で示され
るアルキルカルボ／酸　ハロゲン化アルキルを反応させ
ることを特徴とする一般式（式中、ＡおよびＢは前記と
同じ意味でちる。）ド］−３−（１，３−ジチオラン−
２−イル）−Δ１−七フエムー４−カルボンａ、　−ｔ
−のエステルまたはこれらの非毒性の塩類の製造方法で
ある。

（発明の詳細な説明） 上記の化合物の説明において９人の意味する「置換基を
有していてもよい低級アルキル基」とは、置換基として
カルボキシ基、カルバモイル基またはチオカルバモイル
基を有しているか。

または未置換の炭素数１乃至５個の直鎖状または分校状
のアルキル基である。したがって、置換の低級アルキル
基とじては、たとえば、カル。

ボキシメチル基、カルボキシエチル基、カルバモイルメ
チル基、チオカルバモイルメチル基。

チオカルバモイルエチル基、チオカルバモイルエチル基
などを、また、未置換の低級アルキル基としては、たと
えばメチル基、エチル基。

プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基な
どを挙げることができる。

また、Ｂの意味する「式−Ｒ“−００ＣＣ（Ｒ”）３　
Ｊで示される基における分枝を有していてもよい低級ア
ルキレン基＃　Ｒ１＃とじては、炭素数１乃至５個の炭
素鎖からなるアル中しン鎖でありまた。

低級アルキル基＃Ｒ１“としては、炭素数１乃至３個の
炭素鎖からなるアルキル基である。したがって、基−Ｒ
’−００ＣＣ（Ｒ”）Ｊとしては、たとえばアセトキシ
メチル基、１−アセトキシエチル基（−ＣＨ−００ＣＣ
Ｈｓ）　、　　ピバロイルオキシメチル基Ｈ３ （２，２−ジエチルブタノイルオキシメチル基）。

２−（ピパロイルオキシ）エチル基（−ＣＭ、　ＣＩ、
　０ＯＣＣ（ＣＨ３）の。

２．２−ジエチルブタノイルオキシメチル基。

２．２−ジプロピルペンタノイルオキシメチル基などで
ある。

本発明によって提供される化合物ＣＩ）は、セファロス
ポリン核の３位に１．３−ジチオラン−２−イル基を有
している点に化学構造上の特徴を有する新しいセファロ
スポリ／誘導体である。

このような誘導体について報告した文献は見当らない。

以上、化合物ＣＩ）について説明したが、この一般式に
含まれる目的化合物の代表的なものを挙げるとつぎの通
りである。

Ｃｉ）＠−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−α−メトキシイミノアセトアミドコ−３−（１，３−
ジチオラ／−２−イル）−Δ１−セフェムー４−カルボ
ン酸 （１１）アセトキシメチル　■−７−〔α−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−α−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３，−（１，３−ジチオラン−２−イル）−Δ８
−セフェムー４−カルボキシレート ぜ （ｉｉｉ）メバロイルオキシメチル　の−７−［α−（
２−アミノ−４−チアゾリル）−α−メトキシイミノア
セトアミド］−３−（１，３−ジチオラン−２−−ｆル
）−Δニーセフェム−４−カルボキシレート Ｇｖ）１−（ピバロイルオキシ）エチル　■−７−［α
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−メトキシイミ
ノアセトアミド］−３−（１，３−ジチオラン−２−イ
ル）−Δ３−セフェムー４−カルボキシレート （Ｖ）１−（ピバロイルオキシ）エチル　２＋−７−［
α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−（チオカル
バモイルメトキンイミノ）アセトアミド］−３−（１，
３−ジチオラン−２−イル）−Δ１−セフェムー４−カ
ルボキシレート 本発明の化合物は、下表１に示されるように。

すぐれた抗菌活性を示す。殊にダラム陽性菌および陰性
菌に属する微生物に対し、すぐれた抗菌力が認められる
ので１本発明の化合物は、医薬品、殊に抗菌剤、飼料の
添加剤、保存剤とし１１、ｊ　　　　　　□１．アあ、
。

表１　（最少発育阻止濃度、γ／ＩＩＩｔ）本発明の化
合物（Ｉ）は、そのままあるいはその塩として需要に供
される。塩としては、薬理的に許容される非毒性の酸ま
たは塩基との塩である。酸との塩としては、ハロゲン化
水素酸酸等の有機酸との塩が挙げられる。また、塩基と
の塩としては、たとえばナトリウム塩、カリウム塩など
のアルカリ金属塩；アンモニウム塩；ジシクロヘキシル
アミン塩、シクロヘキシルアミン塩、トリエチルアミン
塩、エタノ−ルア　　　　　　□ミン塩などの有機塩基
との塩；オルニチン塩。

リジン塩、アルギニン塩、アスパラギン酸塩。

グルタミン酸塩などのアミノ酸塩を挙げることができる
。

本発明の化合物（Ｉ）またはその塩類は、抗菌剤として
経口的あるいは非経口的に投与されるが、化合物（１）
の幾つかは、殊に経口投与に適している。投与量は、症
状１体重などに応じて異なるが、成人で１日２５０〜３
０００ｒｎｇであり。

これを３〜４回に分けて投与する。投与に適した剤形は
１錠剤、カプセル、シロップ、注射剤などである。これ
らの剤形の調製は、製剤学上用いられる賦形剤、保存剤
、安定剤などを添加し１通常の方法によって行いうる。

（製造法） 本発明の化合物は１種々の方法で製造できるが１代表的
な製造法を以下に説明する。

（式中、Ａ、Ｒ’およびＸは前記の意味と同じである。

）本発明の化合物（Ｄは、一般式（ＩＩ）で示されるオ
キシイミノチアゾリル酢酸またはその反応性誘導体と式
（ＩＩＩＩ、）　［Ｂが水素原子である化合物（■）］
または一般式（瓜）ＣＢが−Ｒ１−００ＣＣ（Ｒリュで
ある化合物（■）］で示される７−アミノ−３−（１，
３−ジチオラン−２−イル）−Δコーセフェム誘導体と
を反応させること（アミド化）によって製造することが
できる。

また、目的化合物（Ｉ）のうち、Ｂが−Ｒ’　−００Ｃ
Ｃ（Ｒ２）３である化合物（Ｉ、）は、Ｂが水素原子で
ある化合物（１１）に一般式（ｒＶ）で示されるアルキ
ルカルボン酸ハロゲン化アルキルを反応させること（エ
ステル化）Ｋよっても製造できる。

上記のアミド化反応は通常溶媒中冷却下乃至室温下で行
なわれる。溶媒は反応に関与しないものであれば特に制
限はないが１通常使用されるものとしては、ジオキサン
、テトラヒドコフラン、アセトン、エチルメチルケトン
、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン。

アセトニトリル、酢酸エチル、ギ酸エチル、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒が挙げ
られる。これらの溶媒は適宜混合して用いることもでき
る。

化合物（ＩＩ）は遊離カルボ／酸の状態で使用されるほ
か、カルボン酸の反応性誘導体として反応に供してもよ
い。好適なものは混合酸無水物。

酸ハロゲ゛ン化物、活性エステル、活性アミド。

酸無水物、酸アジド等である。この場合の活性エステル
としては１−ヒドロキンベンゾトリアゾールとのエステ
ルを挙げることができる。

化合物（Ｉ［）を遊離のカルボン酸の状態で使用すると
きは、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ
、Ｎ’−ジエチルカルボジイミド等の縮合剤を使用する
のが好ましい。

また用いられるカルボン酸の反応性誘導体の種類によつ
ては、塩基の存在下に反応させるのが９反応を円滑に進
行させる上で好ましい場１合もある。かかる塩基として
は炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等の無機塩基、トリメチルアミン、
トリエチルアミン、ジメチルアニリ／、ピリジン。

ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。

上記のアミド化反応においては、原料化合物（（ｎ）　
、　　（ＩＬ）　）の反応に関与しないアミノ基。

カルボキシ基は必要によシ保護する。

ここに、アミン基の保護基としては、ペプチド化学の分
野において通常用いられる保護基が用いられ、具体的に
は例えばトリメチルシリル基等のトリ低級アルキルシリ
ル基、ホルミル基。

アセチル基、プロピオニル基、　　ｔａｒｔ−ブトキシ
カルボニル基、メトキシアセチル基、メトキシプロピオ
ニル基、ペンフルオキシカルボニル基。

ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル８等ノアシル基、
ベンジル基、ベンズヒドリル基（ジフェニルメチル基）
、トリチル基等の７ラルキル基等が挙げられる。

また、カルボキシ基の保護基としてはトリメチルシリル
基等のトリ低級アルキルシリル基。

ベンズヒドリル基、β−メチルスルホニルエチル基、７
エナシル基、ｐ−メトキシベンジル基。

ｔｅｒｔ　−フチル基＋ｐ−二トロベンジル基などが挙
げられる。

つぎに、エステル化反応は、　　Ｃ１，）で示される目
的化合物と（ＩＶ）式で示されるアルキルカルボン酸ハ
ロゲン化フルキルの等モル乃至過剰量をジメチルホルム
アミド、アセトン、ジメチルスルホキシド等の溶媒中で
反一応させる。ここに使用されるアルキルカルボン酸ハ
ロゲン化アルキルとしては、たとえば酢酸ヨウ化メチル
、ピバリン酸ヨウ化メチル、ピバリン酸１−ヨウ化エチ
ル、２．２−ジエチルブタン酸ヨウ化メチル。

２．２−ジグロピルベンタン酸ヨウ化メチル等を挙げる
ことができる。エステル化反応は、室温乃至冷却下で容
易に進行するが９反応を促進するために炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウムなどの塩基を添加する。

以上の方法で得られた生成物が保護基を有し　−ている
ときは、これを除去する。アミノ基の保護基の脱離は、
保護基として前述したトリチル基の如きアラルキル基や
各種のアシル基を用いる場合には酸による加水分解によ
って容易に行うことができる。この際用いられる酸とし
てはギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等が好ましい。

また、トリ低級アルキルシリル基の除去は、水で処理す
ることにより容易に行うことができる。

カルボキシ基の保護基の除去は、たとえばベンズヒドリ
ル基、　　ｔａｒｔ−ブチル基、ｐ−メトキシベンジル
基等は、酸処理によって、トリ低級アルキルゾリル基は
水と接触させることによって容易に行うことができる。

なお、アミノ基の保護基の脱離及びカルボキン基の保護
基の脱離は同時に行うことも可能である。

一般式（１）で示される本発明化合物の塩は。

たとえば上記製法において予じめ原料化合物の塩を用い
て製造することにより、あるいは上記製法により製造さ
れた遊離の化合物に当分野で慣用されている造塩反応を
適用することにより製造することができる。

本発明化合物（Ｉ）及びその塩の単離ＮＩ２は常法に従
って行なわれ、有機溶媒による抽出、結晶化、カラムク
ロマトグラフィー等による分離精製が用いられる。

・１１ く （実施例） つぎに、実施例を挙げて本発明の化合物およびその製造
方法をさらに説明する。なお、参考例として、実施例−
で使用する原料化合物の製造法を記す。

参考例１ ７β−アミノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−
４−カルボ／酸２．３２　ｇを１．４−ジオキサン１０
ｍ１．水１０ＩＩＩｔ及びトリエチルアミン２．１　ｍ
ｌの混液に加え溶解する。これにジーｔ−プチルジカー
ボネイト（ジーｎｏｃ−試薬）２．６ｇを加え、室温で
一夜かきまぜる。減圧下に１．４−ジオキサンを留去し
た液に水１０ｍＡを加えた後、酢酸エチルｌｏｍｔで２
回洗って得た水層を２Ｎ−塩酸でｐＨ３，６に調整する
。析出した結晶を炉取して、水５１１１ｔにて洗う。五
酸化燐上で減圧乾燥すれば１．９６　ｇの７β−ｔｍブ
チルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシメチル−
Δ３−セフェムー４−カルボン酸が得られる。

回「　−レ 赤外線吸収スペクトル　νｍａｘ　ｃｍ’３４３０．３
２７０，２９７０．１７６０．１？１５，１６５０゜１
５２５．１４０５，１３６０，１３４０，１２３０，１
１５５゜１１１０．１０５０，１０２０，９６０，８，
４５，７００核磁気共鳴スペクトル（ｄ、−ＤＭＳＯ中
）δ（Ｐｐｌｌ）　；　　１．４０（９Ｈ，ｓ、　ｔ−
Ｂｕ　　）３．５３（２Ｈ，ｓ、　２位ＣＨ，） ４．２４　（２Ｈ，ｓ、　−Ｃ％−ＯＨ）４．９９（Ｉ
Ｈ，ｄ、　６位ＣＨ） ５．４１　（ＬＨ，ｑ、　７位ＣＨ） ７．９２（ＩＨ，ｄ、　−Ｃ０ＮＨ−）上記化合物１１
．５ｇをジクロロメタン１１０ｍｔＫ［を濁させて約２
０℃前後で、シフエルジアゾメタンのジクロロメタン溶
液１１ｍｔを加え１時間３０分間攪拌すると均一な溶液
になる。ジクロロメタンを減圧下忙留去して得たカラメ
ルに、ぺ／ゼンー酢酸エチル（容積比３　：　１　）２
０ｍ４を加えると結晶が析出する。結晶をＦ取してペン
ゼ／−酢酸エチル混液５ｍｌで洗って乾燥すれば７β−
１−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシメ
チル−Δ３−セフェムー４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル１９．６　ｇを得る。融点１６８〜１６９℃赤
外線吸収スペクトル　νＫＢｒ　　−”。

ｍａｘ”” ３４８０、３３３０．２９７０．２９３０．１７５５．
１７２０゜１６９０、１５１０．１３６５．１３３５．
１２２５．１１５５゜８４５．７４０，７０５ 核磁気共鳴スペクト＃（ｄ、−ＤＭＳＯ中）１．４０（
９Ｈ，ｇ、　ｔ−Ｂｕ　　）３．５８（２）ｔ、　Ｑ、
　２位ＣＨ，）４．２５（２Ｈ，ｄ、　−ＣＭ、ＯＨ）
〜 ５．０９（ＩＨ，ｄ、　６位ＣＨ） ５．４８　（１鴇ｑ、７位ＣＨ） ６．８８（ＩＨ，ｓ、　−ＣＨ４） ７．１〜７．６　（１０Ｈ，−ＣＨグ２）８．０１　（
ＩＨ，ｄ、　−ＣＯＮＩ（−）ＦＡＢＭＡＳ　　；　　
［Ｍ＋Ｎａ］”＝５１９．［Ｍ＋１１”−４９７（ｂ）
で得た化合物１４８ｇをジメチルスルホキサイド２０ｍ
１．無水酢酸２０ｍ４の混液に溶解し暗室で３．５時間
１９〜２１°Ｃで攪拌する。反応液をトルエン１００ｍ
１でうすめて減圧下にトルエンと無水酢酸を留去して得
た溶液にジクロロメタン１００＋ｎｔを加え、氷ボ３０
ｍｔで４回洗浄する。更に有機層を飽和食塩水にて洗っ
た後無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後。

減圧下溶媒を留去して得たオイルを７リカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、ｎ−へキサノー酢酸エチル（
容積比３：１）で溶出し目的物を含むフラクゾ：１ノを
集め溶媒を留去すれば７β−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−３−ホルミル−Δ３−セフェムー４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル７７０ｍｇを得る。融点１
７４．５〜１７６°Ｃ赤外線吸収スペクトル　νＫＢｒ
　− ｍａｘ　　’ ３３２０．２９６０，１７８５，１７２０，１６９０，
１６６５゜、、１５９５・１５１０・１３６５・１３３
０・１２４０・１１６０・１０９５，１０５０，１００
０，９５０，６９５゜核磁気共鳴スペクトル（ｄ６−Ｄ
ＭＳ　Ｏ中）δ（ＰＰｍ）　　；　１．４０（９Ｈ，ｓ
、　ｔ−Ｂｕ　）３．６９　（２Ｈ，ｑ、　２位ＣＨ，
）５．２５（ＩＨ，ｄ、　６位ＣＨ） ５．７５（ＬＨ，ｑ、　７位ＣＨ） ７．０８（１民、、−ＣＨダ、） ７．２〜７．６　（１０Ｈ，−ＣＨｐｚ　）８．１４（
ＬＨ，ｄ、−ＣＯＮＨ−） ９．４６（ＩＨ，ｍ、　−ＣＨｏ　） ＦＡＢＭＡＳ　；　　（Ｍ＋１）”＝４９５（Ｉりで得
た化合物１．９８　ｇをジクロロメタン２０＋＋＋ｌに
溶解する。それに１．２−ジメルカプトエタン７００μ
Ｌを加え一４０℃に冷却する。三７）化ホウ素エチルエ
ーテル２００ＩＩＬを加え、−３０〜−４０℃で１時間
３０分攪拌する。溶媒のジクロロメタンを減圧下に留去
して得たカラメルをシリカゲルカラムクロマトグラフ　
　　　　　　１イーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（容
積比９：ｌ）で溶出し、目的物を含むフラクシコン集め
溶媒を留去して得たカラメルをｎ−へキサ／−エーテル
（容積比１０：１）で粉末化すれば、７β−ｔ−ブチル
オキシカルボニルアミノ−３−（１，３−ジチオラン−
２−イル）−Δｓ−！セフェムー４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル９４０１１１ｇを得る。融点９５〜９
８°Ｃ 赤外線吸収スペクトル　νＫＢｒ　− ｆｆｌａ！　　’ ３３１０〜３２５０，２９６０，２９１０，１７７５，
１７１０゜１４９０．１３６０，１３２０，１２７０，
１１５５．６９５核磁気共鳴スペクトル（ｄ、、−ＤＭ
ＳＯ中）δ（Ｐｐｍ）　；　１．４０（９Ｈ，ｓ、　ｔ
−Ｂｕ　）北 ３．７２（２Ｈ，ｓ、　２位ＣＩ、） ５．１６（ＩＨ，ｄ、　６位ＣＨ） ５．５２（ＩＨ，Ｑ、　７位ＣＨ） ６．９６（ＩＨ，ｓ、　−ＣＨグ２） ７．２〜７．６（ＩＯＨ，−ＣＨグ、）８．０２（ＩＫ
　ｄ、−ＣＯＮＨ−） ＦＡＢＭＡＳ　　；　　（Ｍ＋１）−５７１（ｄ）で得
た化合物５７０■をジクロロメタン５ｍＬ及びアニソー
ル１ｍ４の混液に溶解し、３℃に冷す。トリフルオロ酢
酸５ＩＩＩＬを２０℃以下で滴下する。１時間１５〜２
０℃で攪拌後、ジクロロメタン、トリフルオロ酢酸を減
圧下に留去する。得られたオイルにエーテル５０ｍ１を
加えて粉末化する。Ｆ取し乾燥すれば、７β−アミノ−
３−（１，３−ジチオラン−２フイル）−Δ３−セフェ
ムー４−カルボン酸のトリフ、シオロ酢酸塩を３２６．
２■得る。

赤外線吸収スペクトル　νｍ＆！”” ３３６０〜３４２０．２９００．１７９０．１６１０．
１５４０゜１４００、１３４５．１２４５．１１９５．
１１３０．１０４５核磁気共鳴スペクトル（ｄ、−ＤＭ
ＳＯ中）■ 赴 ４．７０（２Ｈ，２位ＣＨ，） ４．８〜５．２（２１（，６位ＣＨ，７位ＣＭ　）ＦＡ
ＢＭＡＳ　　；　　（Ｍ＋１）＝３０５１□ （； ル）−α−メトキシイミノ酢酸５３１．６ｍｇ、　　１
−ヒトクキジベンゾトリアゾ−／Ｉ／１６２■を１．４
−ジオキサンｌＯ■に加えた後、）シクロヘキフルカル
ボジイミド２５０　ｆｆ１ｇを加え、室温で３０分間攪
拌する。析出するジシクロヘキシル尿素を戸去して活性
エステル−ジオキサン溶液を得る。一方、上記の７β−
アミノ−３−（１，３−ジテオラ／−２−イル）−Δ３
−セフェムー４−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩３０
４　ｆｆ１ｌｉを水４ｍｌに加え、炭酸水素ナトリウム
１７８１Ｔ１ｇを更に加える。得られた褐色琶濁液忙、
先の活性エステル−ジオキサン溶液を滴下して加え、室
温にて一夜攪拌する。ジオキサンを減圧下に留去した残
留物に水１０ｍ１．飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍ
ｌを加え、酢酸エチル２０ｍｔで２回洗う。水層を２Ｎ
−塩酸にてｐＨ１に調整する。

メチルエチルケトン５０　ｍｌ、次いで３０ｍ１を加え
抽出する。有機層を水１０ｍｔで２回、飽和食塩水１０
ｍ４にて洗った後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥すて
粉末化さ、せて、（Ｚ）−７−［α−（２−トリチル−
アミノ−４−チアゾリル）−α−メトキシイミノアセト
アミドコ−３−（１，３−ジチオラン−２−イル）−Δ
３−セフェムー４−カルボン酸４４４”Ｉｇを得る。融
点１８４〜１８７℃（分解）。

赤外線吸収スペクトル　　　νｊｏＩｒ　ｃｍ−’　。

３３６０〜３２４０．２９６０．２９）０，１７７５．
１６６５゜１５２０．１０３０．６９５ ３．６４（２Ｈ，２位Ｃ＆　） ３．７０（３１（、’ｓ、　　ＱＣ小　　）５．１４（
ＩＨ，ｄ、　　６位Ｃ辻　）５．６１（ＩＨ，ｑ、　　
７位Ｃ厄　）８．７５　（Ｉ　Ｈ，ｓ、　　−Ｎ辻−）
９．４６（ＬＨ，ｄ、−Ｃｏ槻−） ＦＡＢＭＡＳ　　；　　（Ｍ＋１）”＝７３０．　　（
Ｍ十Ｎａ）”＝７５２．　　（Ｍ＋Ｋ）＋＝７６８約１
０℃に冷したトリフルオロ酢酸６　ｍｌに前記化合物２
２０　［Ｏｇを加える。更に２０℃以下で水３ＬＩＩｔ
を加え、１９〜２１℃に１１時間攪拌する。減圧下にト
リフルオロ酢酸及び水を留去した。残留物にエチルアル
コール１５ｍｔを加え、減圧下に共沸脱水する。残渣に
エチルエーテル１５ｍ７を加え粉末化し、Ｆ取乾燥すれ
ば（Ｚ）−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−α−メ、トキシイミノアセトアミドコー３−（１，３
−ジチオラン−２−イル）−Δ３−セフェムー４−カル
ボン酸９４ｍｇヲ得る。

赤外線吸収スペクトル　　シ８′−゛ ３３２０〜３２５０．２９２０．　１７７０，１６６０
，１５２０゜１１９０．１１３０．１０４０ ３．８５（３Ｈ，ｓ、ＯＣ小　　） ５．２２（ＩＨ，、ｄ、　６位Ｃ足　）５．７６（ＩＨ
，ｐ、　　７位Ｃ旦　）５．９９　（Ｌ　Ｈ，ｓ、　−
＜、ｔ　）９．６５（ＩＨ，ｄ、　　−ＣＯＮ針　）Ｆ
ＡＢＭＡＳ　　：　　（Ｍ＋１　）”＝４８８実施例２ ジメチルホルムアミド７ｍｌに（Ｚ）−７−［α−（２
−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−α−メトキフイ
ミノアセトアミド］−３−（１，３−ジチオラン−２−
イル）−４１−セフェム−４−カルボン酸２１０■と粉
末炭酸カリウム１７１Ｔ１ｇを加えた後０℃に冷す。こ
れにピバリン酸ヨウ化メチル６２１１１１ｇをジメチル
ホルムアミド３ｍｔに溶かした液を滴下して、室温にて
１時間攪拌する。次に氷水４０１Ｑｌ及び２Ｎ−塩酸１
０ａｔ中にこれを分散する。酢酸エチル３０ｍＡ、次い
で２０ｍ７で抽出して、　有機層を最初水３０ｍ１で２
回そして飽和食塩水３０１１で洗浄する。有機層を無水
硫酸マグネシウムにて乾燥後。

酢酸エチルを減圧下に留去する。得られたオイルにエー
テル−ｎ−ヘキサン（１：１０）３０ａｔを加え粉末化
する。Ｐ取して乾燥すればビ・（ロイルオキシメチル　
（Ｚ）　−７−［α−（２−トリチルアミノ−４−チア
ゾリル）−α−メトオキンイミノアセタミド］−３−（
１，３−ジチオラン−２−イル）−Δ３−セフェムー４
−カルボキシレート１９５ｆｆｔｇを得す る。

１Ｇｌｒ　　　　−＋　　。

赤外線吸収スペクトル　　ν□強　。

３３５０．２９６０．２９２０．１？８０，１７４５．
１６７５゜１５１５、１３６０．１２７０．１２０５．
１１１５．１０３５゜９９０．６９５ 核磁気共鳴スペクトル　　（ｄ６−ＤＭＳＯ中）３．７
２（２Ｈ，−２位Ｃ告） ３．７９　（３Ｈ，ｓ、　　０ＣＨ）　　　）５．２１
　（ｌ　Ｈ，ｄ、　６位Ｃ辻　）７．１〜７．５　（１
５Ｈ，ｂｒｏａｄ、　　Ｃｆ！Ｌｓ　）８．８２　（ｌ
　Ｈ，ｓ、　−Ｎｊｊ−）９．５５（１）１．　　ｄ、
　−ＣＯＮ厄−）ＦＡＢＭＡＳ　　；　　（Ｍ＋１　）
”＝　　８４４ゝＯＣＨ，しＯυ（Ｊ、　ＩＪＬＪＬ；
Ｌ；（Ｉ＋ｎｌ／３約１０’ＧＫ冷したトリフルオロ酢
酸６ｆｆｌｔＫ前記化合物１９０■を加える。更に２０
℃以下で水３　ｍｊを加え、１９〜２１℃にて１時間攪
拌する。減圧下にトリフルオロ酢酸を留去した残留物忙
エチルアルコール１０ｍ１を加え、減圧下に共沸脱水す
る。残漬にエチルエーテル２０ｍｔを加え粉末化し、　
Ｆ取乾燥スればピバロイルオキシメチル　（Ｚ）−７−
［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−メトキフ
イミノアセトアミドコ−３−（１，３−ジチオラン・−
２−イル）−Δ１−セフェムー４−カルボンキレート１
００■を得る。

ＫＢｒ　　　　−＋。

赤外線吸収スペクトル　　　ν　　ｑ　。

３３３０〜３２９０，２９６０．１７７５．１７４５，
１６７０゜１５２５．１３６５，１２７０，１１９５，
１１７５．１１２０゜１０４０．９９０ 核磁気共鳴スペクトル　　（ｄ、−ＤＭＳＯ中）３．７
５（２Ｈ，２位Ｃ足、　） ３．８４　（３Ｈ，ｓ、　　ＯＣＣ１０）５．２４（Ｉ
Ｈ，ｄ、　　６位Ｃ辻　）５６４〜６．０（３Ｈ，７位
Ｃルーｃｏｏｃ…２−）９．６４　（ＩＨ，ａ、　　−
ＣＯＮＨ−、）ＦＡＢＭＡＳ　　；　　（Ｍ＋１）”＝
６０２（Ｚ）−α−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−α−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ
イミノ）酢酸４５６ｆｆ１ｇ、　１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールｌ１４１ｎｇを　１．４−ジオキサ７７　
ｃａｌに加えた後、ジシクロへキシルカルボジイミド１
７４ｆｆ１ｇを加え、室温で３０分間攪拌する。析出し
たジシクロヘキシル尿素をＰ去して活性エステル−ジオ
キサン溶液を得る。一方、７β−アミノ−３−（１，３
−ジチオラ／−２−イル）−Δ３−セフエムー：）ｌ　
　　　　　　　４−力〜ボ・酸のトリフ〜オ・酢酸塩２
１０１１１ｇ　　を水３ｍｌに加え、炭酸水素ナトリウ
ム１２０＋１１ｇを更に加える。これに先の活性エステ
ル−ジオキサ／溶液を滴下して加え、室温にて一夜攪拌
する。ジオキサ／を減圧下に留去した残留物に水１ｏＩ
ＩＩｔ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶ｅ５　ｍｌを加え
、酢酸エチル２０ｍ７で２回洗う。水層を２Ｎ＝塩酸に
てｐＨＩＫｙ４整してメチルエチルケトン５０ｍ４．次
いで３０ｍ１を加え抽出する。有機層を水１ｏＩＩＩｌ
で２回、飽和食塩水１０Ｉｎ７で洗った後、無水硫酸マ
グネンウムにて乾燥する。減圧下にメチルエチルケト／
を留去して得られるカラメルにエーテル−ｎ−へキサン
（容積比１：１）２０ｆｆｌｔを加えて粉末化させると
（Ｚ）−７−［α−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−α−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−（１，３−ジチオラフ−
２−イル）−Δ３−七フエムー４−カルボン酸４２７■
を得る。

赤外線吸収スペクトル　　　ＫＢｒ　　−＋イ、ｌえ　
罰　　・ ３２５０．３０４０．２９６０．２９２０．２８４５，
１７８０゜１７２０．１６８０，１５２５，１４９０．
１３６５，１１５０゜１０８５．７４５，６９５ 核磁気共鳴スペクトル　　（ｄ、−ＤＭＳＯ中）４．５
０　（２Ｈ，ｓ、　−ＱＣ，１５ＣＯＯＢｕ’）５．１
６（ＩＨ，ｄ、　　６’位Ｃ足　　）５．６６（ＩＨ，
ｑ、　７位ｃＨ） ８．７９（ＩＨ，ｓ、　　　　　） −Ｎ七 ９．４２（ＩＨ，ｄ、−ＣＯＮ針　） アニソールＩ　ＬＩＩｔ　Ｋ　（ａｌで得た化合物２１
０　ｍｇを加え約１０’ＣＫ冷却する。これＫ　トリフ
ルオロ酢酸４−を２０℃以下で滴下する。滴下後１９〜
２１’ＣＫて１時間攪拌する。減圧下にトリフルオロ酢
酸を留去して得た残渣にエーテル−ｎ−へキサン（容積
比１：１）２０ｍＺを加え粉末化、Ｆ取する。次にトリ
フルオロ酢酸５　ｍｌを約３℃に冷して、これに先の粉
末を添加する。更に２０℃以下にて水２．５　ｍｌを滴
下して１９〜２１℃にて１時間攪拌する。減圧下にトリ
フルオロ酢酸及び水を留去した残渣にエチルアルコール
１０ｍｔを加え、減圧下に共沸脱水する。残留物にエチ
ルエーテル２０ｍ１を加え粉末化し、Ｐ取する。これを
水１Ｏｆｆｌｔに懸濁させて、炭酸水素ナトリウムを加
え溶解させ、ダイヤイオｙＨＰ−２０（三菱化成製）の
カラムクロマトグラフィーに付し、最初水ついで水−メ
タノールの混合比を（水−メタノール＝　１０　：　１
から１０゛２まで）順次かえながら溶出する。目的物を
含むフラクンヨ／を濃縮し、凍結乾燥してジンジウム　
（Ｚ）−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
α−（カルボキシレートメトキシイミノ）アセトアミド
］−３−（１，３−ジチオラン−２−イル）−Δ３−セ
フェムー４−力ルポキシレート１１０１１１ｇを得る。

赤外線吸収スペクトル　　ν８′　−“・ｆｆｉ。罰　
・ ３３５０〜３２７０．１７６５．１６６０，１６３０．
１１９０４．５９　（２Ｈ，ｓ、　　−ＣＨ２ＣＯＯＨ
）５．２３（ｌ）Ｉ、　　ｄ、　６位Ｃ旦　　）５．８
０（ＩＨ，ｑ、　７位Ｃ足　　）９．５６（ＩＨ，ｄ、
　　−ＣＯＮ厄−）ＦＡＢＭＡＳ；　　（Ｍａｌ）”＝
５３２実施例４ ジメチルホルムアミド７　ｍｌに　（Ｚ）−７−［α−
（２〜トリチルアミノ−４−チアゾリル）−α（ｔｅｒ
ｔ−プトキゾカルボニルメトキ／イミノ）アセトアミド
］−３−（１，３−ジチオラン−２−イル）−Δ３−セ
フェムー４−カルボン酸２１０ｍｇと粉末炭酸カリウム
１７■を加えた後、０℃に冷す。

これにピバリン酸ヨウ化メチル６１１１１ｇをジメチル
ホルムアミド３ｍ１Ｋ溶かした液を滴下して、室温にて
１時間攪拌する。次に氷水３０ｍｔ及び２Ｎ−塩酸１０
ｍ４中にこれを分散する。酢酸エチル３０ｍ１．次いで
２０ｍ１で抽出して、有機層を最初水２０ｍ１で２回１
次いで飽和食塩水２０ｆｆＩｔで洗浄する。

有機層を無水硫酸マグネ／ラムにて乾燥後、酢酸エチル
を減圧下に留去する。得られたオイルを７す力ゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ベンゼノー酢酸エチル（
容積比２１）で溶出しピバロイルオキシメチル　（Ｚ）
−７−［α−（２−１リチルアミノ−４−チアゾリル）
−α−（ｔｅｒｔ−プトキ／カルボニルメトキシイミノ
）アセトアミトコ−３−（１，３−ジチオラン−２−イ
ル）−Δ３−セフェムー４−カルボキ／レート１８６１
％ｒを得ル。

Ｋ［ｌｒ　　　　−＋ 赤外線吸収スペクトル　　ν、、、、、　ｃｍ　　＋３
３６０．３２５５゜３０４０．２９６０．２９１０，１
７８０゜１７４５．１７３０，１６７５．１５２０，１
３６０．１１５０゜１０８５．９８５，６９５ 核磁気共鳴スペクトル　　（ＣＤＣｌ３中）δ（ｐｐｍ
）；１．１０（９Ｈ，ｓ、　　ｔ　−Ｂｕ　　）４．７
４（２Ｈ１Ｓ、０Ｃ６ＣＯＯＢｕ’　）５．０５　（Ｉ
　Ｈ，ａ、　　６位Ｃ旦　）５７〜６．０（３Ｈ，７位
Ｃ厄、　　−ｃｏｏｃ足、−）６．８　”　（Ｉ　Ｈｌ
ｓ、ＡＴ、　）７１〜７．４３（１５Ｈ，Ｃ，Ｉ□３　
）８．７８（ＬＨ，ｄ、　　−ＣＯＮＨ−）アニソール
１　ｍｌに前記化合物１８０■を加え約ｌＯ’ＣＫ冷却
する。これにトリフルオロ酢酸４ＩＩＩｔを２０℃以下
にて滴下する。滴下後１９〜２１℃にて１時間攪拌する
。減圧下にトリフルオロ酢酸を留去して得た残渣にエー
テル−ｎ−へキサ／（容積比１：１）２１）ｍ４を加え
粉末化する。次にトリフルオロ酢酸５＋＋＋ｔを約３℃
に冷して、これに先の粉末を添加する。更に２０℃以下
にて水２．５ｍｌを滴下して　１９〜２１ｔにて１時間
攪拌する。減圧下にトリフルオロ酢酸及び水を留去した
残渣にエチルアルコールＩＱＩ１１７を加え、減圧下に
共沸脱水する。残留物にエチルエーテル２００　ｍｌを
加え粉末化しＦ取すればピバロイルオキシメチル　（Ｚ
）−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−
（カルボキンメトキシイミノ）嬌アセトアミド］−３−
（１，３−ジチオラン−２−イル）−Δ３−セフェムー
４−カルボキシレート８０１ＩＩｇを得る。

ＫＢｒ　　　　＋区　。

赤外線吸収スペクトル　　　ν　　ｅｍ　　。

３３４０〜３２７０．２９６０．１７７５．１７４０，
１６６０゜１５２５．１３６０，１２７０．１１９０，
１１３０，１０９０．１０３５．９８５ 核磁気共鳴スペクトル　　（ｄ６−　ＤＭＳＯ中）４．
６０　（２Ｈ，ｓ、　−０ＣＨ２ＣＯＯＢｕ’　　）９
．６０（ＩＨ，ｄ、　−ＣＯＮ足−）（Ｚ）−α−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−α−（チオカルバモイル
メトキシイミノ）酢酸３１２１１１ｇ、　　１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール１６６１Ｔ１ｇをジメチルホル
ムアミド５１１ｔに加えた後、シンクロ、”、　　　　
　−、＋ｙ″″ｔｖＭ−）４ｉ′′“°″″Ｖ″ａｔ、
ｘｉ″ｃｓ。

分間攪拌する。析出したジシクロヘキシル尿素をＦ去し
て活性エステル−ジメチルホルムアミド溶液を得る。一
方７β−アミノ−３−（１，３−ジチオラン−２−イル
）−Δ３−セフェムー４−カルボン酸トリフルオロ酢酸
塩３０４ｍｇを水４　ｆｆＩｄに加え。

炭酸水素す）　ＩＪウム１６８ｆｆ１ｇを更に加える。

これに先の活性エステル−ジメチルホルムアミド溶液全
滴下して加え、室温にて３時間攪拌する。反応液を飽和
炭酸水素ナトリウム水１０ｍｔと氷水５０ｍ１の中に分
散する。酢酸エチル５０ｍ１で洗浄し、水層を２Ｎ−塩
酸で約ｐＨ１に調整してメチルエチルケトン５０ｍ１．
次いで３０ｍ１で抽出する。　有機層を最初水１０ｍ４
で２回１次いで飽和食塩水１０ｍ４で洗った後、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥する。

減圧下にメチルエチルケトンを留去して得られる固形物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム−メタノール−ギ酸（容積比９０：１０：２）で
溶出し、目的物を含むフラクションを集め溶媒を留去す
れば　（Ｚ）−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−α−（チオカルバモイルメトキノイミノ）アセト
アミド］−３−（１，３’−ジチオランー２−イル）−
Δ３−セフェムー４−カルボ／酸のギ酸塩４０３■を得
る。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａは置換基を有していてもよい低級アルキル基を
   、 Ｂは水素原子または式−Ｒ＾１−ＯＯＣＣ（Ｒ＾２）＿
   ３（式中Ｒ＾１は分枝を有していてもよい低級アルキレ
   ン基を、Ｒ＾２は水素原子または低級アルキル基を意味
   する）で示されるアルキルカルボニルオキシアルキル基
   を意味する。） で示される７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）
   −α−オキシイミノアセトアミド］−３−（１，３−ジ
   チオラン−２−イル）−Δ＾３−セフェム−４−カルボ
   ン酸、そのエステルまたはそれらの非毒性の塩類。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａは置換基を有していてもよい低級アルキル基を
   意味する。） で示されるオキシイミノチアゾリル酢酸またはその反応
   性誘導体と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｂは水素原子または式−Ｒ＾１−ＯＯＣＣ（Ｒ＾
   ２）＿３（式中Ｒ＾１は分枝を有していてもよい低級ア
   ルキレン基、Ｒ＾２は水素原子または低級アルキル基を
   意味する。）で示されるアルキルカルボニルオキシアル
   キル基を意味する。） で示される７−アミノ−３−（１，３−ジチオラン−２
   −イル）−Δ＾３−セフェム−４−カルボン酸、そのエ
   ステルまたはそれらの塩類とを反応させて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＡおよびＢは前記と同じ意味である）で示される
   化合物を得、得られた化合物におけるＢが水素原子であ
   るときは、該化合物に一般式 Ｘ−Ｒ＾１−ＯＯＣＣ（Ｒ＾２）＿３ （式中Ｘはハロゲン原子を意味する。また、Ｒ＾１、Ｒ
   ＾２は前記と同じ意味である。）で示されるアルキルカ
   ルボン酸ハロゲン化アルキルを反応させることを特徴と
   する一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＡおよびＢは前記と同じ意味である。）で示さ
   れる７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−
   オキシイミノアセトアミド］−３−（１，３−ジチオラ
   ン−２−イル）−Δ＾３−セフェム−４−カルボン酸、
   そのエステルまたはこれらの非毒性の塩類の製造方法