SK126696A3 - Cephalosporin antibiotics and antibacterial agents containing them - Google Patents
Cephalosporin antibiotics and antibacterial agents containing them Download PDFInfo
- Publication number
- SK126696A3 SK126696A3 SK1266-96A SK126696A SK126696A3 SK 126696 A3 SK126696 A3 SK 126696A3 SK 126696 A SK126696 A SK 126696A SK 126696 A3 SK126696 A3 SK 126696A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- cephalosporin
- alkyl
- amino
- cephem
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
- C07D463/16—Nitrogen atoms
- C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
- C07D463/16—Nitrogen atoms
- C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
- C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Cefalosporínové antibiotiká a antibakteriálne prostriedky, ktoré ich obsahujú
Oblasť techniky
Vynález sa týka cefalosporínových antibiotík. Presnejšie, vynález zahrňuje nové (7R)-7-(acylamino)-3-(aryltio)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a ich farmakologicky prijateľné soli a prekurzory, spôsoby ich prípravy a ich použitie. Tieto zlúčeniny vykazujú antibiotickú účinnosť proti širokému spektru organizmov, vrátane organizmov rezistentných voči β-laktámovým antibiotikám.
Doterajší stav techniky
Počas posledných troch desaťročí bol pre klinické použitie sprístupnený rozsiahly rad antibiotík. Jednou skupinou antibiotík, pri ktorej prišlo k výraznému rozvoju, sú cefalosporíny, ktoré majú generický vzorec I,
z ktorých sa od roku 1965 už viac ako 70 klinicky používa na liečenie bakteriálnych infekcií cicavcov. Cefalosporíny vykazujú antibakteriálnu účinnosť v dôsledku inhibicie bakteriálnej biosyntézy peptidoglykánov a sú extrémne účinné pri liečení rozsiahleho radu bakteriálnych infekcií. Cefalosporíny, o ktorých sa uvádza, že vykazujú antibakteriálnu účinnosť, sú opísané v patente USA č. 3 992 377 a v patente USA č. 4 256 739.
Široko rozšírené a nepremyslené používanie týchto antibiotík však žiaľ viedlo k rýchlemu zvýšeniu počtu bakteriálnych kmeňov, ktoré sú proti týmto zlúčeninám rezistentné. Najdôležitejšie je, že sa táto rezistencia objavila medzi klinicky významnými mikroorganizmami, čím hrozí obmedziť použiteľnosť v súčasnosti dostupných cefalosporínových antibiotík. Predovšetkým sa objavili rezistentné kmene Salmonella, S. pneumoniae, Enterobacteriaceae a Pseudomonas, z čoho vyplýva nebezpečenstvo, že budú zničené pokroky, ktoré sa dosiahli pri obmedzení mortality a morbidity plynúcej z bakteriálnych infekcii.
Bakteriálna rezistencia voči cefalosporínom sa uberá tromi hlavnými cestami: a) vývojom β-laktamáz schopných inaktivovať β-laktámový kruh cefalosporínu, b) zníženou peneträciou cefalosporínu do baktérie v dôsledku zmien v zložení bunečnej steny a c) zlým viazaním sa k proteínom viažúcim penicilín (penicillin-binding proteins, PBPs). Predovšetkým dôležitá je posledná cesta, pretože väzba β-laktámov na proteíny viažúce je podstatná pre inhibíciu bakteriálnej biosyntézy bunečnej steny. Niektoré gram-pozitívne baktérie, konkrétne Stalpylococcus aureus rezistentný voči methicilinu (methicillin-resistnent Staphylococcus aureus ”MRSA) a enterokoky, sú vysoko rezistentné voči β-laktámovým antibiotikám. Rezistencia v prípade MRSA je spôsobená prítomnosťou vysokého množstva nezvyčajného proteínu viažúceho penicilín, PBP2a, ktorý je necitlivý alebo sa viaže ťažko, na β-laktámové antibiotiká. 0 účinnosti β-laktámových antibiotík proti organizmom obsahujúcim PBP2a sa zistilo, že dobre koreluje s väzbovou afinitou antibiotika k PBP2a. V súčasnej dobe sa na liečenie bakterémií MRSA používajú v prvom rade glykopeptidy vancomycín a teicoplanín. Bolo zverejnené, že chinolové antibakteriálne látky a niektoré karbapenemy, ako je imipenem, sú účinné proti niekoľkým kmeňom MRSA, ale ich použitie je obmedzené v dôsledku objavenia sa rezistentných kmeňov MRSA.
Medzi skúmané zlúčeniny, ktoré môžu byť užitočné ako anti-MRSA alebo anti-enterokokálne baktericídy patria glycylcyk3 líny (pozri napríklad P.-E. Sum a kol., J. Med. Chem., 37, (1994)), FK-037 (pozri napríklad H. Ohki a kol., J. Antibiotics, 46: 359 - 361 (1993)), RP-59,500 (pozri napríklad S. K. Spangler a kol., Antimicro. Agents Chemother., 36: 856 - 859 (1992)), everninomycínový komplex (pozri napríklad W. E. Sanders a kol., Antimicro Agents Chemoter., 6: 232 - 238 (1974)), 2-(biaryl)karbapenémy (pozri napríklad patent USA č. 5 025 006), 3-(benzotiazolytio)cefemy (pozri napríklad európska prihláška č. 527 686), 3-(tiazolyltio)karbacefemy (pozri napríklad R. J. Ternansky a kol., J. Med. Chem., 36: 1971 (1993) a patent USA č. 5 077 287) a arbekacin (S. Kondo a kol., J. Antibiotics, 46: 531 (1993)).
Podstata vynálezu
Vynález zahrňuje zlúčeniny, prostriedky a spôsoby účinné pri liečení infekcií cicavcov spôsobených baktériami rezistentnými voči β-laktámovým antibiotikám.
Podľa jedného uskutočnenia vynález opisuje cefalosporínové antibiotiká na báze (7R)-7-(acylamino)-3-(aryltio)-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny, ktoré vykazujú antibiotickú účinnosť proti organizmu rezistentnému voči β-laktámovému antibiotiku. Príklady konkrétnych skupín zlúčenín, ktoré vykazujú takúto účinnosť, sú opísané nižšie a sú uvedené údaje preukazujúce účinnosť takýchto zlúčenín in vitro a in vivo. Tieto zlúčeniny vykazujú minimálnu inhibujúcu koncentráciu (minimum inhibitory concentration, MIC) pre organizmus rezistentný voči β-laktámom, ako sú organizmy uvedené nižšie v tabuľke 1, s výhodou stafylokoky alebo enterokoky rezistentné voči β-laktámom, ktorá predstavuje menej ako 50 %, výhodnejšie menej ako 10 % a najvýhodnejšie menej ako 1 % MIC Cefotaximu. Ďalšie výhodné zlúčeniny sú schopné zabraňovať mortalite alebo znižovať mortalitu u myší infikovaných organizmom rezistentným voči β-laktámom vo väčšom rozsahu ako vancomycín alebo Cefotaxim.
Podľa jedného uskutočnenia vynález zahrňuje rínové zlúčeniny všeobecného vzorca II cefalospo-
(II) v ktorom
Rx predstavuje skupinu -NHC(O).ZR3 alebo -NR4RS, kde
Z znamená skupinu -CH2(X)m-, -C(NORe)-, -CH(OR7)-,
-C(CHCO2R®)- alebo -CH(NR®RXO)-,
X predstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry a m má hodnotu 0 alebo 1, alebo R1 znamená skupinu vzorca —NHC(O)'
R2 predstavuje atóm vodíka, alkylovú, alkenylovú, arylovú, heterocyklickú, aralkylovú, heteroaralkylovú alebo trialkylsilylovú skupinu,
R3 znamená kyanoskupinu, alkylovú, arylovú, heterocyklickú alebo heteroaralkylovú skupinu, symboly R4 až R7 nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú, arylovú alebo acylovú skupinu,
R® je vybraný zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, alkylové skupiny a arylové skupiny, symboly R9 a R10 sú nezávisle od seba vybrané zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, alkylové, acylové a heterocyklokarbonylové skupiny, n má hodnotu 0 alebo 1, a
Y je vybraný zo súboru zahrňujúceho arylové a heterotricyklické skupiny, a ich farmaceutický prijateľné soli a prekurzory.
Ak však má n hodnotu 0 a R1 je vybraný zo súboru zahrňujúceho fenylacetamidoskupinu, fenyltioacetamidoskupinu, fenyloxyacetamidoskupinu, D-a-aminofenylacetamidoskupinu, tienylacetamidoskupinu a D-mandeloylamidoskupinu, Y neznamená fenylovú skupinu substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo halogénom, iným ako je atómom brómu v polohe 2 alebo atómom jódu v polohe 2. Taktiež v prípade, že n má hodnotu 1, Y neznamená fenylovú skupinu, ak R3 predstavuje 4-(2-amino)tiazolylovú skupinu a Z znamená skupinu -C(NOCH2CO_H)-.
Medzi výhodné zlúčeniny patria tie zlúčeniny, v ktorých R3 predstavuje fenylovú skupinu, R2 znamená atóm vodíka n má hodnotu 0 a Y predstavuje 2-jód- alebo 2-brómsubstituovanú fenylovú skupinu. Ďalšie výhodné uskutočnenie tvorí zlúčenina, v ktorej majú symboly R3, R2 a n bezprostredne vyššie opísaný význam a Y znamená dibenzfuranylovú skupinu. Ďalšou výhodnou zlúčeninou je zlúčenina, v ktorej Y predstavuje 2-bifenylovú skupinu.
V ďalších uskutočneniach zlúčeniny opísané vyššie obsahujú na fenylovej skupine nasledujúce substituenty: kyanoskupinu v orto-polohe, tienylovú skupinu (a substituovanú tienylovú skupinu), hydroxymetylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, metyltioskupinu, substituovanú furanylovú skupinu, nitroskupinu a formylovú skupinu. V ďalších výhodných uskutočneniach zlúčeniny opísané vyššie obsahujú kruhové štruktúry, ktorých príklady sú uvedené nižšie v prípade zlúčenín 54 - 57.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynález opisuje prostriedky obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca II v množstve účinnom na liečenie bakteriálnych infekcií cicavcov spôsobených baktériami rezistentnými voči β-laktámovým antibiotikám.
Podľa ešte ďalšieho uskutočnenia vynález zahrňuje spôsoby liečenia bakteriálnej infekcie cicavca spôsobenej baktériami rezistentnými voči β-laktámovým antibiotikám, pri ktorých sa cicavcovi trpiacemu takouto infekciou podá terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca II.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynález opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca III
v ktorom
R1 predstavuje skupinu -NHC(O)ZR3 alebo -NR4RS, kde
Z znamená skupinu -CH (X) -, -C(NOR6)-, -CH(OR7)-, ä
-C(CHCO2R®)- alebo -CH(NR9R10)-,
X predstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry a m má hodnotu 0 alebo 1, alebo Rv * * * * x znamená skupinu vzorca s-\ —NHC(O)
R2 predstavuje atóm vodíka, alkylovú, alkenylovú, arylovú, heterocyklickú, aralkylovú, heteroaralkylovú alebo trialkylsilylovu skupinu,
R3 znamená kyanoskupinu, alkylovú, arylovú, heterocyklickú alebo heteroaralkylovú skupinu, symboly R4 až R7 nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú, arylovú alebo acylovú skupinu,
Rs je vybraný zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, alkylové skupiny a arylové skupiny, symboly R9 a R10 sú nezávisle od seba vybrané zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, alkylové, acylové a heterocyklokarbonylové skupiny,
Rxx znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu,
Rx2 predstavuje skupinu všeobecného vzorca *Nr13r14
Ä
VV NR15r16 kde
W znamená atóm síry, skupinu NH alebo CH_, a symboly RX3 až Rx6 predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, acylovú skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, amidinoskupinu alebo fosforylovú skupinu alebo spoločne môžu tvoriť päť- alebo šesťčlenný kruh, alebo R12 znamená skupinu všeobecného vzorca S-Rx7, kde
R3-7 predstavuje alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo päť- alebo šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci 0 -4 atómy dusíka, 0 - 1 atóm kyslíka a 0 - 1 atóm síry, a ktorý je prípadne substituovaný alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aminoskupinou, hydroxymetylovou skupinou, aminometylovou skupinou alebo mono- alebo dialkylaminometylovou skupinou, a p má hodnotu 0, 1 alebo 2, a ich farmaceutický prijateľné soli a prekurzory.
Medzi výhodné zlúčeniny patria tie zlúčeniny, v ktorých Rxx predstavuje atóm vodíka alebo atóm halogénu, RX2 znamená skupinu všeobecného vzorca *NR13R14
Nr15r16
W predstavuje atóm síry, skupinu NH alebo CH2, p má hodnotu 0, 1 alebo 2 a symboly R13 až Rxe znamenajú vždy atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu. Medzi predovšetkým výhodné zlúčeniny patria tie zlúčeniny, v ktorých Rxx znamená atóm vodíka, RX2 predstavuje skupinu všeobecného vzorca *NR13r14
X
W NR15r16
W predstavuje atóm síry alebo skupinu NH, e má hodnotu l a symboly R13 až Rxe znamenajú vždy atóm vodíka.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynález opisuje prostriedky obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca III v množstve účinnom na liečenie bakteriálnych infekcií cicavcov spôsobených baktériami rezistentnými voči β-laktámovým antibiotikám.
Podľa ešte ďalšieho uskutočnenia vynález zahrňuje spôsoby liečenia bakteriálnej infekcie cicavca spôsobenej baktériami rezistentnými voči β-laktámovým antibiotikám, pri ktorých sa cicavcovi trpiacemu takouto infekciou podá terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca III.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynález opisuje zlúčeniny všeobecných vzorcov IV a V
v ktorých
R1 predstavuje skupinu -NHC(O)ZR3 alebo -NR4RS, kde
Z znamená skupinu -CH (X) -, -C(NORe)-, -CH(OR7)“ m
-C(CHCO2Re)- alebo -CH(NR9RXO)-,
X predstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry a m má hodnotu 0 alebo 1, alebo R1 znamená skupinu vzorca
—NHC(O)
R2 predstavuje atóm vodíka, alkylovú, alkenylovú, arylovú, heterocyklickú, aralkylovú, heteroaralkylovú alebo trialkylsilylovú skupinu,
R3 znamená kyanoskupinu, alkylovú, arylovú, heterocyklickú alebo heteroaralkylovú skupinu, symboly R4 až R7 nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú, arylovú alebo acylovú skupinu,
R® je vybraný zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, alkylové skupiny a arylové skupiny, symboly R® a Rxo sú nezávisle od seba vybrané zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, alkylové, acylové a heterocyklokarbonylové skupiny,
Rxs znamená prípadne substituovanú fenylovú alebo heteroarylovú skupinu alebo kyanoskupinu,
V predstavuje atóm uhlíka alebo atóm dusíka, symboly A, B a C znamenajú vždy skupinu CRX®, atóm dusíka alebo atóm síry, pričom
Rx® predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, hydro11 xymetylovú skupinu alebo mono- alebo dialkylaminometylovú skupinu, symboly D, E, F a G znamenajú vždy skupinu CR1® alebo atóm dusíka, pričom
R1® predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, hydroxymetylovú skupinu alebo mono- alebo dialkylaminometylovú skupinu, a ich farmaceutický prijateľné soli a prekurzory.
Konkrétne významy skupín A až C a D až G sú obmedzené tak, že ich vzájomným spojením vznikajú príklady heterocyklických skupín známe z odboru chémie. Medzi konkrétne príklady týchto heterocyklických skupín patria nasledujúce skupiny:
Medzi výhodné zlúčeniny patria tie zlúčeniny, v ktorých skupiny A až C a V alebo D až G, tvorí pyrazolový, tiadiazolový alebo pyridínový kruh a Rls predstavuje prípadne substituovanú fenylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu alebo kyanoskupinu.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynález opisuje prostriedky obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca IV v množstve účinnom na liečenie bakteriálnych infekcií cicavcov spôsobených baktériami rezistentnými voči β-laktámovým antibiotikám.
Podľa ešte ďalšieho uskutočnenia vynález zahrňuje spôsoby liečenia bakteriálnej infekcie cicavca spôsobené baktériami rezistentnými voči β-laktámovým antibiotikám, pri ktorých sa cicavcovi trpiacemu takouto infekciou podá terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca IV.
Ďalšie znaky a výhody vynálezu budú zrejmé z nasledujúceho opisu a jeho výhodných uskutočnení a z nárokov.
Opis výhodných uskutočnení
1. Definície
Termín '•alkyl” alebo alkylová skupina, ako sa tu používa, označuje rozvetvené alebo nerozvetvené uhľovodíkové reťazce obsahujúce medzi jedným až šiestimi atómami uhlíka, s výhodou jeden až štyri atómy uhlíka, ako je napríklad metylová, etylová, n-propylová, izopropylová, n-butylová, sek.butylová, izobutylová, terc.butylová a 2-metylpentylová skupina. Tieto skupiny môžu byť prípadne substituované jednou alebo niekoľkými funkčnými skupinami, ktoré sa bežne viažu na takéto reťazce, ako je napríklad hydroxyskupina, atóm brómu atóm fluóru, atóm chlóru, atóm jódu, merkaptoskupina alebo tioskupina, kyanoskupina, alkyltioskupina, heterocyklická skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, nitrosku13 pina, aminoskupina, alkoxyskupina, amidoskupina a prípadne substituovaná izotioureidoskupina, amidinoskupina, guanidinoskupina a podobne, za vzniku alkylových skupín, ako je trifluórmetylová skupina, 3-hydroxyhexylová skupina, 2-karboxypropylová skupina, 2-fluóretylová skupina, karboxymetylová skupina, 4-kyánbutylová skupina, 2-guanidinoetylová skupina, 3-N,N'-dimetylizotiouróniumpropylová skupina a podobne.
Termín alkenyl alebo aikenylová skupina označuje alkylovú skupinu, ako je definovaná vyššie, ktorá obsahuje aspoň jednu dvojitú väzbu, napríklad alylovú skupinu, 3-hydroxy-2-butén-l-ylovú skupinu, l-metyl-2-propén-l-ylovú skupinu a podobne.
Termín aryl alebo arylová skupina označuje reťazec atómov uhlíka, ktoré tvoria aspoň jeden aromatický kruh, obsahujúci s výhodou medzi približne 6 až 14 atómami uhlíka, ako je napríklad fenylová skupina, naftylová skupina, indenylová skupina sa podobne, ktorý môže byť substituovaný jednou alebo niekoľkými funkčnými skupinami, ktoré sa bežne viažu na takéto reťazce, ako je napríklad hydroxyskupina, atóm brómu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm jódu, merkaptoskupina alebo tioskupina, kyanoskupina, kyánamidoskupina, alkyltioskupina, heterocyklická skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylová skupina, aikenylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, alkoxyskupina, amidoskupina a podobne, za vzniku arylových skupín ako je bifenylová skupina, jódbifenylová skupina, metoxybifenylová skupina, antrylová skupina, brómfenylová skupina, jódfenylová skupina, chlórfenylová skupina, hydroxyfenylová skupina, metoxyfenylová skupina, formylfenylová skupina, acetylfenylová skupina, trifluórmetyltiofenylová skupina, trifluórmetoxyfenylová skupina, alkyltiofenylová skupina, trialkylmóniumfenylová skupina, amidofenylová skupina, tiazolylfenylová skupina, oxazolylfenylová skupina, imidazolylfenylová skupina, imidazolylmetylfenylová skupina, kyánfenylová skupina, pyridylfenylová skupina, pyrolylfenylová skupina, pyrazolylfenylová skupina, triazolylfenylová skupina, tetrazolylfenylová sku14 pina a podobne.
Termín heterocyklus alebo heterocyklická skupina označuje reťazec atómov uhlíka a aspoň jedného iného atómu ako je atóm uhlíka, ktoré spoločne tvoria jeden alebo niekoľko aromatických alebo nearomatických kruhov, obsahujúcich s výhodou medzi približne 6 až 14 atómov ako je napríklad furylová skupina, tienylová skupina, imidazolylová skupina, indolylová skupina, pyridinylová skupina, tiadiazolylová skupina, tiazolylová skupina, piperazinylová skupina, dibenzfuranylová skupina a dibenztienylová skupina. Tieto kruhy môžu byť prípadne substituované jednou alebo niekolkými funkčnými skupinami, ktoré sa bežne viažu na takéto reťazce, ako je napríklad hydroxyskupina, atóm brómu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm jódu, merkaptoskupina alebo tioskupina, kyanoskupina, kyánamidoskupina, alkyltioskupina, heterocyklická skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, karboxyskupina, oxoskupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, alkoxyskupina, amidoskupina a podobne, za vzniku kruhov, ako je napríklad 2-aminotiazol-4-ylový kruh, 2,3-dioxopiperazinylový kruh, 4-alkylpiperazinylový kruh, 2-jód-3-dibenzfuranylový kruh a 3-hydroxy-4-dibenztienylový kruh a podobne.
Termín heteroaromatický kruh alebo heteroarylová skupina (HetAr) označuje aromatický heterocyklus, ako je definovaný vyššie.
Termín heterotricyklická skupina označuje aromatický heterocyklický substituent, ako je definovaný vyššie, ktorý obsahuje tri aromatické kruhy.
Termín heterocyklokarbonylová skupina označuje skupinu -C(O)Het, kde Het je heterocyklická skupina definovaná vyššie.
Termín alkoxyl alebo alkoxylová skupina označuje skupinu -OR, kde R je alkylová skupina definovaná vyššie, ako je metoxyskupina, etoxyskupina, n-propoxyskupina, izopropoxysku15 pina, n-butoxyskupina, sek.butoxyskupina, izobutoxyskupina, terc.-butoxyskupina, trifluórmetoxyskupina, 3-hydroxyhexyloxyskupina, 2-karboxypropoxyoxyskupina, 2-fluóretoxyskupina, karboxymetoxyskupina a kyánbutoxyskupina a podobne.
Termín alkyltioskupina označuje skupinu -SR, kde R je alkylová skupina definovaná vyššie, ako je metyltioskupina, etyltioskupina, n-propyltioskupina, izopropyltioskupina, n-butyltioskupina, sek.butyltioskupina, izobutyltioskupina, terc.butyltioskupina, trifluórmetyltioskupina, 3-hydroxyhexyltioskupina, 2-karboxypropyltioskupina, 2-fluóretyltioskupina, karboxymetyltioskupina a kyánbutyltioskupina a podobne.
Termín ”acyl alebo acylová skupina označuje skupinu -C(O)R, kde R je alkylová skupina definovaná vyššie, ako je formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina alebo butyrylová skupina.
Termín aryloxyskupina označuje skupiny -OAr, kde Ar je arylová skupina definovaná vyššie.
Termín aralkylová skupina označuje skupiny -RAr, kde R je alkylová skupina definovaná vyššie a Ar je arylová skupina definovaná vyššie.
Termín heteroaralkylová skupina označuje skupiny R-HetAr, kde R je alkylová skupina definovaná vyššie a HetAr je heteroarylová skupina definovaná vyššie.
Termín trialkylsilylová skupina označuje skupinu RR'R''Si-, kde symboly R, R' a R*1 predstavujú alkylové skupiny definované vyššie.
Termín trialkylamónium označuje skupinu [RR'R*’N-]*, kde symboly R, R' a R' ' predstavujú alkylové skupiny definované vyššie.
Termín amino alebo aminoskupina označuje NRR' kde symboly R a R' nezávisle od seba znamenajú vždy alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo acylovú skupinu, ako sú definované vyššie, alebo atóm vodíka.
Termín amidoskupina označuje -C(O)NRR* kde symboly R a R’ nezávisle od seba znamenajú vždy alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo acylovú skupinu, ako sú definované vyššie, alebo atóm vodíka.
Termín kyánamidoskupina označuje skupinu -NH-C=N.
Termín baktérie rezistentné voči β-laktámom označuje baktérie, voči ktorým β-laktámové antibiotikum vykazuje minimálnu inhibujúcu koncentráciu (MIC) vyššiu ako 32 mg/ml.
Termín prekurzor označuje činidlo, ktoré sa in vivo premieňa na matečné liečivo. Prekurzory je možné v niektorých prípadoch ľahšie podávať ako matečné liečivo. Prekurzor môže byť napríklad biologicky dostupný pri orálnom podaní, ak matečné liečivo takto biologicky dostupné nie je, alebo prekurzor môže vykazovať zlepšenú rozpustnosť pre umožnenie intravenózneho podania.
II. Zlúčeniny podľa vynálezu
Vynález opisuje zlúčeniny, spôsoby a prostriedky účinné pri liečení bakteriálnych infekcií, a predovšetkým infekcií spôsobených baktériami, u ktorých sa vyvinula rezistencia voči bežným β-laktámovým antibiotikám. Ešte dôležitejšie je, že vynález opisuje zlúčeniny, spôsoby a prostriedky účinné pri liečení bakteriálnych infekcií spôsobených baktériami, u ktorých sa vyvinula rezistencia voči bežným cefalosporínovým antibiotikám.
A. Výhodné uskutočnenia zlúčenín všeobecného vzorca II
Medzi výhodné uskutočnenia patria tie zlúčeniny, v kto17 rých Y predstavuje arylovú, a predovšetkým fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná acylovou skupinou, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, karbonylovou skupinou, tioalkylovou skupinou, amidoskupinou, alkoxylovou skupinou, trialkylamóniovou skupinou, kyánalkylamidoskupinou, imidazolylovou skupinou, tiazolylovou skupinou, oxazolylovou skupinou, imidazolylmetylovou skupinou, tiazolylmetylovou skupinou, oxazolylmetylovou skupinou, imidazoliovou skupinou, imidazoliummetylovou skupinou, tienylovou skupinou, tienylmetylovou skupinou, furylovou skupinou, furylmetylovou skupinou, pyridíniovou skupinou, kyanoskupinou, pyridylovou skupinou, pyrolylovou skupinou, pyrazolylovou skupinou, triazolylovou skupinou alebo tetrazolylovou skupinou. Výhodnejšie sú substituenty prítomné na fenylovom jadre v prípade, že n má hodnotu 0 a substituent je umiestnený v polohe 2 na fenylovom kruhu, vzhľadom k miestu naviazania atómu síry spájajúceho skupinu Y s cefémovým kruhom.
Ďalším výhodným substituentom Y je fenylová skupina substituovaná fenylovou skupinou tak, že sa vytvorí bifenylová skupina. Ešte výhodnejšia je bifenylová skupina prípadne substituovaná acylovou skupinou, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, trialkylamóniovou skupinou, imidazolylovou skupinou, tiazolylovou skupinou, oxazolylovou skupinou, imidazolylmetylovou skupinou, tiazolylmetylovou skupinou, oxazolylmetylovou skupinou, imidazoliovou skupinou, imidazoliummetylovou skupinou, tienylovou skupinou, tienylmetylovou skupinou, furylovou skupinou, furylmetylovou skupinou alebo pyridíniovou skupinou. Výhodnými substituentami sú atómy halogénov, predovšetkým brómu, chlóru a jódu. Výhodné sú opäť substituenty umiestnené v polohe 2 na bifenylovom kruhu, vzhľadom k miestu naviazania bifenylovej skupiny na zvyšok molekuly cefalosporínu. Predovšetkým výhodnými bifenylovými skupinami sú 2—jód-4-bifenylová skupina, 2-bróm-4-bifenylová skupina a 2-chlór-4-bifenylová skupina. Výhodné sú taktiež 4-substituované 2-bifenylové skupiny, napríklad 4-jód-2-bifenylová skupina, 4-bróm-2-bifenylová skupina a 4-chlór-2-bifenylová skupina.
Ešte ďalším výhodným substituentom Y je heteroarylová skupina, najmä dibenzfuranylová alebo dibenztienylová skupina, z ktorých každá je prípadne substituovaná acylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, trialkylamóniovou skupinou, imidazolylovou skupinou, tiazolylovou skupinou, oxazolylovou skupinou, imidazolylmetylovou skupinou, tiazolylmetylovou skupinou, oxazolylmetylovou skupinou, imidazoliovou skupinou, imidazoliummetylovou skupinou, tienylovou skupinou, tienyImetylovou skupinou, furylovou skupinou, furylmetylovou skupinou alebo pyridíniovou skupinou. Predovšetkým výhodná je dibenzfuranylová a dibenztienylová skupina.
Pokiaľ ide o substituent R3, sú výhodné predovšetkým tie uskutočnenia, v ktorých R3 predstavuje kyanoskupinu, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, heterocyklickú skupinu alebo heteroaralkylovú skupinu. Medzi ďalšie výhodné uskutočnenia patria tie, v ktorých R3 znamená hydroxyfenylovú skupinu, s výhodou
4-hydroxyfenylovú skupinu, heterocyklickú skupinu alebo heteroaralkylovú skupinu. Medzi výhodné heterocyklické substituenty patrí tienylová, furylová a tiazolylová skupina, predovšetkým 2-tienylová a 2-furylová skupina a prípadne substituované heterocyklické skupiny, ako je 2-aminotiazol-4-ylová skupina.
Medzi predovšetkým výhodné zlúčeniny, v ktorých sú skombinované vyššie opísané substituenty, patria nasledujúce zlúčeniny:
(7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-bifenylmetyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(m-jódfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R) -7-[(f enylacetyl)amino]-3-(p-chlórfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(o-brómfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(p-brómfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(o-jódfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(dibenzofuranyl-3-tio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-bifenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-bifenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(3-bifenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-bróm-4-bifenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-fluór-4-bifenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-bróm-2-bifenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(o-chlórfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2,5-dichlórfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(kyánacetyl)amino]-3-(o-jódfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(3,4-dichlórfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(o-metoxykarbonylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(2-tienylacetyl)amino]-3-(o-brómfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(dibenzofuranyl-l-tio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(Z)-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn-hydroxyimino)-acetamido]-3-(o-jódfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-(4-kyánfenyl)fenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2,3-dichlórfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(2-tienylacetyl)amino]-3-(o-jódfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(2-tienylacetyl)amino]-3-(2,5-dichlórfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-(2-furyl)fenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2,4-dichlórfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(p-metoxyfenylacetyl)amino]-3-(o-jódfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(p-chlórfenoxylacetyl) amino]-3-(o-jódfenyltio)-3-cefem
-4-karboxylová kyselina, (7R)-7- [ (p-chlórfenoxylacetyl)amino ] -3 - (2,5-dichlórf enyltio) -3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[ (p-metoxyfenylacetyl)amino]-3-( 2,5-dichlórfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina a (7R) -7- [ (f enylacetyl) amino ] -3- (2-bróm-5-f luórf enyltio) -3-cefem-4-karboxylová kyselina.
Pokiaľ ide o symbol Z, medzi výhodné uskutočnenia patria tie, v ktorých Z predstavuje metylénovú skupinu, substituovanú oxyiminometylénovú skupinu (-C(NOR)-), substituovanú oxymetylénovú skupinu (CH(OR)-), substituovanú (karboxymetylén)metylovú skupinu (-C(CHCO2R)-) alebo aminometylénovú skupinu (~CH(NRR')-). Medzi výhodné substituenty symbolu Z, ak predstavuje oxyiminometylénovú skupinu, oxymetylénovú skupinu alebo (karboxymetylén)metylénovú skupinu, patria atóm vodíka, alkylové, arylové a heterocyklické skupiny. Medzi tieto skupiny patrí napríklad atóm vodíka, 2-fluóretylová skupina, cyklopropylmetylová skupina, cyklopentylová skupina, alylová skupina a dichlóralylová skupina. Medzi výhodné substituenty symbolu Z, ak predstavuje aminometylénovú skupinu, patria alkylové, arylové, heterocyklické a acylové skupiny.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia vynález zahrňuje medziprodukty, ktoré sú predovšetkým vhodné pre vytváranie baktericídov podľa vynálezu. Vo všeobecnosti tieto medziprodukty zahrňujú tie uskutočnenia podľa vynálezu, v ktorých Rx predstavuje skupinu -NRR', kde symboly R a R' znamenajú atóm vodíka a acylovú skupinu. Medzi príklady takýchto skupín patrí napríklad terc.butyloxykarbonylová skupina a benzyloxykarbonylová skupina.
Napokon R2 môže byt vybraný zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, alkylové, alkenylové, arylové, heterocyklické, aralkylové, heteroaralkylové a trialkylsilylové skupiny. Vo všeobecnosti sú biologicky aktívne iba tie zlúčeniny, v ktorých R2 znamená atóm vodíka. Vynález však uvažuje tiež s ďalšími sub22 stituentami R2, ktoré sú buď lahko hydrolyzovatelné v biologických podmienkach, t.j. jedná sa o skupiny, ktoré sa môžu po injekcii zlúčeniny podľa vynálezu podanej cicavcovi alebo po požití tejto zlúčeniny cicavcom ľahko odštiepiť (pozri napríklad európska patentová prihláška č. 527 688 Al, Tsushima a kol.). Vynález ďalej uvažuje substituenty R2, ktoré sú účinné pri chránení karboxylovej skupiny pred nežiadúcimi reakciami v priebehu syntézy zlúčenín podľa vynálezu. V odbore sú dobre známe mnohé takéto chrániace skupiny (pozri napríklad Green a Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, 1991)). Medzi príklady takýchto skupín patrí alylová, terc.amylová, benzhydrylová, terc.butylová, terc.butyldimetylsilylová, benzylová, 2-chlóralylová, 3,3-dimetylalylová, 2,4-dimetoxybenzylová, 3,4-dimetoxybenzylová, 4,4'-dimetoxyltritylová, 4-metoxybenzylová, 2-metoxybenzylová, 4-metoxytrilová, metoxymetylová, 4-nitrobenzylová, 2-nitrobenzylová, fenylacylová, 2,2,2-trichlóretylová, trimetylsilylová, 2-(trimetylsilyl)etylová a tritylová skupina, ako aj trifluóracetáty, hydrochloridy, hydrobromidy a sulfáty.
B. Výhodné uskutočnenia zlúčenín všeobecného vzorca III
Podľa ďalších uskutočnení vynález opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca III
v ktorom
R1 predstavuje skupinu -NHC(O)ZR3 alebo -NR4RS, kde alebo
R2
P
R11
R12
Z znamená skupinu -CH2(X)m~, -C(NOR6)-, -CH(OR7)-,
-C(CHCO_RS)- alebo -CH(NR®RXO)-,
X predstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry a m má hodnotu 0 alebo 1,
R1 znamená skupinu vzorca —NHC(O) predstavuje atóm vodíka, alkylovú, alkenylovú, arylovú, heterocyklickú, aralkylovú, heteroaralkylovú alebo trialkylsilylovú skupinu,
R3 znamená kyanoskupinu, alkylovú, arylovú, heterocyklickú alebo heteroaralkylovú skupinu, symboly R4 až R-7 nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú, arylovú alebo acylovú skupinu,
R® je vybraný zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, alkylové skupiny a arylové skupiny, symboly R® a R10 sú nezávisle od seba vybrané zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, alkylové, acylové a heterocyklokarbonylové skupiny, má hodnotu 1 alebo 2, znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, predstavuje skupinu všeobecného vzorca
*NR13r14
NR15r16 kde
W znamená atóm síry, skupinu NH alebo CHs a symboly R13 až Rxe predstavujú vždy atóm vodíka, hydroxyskupinu, amidoskupinu, amidinoskupinu, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, acylovú skupinu alebo fosforylovú skupinu, alebo spoločne môžu tvoriť päť- alebo šesťčlenný kruh, alebo Rx2 znamená skupinu všeobecného vzorca S-RX7, kde
R1-7 predstavuje alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo päť- alebo šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci 0 - 4 atómy dusíka, 0 - 1 atóm kyslíka a 0 - 1 atóm síry, a ktorý je prípadne substituovaný alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aminoskupinou, hydroxymetylovou skupinou, aminometylovou skupinou alebo mono- alebo dialkylaminometylovou skupinou, a a ich farmaceutický prijateľné soli a prekurzory.
Medzi výhodné zlúčeniny patria tie zlúčeniny, v ktorých Rxx predstavuje atóm vodíka alebo atóm halogénu, Rx2 znamená skupinu všeobecného vzorca +nr13r14
II
7vv nr15r16
W predstavuje atóm síry, skupinu NH alebo CHa, p má hodnotu 0, alebo 2 a symboly R13 až Rxe znamenajú vždy atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu. Medzi, predovšetkým výhodné zlúčeniny patria tie zlúčeniny, v ktorých R11 znamená atóm vodíka, RX2 predstavuje skupinu všeobecného vzorca +nr13r14
nr15r16
W predstavuje atóm síry alebo skupinu NH, p má hodnotu 1 a symboly RX3 až R16 znamenajú vždy atóm vodíka.
Medzi predovšetkým výhodné zlúčeniny, v ktorých sú skombinované vyššie opísané substituenty, patria nasledujúce zlúčeniny:
(7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-i zotiouróniummetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylát - vnútorná sol, (7R)-7-[((4-izotiouróniummetylfenyl)acetyl)amino]-3-(2-izotiouróniummetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylát - soľ s kyselinou trifluóroctovou, (7R)-7-[((4-hydroxyfenyl)acetyl) amino]-3-(2-izotiouróniummetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina - vnútorná soľ, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-izotiourónium)etylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylát - vnútorná soľ, (7R)-7-[ ((2-aminometylfenyl) acetyl) amino]-3-(2-izotiouróniummetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylát soľ s kyselinou trifluóroctovou, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino] -3- (2-tetrametylizotiouróniummetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylát - vnútorná soľ, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-N,N'-dietylizotiouróniummetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylát - vnútorná soľ, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-N-metylizotiouróniummetyl26 fenyltio)-3-cefem-4-karboxylát - vnútorná sol, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-N-cyklopropylizotiouróniummetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylát - vnútorná soľ, (7R)—7—[(fenylacetyl)amino]-3-(3-izotiouróniummetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylát - vnútorná soľ, (7R)-7-[((2-guanidinoetyltio)acetyl)amino]-3-(2-izotiouróniummetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylát - soľ s kyselinou trifluóroctovou, (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-hydroxyimino)acetamido]-3-(2-izotiouróniummetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylát - vnútor ná soľ, (7R)-7-[(Z)-2-(fenyl)-2-hydroxyimino)acetamido]-3-(2-izotiouróniummetylf enyltio)-3-cefem-4-karboxylát - vnútorná soľ, (7R)-7-[(metyltioacetyl)amido]-3-(2-izotiouróniummetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylát - vnútorná soľ.
C. Výhodné uskutočnenia zlúčenín vzorcov IV a V
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynález opisuje zlúčeniny všeobecných vzorcov IV a V
0‘ v ktorých
R1 predstavuje skupinu -NHC(O)ZR3 alebo -NR4RS, kde
Z znamená skupinu -CH2(X)m-, -C(NOR6)-, -CH(OR7)-,
-C(CHCO2Rs)- alebo -CH(NR®RXO)-,
X predstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry a m má hodnotu 0 alebo 1, alebo R1 znamená skupinu vzorca
—NHC (O)
R2 predstavuje atóm vodíka, alkylovú, alkenylovú, arylovú, heterocyklickú, aralkylovú, heteroaralkylovú alebo trialkylsilylovú skupinu,
R3 znamená kyanoskupinu, alkylovú, arylovú, heterocyklickú alebo heteroaralkylovú skupinu, symboly R4 až R7 nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú, arylovú alebo acylovú skupinu,
Ra je vybraný zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, alkylové skupiny a arylové skupiny, symboly R9 a Rxo sú nezávisle od seba vybrané zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, alkylové, acylové a heterocyklokarbonylové skupiny,
Rxs znamená prípadne substituovanú fenylovú alebo heteroarylovú skupinu alebo kyanoskupinu,
V predstavuje atóm uhlíka alebo atóm dusíka, symboly A, B a C znamenajú vždy skupinu CR19, atóm dusíka alebo atóm síry, pričom
R19 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, hydroxymetylovú skupinu alebo mono- alebo dialkylaminometylovú skupinu, symboly D, E, F a G znamenajú vždy skupinu CRX9 alebo atóm dusíka, pričom
RX9 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, hydroxymetylovú skupinu alebo mono- alebo dialkylaminometylovú skupinu, a ich farmaceutický prijateľné soli a prekurzory.
Konkrétne významy skupín A až C a D až G sú obmedzené tak, že ich vzájomným spojením vznikajú príklady heterocyklických skupín známe z odboru chémie.
Medzi výhodné zlúčeniny patria tie zlúčeniny, v ktorých skupiny A až C a V alebo D až G tvoria pyrazolový, tiadiazolový alebo pyridínový kruh a Rxe predstavuje pripadne substituovanú fenylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu alebo kyanoskupinu.
Medzi predovšetkým výhodné zlúčeniny, v ktorých sú skombinované vyššie opísané substituenty, patria nasledujúce zlúčeniny:
(7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(1-N-fenylpyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(4-chlórfenylacetyl)amino]-3-(2-fenylpyridín-3-yltio)29
-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3- (1-N-fenyltetrazol-5-yltio )-3cefem-4-karboxylová kyselina, (7R) -7- [ (f enylacetyl) amino ] -3- (2-oxazol-5-ylf enyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R) -7- [ (f enylacetyl) amino ] -3- (1-N-f eny 1-1,2,3-triazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R) -7- [ (kyánacetyl) amino ] -3- (1-N-f eny lpyrazol-5-yltio) -3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R) -7- [ (f enylacetyl) amino] -3- (2-amino-4-f enyltiazol-5-yltio) -3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[ (kyánacetyl)amino]-3-(2-fenylpyridín-3-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-fenyl-1,2,3-tiadiazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(cyklopentyloxyimino)acetamido ] -3- (1-N-f enylpyrazol-5-yltio) -3-cef em-4-karboxyl ová ky selina, (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl-2-(2-fluóretyloxyimino)-acetamido ] -3- (1-N-f eny lpyrazol-5-yltio) -3-cef em-4-karboxyl ová ky selina, (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl-2-(cyklopentyloxyimino)acetamido]-3-(2-fenylpyridín-3-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyse lina, (7R)-7-[ ((2-aminometylf enyl) acetyl) amino]-3-(1-N-f eny lpyrazol
-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(2-fluóretyloxyimino)acetamido]-3-(1-N-fenylpyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl) amino]-3-(2-kyánpyridín-3-yltio) -3-cef em-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2- (pyrazol-l-yl)pyridín-3-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(3-pentyloxyimino)acetamido] -3-(1-N-fenylpyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(1-N-(pyridín-2-yl)pyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[ (metyltioacetyl)amino]-3-(1-N-fenylpyrazol-5-yltio) -3· -cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(cyklopropylacetyl)amino]-3-(1-N-fenylpyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(Z)- (2-aminotiazol-4-yl)-2-(cyklopropylmetyloxyimino) acetamido ] -3- (1-N-f enylpyrazol-5-yltio) -3-cef em-4-karboxylová kyselina, (7R) -7- [ (hexanoly) amino ] -3- (1-N-f eny lpyrazol-5-yltio) -3-cef em -4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(4-pyridyltioacetyl) amino]-3-(1-N-fenylpyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(2-furylacetyl)amino]-3-(1-N-fenylpyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R) -7-[ (f enyloxyacetyl) amino ] -3- (1-N-f enylpyrazol-5-yltio) -3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R) -7- [ (fenylacetyl) amino ] -3- (1-N-(3-nitrofenyl) pyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(1-N-(4-metoxyfenyl)pyrazol-5tio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina a (7R)-7-[(2-ditiolanylkarbonyl)amino]-3-(1-N-fenylpyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina.
D. Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca II
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu ľahko pripraviť podľa nasledujúcich schém. Je však potrebné vziať do úvahy, že sú k dispozícii i iné syntetické cesty pre vytvorenie zlúčenín podľa vynálezu a že nasledujúce spôsoby sú uvedené len ako príklady, ktoré v žiadnom smere neobmedzujú rozsah vynálezu. Ďalej je potrebné vziať do úvahy, že sa zavádzajú a odštepujú ako je v odbore bežné (pozri Odborníkovi je zrejmé, že výber ľubovoľnej konkrétnej chrániacej skupiny (napríklad skupiny chrániacej karbonylovú funkciu) závisí od stability chráneného zvyšku vzhľadom k nasledujúcim reakčným podmienkam.
rôzne chrániace skupiny, napríklad Green a Wuts)
Vo všeobecnosti sa môže syntéza cefalosporínov podľa vynálezu uskutočniť pri použití dobre známych spôsobov a ľahko dostupných materiálov (pozri napríklad March, Larock, Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers, 1989) a G. I. Georg, The Organic Chemistry or β-lactams (VCH, 1992)). Ako je znázornené nižšie na schéme 1, získa sa reakciou cefem-trifluórmetánsulfonátu 1 (cefem-triflátu 1) s požadovaným tiolátovým nukleofilným činidlom -S(CH__)nY pri použití štandardných spôsobom, ako sú opísané v Farina a kol., J. Org. Chem., 54, 4962 (1989) a v patente USA. č. 4 870 168 (Baker a kol.), 3-tioderivát 2. Nasledujúcim odštiepením chrániacej skupiny pri použití spôsobov, ktoré sú odborníkom známe, sa získa biologicky aktívny 4-karboxycefem 3.
Schéma 1
Zlúčenina 1 sa vytvorí ľahko z komerčne dostupných východiskových materiálov, ako reakciou (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny (Otsuka Chemical Co., Ltd., Otsuka, Japonsko) a anhydridom kyseliny trifluórmetánsulfónovej (Aldrich, Milwauke, WI, USA) pri použití známych spôsobov (pozri napríklad Farina, a patent USA č. 4 870 168 (Baker a kol.)). Ďalšie 3-hydroxy-3-cefemy sa môžu pripraviť ozonolýzou 3-exometyléncefemov pri použití známych spôsobov (pozri napríklad Farina).
Podobne sa pri použití známych spôsobov a komerčne dostupných východiskových materiálov môže vytvoriť tiolátové nukleofilné činidlo, ktoré nesie požadovaný substituent Y a spojovaciu skupinu -(ch2)„· Napríklad ak Y predstavuje substituovanú aromatickú skupinu a n má hodnotu 0, môže sa požadované tiolátové nukleofilné činidlo vytvoriť pri použití známych postupov pre uskutočňovanie nukleofilných alebo elektrofilných aromatických substitúcií z komerčne dostupných aromatických tiolov (napríklad tiofenolu, dostupného od firmy Aldrich) alebo aromatických tiolov pripravených pri použití známych spôsobov (pozri March). V prípade, že n nemá hodnotu 0, môže sa 3-tio-3-cefemderivát β-laktámu podrobiť reakcii s činidlom LG-CH^Y, kde LG znamená vhodnú odštiepiteľnú skupinu, ako je atóm halogénu, napríklad jódu (pozri napríklad J. Antibiot., str. 498 - 506 (máj 1991)).
Substituentom Rx môže byť ľubovoľná z vyššie opísaných skupín a sú buď komerčne dostupné (napríklad od firmy Aldrich, Milwauke, WI, USA) alebo sa môžu pripraviť pri použití známych spôsobov a východiskových materiálov (pozri napríklad March, Larock). Tieto skupiny je možné vymeniť za skupiny prítomné na východiskových materiáloch pomocou radu známych postupov (pozri napríklad Barrett, J. C. S. Perkin I, 1629 (1979) alebo Chauvette, J. Org. Chem., 36: 1259 (1971)), ako transamináciou existujúceho substituenta na požadovaný substituent, alebo hydrolytickým odstránením existujúceho substituenta s nasledujúcou reakciou s vhodne reaktívnou formou požadovaného substituenta, ako je acylchlorid. Pre odborníka sú opäť zrejmé vhodné reakčné činidlá a postupy.
Skupinou R2 na karboxylovej skupine môžu byť tie chrániace skupiny, ktoré sa môžu odstrániť redukčným štiepením, ako je benzyiová, p- alebo o-nitrobenzylová, 2,2,2-trichlóretyI lová, alylová, cinamylová, benzhydrylová alebo 2-chlóralylova skupina a podobne) Alternatívne môže symbol R2 predstavovať chrániacu skupinu citlivú na kyslé štiepenie, ako je terc.butylová, terc.amylová, tritylová, 4-metoxytritylová, 4,4'-dimetoxytritylová, trimetylsilylová, terc.butyldimetylsilylová, fenacylová, B-(trimetylsilyl)etylová, benzyiová, 4(alebo 2-)metoxybenzylová, 2,4-dimetoxybenzylová, 3,4-dimetoxybenzylová, 2,4,6-trimetoxybenzylová, metoxymetylylová, benzhydrylová alebo 3,3-dimetylalylová skupina. Výhodnými chrániacimi skupinami sú p-metoxybenzylová, p-nitrobenzylová, alylová a benzhydrylová skupina. Tieto skupiny sa môžu naviazať na nechránenú karboxylovú skupinu cefalosporínového východiskového materiálu pri použití známych reakčných čini34 diel a postupov, ako sú opísané v práci, ktorú zverejnili Green a Wuts.
Alternatívny spôsob syntézy požadovaného cefemu 3 je opísaný nižšie. Pri tomto spôsobe sa cefem 4 s vhodne chránenou aminoskupinou (P označuje chrániacu skupinu) ďalej podrobí reakcii pre získanie nechráneného produktu 5, ktorý sa potom podrobí reakcii s vhodným acylačným činidlom (alebo acylačnými činidlami) a odstráni sa chrániaca skupina, čím sa získa požadovaný produkt 3. Znázornený je taktiež ďalší alternatívny spôsob, v ktorom sa uskutoční najskôr odstránenie chrániacej skupiny z karboxylovej funkcie za vzniku medziproduktu 6 a potom sa odstráni chrániaca skupina aminoskupiny a pridá sa požadovaný acylderivát.
^(CH2)nY h2n
CO2R2 x(CH2)nY
/(CH2)nY
co2h
Medzi výhodné chrániace skupiny amínovej funkcie patrí tritylová, formylová, fenoxyacetylová, trichlóracetylová, chlóracetylová, brómacetylová a jódacetylová skupina a chrániace skupiny uretánového typu (ako je terc.butoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, 4-metoxybenzyloxykarbonylová skupina, 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, 2-chlóralylkarbonylová skupina, alyloxykarbonylová skupina, 2-(trimetylsilyl)etoxykarbonylová skupina, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová skupina, cykloalkanyloxykarbonylová skupina so 4 až 6 atómami uhlíka v cykloalkanylovej časti alebo 9-fluore35 nylmetoxykarbonylová skupina (FMOC)). Predovšetkým výhodnými chrániacimi skupinami sú tritylová, alyloxykarbonylová, benzyloxykarbonylová, fenoxyacetylová a terc.butoxykarbonylová skupina. Môžu sa naviazať a odstrániť pri použití štandardných postupov (pozri Green a Wuts). Výber chrániacej skupiny amínovej funkcie, ktorá sa má použiť, závisí od stability chráneného β-laktámu vzhľadom k nasledujúcim reakčným podmienkam.
V prípadoch, keď Y znamená bifenylovú skupinu alebo substituovanú bifenylovú skupinu, môže sa bifenylový zvyšok zaviesť taktiež reakciou uhlík-uhlík 3-(halogénfenyltio)cefemu (alebo 3-(trifluórsulfonyloxyfenyltio)cefemu) 8 s vhodne substituovaným fenyltrialkylstannanom v prítomnosti katalyzátora na báze paládia a triaryl (alebo triheterocyklo)fosfínu, ako je tris(dibenzylidénacetón)dipaládium (0) a tris-(2-furyl)fosfin, za vzniku požadovaného substituovaného (bifenyltio)cefemu 9, ako je znázornené nižšie.
R1
0'
X
SnR3(C6H5X')
Y
R1
CO2R2
E. Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca III
Zlúčeniny všeobecného vzorca III sa pripravia podobne ako zlúčeniny všeobecného vzorca II. V mnohých prípadoch je kľúčovým stupňom reakcia hydroxymetylsubstituovaného benzéntiolátu s cefem-triflátom 1. Získa sa tak kľúčový medziprofdukt, z ktorého je po transformácii hydroxylovej skupiny na vhodnú odštiepiteľnú skupinu možná transformácia na požadovanú skupinu Rx= reakciou s vhodným nukleofilom.
F. Syntéza zlúčenín všeobecných vzorcov IV a V
Zlúčeniny všeobecných vzorcov IV a V sa pripravia podobne ako zlúčeniny všeobecného vzorca II, reakciou heteroaromatického tiolátu s cefem-triflátom 1. Potrebné heteroaromatické tioly sa môžu pripraviť celým radom spôsobov známych z literatúry, ako sú opísané v príkladoch.
III. Farmaceutické aplikácie a prípravky
Podľa vynálezu sa terapeuticky alebo farmaceutický účinné množstvo cefalosporínu, a predovšetkým zlúčeniny všeobecného vzorca II, podá cicavcovi trpiacemu infekciou baktérií rezistentných voči β-laktámom, predovšetkým rezistentných Staphylococcus aureus, v množstve účinnom na aspoň čiastočné zmiernenie infekcie. Predovšetkým dôležité sú infekcie spôsobené kmeňmi rezistentnými voči β-laktámom, ktoré vykazujú podobnú účinnosť rezistencie voči β-laktámom ako kmene ako sú S. aureus ATCC 29213, S. aureus ATCC 25913, S. aureus AATCC 31432, S. aureus col (MethR)(lac“), S. aureus 76 (MethR) (lac*), S. aureus ColBA (Meths)(lac-), E. faecium ATCC 3567 alebo E. faecalis ATCC 29212.
Prostriedky obsahujúce zlúčeninu alebo zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať pri profylaktickom alebo/a terapeutickom ošetrení. Pri terapeutickom použití sa tieto prostried37 ky podávajú pacientovi, ktorý je už postihnutý infekciou, ako je opísaná vyššie, v množstve postačujúcom na liečenie alebo aspoň čiastočné zmiernenie symptómov infekcie. Zodpovedajúce množstvo, ktorým sa toto dosiahne, je definované ako terapeuticky účinné množstvo alebo dávka. Množstvá účinné pre takéto použitia budú závisieť na závažnosti a priebehu infekcie, predchádzajúcej terapii, pacientovom zdravotnom stave a odozve na liečivo, a posúdení ošetrujúceho lekára. Pri profylaktických použitiach sa prostriedky obsahujúce zlúčeniny podľa vynálezu podávajú pacientovi, ktorý je citlivý na konkrétnu infekciu alebo je ňou inak definované ako profylaktický ohrozený. Takéto množstvo je účinné množstvo alebo dávka.
Pri tomto použití závisia presne použité množstvá opäť od pacientovho zdravotného stavu, hmotnosti a podobne.
Akonáhle nastane zlepšenie pacientovho ochorenia, podáva sa, ak je to potrebné, udržiavacia dávka. Následne sa môže dávka alebo frekvencia podávania, alebo oboje, obmedziť, ako funkciu symptómov, na úroveň, pri ktorej sa zachová zlepšený zdravotný stav ochorenia. Akonáhle sa symptómy obmedzili na požadovanú úroveň, môže sa s liečením prestať. Pre pacientov však môže byť potrebné periodické ošetrenie na dlhodobom základe, pri akomkoľvek opätovnom objavení sa symptómov choroby.
Všeobecne leží vhodná účinná dávka zlúčeniny podľa vynálezu v rozmedzí od 0,1 do 1000 mg na pacienta a deň, s výhodou v rozmedzí od 1 do 100 mg na deň. Požadovaná dávka sa s výhodou podáva v jednej, dvoch, troch, štyroch alebo viacerých dielčich dávkach podávaných v príslušných intervaloch počas dňa. Tieto dielčie dávky sa môžu podávať ako jednotkové dávkovacie formy obsahujúce napríklad 5 až 1000 mg, s výhodou 10 až 100 mg účinnej látky na jednotkovú dávkovaciu formu. Výhodne sa zlúčeniny podľa vynálezu podávajú v množstve medzi približne 2,0 mg/kg až 250 mg/kg telesnej hmotnosti pacienta, približne jeden až štyrikrát denne.
I keď je možné podávať účinnú látku podľa vynálezu samotnú, je výhodné podať ju ako súčasť farmaceutického pros38 triedku. Prostriedky podľa vynálezu obsahujú aspoň jednu zlúčeninu alebo inhibítor v terapeuticky alebo farmaceutický účinnej dávke spolu s jedným alebo niekoľkými farmaceutický alebo terapeuticky prijateľnými nosičmi. Medzi pevné nosiče patrí napríklad škrob, laktóza, hydrogénfosforečnan vápenatý, mikrokryštalická celulóza, sacharóza a kaolín, a prípadne ďalšie terapeutické zložky. Medzi kvapalné nosiča patrí napríklad sterilná voda, polyetylénglykoly, neionogénne povrchovo aktívne činidlá a jedlé oleje, ako je kukuričný, podzemnicový a sézamový olej. Okrem toho môžu byť do prostriedku začlenené rôzne pomocné látky, ktoré sa zvyčajne používajú v odbore. Napríklad činidlá upravujúce chuť, farbivá, konzervačné prísady a antioxidačné látky, vitamín E, kyselina askorbová, BHT a BHA. Rôzne ďalšie úvahy sú opísané napríklad v Gilmna a kol., (eds) (1990) Goodman a Gilman's: The Pharmacological Basis of Terapeutics, 8. vydanie, Pergamon Press, a Remington, pozri vyššie. Sú tu uvedené úvahy z hľadiska spôsobu podania prostriedkov, napríklad z hľadiska prostriedkov pre orálne, intravenózne, intraperitoneálne alebo intramuskulárne podanie a ďalšie. Medzi farmaceutický prijateľné nosiče patrí voda, fyziologický roztok, pufry a ďalšie zlúčeniny opísané napríklad v Merck Index, Merck and Co., Rahway, NJ, USA. Vo všeobecnosti sú výhodnými spôsobmi intravenózne podania a intraperitoneálne podania.
Tieto farmakologické činidlá môžu byť v rade foriem. Patria medzi ne napríklad tuhé, polotuhé a kvapalné dávkovacie formy, ako sú tablety, pilulky, prášky, kvapalné roztoky alebo suspenzie, lipozómy a roztoky pre injekcie a infúzie. Výber výhodnej terapeutickej formy závisí od zamýšľaného spôsobu podania a terapeutického použitia. Všeobecne sa používa farmakologicky prijateľná soľ zlúčeniny podľa vynálezu pre uľahčenie prípravy prostriedku. Medzi výhodné soli patria soli so sodíkom, draslíkom, arginínom, glycínom, alanínom a treonínom. Pripravia sa s výhodou vo vode vhodne zmiešané s povrchovo aktívnym činidlom, ako je hydroxypropylcelulóza.
V závislosti od konkrétnych ošetrovaných ochorení môžu byť tieto činidlá formulované a podávané systémovo alebo lokálne. Spôsoby vytvárania prostriedkov a podania je možné nájsť v Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydanie, Mack Publishing Co., Easton, PA, USA (1990). Medzi vhodné spôsoby môže patriť orálne, rektálne, transdermálne, vaginálne, transmukozálne alebo intestinálne podanie, parenterálne podanie, vrátane intramuskulárnych, subkutánnych intramedulárnych injekcií, ako aj intratekálnych, priamych intraventrikulárnych, intravenóznych, intraperitoneálnych, intranasálnych alebo intraokulárnych injekcií, aby sa vymenovalo aspoň niekoľko možností.
Pre injekciu sa môžu činidlá podľa vynálezu formulovať vo forme vodných roztokov, s výhodou vo fyziologicky kompatibilných pufroch, ako je Hanksov roztok, Ringerov roztok alebo fyziologický soľný pufer. Pre transmukozálne podanie sa vo formulácii použijú penetračné činidlá vhodné pre bariéru, ktorá sa prekonáva. Takéto penetračné činidlá sú v odbore dobre známe.
V mäkkých kapsuliach sa môžu účinné zlúčeniny rozpúšťať alebo suspendovať vo vhodných kvapalinách, ako sú mastné oleje, kvapalný parafín alebo kvapalné polyetylénglykoly. Okrem toho sa môžu pridať stabilizátory.
IV. Biologická účinnosť
Vyhodnotenie antibakteriálneho pôsobenia in vitro
Pre zlúčeniny podľa vynálezu sa vyhodnocovalo pôsobenie proti rôznym kmeňom baktérií rezistentných voči β-laktámom pomocou stanovenia minimálnej inhibujúcej koncentrácie (MIC, v jLig/ml) každej zlúčeniny pre každý kmeň. Hodnota MIC, najnižšia koncentrácia antibiotika, ktorá inhibuje rast testovacieho organizmu, sa stanoví metódou riedenia v agare (agar dilution method).
Pre stanovenie hodnoty MIC pre bakteriálne izoláty sa testovaná zlúčenina zapracuje do skvapalneného agaru (MuelerHinťon). Po stuhnutí sa rad rôznych bakteriálnych kmeňov kvapkovo inokuluje (spot inoculated) pomocou replikačného zariadenia na povrch agaru. Po inkubácii cez noc sa stanoví bod zlomu MIC ako najnižšie koncentrácia liečiva, ktorá celkom inhibuje rast, pričom sa neprihliada k jedinej kolónii alebo ľahkému zakaleniu. Postupy používané v týchto testoch štandardizoval National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), v NCCLS publikácii nazvanej Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests (1991).
Vzorky antimikrobiálnych činidiel sa pripravia vo fyziologickom roztoku pufrovanom fosfátovým pufrom (phosphate buffered saline, PBS) pri pH 7,2. Ak je to potrebné, pridá sa povrchovo aktívne činidlo Tween 20 alebo dimetylsulfoxid ako solubilizačné činidlo. Pre uľahčenie solubilizácie testovanej látky sa použijú štandardné spôsoby: vírivé miešanie, miešanie ultrazvukom a mierne zahrievanie. Typicky bola koncentrácia zásobného roztoku desaťnásobkom najvyššej testovanej koncentrácie liečiva. Používal sa zásobný roztok s koncentráciou 1,28 mg/ml, s nasledujúcou najvyššou testovanou koncentráciou 128 pg/ml. Vykonalo sa sériové dvojnásobné riedenie do menej alebo 0,25 μg/ml. Každá koncentrácia liečiva sa testovala dvakrát. Dvojnásobné riedenie sa uskutočňovalo v sterilných skúmavkách s objemom 50 ml s konečným objemom liečiva 5 ml. Po pridaní 45 ml roztečeného agaru došlo k desaťnásobnému zriedeniu. Dve vzorky s objemom 25 ml sa potom naliali do štvorcových Petriho misiek s rozmermi 15 x 150 mm s mriežkou a nechali sa stuhnúť.
Ako pozitívna rastová kontrola sa použila kontrolná doska s referenčným liečivom, buď cefotaximom, vancomycínom alebo imipenemom. Pripravili sa zásobné koncentrácie referenčných antibiotík a zmrazili sa na teplotu -80 ’C. Po príprave sa kontrolné dosky uzavreli a skladovali v chladničke počas 1 týždňa pred použitím. Imipenemové kontrolné dosky sa však museli pripraviť bezprostredne pred použitím. Všetky testované dosky sa použili v priebehu 24 hodín po príprave.
Uspokojivé výsledky sa dosiahli ak inokulum obsahovalo približne 104 jednotiek tvoriacich kolónie (colony forming units, cfu) ± 0,5 log. Počnúc s čistými kultúrami testovaných izolátov na agarových doskách, niekoľko izolovaných kolónií sa prenieslo do skúmavky s živným vývarom a nechali sa rásť počas 4 až 6 hodín pri teplote 35 až 36 ° C pre dosiahnutie logaritmickej fázy rastu. Vývarová kultúra sa po kvapkách pridala do fyziologického roztoku pufrovaného fosfátovým pufrom (PBS) pre dosiahnutie štandardného zakalenia (McFarland) 0,5, ktoré zodpovedá 10® cfu/ml. Vykonalo sa ďalšie desaťnásobné zriedenie v PBS pre dosiahnutie pracovnej koncentrácie inokula 107 cfu/ml. Pri aplikácii 1 μΐ pracovného inokula na povrch agaru sa dosiahla koncentrácia približne 104 cfu na kvapku.
Na inokuláciu testovacích dosiek sa použili vymeniteľné sterilné slučky dávkujúce objem 1 μΐ, s každým izolátom v označenom poli mriežky na agarovej doske. Alternatívnym spôsobom inokulácie je použitie zariadenia replicaplater, ktoré má 48 oceľových ihiel umožňujúcich súčasnú inokuláciu viacerými izolátmi. Po usušení kvapiek sa dosky inkubovali pri teplote 35 -36 ’C počas 16 až 20 hodín. Konečné hodnoty sa vyhodnotili ako minimálna inhibujúca koncentrácia (MIC) antimikrobiálneho činidla.
Výsledky sú zhrnuté nižšie v tabuľke I. Nové činidlá podľa vynálezu sú nápadné svojou zvýšenou účinnosťou proti S. aureus Col a enterokokom (E. faecium a E. faecalis). Kmeň S. aureus Col je kmeňom produkujúcim vo veľkom množstve PBP2a, zatiaľ čo S. aureus Col 8A, jeho izogénny partner, PBP2a postráda. Niektoré zlúčeniny, ako zlúčenina 6 ((7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(o-jódfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina) a zlúčenina 9 ((7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-bifenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina) vykazujú široké spektrum účinnosti proti S. aureus Col a S. aureus Col 8A, ako aj enterokokom. Kmeň S. aureus Col 8A poskytoval výrazné odozvy na všetky testované činidlá, vrátane cefotaximovej kontroly. Zlúčeniny podľa vynálezu sú teda účinné proti baktériám produkujúcim PBP2a. Zlúčenina 12, hoci nemá účinnosť proti S. aureus Col, vykazuje vysokú účinnosť proti enterokokom. Niektoré ďalšie zlúčeniny podľa vynálezu, ako je zlúčenina 22 ((7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(o-jódfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina), sú okrem účinnosti proti Gram-pozitívnym organizmom účinné proti E. coli.
| Tabuľka 1: Antinikrobiálne | vlastnosti 7- | (acylamido-3-(aryltiocef emcv) | |||||
| organizmus | Ceľ. | 1 | T | J | 4 | 5 | 6 |
| S. aureus ATCC 29213 | 9 | 0.03 | 0.03 | 0.03 | 0.125 | 0,03 | <0,015 |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | <0.015 | <0,015 | <0.015 | <0.06 | <0,015 | <0,015 |
| S. epidermidis ATCC 31432 | 9 | <0.015 | <0,015 | <0.015 | <0.06 | <0.015 | <0.015 |
| S. aureus Col (Meth*)(lac') | >32 | 16 | T | 9 | 1-2 | 2 | 1 |
| S. aureus 76 (Meth^)(lacT) | >32 | 32 | 16 | 16 | 4 | 16 | 1 |
| S. aureus C0I8A (Mettŕ’Xlac*) | T | 0.03 | 0.03 | 0,015 | <0,06 | 0,03 | <0,015 |
| S. haemolyticus (Meths) | >32 | >32 | 16 | 16 | 16 | 16 | 4 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | 8 | T | 4 | 7 | 4 | 0.5 |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | 9 | 9 | 9 | 4 | o | 0,5 |
| E. coU ATCC 25922 | <1 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| X maltophilia ATCC 13637 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| Tabuľka 1 (pokračovanie): | Antimikrobiálne vlastnosti' 7-(acylamido-3-(aryltiocefemov) | ||||||
| organizmus | Cef. | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 |
| S. aureus ATCC 29213 | 9 x. | <0.06 | <0.125 | 0,25 | 0,125 | 0,125 | <0,06 |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | <0,06 | <0,125 | 0,125 | <0,06 | <0,0,15 | <0,06 |
| S. epidermidis ATCC 31432 | 9 2- | <0,06 | <0,125 | 0,125 | <0.06 | 0,03 | <0,06 |
| S. aureus Col (Meth^O30*) | >32 | 4 | 4 | 4 | 8 | 1 | >32 |
| S. aureus 76 (MethR)(lacO | >32 | 16 | >32 | 8 | 32 | 4 | >32 |
| S. aureus C0I8A (Meths)(lac') | 2 | 0,06 | <0,125 | 0,5 | 0,125 | 0,06 | <0,06 |
| S. haemolyticus (Meth*) | >32 | — | — | 0,125 | — | 4-8 | — |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | — | — | 2 | — | 4 | — |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | 1 | 4 | 4 | 2 | 2 | 4 |
| E. coli ATCC 25922 | <1 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| X maltophilia ATCC 13637 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| Tabulka 1 (pokračovanie): | Antimikrobiálne vlastnosti; 7-(acylamido-3-(aryltiocefemov) | ||||||
| organizmus | Cef. | 13 | 14 . | 15 | 16 | 17 | 18 |
| S. aureus ATCC 29213 | 2 | 0,06 | 0.25 | 0.06 | <02 | <0,25 | <0.25 í |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | <0,015 | 0.06 | 0.03 | — | — | |
| S. epidermidis ATCC 31432 | 2 | 0.03 | 0.03 | 0.03 | <0,5 | <025 | <0.25 |
| S. aureus Col (Meth*)(lac*) | >32 | 4 | 4 | -- | <0,5 | T | 4 |
| S. aureus 76 (MethR)(lacT) | >32 | 16 | 4 | 8 | 4 | 4 | 16 |
| S. aureus C0I8A (Meths)Qac') | 2 | 0,03 | 025 | 0.03 | <0.5 | <0.25 | <025 |
| S. haemolyticus (MethR) | >32 | 16 | 8 | 16 | 16 | 8 | 32 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | 4 | 1 | 2 | •4 | 1 | 4 |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | 9 | 2 | O i. | — | — | — |
| E. coli ATCC 25922 | <1 | >32 | >32 | >32 | >16 | >64 | >32 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | >32 | >32 | >32 | — | — | — |
| X. maltophilia ATCC 13637 | >32 | >32 | >32 | >32 | — | — |
| Tabulka 1 (pokračovanie): | Antimikrobiálne vlastnosti; 7-(acylamido-3-(aryltiocefenov) | ||||||
| organizmus | Cef. | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 |
| S. aureus ATCC 29213 | 2 | <025 | <025 | <0.25 | <025 | <0.25 | <0,25 |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | — | — | — | — | — | — |
| S. epidermidis ATCC 31432 | 2 | <025 | <025 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <025 |
| S. aureus Col (MethR)(lac‘) | >32 | 4 | 05 | 1 | 2 | 2 | 1 |
| S. aureus 76 (MethR)0ac\) | >32 | 16 | 4 | 4 | 4 | 8 | 4 |
| S. aureus C0I8A (Meths)(lac‘) | 2 | <0,25 | <025 | <025 | 0,5 | <0,25 | <025 |
| S. haemolyticus (MethR) | >32 | 32 | 8 | 32 | 4 | 16 | 8 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | 2 | 2 | 4 | 2 | 2 | 2 |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | — | — | — | — | — | — |
| E. coli ATCC 25922 | <1 | >32 | >32 | >32 | 4 | >32 | >32 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | — | — | — | — | — | — |
| X maltophilia ATCC 13637 | >32 | — | — | — | — | — | — |
Tabulka 1 (pokračovanie): Antimikrobiálne vlastnostii 7-(acylamido-3-(aryltiocefemov)
| organizmus | Cef. | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 |
| S. aureus ATCC 29213 | 2 | 0,125 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0/25 | <0/25 |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | — | — | — | — | — | — |
| S. epidermidis ATCC 31432 | 2 | <0,06 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <025 |
| S. aureus Col (MethR)(lac*) | >32 | 1 | 0,5 | 1 | 1 | l | 02 |
| S. aureus 76 (MethR)0ac j | >32 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 2 |
| S. aureus C0I8A (Meths)(lac) | 2 | 0,125 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 |
| S. haemolyticus (MethR) | >32 | 16 | 8 | 16 | 8 | 16 | 4 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | 2 | 2 | 1 | 2 | 1 | 1 |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | — | — | — | — | — | — |
| E. coli ATCC 25922 | <1 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | — | — | — | — . | — | — |
| X. maltophilia ATCC 13637 | >32 | — | — | — | — | — | — |
| Tabuľka 1 (pokračovanie): | Antimikrobiálne vlastnosti | 7-(acylamido-3-(aryltiocefemov) | |||||
| organizmus | Cef. | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 |
| S. aureus ATCC 29213 | 2 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | — | — | — |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | — | — | — | <0/25 | <075 | |
| S. epidermidis ATCC 31432 | 2 | <0,25 | <0,25 | <075 | <075 | <0,25 | <075 |
| S. aureus Col (MethR)(lac‘) | >32 | 1 | 1 | 1 | 2 | 0,5 | 2 |
| S. aureus 76 (MethR)(lac j | >32 | 4 | 4 | 4 | 8 | 2 | 8 |
| S. aureus C0I8A (Meths)(lacj | 2 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <075 |
| S. haemolyticus (MethR) | >32 | 8 | 16 | 16 | 8 | 8 | 16 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | 4 | 2 | 1 | 2 | 1 | 4 |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | — | — | — | 2 | l | 2 |
| E. coli ATCC 25922 | <1 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | — | — | — | >32 | >32 | >32 |
| X. maltophilia ATCC 13637 | >32 | — | — | — | — | — | — |
| Tabuika 1 (pokračovanie): | Antimikrobiálne vlastnosti 7-(acylamido-3-(aryltiocefemov) | ||||||
| organizmus | Cef. | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 |
| S. aureus ATCC 29213 | 0 x. | -- | — | — | ... | — | — |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | <0.25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 |
| S. epidermidis ATCC 31432 | 2 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0.25 | <0,25 |
| S. aureus Col (Meth*')0ac) | >32 | 2 | 4 | 0.5 | 4 | 1 | 4 |
| S. aureus 76 (Meth*)(lac~) | >32 | 8 | 16 | 4 | 16 | 4 | 8 |
| S. aureus C0I8A (Meths)(lac') | 2 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | 0,5 |
| S. haemolyticus (Meth*) | >32 | 16 | 32 | 8 | 32 | 16 | 16 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | 2 | 4 | 2 | 4 | 2 | 2 |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | 2 | 4 | 2 | 4 | 4 | Ί |
| E. coli ATCC 25922 | <1 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | 32 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| X. maltophilia ATCC 13637 | >32 | — | — | — | — | — | — |
| Tabuika I (pokračovanie): | Antimikrobiálne vlastnosti | 7-(acylamido-3 - (aryltiocefemov) | |||||
| organizmus | Cef. | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 |
| S. aureus ATCC 29213 | 2 | — | — | — | — | — | — |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 |
| S. epidermidis ATCC 31432 | 2 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 |
| S. aureus Col (MethR)(lac) | >32 | 4 ' | 2 | 4 | 1 | 1 | 4 |
| S. aureus 76 (Meth*)(lacO | >32 | 8 | 4-8 | 16 | 8 | 8 | 16 |
| S. aureus C0I8A (Meths)0ac') | 2 | <0,25 | <0,25 | 0,5 | <0,25 | <0,25 | 00 |
| S. haemolyticus (Meth*) | >32 | 16 | 8 | 32 | 16 | 16 | 16 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | 4 | 4 | 4 | 2 | 2 | 4 |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | 4 | 4 | 4 | 2 | 4 | 4 |
| E. coli ATCC 25922 | <1 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| X. maltophilia ATCC 13637 | >32 | — | — | — | — | — | — |
| Tabulka 1 (pokračovanie): | Antimikrobiáine vlastnosti | 7-(acylamido-3-(aryltiocefemov) | |||||
| organizmus | Cef. | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 |
| S. aureus ATCC 29213 | 9 | — | — | • 02 | 0,5 | 1 | <025 |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | <0.25 | <0.25 | <0,25 | <0.25 | — | — |
| S. epidermidis ATCC 31432 | <0.25 | <0.25 | <0,25 | <0.25 | — | <0,25 | |
| S. aureus Col (NlethR)(lacj | >32 | 4 | Ί | 4 | 4 | 4 | 1 |
| S. aureus 76 (Meth*)(íacO | >32 | 16 | 8 | 8 | 16 | 8 | 8 |
| S. aureus C0I8A (Meths)(lac') | 2 | 0.5 | <0,25 | <025 | 0,5 | 1 | <0,25 |
| S. haemolyticus (MethR) | >32 | 32 | 8 | 32 | 16 | 8 | 16 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | 4 | 4 | 4 | 2 | 8 | 4 |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | 4 | 4 | 4 | 4 | 8 | — |
| E. coli ATCC 25922 | <1 | >32 | 8 | >32 | >32 | 1 | >32 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | >32 | >32 | >32 | >32 | 8 | >32 |
| X. maltophilia ATCC 13637 í | >32 | — | — | — | — | — | — |
Tabulka 1 (pokračovanie): Antimikrobiáine vlastnosti.7-(acylamido-3-(aryltiocefemov)
| organizmus | Cef. | 55 | 56 | 57 |
| S. aureus ATCC 29213 | 2 | — | — | — |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | <0,25 | <0,25 | <0,25 |
| S. epidermidis ATCC 31432 | n | <025 | <0,25 | <0,25 |
| S. aureus Col (Metha)(lac') | >32 | 4 | 1 | 02 |
| S. aureus 76 (MethR)(lac\) | >32 | 16 | 4 | 2 |
| S. aureus C0I8A (Meths)(lacO | n 4. | <0,25 | <0,25 | <0,25 |
| S. haemolyticus (MethR) | >32 | 16 | 16 | 4 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | 8 | 4 | 1 |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | 16 | 2 | 2 |
| E. coli ATCC 25922 | <1 | >32 | >32 | 32 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | >32 | >32 | 32 |
| X. maltophilia ATCC 13637 | >32 | — | — | — |
Tabulka 1 (pokračovanie): Antimikrobiálne vlastnosti 7-(acylamido-3-(aryltiocefemov)
| organizmus | Cef. | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 |
| S. aureus ATCC 29213 | 2 | — | — | — | — | — | — |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | <025 | <Q25 | <025 | <0.25 | <025 | <0.25 |
| S. epidermidis ATCC 31432 | n L. | <025 | <025 | <0.25 | <0.25 | <0,25 | <0.25 |
| S. aureus Col (Meth*)0ac') | >32 | <0.25 | n | 0.5 | 4 | 4 | 4 |
| S. aureus 76 (MedŕXlac') | >32 | 4 | 8 | 4 | 16 | 16 | 16 |
| S. aureus C0I8A (Meths)(lac*) | 2 | <0215 | <0.25 | <025 | 0,5 | <0.25 | <025 |
| S. haemolyticus (Meth*) | >32 | 4 | 16 | 4-8 | >32 | ’ 32 | 32 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | 0.5 | 4 | 1 | 4 | 4 | 1 |
| E. faecalís ATCC 29212 | >32 | 1 | 4 | l | 4 | 9 | 1 |
| E. coli ATCC 25922 | <1 | 32 | >32 | >32 | >32 | >32 | 8 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| Tabulka 1 (pokračovanie): | Antimikrobiálne vlastnosti | 7-(acylamido-3- (aryltiocefemov) | |||||
| organizmus | Cef. | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 |
| S. aureus ATCC 29213 | 2 | <025 | <025 | — | <025 | <025 | <025 |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | <025 | <0,25 | <0,25 | <025 | <0,25 | <025 |
| S. epidermidis ATCC 31432 | 2 | <025 | <025 | <025 | <0,25 | <0,25 | <025 |
| S. aureus Col (Meth*)(lac') | >32 | 02 | 8 | 2 | 4 | 8 | 4 |
| S. aureus 76 (Meth*)QacO | >32 | 4 | 32 | 8 | 16 | 16 | 16 |
| S. aureus C0I8A (Meths)(laď) | 2 | <025 | <0.25 | <0,25 | <025 | <0,25 | <025 |
| S. haemolyticus (MethR) | >32 | 8 | 32 | 8 | 16 | 32 | 32 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32· | 02 | 2 | 1 | 2 | 4 | 2 |
| E. faecalís ATCC 29212 | >32 | l | 1 | 4 | 2 | 4 | 2 |
| E. coli ATCC 25922 | <1 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
Tabuľka 1 (pokračovanie): Antimikrobiálne vlastnosti 7-(acylamido-:3-(aryltiocefemov)
| organizmus | Cef. | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 |
| S. aureus ATCC 29213 | 2 | <0.25 | <0,25 | <0.25 | <0.25 | <0.25 | <025 |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0.25 | <0,25 | <025 |
| S. epidermidis ATCC 31432 | 2 | <0.25 | <0,25 | <025 | <025 | <025 | <025 |
| S. aureus Col (Meth*)(lacj | >32 | 4 | 16 | 4 | 4 | 16 | 8 |
| S. aureus 76 (NlethR)(lacT) | >32 | 16 | >32 | 16 | 16 | 32 | 32 |
| S. aureus C0I8A (Meths)(laď) | 2 | <025 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <025 |
| S. haemolyticus (MethR) | >32 | 32 | >32 | 32 | 32 | >32 | >32 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | o | 2 | 2 | 1 | 2 | A |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | 02 | 1 | 1 | 0,5 | 1 | 1 |
| E. coli ATCC 25922 | <1 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| Tabuľka 1 (pokračovanie): | Antimikrobiálne | vlastnosti 7-(acylamido-3- (aryltiocefemov) | ||||
| organizmus | Cef. | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 |
| S. aureus ATCC 29213 | 2 | <025 | <0.25 | 0,25 | 0,06 | <0,06 |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | <025 | <025 | — | — | — |
| S. epidermidis ATCC 31432 | 2 | <0215 | <£25 | — | — | — |
| S. aureus Col (MethR)(lac) | >32 | 2 | 8 | 4 | 4 | Ί h |
| S. aureus 76 (MethR)(lac*) | >32 | 8 | 32 | 16 | 8 | 8 |
| S. aureus C0I8A (Meths)(lač) | 2 | «0,25 | <025 | 025 | 0,06 | <025 |
| S. haemolyticus (MethR) | >32 | 32 | >32 | >32 | 32 | 8 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | 2 | 2 | 4 | 2 | 2 |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | 1 | 1 | 4 | 1 | 1 |
| E. coli ATCC 25922 | <1 | >32 | >32 | >32 | >32 | 16 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| Tabulka 1 (pokračovanie): | Antimikrobiálne vlastnosti | 7-(acylamido-3-(aryltiocefemov) | |||||
| organizmus | Cef. | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 |
| S. aureus ATCC 29213 | 2 | — | — | — | — | <0,25 | 1 |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | <0,25 | <0,25 | <0.25 | <0.25 | <0,25 | |
| S. epidermidis ATCC 31432 | 2 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | — |
| S. aureus Col (Meth*)(lacj | >32 | 2 | 4 | 4 | 2 | 4 | 8 |
| S. aureus 76 (Meth*)(lacT | >32 | 4 | 16 | 16 | 8 | 16 | 16 |
| S. aureus C0I8A (MethO(lacj | 2 | <0,25 | <0,25 | <0.25 | 0.5 | <0.25 | 1 |
| S. haernolyticus (Meth*) | >32 | 16 | 32 | 32 | 8 | 16 | 16 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | 1 | 4 | 2 | 1 | n | n |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | 2 | 1 | 1 | 1 | 4 | 4 |
| E. coli ATCC 25922 | <1 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | 2 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | 32 |
| Tabuľka 1 (pokračovanie): Antimikrobiálne vlastnosti | 7-(acylamido-3-(aryltiocefemov) | ||||||
| organizmus | Cef. | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 |
| S. aureus ATCC 29213 | 2 | — | — | 0,5 | 1 | — | <075 |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | <075 | <0,25 | <075 | 0,5 | <0,25 | <075 |
| S. epidermidis ATCC 31432 | 2 | <0,25 | <0,25 | <0,25 | <075 | <0,25 | <075 |
| S. aureus Col (MethR)(laď) | >32 | 1 | 4 | 2 | 8 | 4 | 2 |
| S. aureus 76 (Meth*)(lac*) | >32 | 4 | 16 | 4 | 16 | 16 | 16 |
| S. aureus C0I8A (Meths)(lac9 | 2 | <0,25 | <0,25 | 0,5 | 1 | <0,25 | <075 |
| S. haernolyticus (Meth*) | >32 | 16 | 16 | 8 | 32 | >32 | 8 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | . 1-2 | 2 | 4 | 16 | 2 | 16 |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | 2 | 4 | 2 | 32 | 1 | 16 |
| E. coli ATCC 25922 | <1 | >32 | >32 | 2 | 4 | >32 | >32 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | >32 | >32 | 8 | 16 | >32 | >32 |
| Tabuľka i (pokračovanie): Antinikrobiálne vlastnosti | 7-(acylanido-3-(aryltioceferaov) | ||||||
| j organizmus | Cef. | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 |
| í S. aureus ATCC 29213 1 | 9 | <0.25 | — | — | 0,25 | 0,06 | 0,5 |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | <025 | <0.25 | <0.25 | — | — | — |
| S. epidermidis ATCC 31432 | 7 | <0.25 | <0.25 | <£>.25 | — | — | — |
| S. aureus Col (Meth*)(lac') | >32 | T | 4 | 4 | 8 | 2 | n |
| S. aureus 76 (Meth^Gac*) | >32 | 8 | 16 | 8 | 16 | 4 | 8 |
| S. aureus ColSA (MedTXlaC) | <0.25 | <0.25 | <0.25 | 0,5 | 0,125 | — | |
| S. haemolyticus (Meth*) | >32 | 8 | >32 | 16 | 16 | 8 | 8 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | 0,5 | 7 | 4 | 4 | 1 | 4 |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | <0.25 | 1 | 4 | 1 | 0,5 | 1 |
| E. coli ATCC 25922 | <1 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | 8 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | 16 |
| Tabuľka 1 (pokračovanie): | Antinikrobiálne vlastnosti | 7-(acylamido-3-(aryltiocefemov) | |||||
| organizmus | Cef. | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 |
| S. aureus ATCC 29213 | 2 | 0.125 | <0,06 | 025 | 0,125 | 025 | 0,5 |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | — | — | — | — | — | — |
| S. epidermidis ATCC 31432 | — | — | — | — | — | — | |
| S. aureus Col (Meth^Gac) | >32 | 4 | 4 | 4 | 4 | 2 | 2 |
| S. aureus 76 (Mettŕ^Gac*) | >32 | 16 | 8 | 8 | 16 | 8 | 4 |
| S. aureus ColSA (Meths)GacÓ | 2 | — | — | 025 | 0,125 | 0,25 | 0,5 |
| S. haemolyticus (MethR) | >32 | 16 | 16 | 16 | 32 | 4 | 4 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | 1 | 4 | 2 | 4 | 2 | 4 |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | l | 1 | 1 | 0 | 1 | 2 |
| E. coli ATCC 25922 | <1 | >32 | >32 | >32 | 32 | >32 | 8 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | 16 |
| Tabulka 1 (pokračovanie): Ar.tiaikrobiálne vlastnosti'7-(acylamido-3-(aryltiocefemov) | |||||||
| organizmus | Ceľ. | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 |
| S. aureus ATCC 29213 | 9 | 025 | 025 | 025 | 02 | 0.125 | 025 |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | — | — | — | — | — | — |
| S. epidermidis ATCC 31432 | n | — | — | — | — | — | — |
| S. aureus Col (Meth?j(lac') | >32 | 4 | 1 | 4 | 4 | 4 | 2 |
| S. aureus 76 (Meth^Xlac*) | >32 | 16 | 8 | 16 | 8 | 16 | 8 |
| S. aureus C0I8A (MethOOacj | 9 | 025 | 0,125 | 0.25 | 02 | 0,125 | 025 |
| S. haemolyticus (Meth?') | >32 | 32 | 32 | 32 | 16 | 32 | >16 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | 2 | 4 | 8 | 16 | 4 | T |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | 1 | 4 | 8 | 16 | 4 | 2 |
| E. coli ATCC 25922 | <1 | >32 | >32 | >32 | 4 | >32 | >32 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | >32 | >32 | >32 | 16 | >32 | >32 |
| Tabuľka 1 (pokračovanie): Antimikrobiálne vlastnosti7-(acylamido-3-(aryltiocefemov) | |||||||
| organizmus | Cef. | 111 | 112 | 113 | 114 | 115 | 116 |
| S. aureus ATCC 29213 | 2 | 02 | ^0.06 | 0,125 | 075 | 075 | 0,25 |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | — | — | — | — | — | — |
| S. epidermidis ATCC 31432 | 2 | — | — | — | — | — | — |
| S. aureus Col (MethR)(laď) | >32 | 8 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| S. aureus 76 (Meth*)(la£f) | >32 | 16 | 16 | 16 | 16 | 8 | 16 |
| S. aureus C0I8A (Meth3)(lacj | 2 | 0,25 | ^0.06 | 0.125 | 0.125 | 0,25 | 0.125 |
| S. haemolyticus (Metha) | >32 | 32 | 32 | >32 | 32 | 32 | 16 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | 4 | 4 | 4 | 2 | 8 | 2 |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | 4 | 4 | l | 1 | 4 | 2 |
| E. coli ATCC 25922 | <1 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| Tabulka 1 (pokračovanie): | Antimikrobiálne vlastnosti | ;7-(acylamido-3-(aryltiocefemov) | |||||
| organizmus | Cef. | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 |
| S. aureus ATCC 29213 | 2 | 0,25 | 0,25 | 0,125 | 0,25 | 0,5 | 025 |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | — | — | — | — | — | — |
| S. epidermidis ATCC 31432 | 2 | — | — | — | — | — | — |
| S. aureus Col (MethR)(laC) | >32 | 8 | 4 | 2 | 8 | 4 | 4 |
| S. aureus 76 (MethR)(laď) | >32 | 16 | 8 | 8 | 16 | 8 | 8 |
| S. aureus C0I8A (Meths)(lac) | 2 | 0,125 | 0,125 | 0,06 | 0,25 | 0,5 | 0.25 |
| S. haemolyticus (MethR) | >32 | 32 | 32 | 16 | 32 | 16 | 16 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | 1 | . 4 | l | 8 | 2 | 4 |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | 2 | 4 | 1 | 4 | 0.5-1 | 4 |
| E. coli ATCC 25922 | <1 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| Tabuľka 1 (pokračovanie): | Antimikrobiálne vlastnosti | 7-(acylamido-3-(aryltioce£eiEov) | |||||
| organizmus | Cef, | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 |
| S. aureus ATCC 29213 | 2 | 0,06 | 0,25 | 0.5 | 0,125 | 50,06 | ^0,06 |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | — | — | — | — | — | — |
| S. epidermidis ATCC 31432 | 2 | ... | — | — | — | — | — |
| S. aureus Col (MethR)(lac) | >32 | 4 ' | 4 | 4 | 8 | 4 | 8 |
| S. aureus 76 (Meth^Gaď) | >32 | 8 | 16 | 8 | 16 | 8 | 16 |
| S. aureus C0I8A (Meths)(lac’) | 2 | <0,06 | 0,25 | 0.5 | 0,125 | <0,06 | 50.06 |
| S. haemolyticus (MethR) | >32 | 16 | 16 | 8 | — | — | — |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | 4 | 1 | n | 2 | 1 | 9 |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | 2 | 1 | 0,25 | 1 | 1 | 2 |
| E. coli ATCC 25922 | <1 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| Tabulka 1 (pokračovanie): Antimikrobiálne vlastnosti | 7-(acylamido-3- | (aryltiocef emov) | |||||
| 1 organizmus | Cef. | 129 | 130 | 131 | 132 | 133 | 134 |
| S. aureus ATCC 29213 | 2 | <0,06 | 0,125 | ^0.06 | 0,125 | 0,125 | 0,125 |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | ... | — | — | — | — | |
| S. epidermidis ATCC 31432 | 2 | ... | — | — | ... | — | — |
| S. aureus Col (Meth*)(lac') | >32 | 8 | 2 | 1 | 8 | 2-4 | 2 |
| S. aureus 76 (Meth^Oac*) | >32 | 8 | 4 | 4 | 32 | 8 | 8 |
| S. aureus C0I8A (Meths)(lac) | 2 | <0,06 | 0,25 | <0,06 | 0,25 | 0,125 | 0,125 |
| S. haemolvticus (Meth*) | >32 | 16 | 4 | 32 | >32 | 16 | 16 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | — | 0,5 | 1 | 4 | 1 | 1 |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | 0.25 | 0,25 | 0,5 | 4 | 1 | 0,5 |
| E. coli ATCC 25922 | <1 | 2 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| |P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
| Tabuľka 1 (pokračovanie): Antimikrobiálne vlastnosti 7-(acylamido-3-(aryltiocefemov) | ||||
| organizmus | Cef. | 135 | 136 | 137 |
| S. aureus ATCC 29213 | 2 | 0,125 | 0,125 | 0,125 |
| S. aureus ATCC 25923 | <1 | — | — | — |
| S. epidermidis ATCC 31432 | 2 | — | — | — |
| S. aureus Col (MethR)(lac) | >32 | 8 | 2 | 2 |
| S. aureus 76 (MethR)(lac0 | >32 | 16 | 4 | 4 |
| S. aureus C0I8A (Meths)(lac') | 2 | <0,06 | — | 0,06 |
| S. haemolvticus (MethR) | >32 | 32 | 4 | 16 |
| E. faecium ATCC 35667 | >32 | 24 | 1 | 0,25 |
| E. faecalis ATCC 29212 | >32 | 24 | 0,5 | 0,5 |
| E. coli ATCC 25922 | <1 | >32 | >32 | 4 |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 8-16 | >32 | >32 | >32 |
Legenda k tabuľke 1 - testované zlúčeniny:
Cef. = Cefotaxim = (7R)-3-acetoxymetyl-7-[(Z)-2-(aminotiazol)-4-yl)-2-(metoxyimino)acetamido]-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 1 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(p-fluórfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 2 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(p-jódfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 3 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(p-chlórfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 4 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(o-brómfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 5 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(p-brómfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 6 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(p-jódfenyltio)·
-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 7 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(dibenzofuranyl
-3-tio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 8 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-bifenyltio)-3 -cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 9 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-bifenyltio)-3
-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 10 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(3-bifenyltio)-3 -cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 11 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-bróm-4-bife nyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 12 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-bifenylmetyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 13 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-fluór-4-bifenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 14 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-bróm-2-bifenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 15 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(p-chlórfenyltio )-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 16 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2,5-dichlórfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 17 = (7R)-7-[(kyánacetyl)amino]-3-(o-jódfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 18 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(3,4-dichlórfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 19 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(o-metoxykarbonylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 20 = (7R)-7-[(tienylacetyl)amino]-3-(o-brómfenyltio )-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 21 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(dibenzofuranyl·
-1-tio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 22 = (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-hydroxyimi no)acetamido]-3-(o-jódfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 23 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-(4-kyánfenyl tio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 24 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2,3-dichlórfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 25 = (7R)-7-[(2-tienylacetyl)amino]-3-(o-jódfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 26 = (7R)-7-[(2-tienylacetyl)amino]-3-(2,5-dichlórfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 27 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-(2-furyl)fenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 28 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2,4-dichlórfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 29 = (7R)-7-[(p-roetoxyfenylacetyl)amino]-3-(o-jódfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 30 = (7R)-7-[(p-chlórfenoxylacetyl)amino]-3-(o-jód· fenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 31 = (7R)-7-[(p-chlórfenoxylacetyl)amino]-3-(2,5-di· chlórfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 32 = (7R)-7-[(p-metoxyfenylacetyl)amino]-3-(2,5-di chlórfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 33 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-bróm-5-fluór fenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 34 = (7R)—7—[(kyánacetyl)amino]-3-(2-bifenyltio)-3 -cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 35 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2,5-dichlórfe nyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 36 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-vinylfenyl tio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 37 = (7R)-7-[ (fenylacetyl)amino]-3-(2-(2-tienyl)fény ltio )-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 38 = (7R)-7-[ (fenylacetyl)amino]-3-(2-hydroxymetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 39 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2,4-dibrómfenyltio )-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 40 = (7R)-7-[ (fenylacetyl)amino]-3-(4-trifluórmetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 41 = (7R)-7-[ (fenylacetyl)amino]-3-(2-kyánfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 42 = (7R)-7-[ (Z)-2-(aminotiazol)-4-yl)-2-hydroxy)imino)acetamido]-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 43 = (7R)-7-[ (fenylacetyl)amino]-3-(2-(2-(4-metoxyf enylmetyl) tién-5-yl) f enyltio) -3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 44 = (7R)-7-[ (fenylacetyl)amino]-3-(2-metyltiofenyl· í tio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 45 = (7R)-7-[ (fenylacetyl)amino]-3-(2-(2-(N-metyl imidazoliummetyl)tién-5-yl)fenyltio)-3-cef em-4-karboxy lová kyselina, zlúčenina 46 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-terc.butyl fenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 47 = (7R)-7-[ (fenylacetyl)amino]-3-(2-izopropyloxy fenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 48 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-(3-(N-metyl imidazoliummetyl) furán-2-yl) f enyltio) -3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 49 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-kyán-2-nitrofenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 50 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-formylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 51 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2,4-dikyánfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 52 = (7R)-7-[(kyánacetyl)amino]-3-(2-kyánfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 53 = (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(cyklopentyloxyimino)acetamido]-3-(2-kyánfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 54 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(1-naftalenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 55 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2,3-dihydro-2,2dimetylbenzofurán-7-yl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 56 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-l-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 57 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(1-brómnaftalén-2-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 58 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-izotiouróniummetyl-2-jódfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 59 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-(2-imidazolín-2-yltiometyl)-2-jódfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 60 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-(N-amidino)-izotiouróniummetyl-2-jódfenyltio)-3-cefem-4-karboxylát
- vnútorná soľ, zlúčenina 61 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-(N-morfolinoety))izotiouróniummetyl-2-jódfenyltio)-3-cefem-4-karboxylát - vnútorná soľ, zlúčenina 62 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-tetrametyl-izotiouróniummetyl-2-jódfenyltio)-3-cefem-4-karboxylát - vnútorná soľ, zlúčenina 63 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-izotiouróniummetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylát - vnútorná sol, zlúčenina 64 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-izotiouróniummetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylát - vnútorná soľ, zlúčenina 65 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-(1,2,4-triazol-5-yltiometyl)fenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina zlúčenina 66 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-izotiouróniummetyl-2-jódfenyltio)-3-cefem-4-karboxylát - vnútorná soľ, zlúčenina 67 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-(l,2,4-triazol-5-yltiometyl)fenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 68 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-(2-imidazolín-4-ón-2-yl)tiometyl)fenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 69 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-tetrametylizotiouróniummetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylát - vnútorná soľ, zlúčenina 70 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-pyridín-4-yl)tiometyl)fenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 71 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(l-N-metyltetrazol-5-yl)tiometyl)fenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 72 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-(2-imidazolín-2-yl)tiometyl)fenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 73 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-(N-metylpyridín-4-ium)tiometyl)fenyltio)-3-cefem-4-karboxylát - vnútorná soľ, zlúčenina 74 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-N,N’-dietylizotiouróniummetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylát - vnútorná soľ, zlúčenina 75 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-(pyrimidín-2-yl)tiometyl)fenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 76 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-N-metylizotiouróniummetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylát vnútorná soľ, zlúčenina 77 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-(2-metyl-1,3,4-toadiazol-5-yl)tiometyl)fenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 78 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-N-acetylamidinotiometylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 79 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-N-cyklopropylizotiouróniummetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylát - vnútorná soľ, zlúčenina 80 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(3-izotiouróniummetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylát - vnútorná soľ, zlúčenina 81 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-fenylpyridín-3-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 82 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-fenyl-N-metylpyridín-3-ium)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 83 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-feny1-N-benzylpyridín-3-iumtio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 84 = (7R)-7-[(4-chlórfenylacetyl)amino]-3-(2-fenylpyridín-3-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 85 = (7R)-7-[(kyánacetyl)amino]-3-(2-fenylpyridín-3-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 86 = (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-cyklopentyloxyimino)acetamido]-3-(2-fenylpyridín-3-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 87 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(1-N-fenylpyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 88 = (7R)-7-[(kyánacetyl)amino]-3-(l-N-fenylpyrazol· -5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 89 = (7R)—7—[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(cyklopen tyloxyimino)acetamido]-3-(1-N-fenylpyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 90 = (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(2-fôuóreto xyimino)acetamido]-3-(1-N-fenylpyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 91 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(1-N-fenyl-1,2,3 triazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 92 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-amino-4-fenyl tiazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 93 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-fenyl-1,2,3 tiadiazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 94 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(1-N-fenyltetrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 95 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-oxazol-5-ylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 96 = (7R)-7-[(2-aminometylfenyl)acetyl)amino]-3-(1N-fenylpyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 97 = (7R)-7-[(^-izotiouróniummetylfenyljacetylamino ] -3- ( 2-izotiouróniummetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylát - soľ s kyselinou trifluóroctovou, zlúčenina 98 = (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(2-fluóretyloxyimino)acetamido]-3-(1-N-fenylpyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 99 = (7R)-7-[((4-hydroxyfenyl)acety)amino]-3-(2-izotiouróniummetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina
- vnútorná soľ, zlúčenina 100 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-(2-izotiourónium)etylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylát - vnútorná soľ, zlúčenina 101 = (7R)-7-[((2-aminometylfenyl)acetyl)amino]-3-(2-izotiouróniummetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylát
- soľ s kyselinou trifluóroctovou, zlúčenina 102 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-kyánpyridí-3-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 103 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-pyrazol-lyl)-pyridín-3-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 104 = (7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-yl)-2-(3-pentyloxyimino)acetamido]-3-(1-N-fenylpyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 105 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(l-N-(pyridín-2-yl)pyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 106 = (7R)-7-[(metyltioacetyl)amino]-3-(l-N-fenylpyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 107 = (7R)-7-[(cyklopropylacetyl)amino]-3-(l-N-fenylpyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 108 = (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(cyklopropylmetyloxyiminoacetamido]-3-(l-N-fenylpyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 109 = (7R)-7-[(hexanoy)amino]-3-(l-N-fenylpyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 110 = (7R)-7-[(4-pyridyltioacetyl)amino]-3-(l-N-fenylpyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 111 = (7R)-7-[(2-furylacetyl)amino]-3-(l-N-fenylpyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 112 = (7R)-7-[(fenoxyacetyl)amino]-3-(l-N-fenylpyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 113 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(l-N-(3-nitrofenyl )pyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 114 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(l-N-(4-metoxyfenyl)pyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 115 = (7R)-7-[(2-ditolanylkarbonyl)amino]-3-(1-N-fe· nylpyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 116 = (7R)-7-[(2-tienylacetyl)amino]-3-(l-N-fenylpy· razol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 117 = (7R)-7-[ (fenylacetyl)amino]-3-(l-N-( 3-metoxyfenyl)pyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 118 = (7R)-7-[(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yltio)acetyl )amino]-3-(1-N-fenylpyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 119 = (7R)-7-[ (f enyltioacetyl) amino ]-3-( 1-N-f enylpyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 120 = (7R)-7-[(2-amino-l,3,4-tiadiazol-5-yltio)acetyl )amino]— 3 — (1-N-fenylpyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 121 = (7R)-7-[(2-(2-furyl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(1-N-fenylpyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 122 = (7R)-7-[(kyánmetyltioacetyl)amino]-3-(1-N-fenylpyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 123 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(l-N-(4-fluórfenyl )pyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 124 = (7R)-7-[((4-aminometylfenyl)acetyl)amino]-3- (2-izotiouróniummetylfenyltio) -3-cef em-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 125 = (7R)-7-[((N,N’-diizopropylizotiourônium)acetyl) amino ] -3- (2-izotiouróniummetylf enyltio) -3-cef em-4-karboxylát - sol s kyselinou trifluóroctovou, zlúčenina 126 = (7R)-7-[((metyltio)acetyl)amino]-3-(2-(N-amidino)izotiouróniummetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylát vnútorná soľ, zlúčenina 127 = (7R)-7-[(metyltioacetyl)amino]-3-(2-izotiouróniummetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylát - vnútorná sol, zlúčenina 128 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-guanidíniummetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylát - vnútorná soľ, zlúčenina 129 = (7R)-7-[(Z )-2-(aminotiazol)-4-yl)-2-(hydroxyimino )acetamido]-3-(2-izotiouróniummetylfenyltio) -3-cefem-4-karboxylát - vnútorná soľ, zlúčenina 130 = (7R)-7-[(Z)-2-(fenyl)-2-(hydroxyimino)acetamido ]-3-(1-N-fenylpyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 131 = (7R)-7-[ ((Z-2-chlórvinyl)tioacetyl)amino]-3-(1-N-fenylpyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 132 = (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-(pyrazol-1-yl)fenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina, zlúčenina 133 = (7R)-7-[(metyltioacetyl)amino]-3-(2-(N-amino)· izotiouróniummetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylát vnútorná soľ, zlúčenina 134 = (7R)-7-[(3-jódprop-l-yltioacetyl)amino]-3-(2·
-izotiouróniummetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylát
- vnútorná soľ, zlúčenina 135 = (7R) -7-[(metyltioacetyl)amino]-3-(2-guanidí niumfenyltio)-3-cefem-4-karboxylát - vnútorná soľ, zlúčenina 136 = (7R)-7-[(Z)-2-(fenyl)-2-(hydroxyimino)acetami do]-3-(2-izotiouróniummetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxy lát - vnútorná soľ, zlúčenina 137 = (7R)-7-[(2-guanidinoetyltio)acetyl)amino]-3
- (2-izotiouróniummetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylát soľ s kyselinou trifluóroctovou,
Vyhodnotenie antibakteriálneho pôsobenia in vivo
Zlúčeniny vykazujúce in vitro v porovnaní s referenčnými antibiotikami mimoriadnu účinnosť sa ďalej hodnotia na modele letálnej bakteremickej peritonitídy na myšiach.
Samiciam myší Swiss-Webster (Simonsen, Gilroy, Ca, USA) v skupinách po päť kusoch sa intraperitoneálne podá s desaťnásobným zvyšovaním dávky medzi jednotlivými skupinami bakteriálne inokulum. Tým sa umožní vypočítanie priemernej letálnej dávky (LDso) a LD1OO· Pre predbežné vyhodnotenie nového antibiotika sa myšiam intraperitoneálne podá titer LD1OO baktérií. Dvoma rovnakými dávkami podanými v čase aplikácie baktérií a o 2 hodiny neskôr sa myši v skupinách po desatich kusoch subkutánne ošetria, s dvojnásobným zvyšovaním dávky medzi jednotlivými skupinami, testovaným liečivom a antibiotikom so známou účinnosťou u myší a ludi (v tomto prípade ide o pozitívnu kontrolu). Myši sa pozorujú počas 72 hodín. Myši, ktoré sú nažive po 72 hodinách, sa považujú za dlhodobo prežívajúce. Celková dávka liečiva v mg/kg, ktorá ochráni 50 % myší v skupine pred smrťou, sa označí ako priemerná ochranná dávka (PDso). Hodnoty PDsq sa podobne stanovia pre rôzne patogény. Kvalitatívne konečné hodnoty pre nové liečivo sa potom porovnajú s hodnotami získanými pre referenčné antibiotiká.
Šesť desaťnásobných riedení inokula suspendovaného v 0,5 ml sterilizovaného 7 % žalúdočného mucínu ošípanéj (hog gastric mucin, Sigma) sa injikuje intraperitoneálne skupinám piatich myší. Kontrolnej skupine piatich myší sa aplikuje samotný mucín. Myši sa pozorujú počas 72 hodín. Myši, ktoré sú nažive po 72 hodinách, sa považujú za dlhodobo prežívajúce. Priemerná letálna dávka (LD ) a 100 % letálna dávka (LD ) sa stanovia probitovým testom.
Pre štúdium účinnosti antibiotika sa myšiam intraperitoneálne aplikujú bakteriálne titre, ktoré pre testovaný kmeň predstavujú LDioq. Dvoma rovnakými dávkami podanými v čase aplikácie baktérií a o 2 hodiny neskôr sa myši v skupinách po desiatich kusoch subkutánne ošetria, s dvojnásobným zvyšovaním dávky medzi jednotlivými skupinami, testovaným antibiotikom. Ďalšia skupina sa podobne ošetrí referenčným antibiotikom so známou účinnosťou u myší a ludí. Dávky liečiva sa môžu pohybovať od 0,01 do 512 mg/kg. Ak je liečivo zle rozpustné, použije sa na solubilizáciu liečiva povrchovo aktívne činidlo Tween 20 alebo propylénglykol. Zvieratá sa pozorujú počas 72 hodín. Vypočíta sa 50 % ochranná dávka (PDso) v mg/kg pomocou probitovej metódy. PDso je rovnaká ako 50 % účinná dávka (ED ) a 50 % kuratívna dávka (DC ). Vzorky krvi zo srdca všetkých zvierat, ktoré zomrú a z polovice myší, ktoré prežijú, sa kultivujú na infuzívnom agare (brain-heart infusion agar). Zvieratá, ktorým sa podala ochranná dávka testovaného liečiva sú nažive po 72 hodinách, hoci sa v priebehu pozorovacieho obdobia môžu javiť ako mierne choré až veľmi choré. Infikované placebo-ošetrené kontrolné myši a myši, ktorým sa podali neúčinné, t.j. nižšie dávky testovaného liečiva, vykazujú vysoký stupeň mortality. Väčšina z týchto myší uhynie počas 6 až 48 hodín. Myši, ktoré sú nažive po 72 hodinách, sa považujú za dlhodobo prežívajúce.
Čísla zlúčenín v nasledujúcich tabuľkách zodpovedajú číslam v tabuľkách týkajúcich sa stanovenia MIC. Uvedené údaje sa získali pri použití kmeňa S. aureus ATCC 13709, citlivého na methicilin.
| mortalita | ||||||
| : zlúčenina | vancomycin | 6 | 17 | 81 | 87 | |
| dávka | 16 mg/kg | 0Λ0 | 0/10 | ΟΛΟ | 2Λ0 | ΟΛΟ |
| 8 mg/kg | ΟΛΟ | 1Λ0 | ΟΛΟ | 5Λ0 | ΟΛΟ | |
| 4 mg/kg | 2Λ0 | 5Λ0 | 5/10 | 10/10 | 3/10 | |
| 2 mg/kg | 8Λ0 | 8/10 | 8Λ0 | 8Λ0 | 4Λ0 | |
| ED30 (mg/kg) | 2,81 | 3,65 | 3,41 | 8,46 | 1,89 | |
| MIC použitého kmeňa (pg/ml) | 1 | <0,5 | 0,125 | 0,125 | 0,06 |
| mortalita | |||||
| zlúčenina | vancomycin | cefotaxim | 6 | 41 | 88 |
| dávka 40 mg/kg | 1/10 | ||||
| 20 mg/kg | 4/10 | ||||
| 10 mg/kg | 2/10 | 3Λ0 | 1/10 | 0/10 | 0/10 |
| 5 mg/kg | 5/10 | 5/10 | 1/10 | 0/10 | 0/10 |
| 22 mg/kg | 5/10 | 8/10 | 4/10 | 0/10 | 0/10 |
| 1,25 mg/kg | 6/10 | 4/10 | 6/10 | 1/10 | |
| 0.625 mg/kg | 8/10 | 9/10 | 8/10 | 2/10 | |
| 0,3125 mg/kg | |||||
| ED50 (mg/kg) | 2,79 | 7,47 | 127 | 1,13 | 0,31 |
| interval 95% spoľahlivosti | 0,79-4,80 | 221 -12.04 | 0,83-2.31 | 0,81 -1,45 | 0,12 - 0,74 |
| MIC použitého kmeňa (gg/ml) | 1 | 2 | 0,03 | 0,06 | 025 |
| mortalita | |||||
| zlúčenina | 89 | 97 | 101 | 103 | 104 |
| dávka 40 mg/kg | |||||
| 20 mg/kg | |||||
| 10 mg/kg | 8/10 | 0/10 | 0Λ0 | 9/10 | |
| 5 mg/kg | 8/10 | 0Λ0 | 0/10 | 5Λ0 | 8Λ0 |
| 22 mg/kg | 9/10 | 2/10 | 0Λ0 | 7Λ0 | 8Λ0 |
| 125 mg/kg | 9/10 | 3/10 | 2/10 | 7Λ0 | 10/10 |
| 0,625 mg/kg | 9/10 | 5Λ0 | 5/10 | 7/10 | 6Λ0 |
| 0,3125 mg/kg | 8Λ0 | ||||
| EDJ0 (mg/kg) | >10 | 0,74 | 0,65 | 2,67 | >10 |
| interval 95% spoľahlivosti | — | 0,39 -1,08 | 0,36-0,94 | 1,13-421 | — |
| MIC použitého kmeňa | 02 | 0,062 | 0,125 | 0,125 | 02 |
| (pg/ml) |
| mortalita | |||||
| zlúčenina j | 102 | 106 | 115 | 108 | 110 |
| dávka 40 mg/kg | |||||
| 20 mg/kg | |||||
| 10 mg/kg | 0/10 | 10/10 | 0/10 | ||
| 5 mg/kg | 0/10 | 4/10 | 10/10 | 6/10 | |
| 2.5 mg/kg | 5/10 | 1/10 | 7/10 | 9/10 | 8/10 |
| 1,25 mg/kg | 7/10 | 2/10 | 9/10 | 8/10 | 7/10 |
| 0.625 mg/kg | 8/10 | 6/10 | 8/10 | 9/10 | 8/10 |
| 0.3125 mg/kg | 10/10 | 9/10 | |||
| 0.1562 mg/kg | 9/10 | ||||
| ED„0 (mg/kg) | 1,75 | 0,72 | 3,04 | >10 | 3,45 |
| interval 95% spoľahlivosti | 1,12-2,38 | 0,44-1,00 | 1,73-4.34 | — | 1258 - 5,32 |
| MIC použitého kmeňa (pg/ml) | 0,125 | 0,125 | 0,25 | Oj | 0,25 |
| mortalita | |||||
| zlúčenina | 107 | 118 | 119 | 122 | 125 |
| dávka 40 mg/kg | |||||
| 20 mg/kg | |||||
| 10 mg/kg | 0/10 | 2/10 | 0/10 | 7/10 | |
| 5 mg/kg | 0/10 | 4/10 | 8/10 | 0/10 | 4/9 |
| 2 j mg/kg | 5/10 | 8/10 | 7/10 | 0Λ0 | 7Λ0 |
| 1,25 mg/kg | 6/10 | 6/10 | 10/10 | 6Λ0 | 10/10 |
| 0,625 mg/kg | 8/10 | 8/10 | 9/10 | 8Λ0 | 9/10 |
| 0,3125 mg/kg | 10/10 | ||||
| 0,1562 mg/kg | |||||
| EDS0 (mg/kg) | lj8 | 3,38 | >5 | 1,13 | >10 |
| interval 95% spoľahlivosti | 0,99-2.17 | 1,10-5,66 | — | 0,81 -1,45 | — |
| MIC použitého kmeňa (pg/ml) | 0,125 | 0,06 | 0,25 | 0,125 | — |
| mortalita | ||||
| zlúčenina | 127 | 130 | 131 | 137 |
| dávka 40 mg/kg | ||||
| 20 mg/kg | ||||
| 10 mg/kg | 6/10 | 0/10 | ||
| 5 mg/kg | 1/10 | 6/10 | 0/10 | |
| 22 mg/kg | 2/10 | 9/10 | 4/10 | |
| 1,25 mg/kg | 4/10 | 7/10 | 7/10 | |
| 0,625 mg/kg | 5/10 | 10/10 | 9/10 | 6/10 |
| 0,3125 mg/kg | 6/10 | 5/10 | ||
| 0,1562 mg/kg | 7/10 | |||
| 0,0781 mg/kg | 9/10 | |||
| 0,0391 mg/kg | 8/10 | |||
| ED:o (mg/kg) | 029 | >10 | 1.73 | 0.75 |
| interval 95% spoľahlivosti | 0,11-1.07 | — 1.18 - 227 | 0-1,75 | |
| MIC použitého kmeňa ^g/ml) | — | 0,125 | 0,06 | 0,06 |
Vynález ilustrujú nasledujúce konkrétne príklady, ktorými sa však rozsah vynálezu v žiadnom smere neobmedzuje.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Benzhydrylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-bifenyltio)-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
K roztoku 760 mg (1,2 mmol) benzhydrylesteru (7R)-7[ (f enylacetyl) amino ] -3-trif luórmetánsulf onyloxy-3-cef em-4-karboxylovej kyseliny v 12 ml suchého dimetylformamidu sa za miešania pri teplote -60 °C v atmosfére dusíka pridá roztok nátrium-4-fenylbenztiolátu v 3 ml dimetylformamidu, pripraveného z 320 mg (1,56 mmol) 4-fenylbenénztiolu a 1,2 ml 1 M roztoku (1,2 mmol) nátrium-hexametyléndisilazidu v tetrahydrofuráne. Po 25 minútach sa reakcia ukončí pridaním 1 ml vodného 10 % roztoku chloridu amónneho a 120 ml vody. Výsledný mliečne zakalený roztok sa extrahuje trikrát vždy 50 ml dichlórmetánu a trikrát vždy 50 ml 10 % etylacetátu v hexáne. Organické extrakty sa vysušia nad síranom sodným a prefiltrujú a rozpúšťadlo sa odstráni na rotačnej odparke. Surový produkt sa chromatograficky vyčistí na silikagéle (chromátotron, 4 mm doska, 5 % etylacetát v hexáne a potom 0,25 % metanol v dichlórmetáne) , čím sa získa 450 mg (56 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
^-H-NMR (deuterochloroform) - hodnoty 5: 3,17 (d, 1H, J = 18), 3,31 (d, 1H, J = 17), 3,63 (d, 1H, J = 16), 3,69 (d, 1H, J = 16), 5,01 (d, 1H, J = 4), 5,79 (dd, 1H, J = 4,9), 6,06 (d, 1H, J = 9), 7,00 (s, 1H), 7,2 - 7,7 (m, 25H)
Príklad 2
Benzhydrylester (7R) -7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-brómfenyltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
K dôkladne miešanej suspenzii 190 mg (0,30 mmol) benzhydrylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-trifluórmetánsulfonyloxy-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny v 20 ml suchého dimetylformamidu sa pri teplote -78 ’C v atmosfére dusíka pridá suspenzia nátrium-4-brómbenzéntiolátu v 5 ml tetrahydrofuránu, pripraveného z 60 mg (0,33 mmol) 4-brómbenzéntiolu a 0,30 ml 1 M roztoku (0,30 mmol) nátrium-hexametyldisilazidu v tetrahydrofuráne. Po 1 hodine sa reakcia ukončí pridaním 3 ml vodného 5 % roztoku dichloridu amónneho. Výsledná zmes sa extrahuje trikrát vždy 25 ml dichlórmetánu a extrakty sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí na rotačnej odparke. Surový produkt sa chromatograficky vyčistí na silikagéle (chromatotron, 2 m doska, 0,25 % metanol v dichlórmetáne), čím sa získa 85 mg (42 % zlúčeniny uvedenej v názve.
XH-NMR (deuterochloroform) - hodnoty δ: 3,10 (d, 1H,
J = 18), 3,28 (d, 1H, J = 17), 3,63 (d, 1H, J = 16), 3,69 (d,
1H, J = 16), 5,00 (d, 1H, J = 4), 5,81 (dd, 1H, J = 4,9), 6,07 (d, 1H, J = 9), 6,98 (s, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 20H)
V podstate rovnakými spôsobmi ako sú opísané v príkladoch 1 a 2 sa získajú zlúčeniny podľa vynálezu uvedené nižšie v príkladoch 3 až 14.
Príklad 3
Benzhydrylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-jódfenyltio)-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným postupom ako v príklade 1 s tým, že sa použije nátrium-4-jódfenyltiolát.
Príklad 4
Benzhydrylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[2-bróm-4-(fenyl )fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným postupom ako v príklade 1 s tým, že sa použije nátrium-2-bróm-4-(fenyl )fenyltiolát.
Príklad 5
Benzhydrylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[2-fenyl-4-brómfenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným postupom ako v príklade 1 s tým, že sa použije nátrium-2-fenyl-4-brómfenyltiolát.
Príklad 6
Benzhydrylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(3-jódfenyltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Ί4
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným postupom ako v príklade 1 s tým, že sa použije nátrium-3-jódfenylacetát.
Príklad 7
Benzhydrylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2,4-dichlórfenyltio)-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným postupom ako v príklade 1 s tým, že sa použije nátrium-2,4-dichlórfenyltiolát.
Príklad 8
Benzhydrylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[4-(2-imidazolyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným postupom ako v príklade 1 s tým, že sa použije nátrium-4-( 2-imidazolyl)fenyltiolát.
Príklad 9
Benzhydrylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(dibenzofurán-3-yltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným postupom ako v príklade 1 s tým, že sa použije nátrium-dibenzofurán-3-tiolát.
Príklad 10
Benzhydrylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(dibenzofuranyl-2-yltio)-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným postupom ako v príklade 1 s tým, že sa použije nátrium-dibenzofurán-275
-tiolát.
Príklad 11
Benzhydrylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino] -3- (dibenzofurán-1-yltio)-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným postupom ako v príklade 1 s tým, že sa použije nátrium-dibenzofurán-1-tiolát.
Príklad 12
Benzhydrylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(dibenzofurán-4-yltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným postupom ako v príklade 1 s tým, že sa použije nátrium-dibenzofurán-4-tiolát.
Príklad 13
Benzhydrylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[6-(hydroxymetyl)dibenzofurán-3-yltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným postupom ako v príklade 1 s tým, že sa použije nátrium-6-(hydroxymetyl)dibenzofurán-3-tiolát.
Príklad 14
Benzhydrylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[7-(hydroxymetyl)dibenzofurán-3-yltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným postupom ako v príklade 1 s tým, že sa použije nátrium-7-(hydroxymetyl)dibenzofurán-3-tiolát.
Príklad 15
4-metoxybenzylester (7R)—7—[(fenylacetyl)amino]-3-(2-bifenyltio)-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
K roztoku 700 mg (1,2 mmol) 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-trifluórmetánsulfonyloxy-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny v 12 ml suchého dimetylformamidu sa za miešania pri teplote -60 ’C v atmosfére dusíka pridá roztok nátrium-2-fenylbenzéntiolátu v 3 ml dimetylformamidu, pripraveného z 320 mg (1,56 mmol) 2-fenylbenzéntiolu a 1,2 ml 1 M roztoku (1,2 mmol) nátrium-hexametyldisilazidu v tetrahydrofuráne. Po 25 minútach sa reakcia ukončí pridaním 1 ml vodného 10 % roztoku chloridu amónneho a 120 ml vody. Výsledný mliečne zakalený roztok roztok sa extrahuje trikrát vždy 50 ml dichlórmetánu a trikrát vždy 50 ml 10 % etylacetátu v hexáne. Organické extrakty sa vysušia nad síranom sodným a prefiltrujú a rozpúšťadlo sa odstráni na rotačnej odparke. Surový produkt sa chromatograficky vyčistí na silikagéle (chromatotron, 4 mm doska, 5 % etylacetát v hexáne a potom 0,25 % metanol v dichlórmetáne), čím sa získa 450 mg (56 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
V podstate rovnakými spôsobmi ako sú opísané v príklade 15 sa získajú zlúčeniny podľa vynálezu uvedené nižšie v príkladoch 16 až 32.
Príklad 16
4-metoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[2-(4-kyánfenyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným postupom ako v príklade 15 s tým, že sa použije nátrium-2-(4-kyánfenyl)fenyltiolát.
Príklad 17
4-metoxybenzylester (7R) -7-[ (fenylacetyl)amino] -3-[2,3-dichlórfenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným postupom ako v príklade 15 s tým, že sa použije nátrium-2,3-dichlórfenyltiolát.
Príklad 18
4-metoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[2,5-dichlórfenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným postupom ako v príklade 15 s tým, že sa použije nátrium-2,5-dichlórfenyltiolát.
Príklad 19
4-metoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-bróm-5-fluórfenyltio)-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným postupom ako v príklade 15 s tým, že sa použije nátrium-2-bróm-5-fluórfenyltiolát.
Príklad 20
4-metoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-brómfenyltio)-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným postupom ako v príklade 15 s tým, že sa použije nátrium-2-brómfenyltiolát.
Príklad 21
4-metoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-chlórfenyltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným postupom ako v príklade 15 s tým, že sa použije nátrium-4-chlórfenyltiolát.
Príklad 22
4-metoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[4-(etoxykarbonyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným postupom ako v príklade 15 s tým, že sa použije nátrium-2-(4-etoxykarbonylfenyltiolát.
Príklad 23
4-metoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[2-(etoxykarbonyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným postupom ako v príklade 15 s tým, že sa použije nátrium-2-(etoxykarbonyl )fenyltiolát.
Príklad 24
4-metoxybenzylester (7R)-7-[ (fenylacetyl)amino]-3-[2-jódfenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným postupom ako v príklade 15 s tým, že sa použije nátrium-2-jódfenyltiolát.
Príklad 25
4-metoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[2-chlórfenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným postupom ako v príklade 15 s tým, že sa použije nátrium-2-chlórfenyltiolát.
Príklad 26
4-metoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[4-bróm-3-(trifluórmetoxy)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným postupom ako v príklade 15 s tým, že sa použije nátrium-4-bróm-3-(trifluórmetoxy)fenyltiolát.
Príklad 27
4-metoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[[4-(2-imidazolyl)metyl]fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným postupom ako v príklade 15 s tým, že sa použije kálium-4-[(2-imidazolyl)metyl]fenyltiolát.
Príklad 28
4-metoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[[4-(l-metyl-2-imidazolyl)metyl]fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným postupom ako v príklade 15 s tým, že sa použije kálium-4-[(l-metyl-2-imidazolyl)metyl]fenyltiolát.
Príklad 29
4-metoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[2-fluór-4-(fenyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným postupom ako v príklade 15 s tým, že sa použije kálium-2-fluór-4-(fe80 nyl)fenyltiolát.
Príklad 30
4-metoxybenzylester (7R)—7—[(fenylacetyl)amino]-3-[3-(2-tienyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným postupom ako v príklade 15 s tým, že sa použije nátrium-3-(2-tienyl)fenyltiolát.
Príklad 31
4-metoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[3,4-dichlórf enyltio]-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným postupom ako v príklade 15 s tým, že sa použije nátrium-3,4-dichlórfenyltiolát.
Príklad 32
4-metoxybenzylester (7R)—7—[(2-tienylacetyl)amino]-3-[5-bróm-4-(l-metyl-2-imidazolyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným postupom ako v príklade 15 s tým, že sa použije 4-metoxybenzylester (7R)-7-[(2-tienylacetyl)amino]-3-trifluórmetánsulfonyloxy-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny a nátrium-5-bróm-4-(l-metyl-2-imidazolyl)fenyltiolát.
Príklad 33
Benzhydrylester (7R)-7-amino-3-(2-brómfenyltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
K roztoku 812 mg (1,21 mmol) benzhydrylesteru (7R)-7-(fenylacetyl )amino-3-(2-brómfenyltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny a 195 μΐ (2,42 mmol) pyridínu v 5 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 ”C pomaly pridá roztok 403 mg (1,94 mmol) chloridu fosforečného v 9 ml dichlórmetánu. Po 15 minútach sa pri teplote 0 ’C naraz pridá 1,1 ml (12,1 mmol) izobutylalkoholu. Zmes sa zriedi 20 ml dichlórmetánu a premyje sa 20 ml 5 % vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni na rotačnej odparke. Zvyšok sa podrobí veľmi rýchlej chromatografii na silikagéle pri použití 33 % až 50 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla, čím sa získa 300 mg (45 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 34
4-metoxybenzylester (7R)-7-amino-3-(2-jódfenyltio)-3-cefem-4karboxylovej kyseliny
K zmesi 850 mg (1,21 mmol) 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-(fenylacetyl)amino-3-(2-jódfenyltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny a 195 μΐ (2,42 mmol) pyridínu v 5 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 ’C pomaly pridá roztok 403 mg (1,94 mmol) chloridu fosforečného v 9 ml dichlórmetánu. Po 15 minútach sa pri teplote 0 ’C naraz pridá 1,1 ml (12,1 mmol) izobutylalkoholu. Zmes sa zriedi 20 ml dichlórmetánu a premyje sa 20 ml 5 % vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni na rotačnej odparke. Zvyšok sa podrobí veľmi rýchlej chromatografii na silikagéle pri použití 33 % až 50 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla, čím sa získa 300 mg (50 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
V podstate rovnakými spôsobmi ako sú opísané v príkladoch a 34 sa získajú zlúčeniny podľa vynálezu uvedené nižšie v príkladoch 35 až 50.
Príklad 35
Benzhydrylester (7R)-7-amino-3- (4-bifenyltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Použije sa postup z príkladu 33, s tým, že sa použije benzhydrylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-bifenyltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny.
Príklad 36
Benzhydrylester (7R)-7-amino-3-[4-(2-imidazolyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
Použije sa postup z príkladu 33, s tým, že sa použije benzhydrylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[4-(2-imidazolyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny.
Príklad 37
Benzhydrylester (7R)-7-amino-3-[3-bróm-4-(fenyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Použije sa postup z príkladu 33, s tým, že sa použije benzhydrylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]—3—[3-bróm-4-(fenyl ) f enyltio] -3-cef em-4-karboxylove j kyseliny.
Príklad 38
Benzhydrylester (7R)-7-amino-3-[(2-trifluórmetoxy)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Použije sa postup z príkladu 33, s tým, že sa použije benzhydrylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[(2-trifluórmetoxy)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny.
Príklad 39
Benzhydrylester (7R)-7-amino-3-(dibenzofurán-2-yltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Použije sa postup z príkladu 33, s tým, že sa použije benzhydrylester (7R) -7-[(fenylacetyl)amino] -3 - (dibenzofurán-2-yltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny.
Príklad 40
Benzhydrylester (7R) -7-amino-3-[4-(2-tienyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
Použije sa postup z príkladu 33, s tým, že sa použije benzhydrylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[4-(2-tienyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny.
Príklad 41
4-metoxybenzylester (7R)-7-amino-3-[(6-chlórmetyl)dibenzofurán-2-yltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Použije sa podobný postup ako v príklade 33, s tým, že sa použije 4-metoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[(6-hydroxymetyl)dibenzofurán-2-yltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny v prítomnosti druhého ekvivalentu chloridu fosforečného a pyridínu.
Príklad 42
4-metoxybenzylester (7R)-7-amino-3-[(7-chlórmetyl)dibenzofurán-3-yltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Použije sa podobný postup ako v príklade 33, s tým, že sa použije 4-metoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[(7-hydroxymetyl)dibenzofurán-3-yltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny v prítomnosti druhého ekvivalentu chloridu fosforečného a pyridínu.
Príklad 43
4-metoxybenzylester (7R)-7-amino-3-(2,5-dichlórfenyltio)-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
Použije sa podobný postup ako v príklade 33, s tým, že sa použije 4-metoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2,5-dichlórfenyltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny.
Príklad 44
4-metoxybenzylester (7R)-7-amino-3-[4-(2-oxazolylmetyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
Použije sa podobný postup ako v príklade 33, s tým, že sa použije 4-metoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[4-(2-oxazolylmetyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny.
Príklad 45
4-metoxybenzylester (7R)-7-amino-3-[4-(1-imidazolylmetyl)f enyltioJ-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Použije sa podobný postup ako v príklade 33, s tým, že sa použije 4-metoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[4-(1-imidazolylmetyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny.
Príklad 46
4-metoxybenzylester (7R)-7-amino-3-[4-(1-imidazolylmetyl)f enyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Použije sa podobný postup ako v príklade 33, s tým, že sa použije 4-metoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[4-(1-imidazolylmetyl)fenyltio)]-3-cef em-4-karboxylovej kyseliny.
Príklad 47
4-metoxybenzylester (7R)-7-amino-3-[2-bróm-4-(etoxykarbonyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
Použije sa podobný postup ako v príklade 33, s tým, že sa použije 4-metoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[2-bróm-4-(etoxykarbonyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny.
Príklad 48
4-metoxybenzylester (7R) -7-amino-3-[4-(2-tiazolyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Použije sa podobný postup ako v príklade 33, s tým, že sa použije 4-metoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[4-(2-tiazolyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny.
Príklad 49
4-metoxybenzylester (7R)-7-amino-3-[4-(kyánamido)fenyltio)]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Použije sa podobný postup ako v príklade 33, s tým, že sa použije 4-metoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[4-(kyánamido)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny.
Príklad 50
4-metoxybenzylester (7R)-7-amino-3-[4-(2-furyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
Použije sa podobný postup ako v príklade 33, s tým, že sa použije 4-metoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[4-(2-furyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny.
Príklad 51
Benzhydrylester (7R)-7-[[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(syn-metoxyimino )acetyl]amino]-3-(4-brómfenyltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
K roztoku 40 mg (0,20 mmol) 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2(syn-metoxyimino)octovéj kyseliny a 27 mg (0,20 mmol) l-hydroxybenzotriazolu v 2 ml dimetylformamidu sa pridá 45 mg (0,22 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Zmes sa mieša počas 15 minút a potom sa pridá roztok 110 mg (0,20 mmol) benzhydrylesteru (7R)-7-amino-3-(2-brómfenyltio)-3-cefem-4-karboxylove j kyseliny v 1,5 ml dimetylformamidu. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc a roztrepe sa medzi 20 ml 20 % hexánu v etylacetáte a 50 ml vody. Organická vrstva sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni na rotačnej odparke. Surový produkt sa podrobí chromatografii na silikagéle pri použití 30 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla, čím sa získa 74 mg (50 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
Pri použití v podstate rovnakého postupu ako v príklade 51 sa dajú podobne pripraviť zlúčeniny z nasledujúcich príkladov 52 až 82.
Príklad 52
Benzhydrylester (7R)-7-[[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(syn-metoxyimino)acetyl]amino]-3-(bifenyltio)-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
Použije sa postup z príkladu 51, s tým, že reaktantmi sú 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(syn-metoxyimino)octová kyselina a benzhydrylester (7R)-7-amino-3-(bifenyltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny.
Príklad 53
Benzhydrylester (7R)-7-[[2-(2-amino-4-tiazolyl-2-(syn-hydroxy87 imono) acetyl ] amino ] -3- (bif enyltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Použije sa postup z príkladu 51, s tým, že reaktantmi sú 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(syn)hydroxyimino)octová kyselina a benzhydrylester (7R)-7-amino-3-(bifenyltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny.
Príklad 54
4-metoxybenzylester (7R)-7-[[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(syn-hydroxyimino)acetyl]amino]-3-(2-jódfenyltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Použije sa postup z príkladu 51, s tým, že reaktantmi sú 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(syn-hydroxyimino)octová kyselina a 4-metoxybenzylester (7R)-7-amino-3-(2-jódfenyltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny.
Príklad 55
4-metoxybenzylester (7R)-7-[[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(syn-hydroxyimino)acetyl]amino]-3-[4-(etoxykarbonyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Použije sa postup z príkladu 51, s tým, že reaktantmi sú 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(syn-hydroxyimino)octová kyselina a 4-metoxybenzylester (7R)-7-amino-3-[4-(etoxykarbonyl)fenyltio ]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny.
Príklad 56
4-metoxybenzylester (7R)-7-[[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[syn-(terc.butoxy)karbonylmetoxyimino]acety]amino]-3-[4-(2-tienyl) -f enyltio ] -3-cef em-4-karboxy love j kyseliny
Použije sa postup z príkladu 51, s tým, že reaktantmi sú
2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[syn-(terc.butoxy)karbonylmetoxyimi88 no]octová kyselina a 4-metoxybenzylester (7R)-7-amino-3-[4-(2-tienyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny.
Príklad 57
4-metoxybenzylester (7R)-7-[[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(syn-(terc.butoxy)karbonylmetoxyimino)acetyl]amino]-3-[4-(2-furyl) · fenyltio)-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
Použije sa postup z príkladu 51, s tým, že reaktantmi sú 2- (2-amino-4-tiazolyl) -2- [ syn- (terc. butoxykarbonylmetoxyimino ] octová kyselina a 4-metoxybenzylester (7R)-7-amino-3-[4-(2-fu-ryl)fenyltio)]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny.
Príklad 58
4-metoxybenzylester (7R)-7-[[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(syn-2-fluóretoxyimino)acetyl]amino]-3-(2-jódfenyltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Použije sa postup z príkladu 51, s tým, že reaktantmi sú 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(syn-2-fluóretoxyimino)octová kyselina a 4-metoxybenzyléster (7R)-7-amino-3-(2-jódfenyltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny.
Príklad 59
Benzhydrylester (7R)-7-[(2-tienylacetyl)amino]—3—[6—(chlórmetyl)dibenzofurán-3-yltio]-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
Použije sa postup z príkladu 51, s tým, že reaktantmi sú 2-tienylacetylchlorid-pyridín a benzhydrylester (7R)-7-amino-3-[6-(chlórmetyl)dibenzofurán-3-yltio)]-3-cefem-4-karboxylové j kyseliny.
Príklad 60
Benzhydrylester (7R)-7-[[2-tienylacetyl)amino]-3-[6-(chlórme89 tyl)dibenzofurán-l-yltio]-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
Použije sa postup z príkladu 51, s tým, že reaktantmi sú 2-tienylacetylchlorid-pyridín a benzhydrylester (7R)-7-amino-3-[6-(chlórmetyl)dibenzofurán-l-yltio]-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny.
Príklad 61
4-metoxybenzylester (7R)-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)acetyl]amino ]-3-(2-brómfenyltio)-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
Použije sa postup z príkladu 51, s tým, že reaktantmi sú (2-amino-4-tiazolyl)octová kyselina a 4-metoxybenzylester (7R)-7-amino-3-(2-brómfenyltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny.
Príklad 62
4-metoxybenzylester (7R)-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)acetyl]amino ]-3-(2-jódfenyltio)-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
Použije sa postup z príkladu 51, s tým, že reaktantmi sú (2-amino-4-tiazolyl)octová kyselina a 4-metoxybenzylester (7R)-7-amino-3-(2-jódfenyltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny.
Príklad 63
4-metoxybenzylester (7R)-7-[(2-furylacetyl)amino]-3-[4-(2-oxazolylmetyl)fenyltio]-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
Použije sa postup z príkladu 51, s tým, že reaktantmi sú 2-furyloctová kyselina a 4-metoxybenzylester (7R)-7-amino-3-[4-(2-oxazolylmetyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny.
Príklad 63a
Benzhydrylester (7R)-7-[(2-furylacetyl)amino]-3-[4-(2-imidazolylmetyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
Použije sa postup z príkladu 51, s tým, že reaktantmi sú 2-(furyloctová kyselina a benzhydrylester (7R)-7-amino-3-[4-(2-imidazolylmetyl)fenyltio)]-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny.
Príklad 64
Benzhydrylester (7R)-7-[(4-brómfenylacetyl)amino]-3-[dibenzofurán-3-yltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Použije sa postup z príkladu 51, s tým, že reaktantmi sú 4-brómfenylacetylchlorid a benzhydrylester (7R)-7-amino-3-[dibenzofurán-3-yltio)]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny.
Príklad 65
Benzhydrylester (7R)-7-[(2-jódfenylacetyl)amino]-3-[2-brómfenyltio]-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
Použije sa postup z príkladu 51, s tým, že reaktantmi sú 4-jódfenylacetylchlorid a benzhydrylester (7R)-7-amino-3[2-brómfenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny.
Príklad 66
4-metoxybenzylester (7R)-7-[[(2-jódfenyltio)acetyl]amino]-3-[2-jódfenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Použije sa postup z príkladu 51, s tým, že reaktantmi sú (jódfenyltio)octová kyselina a 4-metoxybenzylester (7R)-7-amino-3-[2-jódfenyltio]-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny.
Príklad 67
4-metoxybenzylester (7R)-7-[[(2-jódfenyltio)acetyl]amino]-3-(bifenyltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Použije sa postup z príkladu 51, s tým, že reaktantmi sú (2-jódfenyltio)octová kyselina a 4-metoxybenzylester (7R)-7-amino-3-(bifenyltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny.
Príklad 68
4-metoxybenzylester (7R)-7-[[(trifluórmetyltio)acetyl]amino]-3-[4-(2-oxazolyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Použije sa postup z príkladu 51, s tým, že reaktantmi sú (trifluórmetyltio)octová kyselina a 4-metoxybenzylester (7R)-7-amino-3-[4-(2-oxazolyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny.
Príklad 69
4-metoxybenzylester (7R)-7-[[(trifluórmetyltio)acetyl]amino]-3-[2-bróm-4-(etoxykarbonyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Použije sa postup z príkladu 51, s tým, že reaktantmi sú (trifluórmetyltio)octová kyselina a 4-metoxybenzylester (7R)-7-amino-3-[2-bróm-4-(etoxykarbonyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny.
Príklad 70
Benzhydrylester (7R)-7-[[2-(2-furyl)-2-(syn-metoxyimino)acetyl )amino]-3-(2-brómfenyltio)-3-cefem-4—karboxylovéj kyseliny
Použije sa postup z príkladu 51, s tým, že reaktantmi sú 2-(2-furyl)-2-(syn-metoxyimino)octová kyselina a benzhydrylester (7R)-7-amino-3-(2-brómfenyltio)-3-cefem-4-karboxylo92 vej kyseliny.
Príklad 71
Benzhydrylester (7R) —7—[[-2-(2-furyl)-2-(syn-metoxyimino)acetyl ]amino]-3-(dibenzofurán-2-yltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Použije sa postup z príkladu 51, s tým, že reaktantmi sú 2-(2-furyl)-2-(syn-metoxyimino)octová kyselina a benzhydrylester (7R)-7-amino-3-(dibenzofurán-2-yltio)-3-cef em-4-karboxylové j kyseliny.
Príklad 72
Benzhydrylester (7R)-7-[[2-(2-furyl)-2-(syn-metoxyimino)acetyl ]amino]-3-[4-(l-metyl-2-imidazolyl)fenyltio)]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Použije sa postup z príkladu 51, s tým, že reaktantmi sú 2-(2-furyl)-2-(syn-metoxyimino)octová kyselina a benzhydrylester (7R)-7-amino-3-[4-(l-metyl-2-imidazolyl)fenyltio)]-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny.
Príklad 73
Benzhydrylester (7R)-7-[[-2-(2-furyl)-2-(syn-metoxyimino)acetyl ] amino ] - 3 - [ 6 - (hydroxymetyl) dibenzof urán) - 3 -y It io) ] - 3 -cef em-4-karboxylovéj kyseliny
Použije sa postup z príkladu 51, s tým, že reaktantmi sú 2—(2-furyl)-2-(syn-metoxyimino)octová kyselina a benzhydrylester (7R)-7-amino-3-[6-(hydroxymetyl Jdibenzof urán)-3-yltio)]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny.
Príklad 74
Benzhydrylester (7R)-7-[(D-fenylglycyl)amino]-3-(dibenzofurán93
-1-yltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví reakciou D-fenylglycylchlorid-hydrochloridu a benzhydrylesteru (7R)-7-amino-3-(dibenzofurán-l-yltio)]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny, v prítomnosti tetrahydrofuránu a vodného hydrogénuhličitanu sodného.
Príklad 75
Benzhydrylester (7R)-7-[(D-fenylglycyl)amino]-3-(dibenzofurán-2-yltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví reakciou D-fenylglycylchlorid-hydrochloridu a benzhydrylesteru (7R)-7-amino-3-(dibenzofurán-2-yltio)]-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny v prítomnosti tetrahydrofuránu a vodného hydrogénuhličitanu sodného.
Príklad 76
Benzhydrylester (7R)-7-[(D-fenylglycyl)amino]-3-(dibenzofurán-3-yltio)-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví reakciou D-fenylglycylchlorid-hydrochloridu a benzhydrylesteru (7R)-7-amino-3-(dibenzofurán-3-yltio)]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny v prítomnosti tetrahydrofuránu a vodného hydrogénuhličitanu sodného.
Príklad 77
4-metoxybenzylester (7R)-7-[(D-(2-formyloxy)fenylacetyl)amino]-3-[4-(2-furyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Použije sa postup z príkladu 51, s tým že reaktantmi sú
D-(formyloxy)fenyloctová kyselina a 4-metoxybenzylester (7R)-7-amino-3-[4-(2-furyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyse94 liny.
Príklad 78
4-metoxybenzylester (7R)-7-[(kyánacetyl)amino]-3-[3-(imidazolylmetyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
Použije sa postup z príkladu 51, s tým že reaktantmi sú kyánoctová kyselina a 4-metoxybenzylester (7R)-7-amino-3-[3-(imidazolylmetyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny.
Príklad 79
4-metoxybenzylester (7R)-7-[(kyánacetyl)amino]-3-[3-dibenzotién-l-yltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Použije sa postup z príkladu 51, s tým že reaktantmi sú kyánoctová kyselina a 4-metoxybenzylester (7R)-7-amino-3-[3-dibenzotién-l-yltio]-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny.
Príklad 80
4-metoxybenzylester (7R)-7-[(kyánacetyl)amino]-3-[4-(trifluórmetyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným postupom ako v príklade 51, s tým že reaktantmi sú kyánoctová kyselina a 4-metoxybenzylester (7R)-7-amino-3-[4-(trifluórmetyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny.
Príklad 81
4-metoxybenzylester (7R)—7—[(a-[D-4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazínkarboxamido]-α-fenylacetyl)amino]-3-[2-jód-4-(kyánamido)-fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví reakciou a-[D-4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazínkarboxamido]-α-fenylacetylchloridu a 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-amino-3-[2-jód-4-(kyánamido)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny, v prítomnosti tetrahydrof uránu a vodného hydrogénuhličitaniu sodného.
Príklad 82
4-metoxybenzylester (7R)-7-[(a-[D-4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazínkarboxamido]-α-fenylacetyl)amino] -3- [dibenzofurán-3-yltio]-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví reakciou a-[D-4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazínkarboxamido]-a-fenylacetylchloridu a 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-amino-3-[dibenzofurán-3-yl-tio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny, v prítomnosti tetrahydrofuránu a vodného hydrogénuhličitaniu sodného.
Príklad 83
Benzhydrylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[6-(chlórmetyl)dibenzofurán-3-yltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví reakciou benzhydrylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[6-(hydroxymetyl)dibenzofurán-3-yltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny s 1,1 ekvivalentu tionylchloridu a pyridínu v metylénchloride pri teplote 0 ’C.
Pomocou v podstate rovnakého postupu ako v príklade 83 sa podobne pripravia zlúčeniny s nasledujúcich príkladov 84 až 88.
Príklad 84
4-metoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[7-(chlórmetyl )dibenzofurán-3-yltio]-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví reakciou
4-metoxybenzylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[7-(hydro96 xymetyl)dibenzofurán-3-yltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny s 1,1 ekvivalentu tionylchloridu a pyridínu v metylénchloride pri teplote 0 ’C.
Príklad 85
4-metoxybenzylester (7R)-7-[(2-furylacetyl)amino]-3-[7-(chlórmetyl )dibenzofurán-3-yltio]-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví reakciou 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-[(2-furylacetyl)amino]-3-[7-(hydroxymetyl ) dibenzofurán-3-yltio] -3-cef em-4-karboxy love j kyseliny s 1,1 ekvivalentu tionylchloridu a pyridínu v metylénchloride pri teplote 0 ’C.
Príklad 86
4-metoxybenzylester (7R)-7-[2-(2-tienylacetyl)-2-(syn-metoxyimino)acetyl)amino] -3-[4-[4'-(chlórmetyl)fenyl]fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví reakciou 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-[(2-tienylacetyl)amino]-3-[4-[4'-(hydroxymetyl)fenyl]fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny s 1,1 ekvivalentu tionylchloridu a pyridínu v metylénchloride pri teplote 0 ’C.
Príklad 87
4-metoxybenzylester (7R)-7-[[(2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(syn-2-f luóretoxyimino) acetyl ] amino ] -3- [ 4- (chlórmetyl) f enyltio ] -3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví reakciou 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-[[2-(2-amino-4-tiazolyl-2-(syn-2-fluóretoxyimino ) acetyl) amino ] -3- [ 4- (hydroxymetyl) f enyltio ] -3-cef em-4-karboxylovej kyseliny s 1,1 ekvivalentu tionylchloridu a pyridínu v metylénchloride pri teplote 0 ’C.
Príklad 88
4-metoxybenzylester (7R)-7-[a-[D-4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazínkarboxamido ] -α-f enylacetyl) amino ] -3- [ 4- (chlórmetyl) f enyltio ] -3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví reakciou 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-[a-[D-4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazínkarboxamido ] -α-f enylacetyl) amino ] -3- [ 4- (hydroxymetyl) f enyltio ]-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny s 1,1 ekvivalentu tionylchloridu a pyridínu v metylénchloride pri teplote 0 C.
Príklad 89
Chlorid benzhydrylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[6-(pyridín-l-iummetyl)dibenzofurán-3-yltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví reakciou benzhydrylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[6-(chlórmetyl )dibenzofurán-3-yltio]-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny so 4,0 ekvivalentami pyridínu v acetonitrile. Požadovaný materiál sa získa vyzrážaním z dietyléteru.
Príklad 90
Chlorid benzhydrylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[6-(Nmetylimidazol-l-iummetyl)dibenzofurán-3-yltio]-3-cef em-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví reakciou benzhydrylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[6-(chlórmetyl )dibenzofurán-3-yltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny so
4,0 ekvivalentami 1-metylimidazolu v acetonitrile. Požadovaný materiál sa získa vyzrážaním z dietyléteru.
Príklad 91
Chlorid benzhydrylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[7-(pyridín-l-iummetyl) dibenzofurán-3-yltio ] -3-cef em-4-karboxylove j kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví reakciou benzhydrylesteru (7R)—7—[(fenylacetyl)amino]-3-[7-(chlórmetyl)dibenzofurán-3-yltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny so 4,0 ekvivalentami pyridínu v acetonitrile. Požadovaný materiál sa získa vyzrážaním z dietyléteru.
Príklad 92
Chlorid 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-[(2-furylacetyl)amino]-3- [ 7-(N-metylimidazol-l-iummetyl)dibenzofurán-3-yltio]-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví reakciou 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-[(2-furylacetyl)amino]-3-[7-(chlórmetyl)dibenzofurán-3-yltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny so 4,0 ekvivalentami 1-metylimidazolu v acetonitrile. Požadovaný materiál sa získa vyzrážaním z dietyléteru.
Príklad 93
Chlorid 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-[(2-furylacetyl)amino]-3-[6-(pyridín-l-iummetyl)dibenzofurán-2-yltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví reakciou 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-[(2-furylacetyl)amino]-3-[6-(chlórmetyl)dibenzofurán-2-yltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny so 4,0 ekvivalentami pyridínu v acetonitrile. Požadovaný materiál sa získa vyzrážaním z dietyléteru.
Príklad 94
Chlorid 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-[[2-(2-tienyl)-2-(synmetoxyimino) acetyl ] amino ] -3- [ 4-(N-pyridín-l-iummetyl) f enyltio ]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví reakciou 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-[[2-(2-tienyl)-2-(syn-metoxyimino)acetyl]amino]-3-[4-(chlórmetyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny so 4,0 ekvivalentami pyridínu v acetonitrile. Požadovaný materiál sa získa vyzrážaním z dietyléteru.
Príklad 95
Chlorid 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-[[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(syn-fluóretoxyimino)acetyl]amino]-3-[4-(N-metylimidazol-liummetyl) f enyltio] -3-cef em-4-karboxylove j kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví reakciou 4-metoxybenzylesteru (7R) -7-[[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(syn-fluóretoxyimino ) acetyl ] amino ] -3- [ 4- (chlórmetyl) f enyltio ] -3-cef em-4-karboxylovej kyseliny so 4,0 ekvivalentami 1-metylimidazolu v acetonitrile. Požadovaný materiál sa získa vyzrážaním z dietyléteru.
Príklad 96
Chlorid 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-[[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2 - (syn- (terc. butoxy)karbonylmetoxyimino) acetyl ] amino ] -3 - [ 4- (N-metylimidazol-l-iummetyl) f enyltio ] -3 -cef em-4-karboxylové j kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví reakciou 4-metoxybenzylesteru (7R) -7-[[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(syn-(terc.butoxy) karbonylmetoxyimino) acetyl ] amino ]-3-[4-(chlórmetyl) f enyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny so 4,0 ekvivalentami
1-metylimidazolu v acetonitrile. Požadovaný materiál sa získa vyzrážaním z dietyléteru.
100
Príklad 97
Chlorid 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-[(a-[D-4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazínkarboxamido]-α-fenylacetyl)amino]-3-[4-(pyridín-1iummetyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví reakciou 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-[(a-[D-4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazínkarboxamido]-α-fenylacetyl)amino]-3-[4-(chlórmetyl)fenyltio] -3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny so 4,0 ekvivalentami pyridínu v acetonitrile. Požadovaný materiál sa získa vyzrážaním z dietyléteru.
Príklad 98
Chlorid 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-[(2,4-dibrómfenylacetyl)amino]-3-[4'-(pyridín-l-iummetyl)bifenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví reakciou 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-[(2,4-dibrômfenylacetyl)amino]-3-[4'-(chlórmetyl)bifenyltio]-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny so 4,0 ekvivalentami pyridínu v acetonitrile. Požadovaný materiál sa získa vyzrážaním z dietyléteru.
Príklad 99
Chlorid 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-[[(2,4-dichlórfenyltio)acetyl]amino]-3-[2-bróm-4-(N-metylimidazol-l-iummetyl)fenyltio ]-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví reakciou 4-metoxybenzylesteru (7R)-7—[[(2,4-dichlórfenyltio)acetyl]amino]-3-[2-bróm-4-(chlórmetyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny so 4,0 ekvivalentami 1-metylimidazolu v acetonitrile.
Požadovaný materiál sa získa vyzrážaním z dietyléteru.
101
Príklad 100
Chlorid 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-[[(2,4-dichlórfenyltio)acetyl]amino]-3-[2-bróm-4-(pyridín-l-iummetyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví reakciou 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-[[(2,4-dichlórfenyltio)acetyl]amino]-3-[2-bróm-4-(chlórmetyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny so 4,0 ekvivalentami pyridínu v acetonitrile. Požadovaný materiál sa získa vyzrážaním z dietyléteru.
Príklad 101 (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-bifenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina
K roztoku 450 mg (0,670 mmol) benzhydrylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-bifenyltio)-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny a 0,4 ml anizolu v 3 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 ’C pridajú 4 ml kyseliny trifluóroctovej. Po uplynutí 1 hodiny sa prchavé látky odstránia na rotačnej odparke. Zvyšok sa podrobí stĺpcovej chromatografii na silikagéle pri použití dichlórmetánu a potom 10 % kyseliny octovej v dichlórmetáne ako elučného činidla, čím sa získa 232 mg (69 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
XH-NMR (perdeuteroacetón), hodnoty δ: 3,37 (d, 1H, J =
18), 3,63 (d, 1H, J = 18), 3,84 (d, 1H, J = 16), 3,92 (d, 1H,
J = 16, 5,25 (d, 1H, J = 5), 5,93 (dd, 1H, J = 5,9), 7,2 - 7,8 (m, 14H), 8,15 (d, 1H, J = 9)
Infračervené spektrum (bromid draselný): 1513, 1619,
1713, 1784, 3377 cm_1
Príklad 102 (7R) -7- [ (f enylacetyl) amino ] -3- (4-brómf enyltio) -3-cef em-4-kar102 boxylová kyselina
K roztoku 80 mg (0,12 mmol) benzhydrylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl )amino]-3-(4-brómfenyltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny v 230 mg fenolu sa pri teplote 45 C pridá 9 μΐ kyseliny trifluóroctovej. Po uplynutí 1,5 hodiny sa prchavé látky odstránia na rotačnej odparke a zvyšok sa trituruje so zmesou izopropanolu a hexánu. Výsledná biela pevná látka sa premyje éterom vo vákuu, čím sa získa 48 mg (79 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
^H-NMR (perdeuteroacetón) , hodnoty δ: 3,67 (d, 1H, J = 16), 3,75 (d, 1H, J = 16), 3,64 (d, 1H, J = 18), 3,67 (d, 1H, J = 18, 5,25 (d, 1H, J = 5), 5,92 (d, 1H, J = 5), 7,2 - 7,7 (m, 9H)
Infračervené spektrum (bromid draselný): 1347, 1386, 1606, 1756, 3276 cm-1
Príklad 103 (7R)-7-[[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(syn-metoxyimino)acetyl]amino ] -3- ( 4-brómfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina
K zmesi 71 mg (0,096 mmol) benzhydrylesteru (7R)-7-[[2- (2-amino-4-tiazolyl)-2-(syn-metoxyimino)acetyl]amino]-3-(4-brómfenyltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny a 0,2 ml anizolu sa pri teplote 0 ’C pridá kyselina trifluóroctová. Po uplynutí 1 hodiny sa prchavé látky odstránia na rotačnej odparke. Surový produkt sa podrobí chromatografii s obrátenými fázami na Cie-adsorbente pri použití zmesi acetonitrilu a vody v pomere 3 : 2 ako elučného činidla, čím sa získa 11,6 mg (21 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
Pomocou v podstate rovnakých postupov ako v príkladoch
101 až 103 sa podobne získajú zlúčeniny z nasledujúcich príkladov 104 až 141.
103
Príklad 104 (7R) -7-[ [ (2-amino-4-tiazolyl)acetyl ]amino ] -3-(4-brómfenyltio) -3-cefem-4-karboxylová kyselina
Príklad 105 (7R)-7-[[(2-amino-4-tiazolyl) acetyl] amino]-3-(2-jódf enyltio )-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Príklad 106 (7R)-7-[[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(syn-hydroxyimino)acetyl]amino ] -3- [ 4- (etoxykarbonyl) f enyltio ] -3-cef em-4-karboxyl ová kyselina
Príklad 107 (7R) -7- [ [ 2- (2-amino-4-tiazolyl) -2- (syn-metoxyimino) acetyl ]amino ] -3- ( 2-jódf enyltio) -3-cefem-4-karboxylová kyselina
Príklad 108 (7R) -7- [ [ 2- (2-amino-4-tiazolyl) -2- (syn-2-f luóretoxyimino) acetyl ]amino]-3-(2-jódfenyltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Príklad 109 (7R) -7- [ [ 2- (2-amino-4-tiazolyl) -2-karboxymetoxyiminoacetyl ]amino ] -3- (4- ( 2-tienyl) f enyltio) -3-cef em-4-karboxylová kyselina
Príklad 110 (7R)-7-[(a-[D-4-etyl-2,3-dioxo-l-piperaz ínkarboxamido]-a-(hydroxyf enyl ) acetyl) amino ] - 3- [ 2- j ód-4- (kyánamido) f enyltio ] -3-cefem-4-karboxylová kyselina
104
Príklad 111 (7R)-7-[(α-[D-4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazínkarboxamido]-a-(hyd· roxyfenyl)acetyl)amino]-3-[dibenzofurán-3-yltio]-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Príklad 112 (7R)-7-[(2-jódfenyltioacetyl)amino]-3-(2-jódfenyltio)-3-cefem -4-karboxylová kyselina
Príklad 113 (7R)-7-[(2-jódfenyltioacetyl)amino]-3-(bifenyltio)-3-cefem-4karboxylová kyselina
Príklad 114 (7R)-7-[(kyánacetyl)amino]-3-[3-(imidazolylmetyl)fenyltio)]-3 -cefem-4-karboxylová kyselina
Príklad 115 (7R)-7-[(kyánacetyl)amino]-3-(dibenzotienyl-l-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Príklad 116 (7R)-7-[(kyánacetyl)amino]-3-[4-(trifluórmetyl)fenyltio)]-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Príklad 117 (7R)-7-[(2-tienylacetyl)amino]-3-[6-(chlórmetyl)dibenzofurán-3-yltio)]-3-cefem-4-karboxylová kyselina
105
Príklad 118 (7R)-7-[(2-tienylacetyl)amino]-3-[dibenzofurán-3-yltio)]-3-ce fem-4-karboxylová kyselina
Príklad 119 (7R)-7-[(2-furylacetyl)amino]-3-[4-(2-oxazolylmetyl)fenyltio] -3-cefem-4-karboxylová kyselina
Príklad 120 (7R)-7-[((trifluórmetyl)tioacetyl)amino]-3-[4-(2-oxazolylmetyl )fenyltio]-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Príklad 121 (7R)-7-[((trifluórmetyl)tioacetyl)amino]-3-[4-(2-oxazolyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Príklad 122 (7R)-7-[((trifluórmetyl)tioacetyl)amino]-3-[2-bróm-4-(etoxykarbonyl )fenyltio]-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Príklad 123 (7R)-7-[(D-(2-formyloxy)fenylacetyl)amino]-3-[4-(2-furyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylová kyselina Príklad 124 (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(dibenzofurán-l-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Príklad 125 (7R) -7-[ (fenylacetyl) amino ] -3- (dibenzofurán-3-yltio) -3-cefem·
-4-karboxylová kyselina
106
Príklad 126 (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(hydroxymetyldibenzofurán-3-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Príklad 127 (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(7-hydroxymetyldibenzofurán-3-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Príklad 128 (7R)-7-[(D-fenylglycyl)amino]— 3—(dibenzofurán-l-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Príklad 129 (7R)-7-[(D-fenylglycyl)amino]-3-(dibenzofurán-2-yltio) - 3-cef em-4-karboxylová kyselina
Príklad 130 (7R)-7-[[2-(2-furyl)-2-( syn-metoxyimino)acetyl]amino]-3-(diben zofurán-l-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Príklad 131 (7R)-7-[[2-(2-furyl)-2-(syn-metoxyimino)acetyl]amino]-3-(diben zofurán-2-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Príklad 132 (7R)-7-[(2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(syn-metoxyimino)acetyl)amino ] -3- ( 6-hydroxymetyldibenzofurán-2-yltio)-3-cefem-4-karboxylo vá kyselina
107
Príklad 133 (7R)-7-[(2-(2-amino-4-tiazolyl)acetyl)amino]-3-(6-hydroxymetyl dibenzofurán-3-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Príklad 134 (7R)-7-[[2-(2-furyl)-2-(metoxyimino)acetyl]amino]-3-(7-hydroxymetyldibenzofurán-3-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Príklad 135 (7R)-7-[[2-(2-furyl)-2-(metoxyimino)acetyl]amino]-3-(7-hydroxymetyldibenzofurán-l-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Príklad 136 (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[6-(pyridíniummetyl-1)dibenzofurán-3-yltio)]-3-cefem-4-karboxylát, vnútorná soľ
Príklad 137 (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[6-(N-metylimidazol-l-iummetyl)dibenzofurán-3-yltio)]-3-cefem-4-karboxylová kyselina, vnútorná sol
Príklad 138 (7R)-7-[(2-tienylacetyl)amino]-3-[6-(N-metylimidazol-l-iummetyl)dibenzofurán-3-yltio)]-3-cefem-4-karboxylová kyselina, vnútorná soľ
Príklad 139 (7R)-7-[(2-tienylacetyl)amino]-3-[6-(pyridíniummetyl)dibenzofurán-3-yltio)]-3-cefem-4-karboxylová kyselina, vnútorná soľ
108
Príklad 140 (7R)-7-[(2-tienylacetyl)amino]-3-[6-(pyridíniummetyl)dibenzofurán-2-yltio)]-3-cefem-4-karboxylová kyselina, vnútorná soľ
Príklad 141 (7R)-7-[(2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(syn-hydroxyimino)acetyl)amino]-3-(2-jódfenyltio)]-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Príklad 142
Sodná soľ (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[4-[(3-hydroxymetyl)fenyl]fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny (paládiom katalyzovaná reakcia)
K roztoku 25 mg (0,045 mmol) (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(4-jódfenyltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny, 16,3 mg (0,060 mmol) 3-hydroxymetyl-l-trimetylstannylbenzénu, 1,1 mg tri(2-furyl)fosfínu, 4,2 mg (0,045 mmol) hydrogénuhličitanu sodného a 2 mg 2,6-diterc.butyl-4-metylfenolu v 0,3 ml N-metylpyrolidónu sa za miešania pridá 4,5 mg (0,0049 mmol) tris(dibenzylidénacetón)dipaládia(O). Zmes sa zahrieva počas 2 hodín pri teplote 65 ’C a po uplynutí tohto času sa reakcia ukončí pridaním 10 ml 1 % vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Výsledný roztok sa podrobí chromatografii s obrátenými fázami (Cxa-adsorbent, 30 % acetonitril vo vode), čím sa získa 9,2 mg (37 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
XH-NMR (perdeuteroacetón), hodnoty δ: 3,35 (d, 1H, J = 16), 3,38 (d, 1H, J = 16), 3,64 (d, 1H, J = 18), 3,67 (d, 1H, J = 18, 5,23 (d, 1H, J = 5), 5,83 (dd, 1H, J = 5,9), 7,2 - 7,8 (m, 13H), 8,15 (d, 1H, J = 9)
Infračervené spektrum (bromid draselný): 1387, 1610,
1654, 1762, 3264 cm-1
109
V podstate rovnakým postupom ako je podrobne opísaný vyššie v príklade 142 sa dajú pripraviť zlúčeniny podlá vynálezu uvedené nižšie v príkladoch 143 až 156,
Príklad 143
Sodná soľ (7R)-7-[(tienylacetyl)amino]-3-[4-(2-imidazolyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Príklad 144
Sodná soľ (7R)-7-[(2,4-dichlórfenyltio)acetylamino]-3-[4-[(1-metylimidazol-4-yl)fenyltio]]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Príklad 145
Sodná soľ (7R)-7-[(2,4-difluórfenyltio)acetylamino]-3-[4-[(1-metylimidazol-4-yl)fenyltio]]-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
Príklad 146
Sodná soľ (7R)-7-[[2-(2-furyl)-2-(syn-metoxyimino)acetyl]amino]-3-[4-[(l-metylimidazol-4-yl)fenyltio]]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Príklad 147
Sodná soľ (7R)-7-[a-[D-4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazínkarboxamido]fenylacetylamino]-3-[4-[(l-metylimidazol-4-yl)fenyltio]]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Príklad 148
Sodná soľ (7R)-7-[D-[(2-formyloxy)fenylacetyl]amino]-3-[4-[(l-metylimidazol-4-yl)fenyltio]]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
110
Príklad 149
Sodná sol (7R)-7-[(2-(2-amino-4-tiazoly)-2-(syn-metoxyimino)acetyl)amino]-3-[4-[(l-metylimidazol-4-yl)fenyltio]]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Príklad 150
Sodná soľ (7R)-7-[(2-(2-amino-4-tiazoly)-2-(syn-cyklopentoxyimino)acetyl)amino]-3-[4-[(l-metylimidazol-4-yl)fenyltio]]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Príklad 151
Sodná soľ (7R)-7-[ (2-(2-amino-4-tiazoly^-(syn-cyklobutoxyimino )acetyl)amino]-3-[4-[(l-metylimidazol-4-yl)fenyltio]]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Príklad 152
Sodná soľ (7R)-7-[(D-(2-formyloxy)fenylacetyl)amino]-3-[4-(2· -furyl)fenyltio]]-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
Príklad 153
Sodná soľ (7R)-7-[(4-chlórfenylacetyl)amino]-3-[2-(2-furyl) fenyltio] ]-3-cef em-4-karboxy love j kyseliny
Príklad 154
Sodná sol (7R)-7-[[(4-metoxyfenyltio)acetyl]amino]-3-[4-(tri fluórmetoxy)-2-( fenyl)fenyltio]]-3-cefem-4-karboxylovej kyse liny
111
Príklad 155
Sodná soľ (7R)-7-[(2-tienylacetyl)amino]-3-[2-(3,4-dikyánfenyl)fenyltio]]-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
Príklad 156
Sodná soľ (7R)—7—[(fenylacetyl)amino]-3-[2-(2-furyl)fenyltio ]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Príklad 157
Benzhydrylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-hydroxymetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
Pridaním 1,86 ml 01,0 M roztoku (1,86 mmol) nátrium-bis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne k roztoku 276 mg (1,96 mmol) 2-merkaptobenzylalkoholu v 8 ml dimetylformamidu sa pripraví roztok nátrium-2-hydroxymetylbenzéntiolátu. Po 10 minútach sa výsledný žltooranžový roztok zahustí na rotačnej odparke s cieľom odstránenia tetrahydrofuránu. Tento roztok sa pri teplote -45 ’C v atmosfére argónu po kvapkách za miešania pridá k roztoku 1,00 g (1,58 mmol) benzhydrylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(trifluórmetánsulfonyloxy)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny v 15 ml suchého dimetylformamidu. Po 20 minútach sa pri teplote -45 ’C k zmesi pridá nasýtený vodný roztok chloridu amónneho a zmes sa vyleje do 200 ml miešanej vody. Po 10 minútach sa výsledná biela zrazenina odfiltruje a vysuší, čím sa získa 0,93 g (95 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
^H-NMR (deuterochloroform), hodnoty 6: 3,03 (d, 1, J = 18), 3,09 (d, 1, J = 18), 3,62 (d, 1, J = 16), 3,66 (d, 1, J = 16), 4,72 (d, 1, J = 14), 4,76 (d, 1, J = 14), 4,97 (d, 1, J = 4), 5,75 (dd, 1, J = 4,9), 6,05 (d, 1, J = 9), 6,98 (s, 1), 7,2 - 7,6 (m, 19)
112
Príklad 158
Benzhydrylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-brómmetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
K roztoku 90,5 mg (0,34 mmol) trifenylfosfínu v 5 ml tetrahydrofuránu sa za miešania pri laboratórnej teplote a v atmosfére argónu pridá 80 mg (0,24 mmol) tetrabrómmetánu. Po uplynutí 20 minút sa k tejto zakalenej bielej zmesi pridá roztok 124 mg (0,20 mmol) benzhydrylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl )amino]-3-(2-hydroxymetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny v 3 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote, potom sa zahustí na rotačnej odparke a zvyšok sa podrobí veľmi rýchlej chromatografii na silikagéle (5 g) pri použití 2 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla, čím sa získa 66 mg (48 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
^H-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 3,15 (d, 1, J =
18), 3,23 (d, 1, J = 18), 3,60 (d, 1, J = 16), 3,64 (d, 1, J = 16), 4,61 (S, 2), 5,00 (d, 1, J = 4), 5,78 (dd, 1, J = 4,9), 6,17 (d, 1, J = 9), 6,99 (s, 1), 7,2 - 7,6 (m, 19)
Príklad 159
Bromid benzhydrylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-izotiouróniummetylf enyltio)-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
K roztoku 66 mg (0,096 mmol) benzhydrylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-brómmetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny v 1 ml acetonitrilu sa za miešania pridá 6,0 mg (0,079 mmol) tiomočoviny. Po uplynutí 1,5 hodiny sa zmes zahustí na žltý olej, ktorý sa podrobí veľmi rýchlej chromatografii na silikagéle pri použití 10 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla, čím sa získa 30 mg (50 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
^H-NMR (deuterochloroform/perdeuterometanol), hodnoty δ:
2,80 (d, 1, J = 18), 3,31 (d, 1, J = 18), 3,63 (s, 2), 4,46
113 (s, 2,), 5,05 (d, 1, J = 4), 5,57 (d, 1, J = 4), 6,91 (s, 1),
7,1 - 7,5 (m, 19)
Príklad 160
Trifluóracetát (7R)-7-[ (fenylacetyl)amino]-3-( 2-izotiouróniummetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
K roztoku 30 mg bromidu benzhydrylesteru (7R)—7—[(fenylacetyl )amino]-3-(2-izotiouróniummetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny v 0,5 ml dichlórmetánu sa za miešania pri teplote 0 ’C pridá roztok 0,2 ml anizolu v 0,4 ml kyseliny trifluóroctovej. Po uplynutí 1 hodiny pri teplote 0 ’C sa zmes zahustí na rotačnej odparke, zvyšok sa trituruje s éterom, prefiltruje a vysuší, čím sa získa 11,8 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
XH-NMR (deuterochloroform/perdeuterometanol), hodnoty S:
3,12 (d, 1, J = 18), 3,21 (d, 1, J = 18), 3,58 (d, 1, J =
16), 3,62 (d, 1, J = 16), 4,60 (d, 1, J = 12), 4,71 (d, 1 J = 12), 5,01 (d, 1, J = 4), 5,58 (d, 1, J = 4), 6,89 (d, 1, J = 10), 7,2 - 7,5 (m, 7), 7,58 (d, 1, J = 10)
Príklad 161
4-metoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacety1)amino]-3-(2-hydroxymetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
K zmesi 969 mg (17,9 mmol) metoxidu v 50 ml suchého tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 ’C po kvapkách pridá roztok 2,51 g (17,9 mmol) 2-merkaptobenzylalkoholu v 25 ml suchého tetrahydrofuránu. Výsledný žltý roztok sa mieša pri teplote 0 ’C počas 30 minút a potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. K výslednému tiolátu sa pridá 10,0 g (17,0 mmol) 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-trifluórmetánsulfonyloxy-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny a táto pevná zmes sa ochladí na teplotu -40 ’C . Pri teplote -45 ’C sa hadičkou pridá 100 ml suchého dimetylformamidu a výsledná zmes sa mieša
114 pri teplote -45 ’C, čím sa vytvorí žltý roztok. Po uplynutí 30 minút sa teplota nechá v priebehu 30 minút vystúpiť na -10 ’C a zmes sa vyleje do 1 1 ľadovej vody. Zmes sa mieša počas 15 minút, potom sa prefiltruje, zrazenina sa dôkladne premyje vodou a vysuší sa prúdom vzduchu. Ďalším premytím éterom sa získa 6,90 g (71 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
^H-NMR (deuterochloroform), hodnoty 6: 2,43 (široký s, 1), 3,06 (d, 1, J = 18), 3,15 (d, 1, J = 18), 3,60 (d, 1, J = 16), 3,63 (d, 1, J = 16), 3,81 (s, 3), 4,75 (d, 1 J = 14),
4,78 (d, 1, J = 14), 4,93 (d, 1, J = 4), 5,24 (s, 2), 5,70 (dd, 1, J = 4,9), 6,32 (d, 1, J = 9), 6,88 (d, 2, J = 10),
7,2 - 7,6 (m, 11)
Príklad 162
4-metoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-brómmetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylovéj kyse1iny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným postupom ako v príklade 158 s tým, že sa použije 4-metoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-hydroxymetylfenyltio)-3-cefem· -4-karboxylovej kyseliny.
Príklad 163
4-metoxybenzylester (7R)-7-amino-3-(2-brómmetylfenyltio)-3cefem-4-karboxylovéj kyseliny
K roztoku 1,24 g (1,98 mmol) 4-metoxybenzylesteru (7R)-7—[(fenylacetyl)amino]-3-(2-brómmetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny a 0,320 ml (3,96 mmol) pyridínu v 7 ml dichlórmetánu sa pri teplote -10 ’C pomaly za miešania pridá roztok chloridu fosforečného v dichlórmetáne (7,32 ml, 3,17 mmol). Po 2,5 hodinách pri teplote -10 ’C sa zmes ochladí na teplotu -40 ’C a pridá sa 1,82 ml (19,8 mmol) izobutanolu. Zmes sa nechá zahriať na teplotu -10 ’C, potom sa mieša počas 1 hodiny a roztrepe sa medzi vodu a dichlórmetán. Organická
115 fáza sa premyje 10 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou a nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným, vysuší sa síranom sodným a zahustí na rotačnej odparke. Výsledná béžová pevná látka sa trituruje s éterom a vysuší sa, čím sa získa 504 mg (48 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
XH-NMR (perdeuterometanol), hodnoty δ: 3,26 (d, 1, J =
18), 3,42 (d, 1, J = 18), 3,58 (s, 3), 4,71 (d, 1, J = 8),
4,77 (d, 1, J = 8), 4,82 (s, 2), 5,01 (d, 1, J = 4), 5,28 (d, 1, J = 4), 6,86 (d, 2, J = 10), 7,33 (d, 2, J = 10), 7,3 - 7,6 (m, 4)
Príklad 164
4-metoxybenzylester (7R)-7-[(4-brómmetylfenylacetyl)amino]-3-(2-brómmetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
K suspenzii 200 mg (0,374 mmol) 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-amino-3-(2-brómmetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny a 103 mg (0,449 mmol) 4-brómmetylfenyloctovej kyseliny v 2 ml tetrahydrofuránu sa za miešania pri teplote -40 ’C pridá 41,7 μΐ (0,449 mmol) oxychloridu fosforečného a potom 0,26 ml (1,50 mmol) diizopropyletylamínu. Zmes sa mieša cez noc pri teplote -10 ‘C. Pridá sa voda a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, 1 M roztokom kyseliny fosforečnej a roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a zahustí na rotačnej odparke. Surový produkt sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle pri použití 0,5 % metanolu v dichlórmetáne ako elučnom činidle, čím sa získa 168 mg (61 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
XH-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 3,15 (d, 1, J =
18), 3,27 (d, 1, J = 18), 3,61 (s, 2), 3,82 (s, 3), 4,46 (s,
2), 4,65 (d, 1, J = 8), 4,68 (d, 1, J = 8), 4,95 (d, 1, J = 4), 5,26 (s, 2), 5,74 (dd, 1, J = 4,9), 6,20 (d, 2, J = 9), 6,86 (d, 2, J = 10), 7,2 - 7,5 (m, 10)
116
Príklad 165
Dibromid 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-[(4-izotiouróniummetylfenylacetyl)amino]-3-(2-izotiouróniummetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
K roztoku 168 mg (0,229 mmol) 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-[(4-brómmetylfenylacetyl)amino]-3-(2-brómroetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny v 5 ml acetonitrilu sa za miešania pridá 34,9 mg (0,458 mmol) tiomočoviny. Zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote a potom sa rozpúšťadlo odstráni na rotačnej odparke, čím sa získa 203 mg (100 %) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bieložltej práškovej pevnej látky.
XH-NMR (perdeuterometanol), hodnoty 5: 4,02 (d, 1, J =
18), 4,31 (s, 2), 4,36 (d, 1, J = 18), 4,54 (s, 3), 5,25 (s, 2), 5,40 (d, 1, J = 10), 5,43 (d, 1, J = 10), 5,95 (d, 1, J = 12), 5,99 (d, 1, J = 12), 6,02 (d, 1, J = 4), 6,50 (dd,
1, J = 4,9), 7,65 (d, 2, J = 19), 8,0 - 8,2 (m, 10), 8,35 (d, 1, J = 9), 9,37 (m, 10)
Príklad 166
Trifluóracetát (7R)-7-[(4-izotiouróniummetylfenylacetyl)amino ]-3-(2-izotiouróniummetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
K suspenzii 203 mg (0,229 mmol) dibromidu 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-[(4-izotiouróniummetylfenylacetyl)amino]-3-(2-izotiouróniummetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny a 1 ml anizolu v 1 ml dichlórmetánu sa za miešania pri teplote 0 ’C pridá 1 ml trifluóroctovej kyseliny. Vytvorí sa roztok, reakčná zmes sa mieša počas 30 minút a rozpúšťadlo sa odstráni na rotačnej odparke. Zvyšok sa za miešania ultrazvukom rozpustí v 150 ml vody, premyje sa dietyléterom a prefiltruje. Filtrát sa lyofilizuje, čím sa získa 205 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
117 ^H-NMR (deutériumoxid), hodnoty δ: 3,20 (d, 1, J - 18), 3,38 (d, 1, J = 18), 3,61 (s, 2), 4,40 (s, 2), 4,61 (d, 1, J = 8), 4,64 (d, 1, J = 8), 5,15 (d, 1, J = 4), 5,59 (d, 1, J = 12), 6,02 (d, 1, J = 4), 6,50 (dd, 1, J = 4,9), 7,65 (d, 2, J = 4), 7,2 - 7,6 (m, 8)
Príklad 167
Benzhydrylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino ] -3-(2-fenylpyrid-3-yltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
Zmes 2,20 g (12,6 mmol) 2-bróm-3-hydroxypyridínu, 2,00 g (16,3 mmol) fenylborónovej kyseliny a 250 mg paládium(tetrakis)trifenylfosfínu v 30 ml toluénu, 15 ml etanolu a 15 ml 5 % vodného hydroxidu sodného sa odplyní prúdom dusíka a intenzívne sa mieša cez noc pri teplote 100 C. Zmes sa zriedi 50 ml vody a 100 ml etylacetátu, organická vrstva sa vysuší nad síranom sodným a zahustí, čím sa získa žltá pevná látka. Tento materiál sa suspenduje v 100 ml vody, pridá sa niekolko ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej a výsledný roztok sa extrahuje etylacetátom. Vodná vrstva sa neutralizuje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a znova sa extrahuje etylacetátom. Zmiešané organické extrakty sa vysušia nad síranom sodným a zahustia za vzniku olejovítej pevnej látky, ktorá sa trituruje so zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1, čím sa získa 0,98 g 3-hydroxy-2-fenylpyridínu.
K roztoku 425 mg (2,48 mmol) 3-hydroxy-2-fenylpyridínu v 8 ml dimetylformamidu sa pri laboratórnej teplote pridá
1,36 ml 2 M roztoku (2,72 mmol) nátrium-bis(trimetylsilyl)amidu v dimetylformamide. Po niekoľkých minútach sa k tejto zmesi pridá 338 mg (2,72 mmol) roztoku N,N-dimetyltiokarbamoyl-chloridu v 2 ml dimetylformamidu. Zmes sa mieša cez noc, potom sa roztrepe medzi vodu a etylacetát, organická fáza sa zahustí a podrobí sa veľmi rýchlej chromatografii na silikagéle, čím sa získa 536 mg 3-N,N-dimetyltiokarbamoyl-2-fenylpyridínu.
118 XH-NMR (deuterochloroform), hodnoty 6: 3,23 (s, 3), 3,40 (S, 3), 7,3 - 7,7 (m, 7), 8,60 (d, 1, J = 6)
Tento materiál sa zahrieva v uzavretej ampule počas 1,5 hodiny pri teplote 250 - 255 ’C. Produkt sa rozpustí v 10 ml etanolu, pridajú sa 4 ml 10 % vodného hydroxidu draselného a výsledná zmes sa zahrieva v atmosfére dusíka počas 2 hodín pri teplote 95 - 100 *C. Zmes sa roztrepe medzi etylacetát vodnú kyselinu octovú, organická fáza sa zahustí a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle, pri použití zmesi hexánu a etyiacetátu v pomere 6 : 1 ako elučného činidla, čím sa získa 337 mg 3-merkapto-2-fenylpyridínu.
XH-NMR (deuterochloroform), hodnoty 5: 3,47 (s, 1), 7,11 (m, 1), 7,45 (m, 3), 7,64 (m, 3), 8,47 (d, 1, J = 5)
K roztoku 65 mg (0,35 mmol) 3-merkapto-2-fenylpyridínu v 1 ml dimetylformamidu sa pri teplote 0 ’C za miešania pridá 0,175 ml 2 M roztoku (0,35 mmol) nátrium-bis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne. Výsledný roztok sa za miešania pri teplote -40 ’C. hadičkou pridá k roztoku 233 mg (0,368 mmol) benzhydrylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(trifluórmetánsulf onyloxy) -3-cef em-4-karboxylove j kyseliny v 5 ml dimetylformamidu. Po 30 minútach pri teplote -40 ’C sa reakcia ukončí pridaním 10 % vodného roztoku chloridu amónneho a zmes sa roztrepe medzi vodu a etylacetát. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a zahustí na rotačnej odparke. Surový produkt sa chromatograficky vyčistí na silikagéle, pri použití 5 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla, čím sa získa 165 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
XH-NMR (deuterochloroform), hodnoty 6: 3,02 (d, 1, J = 18), 3,23 (d, 1, J = 18), 3,61 (d, 1, J = 16), 3,64 (d, 1, J = 16), 4,81 (d, 1, J = 4), 5,79 (dd, 1, J = 4,9), 6,20 (d, 1, J = 9), 7,01 (S, 1), 7,2 - 7,6 (m, 21), 7,67 (d, 1, J = 10), 8,61 (d, 1, J = 5)
119
Príklad 168
Soľ (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-fenylpyrid-3-yltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny s kyselinou trifluóroctovou
K roztoku 32 mg benzhydrylesteru (7R)-7-t(fenylacetyl)amino]-3-(2-fenylpyrid-3-yltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny a 0,1 ml anizolu v 1 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 ’C pridá l ml kyseliny trifluóroctovej. Po 0,5 hodine pri teplote 0 ’C sa zmes zahustí na rotačnej odparke. Surový produkt sa trituruje s éterom, prefiltruje a vysuší, čím sa získa 20,1 mg zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme špinavo bielej pevnej látky.
XH-NMR (perdeuterometanol), hodnoty 8: 3,22 (d, l, J = 18), 3,49 (d, 1, J = 18), 3,55 (d, 1, J = 16), 3,60 (d, 1, J = 16), 5,03 (d, 1, J = 5), 5,71 (d, 1, J = 5), 7,27 (m, 5), 7,55 (m, 3), 7,60 (m, 3), 8,08 (d, 1, J = 10), 8,59 (d, 1, J = 5)
Príklad 169
4-metoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-kyánpyrid-3-yltio)-3-cefem-4-karboxylové j kyseliny
K roztoku 2,00 g 3-hydroxypikolínamidu v 10 ml oxychloridu fosforečného sa pri laboratórnej teplote pridá 6,00 g (28,8 mmol) chloridu fosforečného. Zmes sa zahrieva za varu pod spätným chladičom počas 90 minút a rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou. Zvyšok sa vyleje do vody, vodný roztok sa neutralizuje pridaním hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa prefiltruje cez vrstvu silikagélu, filtrát sa zahustí a zvyšok sa podrobí veľmi rýchlej chromatografii na silikagéle, čím sa získa 300 mg 3-chlór-2-kyánpyridínu.
XH-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 7,50 (dd, 1, J =
120
4,8, 8,4), 7,89 (dd, 1, J = 1,6 8,4), 8,63 (dd, 1, J = 1,6 4,8)
K roztoku 268 mg (1,74 mmol) 4-metoxy-a-toluéntiolu v 1 ml dimetylformamidu sa pri teplote 0 ’C pridá 1,3 ml 1 M roztoku (1,3 mmol) nátrium-bis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne. Výsledný roztok sa pri teplote 0 ’C.hadičkou pridá k roztoku 200 mg (1,45 mmol) 2-kyán-3-chlórpyridlnu v 1 ml dimetylformamidu. Zmes sa mieša pri teplote 0 ’C počas 2 hodín, potom sa vyleje do vody a extrahuje etylacetátom a organické extrakty sa zahustia. Surový produkt sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle, čím sa* získa 2-kyán-3-(4-metoxybenzyltio)pyridín v kvantitatívnom výťažku.
XH-NMR (deuterochloroform), hodnoty 6: 3,80 (s, 3), 4,20 (s, 2), 6,83 (d, 2, J = 10), 7,25 (d, 2, J = 10), 7,34 (dd, 1, J = 8,5), 7,66 (d, 1, J = 8), 8,50 (d, 1, J = 5)
K roztoku 245 mg (0,96 mmol) tejto zlúčeniny a 0,52 ml (4,8 mmol) anizolu v 1,5 ml kyseliny trifluóroctovej sa pri teplote 0 ’C pridá 0,25 ml (2,8 mmol) trifluórmetánsulfónovej kyseliny. Zmes sa nechá zahriať na laboratórnu teplotu a mieša sa počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni na rotačnej odparke a zvyšok sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle, čím sa získa 117 mg (90 %) 2-kyán-3-merkaptopyridínu.
XH-NMR (deuterochloroform), hodnoty «5: 4,15 (s, 1), 7,39 (dd, 1, J = 5,8), 7,78 (d, 1, J = 8), 8,48 (d, 1, J = 5)
K roztoku 42 mg (0,30 mmol) 2-kyán-3-merkaptopyridínu v 3 ml dichlórmetánu sa za miešania pri teplote o ’C pridá 0,29 ml IM roztoku (0,29 mmol) nátrium-bis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne. Tento roztok sa pri teplote -40 ’C hadičkou po kvapkách za miešania pridá k suspenzii 2300 mg (0,34 mmol) 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(tri fluórmetánsulfonyloxy)-3-cefem-4-karboxylové j kyseliny v 1 ml dichlórmetánu. Zmes sa nechá zahriať na laboratórnu
121 teplotu a mieša sa počas 1 hodiny, potom sa prefiltruje cez vrstvu silikagélu a premyje sa zmesou dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 1 : 1. Po zahustení filtrátu sa produkt vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle, čím sa získa 158 mg (90 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
XH-NMR (deuterochloroform), hodnoty 6: 3,15 (d, 1, J =
| 18),3,60 (d, 1, J = 18), 3,63 | (d, 1, J = 16), 3,68 | (d, 1, | |
| J = 16), 3,80 (s, 3), 5,04 (d, | 1, | J = 4), 5,15 (d, 1 | Z J = |
| 12), 5,27 (d, 1, J = 12), 5,90 | (dd, | 1, J = 4,9), 6,00 | (d, 1, |
| J = 9), 6,81 (d, 2, J = 10), 7 | ,2 - | 7,5 (m, 8), 7,70 | (d, 1, |
J = 8), 8,55 (d, 1, J = 5)
Príklad 170 (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-kyánpyrid-3-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina
K roztoku 158 mg (0,277 mmol) 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-kyánpyrid-3-yltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny a 0,4 ml anizolu v 1 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 ’C pridá 1 ml kyseliny trifluóroctovej. Po 1 hodine pri teplote 0 ’C sa rozpúšťadlo odstráni na rotačnej odparke a zvyšok sa trituruje s éterom, prefiltruje a vysuší, čím sa získa 104 mg (83 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
XH-NMR (deuterochloroform), hodnoty 6: 3,15 (d, 1, J = 18), 3,54 (d, 1, J = 18), 3,65 (d, 1, J = 16), 3,69 (d, 1, J = 16), 5,07 (d, 1, J = 4), 5,89 (dd, 1, J = 4, 9), 6,18 (d, 1, J = 9), 7,2 - 7,4 (m, 5), 7,53 (dd, 1, J = 5, 8), 7,90 (d, 1, J = 8), 8,66 (d, 1, J = 5)
Príklad 171
4-metoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(1-fenylpyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
K roztoku 1,44 g (10,0 mmol) 1-fenylpyrazolu v 7 ml
122 tetrahydrofuránu sa za miešania pri teplote -30 ’C pridá
6,88 ml 1,6 M roztoku (11,0 mmol) n-butyllítia v hexáne. Po 30 minútach sa pri teplote -30 ’C pridá 352 mg (11,0 mmol) síry, zmes sa nechá zahriať na teplotu 0 ’C a mieša sa počas 7 hodín. Pridá sa nasýtený vodný roztok chloridu amónneho a 10 % vodnej kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa extrahuje 5 % vodným roztokom uhličitanu draselného, vodná vrstva sa okyslí 10 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa etylacetátom a organická fáza sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a zahustí, čím sa získa 1,03 g 5-merkapto-l-fenylpyrazolu.
XH-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 3,42 (s, 1), 6,50 (d, 2), 7,4 - 7,6 (m, 5), 7,67 (d, 2)
K roztoku 396 mg (2,25 mmol) 5-merkapto-l-fenylpyrazolu v 3 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 ’C pridá 1,02 ml 2 M roztoku (2,04 mmol) nátrium-bis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne. Po uplynutí 5 minút sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v 3 ml dimetylformamidu a výsledný roztok sa injekčnou striekačkou pridá za miešania pri teplote -50 ’C k roztoku 1,20 g (2,04 mmol) 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(trifluórmetánsulfonyloxy)-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny v 10 ml dimetylformamidu. Po 10 minútach sa pri teplote -50 ’C pridá nasýtený vodný roztok chloridu amónneho, zmes sa vyleje do vody s teplotou 0 ’C a mieša sa počas l hodiny. Vyzrážaný produkt sa izoluje filtráciou a prekryštalizuje sa z izopropanolu, čím sa získa 856 mg (68 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
XH-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 2,93 (d, 1, J =
18), 2,99 (d, 1, J = 18), 3,59 (d, 1, J = 16), 3,63 (d, 1,
J = 16), 3,81 (s, 3), 4,63 (d, 1, J = 4), 5,18 (d, 1, J =
12), 5,22 (d, 1, J = 12), 5,66 (dd, 1, J = 4,9), 5,95 (d, 1,
J = 9), 6,70 (d, 1, J = 2), 6,90 (d, 1, H = 10), 7,2 - 7,5 (m,
12), 7,76 (d, 1, J = 2)
123
Príklad 172 (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(1-fenylpyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina
K roztoku 80 mg (0,12 mmol) 4-metoxybenzylesteru (7R)-7[ (fenylacetyl)amino]-3-(1-fenylpyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny a 0,02 ml anizolu v 2 ml dichlórmetánu sa za miešania pri teplote 0 ’C pridá 0,5 ml kyseliny trifluóroctovej. Po 2 hodinách sa pri teplote 0 ’C rozpúšťadlo odstráni na rotačnej odparke a zvyšok sa podrobí chromatografíi na silikagéle pri použití 3 % kyseliny octovej v etylacetáte ako elučného činidla, čím sa získa 49 mg (83 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
^•H-NMR (perdeuteroacetón), hodnoty á: 3,21 (s, 2), 3,60 (d, 1, J = 16), 3,65 (d, 1, J = 16), 4,96 (d, 1, J = 4), 5,71 (dd, 1, J = 4, 9), 6,83 (d, 1, J = 2), 7,2 - 7,6 (m, 10), 7,80 (d, 1, J = 2), 8,05 (d, 1, J = 9)
Príklad 173
Hydrochlorid 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-amino-3-(l-fenylpyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
K roztoku 1,60 g (2,61 mmol) 4-metoxybenzylesteru (7R)-7[(fenylacetyl)amino]-3-(1-fenylpyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny a 0,53 ml (6,5 mmol) pyridínu v 10 ml suchého dichlórmetánu sa za miešania pri teplote 0 ’C pridá roztok 1,09 g (5,2 mmol) chloridu fosforečného v 12 ml dichlórmetánu. Po 2,5 hodinách sa pri teplote 0 ’C pridá 2,4 ml (26 mmol) izobutanolu a zmes sa mieša počas 1,5 hodiny. Pridá sa voda, vrstvy sa oddelia a organická fáza sa premyje 5 % vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a 5 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vysuší sa nad síranom sodným, prefiltruje a zahustí na rotačnej odparke. Výsledný žltý olej sa trituruje s éterom, prefiltruje a vysuší, čím sa získa
1,25 g (90 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
124
| XH-NMR | (deuterochloroform/perdeuterometanol), | hodnoty δ: | ||
| 2,74 | (d, 1, | J = 18), 3,17 (d, | 1, J = 18), 4,65 (d, | 1, J = 4), |
| 4,84 | (d, 1, | J = 4), 6,65 (d, | 1, J = 2), 6,75 (d, | 2, J = 9), |
| 7,20 | (d, 2, | J = 9), 7,2 - 7,4 | (m, 5), 7,64 (d, 1, J | = 2) |
| Príklad 174 |
4-metoxybenzylester (7R)-7-[(kyánacetyl)amino]-3-(1-fenylpyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
K roztoku 110 mg (0,222 mmol) hydrochloridu 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-amino-3-(1-fenylpyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny a 36 mg (0,42 mmol) kyánoctovej kyseliny v 4 ml suchého tetrahydrofuránu sa za miešania pri teplote -30 ’C pridá 0,19 (1,11 mmol) diizopropyletylamínu a potom
39,5 μΐ (0,42 mmol) oxychloridu fosforečného. Po 1 hodine sa pri teplote -20 ’C zmes roztrepe medzi vodu a etylacetát. Organická fáza sa premyje 5 % vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a 5 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí. Surový produkt sa chromatografický vyčistí na silikagéle pri použití 1 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla, čím sa získa 105 mg (85 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
XH-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 2,93 (d, 1, J =
18), 3,09 (d, 1, J = 18), 3,40 (s, 2), 3,81 (s, 3), 4,67 (d,
1, J = 4), 5,20 (d, 1, J = 12), 5,22 (d, 1, J = 12), 5,61 (dd,
1, J = 4, 9), 6,72 (d, 1, J = 2), 6,87 (d, 2, J = 10), 7,10 (d, 1, J = 9), 7,3 - 7,5 (m, 7), 7,76 (d, 1, J = 2)
Príklad 175
Sodná soľ (7R)-7-[(kyánacetyl)amino]-3-(l-fenylpyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
K roztoku 105 mg (0,187 mmol) 4-metoxybenzylesteru (7R)7-[(kyánacetyl)amino]-3-(1-fenylpyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-kar
125 boxylovej kyseliny a 0,02 ml anizolu v 2 ml dichlórmetánu sa
0,5 ml kyseliny trifluór' C sa rozpúšťadlo odstráni vytrepe vodným roztokom za miešania pri teplote 0 “C pridá octovej. Po 1 hodine pri teplote 0 na rotačnej odparke. Zvyšok sa hydrogénuhličitanu sodného a podrobí sa chromatografii s obrátenými fázami na Cie-silikagéle pri použití vody a potom 20 % acetonitrilu vo vode ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa lyofilizujú, čím sa získa 47,5 mg (50 %) zlúčeniny uvedenej v názve. Vzorka tohto materiálu sa spracuje kyselinou chlorovodíkovou a vysuší sa na uskutočnenie analýzy 1H-NMR.
1H-NMR (deuteroacetón), hodnoty 5: 3,24 (d, 1, J = 18), 3,30 (d, 1, J = 18), 3,79 (s, 2), 5,06 (d, 1, J = 4), 5,76 (d, 1, J = 4), 6,87 (d, 1, J = 2), 7,4 - 7,6 (m, 5), 7,82 (d, 1, J = 2)
Príklad 176
4-metoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(1-pyridín-2-yl-tio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
K roztoku 3,30 g (30,2 mmol) 2-pyridylhydrazínu a 4,96 g (30,2 mmol) bis(dimetylacetál)u malónaldehydu v 60 ml absolútneho etanolu sa pri laboratórnej teplote pridáva koncentrovaná kyselina chlorovodíková, až sa zmes stane kyslou (3 ml). Zmes sa zahrieva za varu pod spätným chladičom počas 3 hodín a potom sa nechá ochladiť na laboratórnu teplotu. Zmes sa zahustí na rotačnej odparke a zvyšok sa trituruje s éterom a prefiltruje. Pevný zvyšok sa rozpustí vo vode , zalkalizuje sa nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organické extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia na rotačnej odparke, čím sa získa 3,10 g (70 %) l-(pyrid-2-yl)pyrazolu.
1H-NMR (deuterochloroform), hodnoty í: 6,48 (dd, 1, J =
1, 2), 7,20 (dd, 1, J = 8, 10), 7,785 (d, 1, J = 1), 7,82 (dt,
126
1, J = 2, 10), 8,00 (d, 1, J = 10), 8,42 (dd, 1, J =2, 8), 8,59 (d, 1, J = 2)
K roztoku 1,00 g (6,88 mmol) l-(pyrid-2-yl)pyrazolu v 20 ml tetrahydrof uránu sa za miešania pri teplote -78 ’C pridá 4,70 ml 1,6 M roztoku (7,52 mmol) n-butyllítia v hexáne. Po 15 minútach sa pri teplote -78 ’C pridá 243 mg (7,59 mmol) síry. Zmes sa mieša pri teplote -78 ’C počas 15 minút, zahreje sa na teplotu 0 ’C a mieša sa počas 30 minút. Pridá sa voda a tetrahydrofurán sa odstráni na rotačnej odparke. Zvyšok sa premyje etylacetátom, okyslí sa na pH 6 a extrahuje sa etylacetátom. Uvedený organický extrakt sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a zahustí na rotačnej odparke, čím sa získa 873 mg (73 %). 5-merkapto-l-(pyrid-2-yl)pyrazolu.
XH-NMR (deuterochloroform), hodnoty d: 6,20 (široký s, 1), 6,30 (d, 1, J = 2), 7,22 (dd, 1, J = 8, 10), 7,63 (d, 1, J = 2), 7,87 (dt, 1, J =2, 10), 8,01 (d, 1, J = 10), 8,44 (dd, 1, J = 2, 8)
K roztoku 95 mg (0,540 mmol) 5-merkapto-l-(pyrid-2-yl)pyrazolu v 2 ml dimetylformamidu sa za miešania pri teplote 0 ’C pridá 0,40 ml IM roztoku (0,40 mmol) nátrium-bis(trimetylsilylamidu) v tetrahydrof uráne. Tento roztok sa pri teplote -40 ’c pridá k roztoku 235 mg (0,400 mmol) 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(trifluórmetánsulfonyloxy)-3-cef em-4-karboxylové j kyseliny v 12 ml dimetylformamidu. Po 20 minútach sa pri teplote -40 ’C reakcia ukončí vodného roztoku chloridu amónneho extrahuje etylacetátom, organické extrakty sa premyjú vodu a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia na rotačnej odparke, čím sa získa 240 mg (98 %) zlúčeniny uvedenej v názve, obsahujúcej až 10 % Δ 2-izoméru.
pridaním 2 ml nasýteného a vody. Zmes sa dvakrát XH-NMR (deuteroacetón), hodnoty δ: 3,54 (d, 1, J = 18),
3,63 (d, 1, J = 16), 3,70 (d, 1, J = 16), 3,78 (s, 3), 3,80
127
| (d, | 1, J = | 18) , | 5,17 (d, 1, | J = 10) | , 5,21 | (d, ] | L, J |
| 5,25 | (d, i, | J = | 4), 5,90 (dd, | 1, J = | 4, 9), | 6,33 | (d, |
| 2), | 6,80 (d | , 2, | J = 12), 7,2 | 7,4 | (m, 8), | 7,74 | (d, |
| 2), | 7,94 (d, | 1, | J = 10), 8,03 | (dt, 1, | J = 2, | , 10) | 8,20 |
| J = | 9), 8,46 | (dd, | r 1, J = 2, 8) |
Príklad 177 (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(1-(pyrid-2-yl)pyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylová kyselina
K suspenzii 100 mg (0,16 mmol) 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(1-(pyrid-2-yl)pyrazol-5-yltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny a 0,6 ml anizolu v 1,2 ml dichlórmetánu sa za miešania pri teplote 0 ’C pridá 1,2 ml kyseliny trifluóroctovej. Po 30 minútach pri teplote 0 ’C sa rozpúšťadlo odstráni na rotačnej odparke. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a extrahuje sa nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Vodné extrakty sa premyjú éterom a okyslia sa na pH 4 - 5 pri použití vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom a organické extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a zahustia. Výsledný olej sa trituruje s hexánom, čím sa získa 60 mg (75 %) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme svetlo žltej pevnej látky.
XH-NMR (deuteroacetón), hodnoty δ: 3,55 (d, 1, J = 18),
3,63 (d, 1, J = 16), 3,71 (d, 1, J = 16), 3,79 (d, 1, J = 18), 5,25 (d, 1, J = 4), 5,89 (dd, 1, J = 4, 9), 6,44 (d, 1, J = 2), 7,2 - 7,4 (m, 6), 7,78 (d, 1, J = 2), 7,92 (d, 1, J = 10), 8,02 (dt, 1, J = 2, 10) 8,18 (d, 1, J = 9), 8,48 (dd, 1, J = 2, 8)
Príklad 178
4-metoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-pyrazol-1-yl)pyrid-3-yltio)-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
128
Zmes 942 mg (5,94 mmol) 2-chlór-3-nitropyridínu, 967 mg (14,2 mmol) pyrazolu a 2 g práškového uhličitanu draselného v 10 ml dimetylformamidu sa intenzívne mieša pri laboratórnej teplote počas 4 dní. Zmes sa zriedi vodou, čo spôsobí vyzrážanie pevnej látky, ktorá sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 670 mg (63 %) 3-nitro-2-(pyrazol-l-yl)pyridínu.
XH-NMR (deuterochloroform), hodnoty 6: 6,51 (m, 1), 7,37 (dd, 1, J - 5, 8), 7,76 (m, 1), 8,03 (dd, 1, J = 2, 8), 8,40 (m, 1), 8,60 (dd, 1, J = 2, 5)
K suspenzii 670 mg (3,72 mmol) 3-nitro-2-(pyrazol-l-yl)pyridínu v 10 ml etanolu sa pridá 14,5 ml IM roztoku (14,5 mmol) hydrátu chloridu cínatého v 6 N vodnej kyseline chlorovodíkovej. Zmes sa zahrieva za varu pod spätným chladičom počas 10 minút a rozpúšťadlo sa odstráni na rotačnej odparke. Pridáva sa 10 % vodný roztok hydroxidu sodného až sa väčšina materiálu rozpustí a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa vysušia nad síranom sodným a zahustia, čím sa získa 376 mg (68 %) 3-amino-2-(pyrazol-l-yl)pyridínu vo forme hnedého oleja.
XH-NMR (deuterochloroform), hodnoty 8: 5,62 (široký s, 2), 6,46 (m, 1), 7,05 (dd, 1, J = 5, 8), 7,24 (dd, 1, J = 2, 8), 7,74 (m, 1), 7,85 (dd, 1, J = 2, 5), 8,54 (d, 1, J = 3)
K roztoku 376 mg (2,50 mmol) 3-amino-2-(pyrazol-l-yl)pyridínu v 4,3 ml 3 M vodnej kyseline chlorovodíkovej sa za miešania pri teplote 0 ’C počas 10 minút pridá roztok 181 mg (2,63 mmol) dusitanu sodného v 1 ml vody. Po uplynutí 30 minút sa tento roztok pri teplote 60 ’C pridá k roztoku 800 mg (5,0 mmol) kálium-etylxantátu v 22 ml zmesi vody a nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného v pomere 1:1. Zmes sa zahrieva pri teplote 60 ’C počas 10 minút, potom sa extrahuje etylacetátom, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí. Surový produkt sa chromatograficky vyčistí na silikagéle pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 4 : 1 ako elučného činidla, čím sa získa 250 mg etylxantátového deri129 vátu. Tento materiál sa rozpustí v 4 ml etanolu a pridajú sa k nemu 2 ml 30 % vodného hydroxidu sodného. Po uplynutí 3 hodín sa zmes neutralizuje pridaním 0,5 M roztoku kyseliny citrónovej, extrahuje sa etylacetátom, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí. Surový produkt sa chromatograficky vyčistí na silikagéle, čím sa získa 166 mg (40 %) 3-merkapto-2-(pyrazol-1-yl)pyridínu.
XH-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 5,92 (široký s, 1), 6,47 (m, 1), 7,08 (dd, 1, J = 5, 8), 7,72 (dd, 1, J = 2, 8), 7,78 (m, 1), 8,21 (dd, 1, J = 2, 5), 8,42 (d, 1, J = 3)
K roztoku 77 mg (0,435 mmol) 3-merkapto-2-(pyrazol-l-yl) pyridínu v 1 ml dimetylformamidu sa pri laboratórnej teplote pridá 0,42 ml 1 M roztoku (0,42 mmol) nátrium-bis(trimetylsilyl) amidu v tetrahydrofuráne. Po 10 minútach sa tento roztok pri teplote -40 ’C hadičkou pridá k roztoku 267 mg (0,457 mmol) 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]- 3- (tri fluórmetánsulfonyloxy)-3-cefem-4-karboxylové j kyseliny v 2 ml dimetylformamidu. Po 1 hodine pri teplote -40 ’C sa zmes vyleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Organické extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia na rotačnej odparke. Zvyšok sa trituruje so zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 1:1a vysuší, čím sa získa 291 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
XH-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 3,10 (d, 1, J =
| 18), 3,52 | (d, 1, J = | 18), | 3,65 (d, | 1, J = 16), 3, | 69 | (d, 1, |
| J = 16), | 3,75 (s, 3), | 5,01 | (d, 1, J | = 4), 5,26 (d, | 1, | J =12), |
| 5,28 (d, | 1, J =12), | 5,89 | (dd, 1, J | = 4, 9), 6,05 | (d, | 1, J = |
| 9), 6,50 | (m, 1), 6,72 | (d, 2 | , J = 10) | 7,13 ( dd, 1, | J = | 5, 8), |
| 7,20 (d, | 2, J = 10), | 7,2 | - 7,4 (m, | 5), 7,59 (dd, | 1, | J = 2, |
| 8), 7,78 | (m, 1), 8,28 | (dd, | 1, J = 2, | 5), 8,40 (m, 1) |
Príklad 179
Sodná soľ (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-(pyrazol-l-yl)pyrid-3-yltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
130
K roztoku 80 mg 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl ) amino 3-3-(2-( pyrazol-l-yl) pyrid-3-yltio) -3-cef em-4-karboxylovej kyseliny a 0,1 ml anizolu v 1 ml dichlórmetánu sa za miešania pri teplote 0 ’C pridá 1 ml kyseliny trifluóroctovej. Po 30 minútach pri teplote 0 ’C sa zmes zahustí na olej a roztrepe sa medzi éter a nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa podrobí chromatografii s obrátenými fázami na Cia-silikagéle, pri použití vody a potom zmesi acetonitrilu a vody ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizujú, čím sa získa 43 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
XH-NMR (deutériumoxid), hodnoty 5: 3,10 (d, 1, J = 18),
3,50 (d, 1, J = 18), 3,64 (d, 1, J = 16), 3,69 (d, 1, J =
16), 5,10 (d, 1, J = 4), 5,62 (d, 1, J = 4), 6,61 (m, 1), 7,2
- 7,4 (m, 5), 7,52 (m, 1), 7,82 (m, 1), 7,93 (široký d, J =
8) 8,14 (m, 1), 8,37 (m, 1)
Príklad 180
4-metoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[2-(N,N1- (bis) terc. butoxykarbonylguanidinometyl) f enyltio ] -3-cef em-4-karboxylovej kyseliny
K roztoku 1,00 g (7,10 mmol) 2-merkaptobenzylalkoholu v 20 ml dichlórmetánu sa za miešania pri teplote 0 ’C pridá 0,70 ml (7,70 mmol) metylakrylátu a potom 50 μΐ (0,35 mmol) trietylamínu. Zmes sa nechá zahriať na laboratórnu teplotu a mieša sa počas 4 hodín. Po uplynutí tohto času sa rozpúšťadlo odstráni na rotačnej odparke, zvyšok sa podrobí stĺpcovej chromatografii na silikagéle pri použití 1 - 10 % etylacetátu v dichlórmetáne ako elučného činidla, čím sa získa 1,40 g (86 %) metyl-3-( 2-hydroxymetylf enyltio )propionátu.
XH-NMR (deuterochloroform), hodnoty 6: 2,63 (t, 2, J =
7), 3,18 (t, 2, J = 7), 3,68 (s, 3), 4,79 (s, 2), 7,27 (m,
2), 7,43 (m, 2)
131
K roztoku 1,40 g (5,10 mmol) metyl-3-(2-hydroxymetylfenyltio)propionátu, 2,00 g (7,60 mmol) trifenylfosfínu a 2,60 g (10,2 mmol) N,N'-(bis)terc.butyloxykarbonylguanidínu v 30 ml tetrahydrofuránu sa za miešania pri teplote 0 ’C pomaly pridá 1,50 ml (7,60 mmol) diizopropyl-azodikarboxylátu. Zmes sa nechá zahriať na laboratórnu teplotu a mieša sa počas 5 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni na rotačnej odparke a zvyšok sa podrobí stĺpcovej chromatografii na silikagéle, čím sa získa 1,62 g (68 %) metyl-3-[2-(N,N*-(bis)terc.butyloxykarbonylguanidinometyl)fenyltio]propionátu.
XH-NMR (deuterochloroform), hodnoty 6: 1,25 (s, 9), 1,46 (S, 9), 2,62 (t, 2, J = 7), 3,13 (t, 2, J = 7), 3,69 (s, 3),
5,39 (s, 2), 7,0 - 7,4 (m, 4), 9,42 (široký S, 1), 9,53 (široký s , 1)
K roztoku 63 mg (0,13 mmol) metyl-3-[2-(N,N'-(bis)terc.-butyloxykarbonylguanidinometyl)fenyltio]propionátu v 1 ml dimetylf ormamiduu sa pri laboratórnej teplote pridá 15 mg (0,13 mmol) terc.butoxidu draselného. Po 4 hodinách sa táto zmes pri teplote -40 ’C hadičkou za miešania pridá k roztoku 267 mg (0,457 mmol) 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(trifluórmetánsulfonyloxy)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny v 0,5 ml dimetylformamidu. Zmes sa mieša počas 40 minút pri teplote -40 ‘C a potom sa k nej pridá nasýtený roztok chloridu amónneho. Zmes sa extrahuje zmesou etylacetátu a hexánu, organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a zahustí na rotačnej odparke. Stĺpcovou chromatografiou na silikagéle pri použití 50 % etylacetátu v hexáne sa získa 44 mg (40 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
1H-NMR (deuterochloroform), hodnoty 6: 1,28 (s, 9), 1,42 (S, 9), 3,05 (d, 1, J = 18), 3,33 (d, 1, J = 18), 3,59 (d, 1, J = 16), 3,62 (d, 1, J = 16), 3,81 (s, 3), 5,00 (d, 1, J = 4), 5,07 (d, 1, J = 18), 5,26 (s, 2), 5,32 (dd, 1, J = 18), 5,78 (dd, 1, J = 4,9), 6,15 (d, 1, J = 9), 6,89 (d, 2, J = 12) 7,03 ( d, 1, J = 10), 7,2 - 7,4 (m, 9), 7,52 (d, 1, J = 10), 9,39 (široký s, 1), 9,44 (široký s, 1)
132
Príklad 181 (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-[2-(guanidinometyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylát, vnútorná soľ
K roztoku 44 mg (0,055 mmol) 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-[ (fenylacetyl)amino]-3-[2-(N,N'-(bis)terc.butoxykarbony1guanidinometyl)fenyltio)]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny a 0,2 ml anizolu v 0,4 ml dichlórmetánu sa za miešania pri teplote 0 ’C pridá 1 ml kyseliny trifluóroctovej. Zmes sa nechá zahriať na laboratórnu teplotu a mieša sa počas 40 minút. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa trituruje s éterom a prefiltruje, čím sa získa 25 mg (95 %) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme svetlo žltého prášku.
XH-NMR (deuterometanol), hodnoty δ: 3,10 (d, 1, J = 17),
3,41 (d, 1, J = 17), 3,54 (d, 1, J = 12), 3,58 (d, 1, J = 12), 4,48 (s, 2), 5,04 (d, 1, J = 5), 5,59 (d, 1, J = 5), 7,2 “ 7,4 (m, 9)
Príklad 182
4-metoxybenzylester (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-chlórmetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
K 100 ml suchého dimetylformamidu sa pri teplote 0 ’C pridá 1,3 ml (17,8 mmol) tionylchloridu. Po 30 minútach pri teplote 0 ’C sa k tomuto roztoku pridá 6,9 g (12,0 mmol) 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-[(fenylacetyl)amino]-3-(2-hydroxymetylfenyltio)]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny. Výsledná roztok sa mieša pri teplote 0 ’C počas 30 minút a potom sa vyleje do 800 ml ľadovej vody. Po 30 minútach sa zmes prefiltruje, zrazenina sa premyje vodou a vysuší sa prúdom vzduchu. Výsledná svetlo hnedá pevná látka sa vytrepe 500 ml dichlórmetánu, premyje sa vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným, prefiltruje a zahustí na rotačnej odparke. Zvyšok sa trituruje s éterom, prefiltruje
133 a vysuší, čím sa získa 4,35 g (61 %) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme špinavo bielej látky.
XH-NMR (deuterochloroform), hodnoty 6: 3,08 (d, 1, J =
18), 3,25 (d, 1, J = 18), 3,60 (d, 1, J = 16), 3,63 (d, 1,
J = 16), 3,81 (s, 3), 4,75 (d, 1, J = 14), 4,79 (d, 1, J =
14), 4,94 (d, 1, J = 14), 4,94 (d, 1, J = 4), 5,25 (s, 2),
5,75 (dd, 1, J = 4,9), 6,04 (d, 1, J = 9), 6,86 (d, 2, J =
10), 7,2 - 7,6 (m, 11)
Príklad 183
Trifluóracetát 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-amino-3-(2-chlórmetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
K roztoku 11,6 g (19,5 mmol) 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-[ (fenylacetyl)amino]-3-(2-chlórmetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylové j kyseliny a 3,20 ml (39,6 mmol) pyridínu v 50 ml dichlórmetánu sa za miešania pri teplote 0 ’C pomaly pridá roztok 6,40 g (30,7 mmol) chloridu fosforečného v 75 ml dichlórmetánu. Po 2 hodinách pri teplote 0 ’C sa pridá 1,82 ml (19,8 mmol) izobutanolu. Zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 0 ’C, pridá sa 500 ml dichlórmetánu a výsledný roztok sa premyje dvakrát vždy 400 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, dvakrát vždy 400 ml vody, dvakrát vždy 400 ml IM vodnej kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát vždy 400 ml roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom sodným, pridá sa 1,6 ml (20,8 mmol) kyseliny trifluóroctovej a zmes sa zahustí na rotačnej odparke. Výsledná béžová pevná látka sa trituruje s éterom a vysuší sa, čím sa získa 6,53 g (57 %) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme hnedej pevnej látky.
XH-NMR (deuterochloroform/perdeuterometanol), hodnoty 6:
2,85 (d, 1, J = 18), 3,34 (d, 1, J = 18), 3,72 (s, 3), 4,62 (d, 1, J = 8), 4,74 (d, 1, J = 8), 5,06 (m, 1), 5,17 (S, 2),
6,80 (d, 2, J =10), 7,25- 7,5 (m, 6)
134
Príklad 184
4-metoxybenzylester (7R)-7-[((2-N,N'-(bis)terc.butyloxykarbonylguanidinoetyltio)acetyl)amino]-3-[2-(chlórmetyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
K roztoku 2,37 g (8,17 mmol) N,N'-(bis)-diterc.butyloxykarbonyl-S-metyizotiomočoviny a 0,88 g (7,78 mmol) 2-merkaptoetylamín-hydrochloridu v 40 ml tetrahydrofuránu sa za miešania pri laboratórnej teplote pridá 1,2 ml (8,56 mmol) trietylamínu. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 45-50 ‘C počas 7 hodín a potom sa rozpúšťadlo odstráni na rotačnej odparke. Zvyšok sa trituruje so zmesou hexánu a etylacetátu a filtráciou sa odstráni trietylamín-hydrochlorid. Filtrát sa zahustí a podrobí sa stĺpcovej chromatografii na silikagéle pri použití 2 - 5 % etylacetátu v hexánoch, čím sa získa
1,08 g (44 %) 2-(N,N'-diterc.butyloxykarbonylguanidino)etántiolu.
(deuterochloroform), hodnoty 6: 1,43 (t, 1, J = 18), 1,48 (s, 18), 2,73 (dt, 2, J = 8,6), 3,63 (q, 2, J = 6), 8,67 (široký s, 2)
K roztoku 1,08 g (3,37 mmol) 2-(N,N*-diterc.butyloxykarbonylguanidino)etántiolu a 516 mg (3,37 mmol) metylbrómacetátu v 10 ml tetrahydrofuránu sa za miešania pri teplote 0 ’C pridá 0,56 ml (4,04 mmol) trietylamínu. Zmes sa nechá zahriať na laboratórnu teplotu a mieša sa cez noc. Zmes sa roztrepe medzi etylacetát a vodu a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom Zmiešané organické fázy sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a zahustia. Zvyšok sa podrobí stĺpcovej chromatografii na silikagéle pri použití 5 10 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla, čím sa získa 1,24 g (95 %) metyl-[2-(N,N’-diterc.butyloxykarbonylguanidino)etyl]tioacetátu.
1H-NMR (deuterochloroform), hodnoty 5: 1,48 (s, 18),
2,83 (t, 2, J = 18), 3,26 (s, 2), 3,65 (q, 2, J = 8), 3,73 (s,
135
3), 8,59 (široký s, 2)
K roztoku 1,24 g (3,17 mmol) metyl-[2-(N,N’-diterc.butyloxykarbonylguanidino)etyl]tioacetátu v 15 ml etanolu sa za miešania pri laboratórnej teplote pridajú 3 ml 10 % vodného roztoku hydroxidu sodného. Po 2 hodinách sa zmes zahustí a k zvyšku sa pridá 10 % vodná kyselina chlorovodíková. Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom, organické extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia, čím sa získa 1,06 g [2-(N,N’-diterc.butyloxykarbonylguanidino)etyl]tiooctovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (deuterochloroform), hodnoty í: 1,50 (s, 18),
2,89 (t, 2, J = 8), 3,34 (s, 2), 3,72 (m, 2), 8,82 (široký S, 2)
K roztoku 153 g (0,406 mmol) [2-(N,N'-diterc.butyloxykarbonylguanidino)etyl]tiooctove j kyseliny a 200 mg (0,334 mmol) trifluóracetátu 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-amino-3-(2-chlórmetylfenyltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny v 8 ml tetrahydrof uránu sa za miešania pri teplote -20 ‘C pridá 233 μΐ (1,34 mmol) diizopropyletylamínu a potom 39 μΐ (0,406 mmol) oxychloridu fosforečného. Po 2 hodinách sa zmes roztrepe medzi etylacetát a vodu, vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou, 10 % vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad síranom sodným sa zmes zahustí na rotačnej odparke a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle pri použití 0 - 3 % metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla, čím sa získa 228 mg (82 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
XH-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 1,51 (s, 18),
2,80 (t, 2, J = 8), 3,22 (d, 1, J = 18), 3,30 (d, 1, J = 18),
3,34 (s, 2), 3,62 (m, 2), 3,82 (m, 3), 4,80 (s, 2)), 5,01 (d,
1, J = 4), 5,31 (S, 3), 5,75 (dd, 1, J = 4, 9), 6,90 (d, 2,
J = 10), 7,3 - 7,6 (m, 7), 8,60 (široký s, 2)
136
Príklad 185
4-metoxybenzylester (7R)-7-[((2-N,N'-(bis) terc. butyl oxykarbonylguanidinoetyltio)acetyl)amino]-3-[2-(jódmetyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny
K roztoku 228 mg (0,273 mmol) 4-metoxybenzylesteru (7R) -7- [ ((2-N,N' - (bis)terc.butyloxykarbonylguanidinoety 1 tio)acetyl) amino ] -3- [ 2- (chlórmetyl) f enyltio ] -3-cef em-4-karboxylove j kyseliny v 3 ml acetonitrilu sa za miešania pri laboratórnej teplote pridá 205 mg (1,34 mmol) jodidu sodného. Zmes sa mieša cez noc a potom sa roztrepe medzi vodu a etylacetát a organická vrstva sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného. Rozpúšťadlo sa odstráni na rotačnej odparke, čím sa získa 239 mg (94 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
XH-NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 1,51 (s, 18),
2,80 (t, 2, J = 8), 3,28 (d, 1, J = 18), 3,35 (s, 2), 3,37 (d, 1, J = 18), 3,62 (m, 2), 3,82 (s, 3), 4,60 (d, 1, J = 9), 4,63 (d, 1, J = 9), 5,06 (d, 1, J = 4), 5,29 (s, 2), 5,77 (dd, 1, J = 4, 9), 6,89 (d, 2, J = 10), 7,3 - 7,6 (m, 7), 8,60 (široký s, 2)
Príklad 186
4-metoxybenzylester (7R)-7-[((2-Ν,Ν1-(bis)terc.butyloxykarbonylguanidinoetyltio)acetyl)amino]-3-[2-(izotiouróniummetyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovéj kyseliny
K roztoku 239 mg (0,258 mmol) 4-metoxybenzylesteru (7R)-7—[ ((2-N, N*-(bis) terc. butyloxykarbony lguanidinoety ltio) -acetyl) amino ] -3- [ 2- (jódmetyl) f enyltio ] -3-cef em-4-karboxylove j kyseliny v 2 ml acetonitrilu sa za miešania pri laboratórnej teplote pridá 19 mg (0,258 mmol) tiomočoviny. Po uplynutí 4 hodín sa rozpúšťadlo odstráni na rotačnej odparke a zvyšok sa trituruje s éterom,, pref iltru je a vysuší, čím sa získa 240 mg (93 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
137 XH-NMR (deuterochloroform), hodnoty 6: 1,48 (s, 18), 2,81 (m, 2), 3,21 (d, 1, J = 8), 3,40 (S, 2), 3,42 (d, 1, J = 18), 3,60 (m, 2), 3,80 (s, 3), 4,70 (d, 1, J = 11), 4,87 (d, 1, J = 11), 5,12 (d, 1, J = 4), 5,27 (s, 2), 5,56 (dd, 1, J = 4, 9), 6,50 (široký s, 11), 6,89 (d, 2, J = 10), 7,3 - 7,6 (m, 6), 8,15 (d, 1, J = 9), 8,50 (široký s, 1), 8,66 (široký s, 1)
Príklad 187 (7R)-7-[((2-guanidinoetyltio)acetyl)amino]—3—[2—(izotiouróniummetyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylát - sol s kyselinou trifluóroctovou
K zmesi 240 mg (0,240 mmol) 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-[((2-N,N1 -(bis)terc.butyloxykarbonylguanidinoetyltio)acetyl)amino]-3-[2-(izotiouróniummetyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny a 100 μΐ anizolu sa pri laboratórnej teplote pridá 1,5 ml kyseliny trifluóroctovej. Po uplynutí 1,5 hodiny sa prchavé látky odstránia vo vákuu a zvyšok sa trituruje s éterom. Výsledná pevná látka sa vysuší, suspenduje sa v 50 ml vody, prefiltruje a lyofilizuje, čím sa získa 131 mg (82 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
XH-NMR (deutériumoxid), hodnoty 5: 2,83 (t, 2, J =7),
3,25 (d, 1, J = 18), 3,38 (s, 2), 3,42 (t, 2, J = 7), 3,48 (d, 1, J = 18), 4,59 (S, 2), 5,20 (d, 1, J = 4), 5,59 (d, 1, J =
4), 7,4 - 7,6 (m, 4)
Pomocou v podstate rovnakých postupov ako v príkladoch 184 - 187 sa podobne získajú zlúčeniny z nasledujúcich príkladov 188 - 219.
Príklad 188 (7R)-7-[((3-guanidinopropyltio)acetyl)amino]-3-[2-(izotiourôniummetyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylát - soľ s kyselinou trifluóroctovou
138
Príklad 189 (7R)-7-[((4-guanidinobutyltio)acetyl)amino]-3-[2-(izotiouróniummetyl) f enyltio] -3-cefem-4-karboxylát - sol s kyselinou trifluóroctovou
Príklad 190 (7R)-7-[((2-N,N’-dimetylguanidinoetyltio)acetyl)amino]—3—[2— -(izotiouróniummetyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylát - soľ s kyselinou trifluóroctovou
Príklad 191 (7R)-7-[((3-N,N'-dimetylguanidinopropyltio)acetyl)amino]-3-[2-(izotiouróniummetyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylát - soľ s kyselinou trifluóroctovou
Príklad 192 (7R)-7-[((4-N,N *-dimetylguanidinobutyltio)acetyl)amino]-3-[2-(izotiouróniummetyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylát - soľ s kyselinou trifluóroctovou
Príklad 193 (7R)-7-[((2-i zotiourónium)etyltioacetyl)amino]-3-[2-(izotiouróniummetyl) f enyltio]-3-cef em-4-karboxylát - soľ s kyselinou trifluóroctovou
Príklad 194 (7R)-7-[((3-izotiouróniumpropyl)tioacetyl)amino]-3-[2-(izotiouróniummetyl) f enyltio] -3-cef em-4-karboxy lát - soľ s kyselinou trifluóroctovou
139
Príklad 195 (7R)-7-[((4-izotiouróniumbutyl) tioacetyl) amino] -3-[2-(izotiouróniummetyl) f enyltio]-3-cef em-4-karboxy lát - soľ s kyselinou trifluóroctovou
Príklad 196 (7R) -7-[ ((2-N,N' -dimetylizotiourónium) etyltioacetyl) amino ]-3-[ 2-(izotiouróniummetyl) f enyltio]-3-cef em-4-karboxylát - soľ s kyselinou trifluóroctovou
Príklad 197 (7R) -7- [ ((3-N,N' -dimetylizotiouróniumpropyl) tioacetyl) amino ] -3 -[ 2-(izotiouróniummetyl) f eny ltio]-3-cef em-4-karboxy lát - soľ s kyselinou trif luóroctovou
Príklad 198 (7R)-7-[ ((4-N,N’-dimetylizotiouróniumbutyl)tioacetyl)amino]-3-[ 2-(izotiouróniummetyl) f enyltio]-3-cef em-4-karboxylát - soľ s kyselinou trif luóroctovou
Príklad 199 (7R) -7- [ ((2-tetrametylizotiourónium)etyltioacetyl) amino ]-3-[2-(izotiouróniummetyl) f eny ltio]-3-cef em-4-karboxylát - soľ s kyselinou trif luóroctovou
Príklad 200 (7R)-7-[((3-tetrametylizotiouróniumpropyl)tioacetyl)amino]-3-[ 2-(izotiouróniummetyl) f enyl tio]-3-cef em-4-karboxylát - soľ s kyselinou trifluóroctovou
140
Príklad 201 (7R)-7-[((4-tetrametylizotiouróniumbutyl)tioacetyl)amino]-3-[ 2-(izotiouróniummetyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylát - sol s kyselinou trifluóroctovou
Príklad 202 (7R)-7-[(2-((iminometyl)amino)etyltioacetyl)amino]-3-[2-(izotiouróniummetyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylát - soľ s kyselinou trifluóroctovou
Príklad 203 (7R)-7-[(2-((N-metyliminometyl)amino)etyltioacetyl)amino]-3-[2-(izotiouróniummetyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylát - soľ s kyselinou trifluóroctovou
Príklad 204 (7R)-7-[(3-((iminometyl)amino)propyltioacetyl)amino]-3-[2-(izo tiouróniummetyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylát - soľ s kyselinou trifluóroctovou
Príklad 205 (7R)-7-[(3-((N-metyliminometyl)amino)propyltioacetyl)amino] - 3-[ 2-(izotiouróniummetyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylát - soľ s kyselinou trifluóroctovou
Príklad 206 (7R)-7-[(4-((iminometyl)amino)butyltioacetyl)amino]-3-[2-(izotiouróniummetyl ) fenyltio]-3-cefem-4-karboxylát - soľ s kyselinou trifluóroctovou
141
Príklad 207 (7R)-7-[(4-((N-metyliminometyl)amino)butyltioacetyl)amino]-3-[2-(izotiouróniummetyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylát - soľ s kyselinou trifluóroctovou
Príklad 208 (7R) -7-[ ((2-amidínium)etyltioacetyl)amino ] -3- [ 2-(izotiouróniummetyl) f enyltio]-3-cef em-4-karboxylát - soľ s kyselinou trifluóroctovou
Príklad 209 (7R)-7-[((3-amidíniumpropyl)tioacetyl)amino]-3-[2-(izotiouróniummetyl) fenyltio]-3-cefem-4-karboxylát - soľ s kyselinou trifluóroctovou
Príklad 210 (7R) -7- [ ((4-amidíniumbutyl) tioacetyl)amino ] -3-[ 2-(izotiouróniummetyl) f enyltio]-3-cef em-4-karboxylát - soľ s kyselinou trifluóroctovou
Príklad 211 (7R)-7-[ ((2-(N, N'-dimetylamidínium)etyltioacetyl)amino]-3-[2-(izotiouróniummetyl) f enyltio]-3-cef em-4-karboxylát - soľ s kyselinou trifluóroctovou
Príklad 212 (7R) -7- [ ((3- (N, N ’ -dimetylamidínium) propyl) tioacetyl) amino ] - 3 -[2-(izotiouróniummetyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylát - soľ s kyselinou trifluóroctovou
142
Príklad 213 (7R)-7-[((4-(N,N'-dimetylamidínium)butyl)tioacetyl)amino]-3-[ 2-(izotiouróniummetyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylát - soľ s kyselinou trifluóroctovou
Príklad 214 (7R)-7-[ ((2-(tetrametylamidínium)etyl)tioacetyl)amino]-3-[2-(izotiouróniummetyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylát - soľ s kyselinou trifluóroctovou
Príklad 215 (7R)-7-[((3-(tetrametylamidínium)propyl)tioacetyl)amino]-3-[2-(izotiouróniummetyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylát - soľ s kyselinou trifluóroctovou
Príklad 216 (7R)—7—C((4-(tetrametylamidínium)butyl)tioacety1)amino]-3-[2-(izotiouróniummetyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylát - soľ s kyselinou trifluóroctovou
Príklad 217 (7R)-7-[((2-amidínium)metyltioacetyl)amino]-3-[2-(izotiouróniummetyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylát - soľ s kyselinou trifluóroctovou
Príklad 218 (7R) - 7- [ ((2-N, N ’ -dimety lamidínium) metyl t. ioacety 1) amino ] - 3- [ 2-(izotiouróniummetyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylát - soľ s kyselinou trifluóroctovou
143
Príklad 219 (7R)-7-[((2-tetrametylamidínium)metyltioacetyl)amino]-3-[2(izotiouróniummetyl)fenyltio]-3-cefem-4-karboxylát - soľ s kyselinou trifluóroctovou
Je teda potrebné vziať do úvahy, že zlúčeniny, spôsoby a prostriedky podľa vynálezu sú účinné proti rôznym kmeňom baktérií rezistentným voči β-laktámom, ktoré predstavujú pre spoločnosť rastúce zdravotné riziko.
I keď sa na opis a ilustráciu vynálezu použili určité uskutočnenia a príklady, odborníkovi je zrejmé, že uvedené uskutočnenia a príklady je možné zmeniť, bez toho aby prišlo k odchýleniu od rozsahu alebo podstaty vynálezu.
Ďalšie uskutočnenia spadajú do rozsahu vynálezu.
Claims (46)
1. Cefalosporínové antibiotikum na báze (7R)-7-(acylamino)-3-(aryltio)-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny, ktoré vykazuje antibiotickú účinnosť proti organizmu rezistentnému voči β-laktámovému antibiotiku.
2. Cefalosporínové antibiotikum podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že jeho minimálna inhibujúca koncentrácia, MIC, pre stafylokokus alebo enterokokus rezistentný voči β-laktámom predstavuje menej ako 50 % MIC Cefotaximu.
3. Cefalosporínové antibiotikum podľa nároku 2, vyznačujúce sa tým, že jeho minimálna inhibujúca koncentrácia, MIC, pre stafylokokus alebo enterokokus rezistentný voči β-laktámom predstavuje menej ako 10 % MIC Cefotaximu.
4. Cefalosporínové antibiotikum podľa nároku 3, vyznačujúce sa tým, že jeho minimálna inhibujúca koncentrácia, MIC, pre stafylokokus alebo enterokokus rezistentný voči β-laktámom predstavuje menej ako 1 % MIC Cefotaximu.
5. Cefalosporín všeobecného vzorca II v ktorom (II)
145
R1 predstavuje skupinu -NHC(O)ZR3 alebo -NR4RS, kde
Z znamená skupinu -CH (X) -, -C(NOR6)-, -CH(OR7)-,
2 xn
-C(CHCOaR®)- alebo -CH(NR*RXO)-,
X predstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry a m má hodnotu 0 alebo 1,
R3 je vybraný zo súboru zahrňujúceho kyanoskupinu, alkylové, arylové, heterocyklické a heteroaralkylové skupiny, symboly R4 až R7 sú nezávisle od seba vybrané zo súboru zahrňujúceho vždy atóm vodíka, alkylové, arylové a acylové skupiny,
Rs je vybraný zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, alkylové skupiny a arylové skupiny, symboly R9 a R10 sú nezávisle od seba vybrané zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, alkylové, acylové a heterocyklokarbonylové skupiny, alebo R1 znamená skupinu vzorca —NHC(O)
R2 predstavuje atóm vodíka, alkylovú, alkenylovú, arylovú, heterocyklickú, aralkylovú, heteroaralkylovú alebo trialkylsilylovú skupinu, n má hodnotu 0 alebo 1, a
Y je vybraný zo súboru zahrňujúceho arylové a heterotricyklické skupiny,
146 s tým, že ak má n hodnotu 0 a R1 je vybraný zo súboru zahrňujúceho fenylacetamidoskupinu, fenyltioacetamidoskupinu, fenyloxyacetamidoskupinu, D-a-aminofenylacetamidoskupinu, tienylacetamidoskupinu a D-mandeloylamidoskupinu, Y neznamená fenylovú skupinu substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo halogénom, iným ako je atómom brómu v polohe 2 alebo atómom jódu v polohe 2, a s tým, že ak n má hodnotu 1, Y neznamená fenylovú skupinu, ak R3 predstavuje 4-(2-amino)tiazolylovú skupinu a Z znamená skupinu -C(NOCH2CO2H)-.
a ich farmaceutický prijateľné soli a prekurzory.
6. Cefalosporín všeobecného vzorca II podľa nároku 5, v ktorom
R1 predstavuje skupinu -NHC(O)ZR3 alebo skupinu —NHC(O)
7. Cefalosporín všeobecného vzorca II podľa nároku 6, v ktorom
R3 znamená alkylovú skupinu, kyanoskupinu, arylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu,
8. Cefalosporín všeobecného vzorca II podľa nároku 6, v ktorom
R3 je vybraný zo súboru zahrňujúceho metylovú skupinu, kyanoskupinu, fenylovú skupinu, tienylovú skupinu,
147 furanylovú skupinu a 2-aminotiazolylovú skupinu,
9. Cefalosporín všeobecného vzorca II podía nároku 6, v ktorom
Z predstavuje skupinu -CH (X) -,
2 m
X znamená atóm síry a m má hodnotu 0 alebo 1.
10. Cefalosporín všeobecného vzorca II podľa nároku 9, v ktorom m má hodnotu 1 a
R3 predstavuje alkylovú skupinu substituovanú substituentom vybraným zo súboru zahrňujúceho guanidinoskupinu, izotioureidoskupinu a amidinoskupinu.
11. Cefalosporín všeobecného vzorca II podľa nároku 6, v ktorom
Z znamená skupinu -C(NOR®)-, kde
R6 je vybraný zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka a alkylové skupiny, a
R3 predstavuje arylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu.
12. Cefalosporín všeobecného vzorca II podľa nároku 6, v ktorom
R6 je vybraný zo súboru zahrňujúceho 2-fluóretylovú, cyklopropylmetylovú, alylovú, dichlóralylovú a cyklopentylovú skupinu, a
148
R3 je vybraný zo súboru zahrňujúceho fenylovú, 2-tienylovú, 2-furylovú a 2-aminotiazol-4-ylovú skupinu.
13. Cefalosporín všeobecného vzorca II podlá nároku 5, v ktorom
Y je vybraný zo súboru zahrňujúceho 1-dibenzfuranylovú, 2-dibenzfuranylovú, 3-dibenzfuranylovú, 4-dibenzfuranylovú, 1-dibenztienylovú, 2-dibenztienylovú, 3-dibenztienylovú, 4-dibenztienylovú, 2-bifenylovú, 3-bifenylovú a 4-bifenylovú skupinu.
14. Cefalosporín všeobecného vzorca II podľa nároku 5, v ktorom je zvyšok Y prípadne substituovaný acylovou skupinou, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, halogénom, karbonylovou skupinou, tioalkylovou skupinou, amidoskupinou, alkoxyskupinou, trialkylamóniovou skupinou, kyánalkylamidoskupinou, imidazolylovou skupinou, tiazolylovou skupinou, oxazolylovou skupinou, imidazolylmetylovou skupinou, tiazolylmetylovou skupinou, oxazolylmetylovou skupinou, imidazoliovou skupinou, imidazoliummetylovou skupinou, tienylovou skupinou, tienylmetylovou skupinou, furylovou skupinou, furylmetylovou skupinou, pyridíniovou skupinou, kyanoskupinou, pyridylovou skupinou, pyrolylovou skupinou, pyrazolylovou skupinou, triazolylovou skupinou alebo tetrazolylovou skupinou.
15. Cefalosporín všeobecného vzorca II podľa nároku 5, v ktorom
Y predstavuje prípadne substituovanú fenylovú, bifenylovú, dibenzfuránylovú alebo dibenztienylovú skupinu, n má hodnotu 0,
149 a vyššie uvedený substituent je v polohe 2 prípadne substituovaného kruhu, vzhľadom na miesto naviazania kruhu na atóm síry.
16. Spôsob liečenia cicavca trpiaceho infekciou spôsobenou baktériami rezistentnými voči β-laktámom, vyznačujúci sa tým, že sa tomuto cicavcovi podá terapeuticky účinné množstvo cefalosporínu všeobecného vzorca II podľa nároku 5, na zmiernenie uvedenej infekcie baktériami rezistentnými voči β-laktámom uvedeného cicavca.
17. Spôsob podľa nároku 16,vyznačujúci sa tým, že uvedený cicavec je infikovaný stafylokokom alebo enterokokom rezistentným voči β-laktámom.
18. Antibakteriálny prostriedok na ošetrenia infekcie spôsobenej baktériami rezistentnými voči β-laktámovým antibiotikám, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo cefalosporínu všeobecného vzorca II podľa nároku 5, vo farmakologicky prijateľnom nosiči.
19. Prostriedok podľa nároku 18,vyznačujúci sa tým, že uvedenými baktériami sú stafylokoky alebo enterokoky rezistentné voči β-laktámom.
20. Cefalosporín všeobecného vzorca III v ktorom
150
R1 predstavuje skupinu -NHC(O)ZR3 alebo -NR4RS, kde
Z znamená skupinu -CH (X) -C(NORS)-, -CH(OR7)-,
2 zn
-C(CHCO2R®)- alebo -CH(NR9R10)-,
X predstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry a m má hodnotu 0 alebo 1, alebo Rx znamená skupinu vzorca —NHC(O)
R2 predstavuje atóm vodíka, alkylovú, alkenylovú, arylovú, heterocyklickú, aralkylovú, heteroaralkylovú alebo trialkylsilylovú skupinu,
R3 znamená kyanoskupinu, alkylovú, arylovú, heterocyklickú alebo heteroaralkylovú skupinu, symboly R4 až R7 nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú, arylovú alebo acylovú skupinu,
Rs je vybraný zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, alkylové skupiny a arylové skupiny, symboly R9 a R10 sú nezávisle od seba vybrané zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, alkylové, acylové a heterocyklokarbonylové skupiny, p má hodnotu 1 alebo 2,
R11 znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu,
R12 predstavuje skupinu všeobecného vzorca
151 kde +NR13R14
λ.
7 w nr15r16 znamená atóm síry, skupinu NH alebo CHz a symboly RX3 až Rx6 predstavujú vždy atóm vodíka, hydroxyskupinu, aminoskupinu, amidinoskupinu, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, acylovú skupinu alebo fosforylovú skupinu, alebo spoločne môžu tvoriť päť- alebo šesťčlenný kruh, alebo RX2 znamená skupinu všeobecného vzorca S-R17, kde
RX7 predstavuje alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo päť- alebo šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci 0 - 4 atómy dusíka, 0 - 1 atóm kyslíka a 0 - 1 atóm síry, a ktorý je prípadne substituovaný alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aminoskupinou, hydroxymetylovou skupinou, aminometylovou skupinou alebo mono- alebo dialkylaminometylovou skupinou, a a jeho farmaceutický prijateľné soli a prekurzory.
21. Cefalosporín všeobecného vzorca III podľa nároku 20, v ktorom
Rx predstavuje skupinu -NHC(O)ZR3 alebo skupinu —NHC(O)
152
22. Cefalosporín všeobecného vzorca III podía nároku 21, v ktorom
R3 znamená alkylovú skupinu, kyanoskupinu, arylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu.
23. Cefalosporín všeobecného vzorca III podía nároku 21, v ktorom
R3 je vybraný zo súboru zahrňujúceho metylovú skupinu, kyanoskupinu, fenylovú skupinu, tienylovú skupinu, furanylovú skupinu a 2-aminotiazolylovú skupinu.
24. Cefalosporín všeobecného vzorca III podľa nároku 21, v ktorom
Z predstavuje skupinu -CH (X) -,
X znamená atóm síry, a m má hodnotu 0 alebo 1.
25. Cefalosporín všeobecného vzorca III podľa nároku 24, v ktorom m má hodnotu I, a
R3 predstavuje alkylovú skupinu substituovanú substituentom vybraným zo súboru zahrňujúceho guanidinoskupinu, izotioureidoskupinu a amidinoskupinu.
26. Cefalosporín všeobecného vzorca III podľa nároku 21, v ktorom
Z znamená skupinu -C(NOR6)-, kde
R6 je vybraný zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka a alkylové skupiny, a
153
R3
27.
R6
R3
28.
P
R11
R12 predstavuje heterocyklickú skupinu.
Cefalosporín všeobecného vzorca III podľa nároku 21, v ktorom je vybraný zo súboru zahrňujúceho 2-fluóretylovú, cyklopropylmetylovú, alylovú, dichlóralylovú a cyklopentylovú skupinu, a je vybraný zo súboru zahrňujúceho fenylovú, 2-tienylovú, 2-furylovú a 2-aminotiazol-4-ylovú skupinu.
Cefalosporín všeobecného vzorca III podľa nároku 20, v ktorom má hodnotu 0, 1 alebo 2, znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, predstavuje skupinu všeobecného vzorca *NR13r14 ll
7 W NR1SR16 kde
W znamená atóm síry, skupinu NH alebo CH2 a symboly R13 až R1® predstavujú vždy atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu.
Cefalosporín všeobecného vzorca III podía nároku 28, v ktorom
29.
154 p má hodnotu 1,
R11 predstavuje atóm vodíka,
R12 predstavuje skupinu všeobecného vzorca
TlR'tSR14
7 WNR15r16 kde
W predstavuje atóm síry alebo skupinu NH, a symboly RX3 až Rx<s znamenajú vždy atóm vodíka.
30. Spôsob liečenia cicavca trpiaceho infekciou spôsobenou baktériami rezistentnými voči β-laktámom, vyznačujúci sa tým, že sa tomuto cicavcovi podá terapeuticky účinné množstvo cefalosporínu všeobecného vzorca III podľa nároku 20.
31. Spôsob podľa nároku 30,vyznačujúci sa tým, že uvedený cicavec je infikovaný stafylokokom alebo enterokokom rezistentným voči β-laktámom.
32. Antibakteriálny prostriedok na ošetrenie infekcie spôsobenej baktériami rezistentnými voči β-laktámovým antibioti kám, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo cefalosporínu všeobecného vzorca III podľa nároku 20 vo farmaceutický prijateľnom nosiči.
33. Prostriedok podľa nároku 32,vyznačujúci sa tým, že uvedenými baktériami sú stafylokoky alebo enterokoky rezistentné voči β-laktámom.
155
34. Cefalosporín jedného zo všeobecných vzorcov IV a V v ktorých
Rx predstavuje skupinu -NHC(O)ZR3 alebo -NR4R5, kde
Z znamená skupinu -CH (X) -, -C(NOR®)-, -CH(OR7)-,
2 m
-C(CHCOaRe)- alebo -CH(NR9RXO)-,
X predstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry a m má hodnotu 0 alebo 1, alebo Rx znamená skupinu vzorca
S'A —NHC(O)
R2 predstavuje atóm vodíka, alkylovú, alkenylovú, arylovú, heterocyklickú, aralkylovú, heteroaralkylovú alebo trialkylsilylovú skupinu,
R3 znamená kyanoskupinu, alkylovú, arylovú, heterocyklickú alebo heteroaralkylovú skupinu,
156 symboly R4 až R7 nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú, arylovú alebo acylovú skupinu,
R® je vybraný zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, alkylové skupiny a arylové skupiny, symboly R9 a Rxo sú nezávisle od seba vybrané zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, alkylové, acylové a heterocyklokarbonylová skupiny,
R1® znamená prípadne substituovanú fenylovú alebo heteroarylovú skupinu alebo kyanoskupinu,
V predstavuje atóm uhlíka alebo atóm dusíka, symboly A, B a C znamenajú vždy skupinu CRX9, atóm dusíka alebo atóm síry, pričom
R19 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, hydroxymetylovú skupinu alebo mono- alebo dialkylaminometylovú skupinu, symboly D, E, F a G znamenajú vždy skupinu CRX9 alebo atóm dusíka, pričom
RX9 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, hydroxymetylovú skupinu alebo mono- alebo dialkylaminometylovú skupinu, pričom vzájomným spojením skupín A až C a D až G vznikajú heterocyklické skupiny známe v odbore chémie, a jeho farmaceutický prijateľné soli a prekurzory.
35. Cefalosporín všeobecného vzorca IV alebo V podľa nároku
157
3 4, v ktorom
R1 predstavuje skupinu -NHC(O)ZR3 alebo skupinu —NHC(O)
36. Cefalosporín všeobecného vzorca IV alebo V podľa nároku 35, v ktorom
R3 znamená alkylovú skupinu, kyanoskupinu, arylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu.
37. Cefalosporín všeobecného vzorca IV alebo V podľa nároku 35, v ktorom
R3 je vybraný zo súboru zahrňujúceho metylovú skupinu, kyanoskupinu, fenylovú skupinu, tienylovú skupinu, furanylovú skupinu a 2-aminotiazolylovú skupinu.
38. Cefalosporín všeobecného vzorca IV alebo V podľa nároku 35, v ktorom
Z predstavuje skupinu -CHa(X)m~,
X znamená atóm síry, a m má hodnotu 0 alebo 1.
39. Cefalosporín všeobecného vzorca IV alebo V podľa nároku 38, v ktorom m má hodnotu 1, a
158
R3 predstavuje alkylovú skupinu substituovanú substituentom vybraným zo súboru zahrňujúceho guanidinoskupinu, izotioureidoskupinu a amidinoskupinu.
40. Cefalosporín všeobecného vzorca IV alebo V podľa nároku 35, v ktorom
Z znamená skupinu -C(NORS)-, kde
R6 je vybraný zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka a alkylové skupiny, a
R3 predstavuje arylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu.
41. Cefalosporín všeobecného vzorca IV alebo V podľa nároku 35, v ktorom
R6 je vybraný zo súboru zahrňujúceho 2-fluóretylovú, cyklopropy Imetylovú, alylovú, dichlóralylovú a cyklopentylovú skupinu, a
R3 je vybraný zo súboru zahrňujúceho fenylovú, 2-tienylovú, 2-furylovú a 2-aminotiazol-4-ylovú skupinu.
42. Cefalosporín všeobecného vzorca IV alebo V podľa nároku 34, v ktorom skupiny A ažCaV, aDažG, tvoria prípadne substituovaný pyrazolový, tiadiazolový alebo pyridínový kruh, a
R1S predstavuje prípadne substituovanú fenylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazolovú skupinu alebo kyanoskupinu.
43. Spôsob liečenia cicavca trpiaceho infekciou spôsobenou baktériami rezistentnými voči β-laktámom, vyznačujúci sa tým, že sa tomuto cicavcovi podá terapeuticky účinné množstvo cefalosporínu všeobecného vzor159 ca IV alebo V podľa nároku 34.
44. Spôsob podľa nároku 43,vyznačujúci sa tým, že uvedený cicavec je infikovaný stafylokokom alebo enterokokom rezistentným voči β-laktámom.
45. Antibakteriálny prostriedok na ošetrenie infekcie baktériami rezistentnými voči β-laktámovým antibiotikám, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo cefalosporínu všeobecného vzorca IV alebo V podľa nároku 34 vo farmaceutický prijateľnom nosiči.
46. Prostriedok podľa nároku 45,vyznačujúci sa tým, že uvedenými baktériami sú stafylokoky alebo enterokoky rezistentné voči β-laktámom.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US22226294A | 1994-04-01 | 1994-04-01 | |
| US36979895A | 1995-01-06 | 1995-01-06 | |
| PCT/US1995/003976 WO1995026966A1 (en) | 1994-04-01 | 1995-03-29 | Cephalosporin antibiotics |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK126696A3 true SK126696A3 (en) | 1997-04-09 |
Family
ID=26916618
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1266-96A SK126696A3 (en) | 1994-04-01 | 1995-03-29 | Cephalosporin antibiotics and antibacterial agents containing them |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US5604218A (sk) |
| EP (1) | EP0754184A1 (sk) |
| JP (1) | JPH09511738A (sk) |
| CN (1) | CN1149874A (sk) |
| AU (1) | AU686371B2 (sk) |
| BR (1) | BR9507267A (sk) |
| CA (1) | CA2186894A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ287296A3 (sk) |
| MX (1) | MX9604505A (sk) |
| NO (1) | NO964139L (sk) |
| NZ (1) | NZ284212A (sk) |
| PL (1) | PL316633A1 (sk) |
| SK (1) | SK126696A3 (sk) |
| WO (1) | WO1995026966A1 (sk) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5698547A (en) * | 1994-04-01 | 1997-12-16 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin antibiotics |
| JPH10510258A (ja) * | 1994-12-09 | 1998-10-06 | 藤沢薬品工業株式会社 | セフェム化合物およびその医薬用途 |
| WO1996038450A1 (en) * | 1995-05-31 | 1996-12-05 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin antibiotics |
| MY127641A (en) * | 1995-10-12 | 2006-12-29 | Essential Therapeutics Inc | Cephalosporin antibiotics |
| AUPN801196A0 (en) * | 1996-02-12 | 1996-03-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New cephem compounds and pharmaceutical use thereof |
| US6025352A (en) * | 1997-09-29 | 2000-02-15 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin antibiotics |
| US6030965A (en) * | 1997-09-30 | 2000-02-29 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin antibiotics |
| US6159706A (en) * | 1997-12-23 | 2000-12-12 | Newbiotics, Inc. | Application of enzyme prodrugs as anti-infective agents |
| JPH11279180A (ja) * | 1998-01-23 | 1999-10-12 | Toyama Chem Co Ltd | 新規なセファロスポリン誘導体またはその塩並びにそれらを含有する抗菌剤 |
| US6548362B1 (en) * | 1998-05-22 | 2003-04-15 | Texas Instruments-Acer Incorporated | Method of forming MOSFET with buried contact and air-gap gate structure |
| US7183278B1 (en) * | 1998-11-04 | 2007-02-27 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Picolinamide derivative and harmful organism control agent comprising said picolinamide derivative as active component |
| AR029004A1 (es) * | 1999-09-22 | 2003-06-04 | Essential Therapeutics Inc | Compuesto del acido 7-acilamino-3-heteroariltio-3-cefem carboxilico y su uso para la preparacion de una composicion antibacteriana |
| US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| CA2409329A1 (en) * | 2000-07-07 | 2002-01-17 | Lg Life Sciences Ltd. | Novel cephalosporin compounds and process for preparing the same |
| CN1439014A (zh) * | 2000-07-07 | 2003-08-27 | 株式会社Lg生命科学 | 新型头孢菌素化合物及其制备方法 |
| US20020068078A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
| WO2002096430A1 (en) * | 2001-06-01 | 2002-12-05 | Kylix B.V. | Cephalosporin derivatives as anti-cancer agents |
| CA2533292C (en) | 2003-07-21 | 2013-12-31 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| AU2004258944B2 (en) | 2003-07-21 | 2011-02-10 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| CA2533178C (en) | 2003-07-21 | 2014-03-11 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| EP1653925A1 (en) | 2003-08-11 | 2006-05-10 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Robust pellet |
| JP2007502294A (ja) | 2003-08-12 | 2007-02-08 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
| WO2005023184A2 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-17 | Advancis Pharmaceuticals Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| CA2538064C (en) | 2003-09-15 | 2013-12-17 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| EP1771158A4 (en) | 2004-07-02 | 2008-03-12 | Advancis Pharmaceutical Corp | TABLET FOR PULSED DELIVERY |
| US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
| US8778924B2 (en) | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
| US8299052B2 (en) * | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
| US20100016333A1 (en) * | 2006-08-07 | 2010-01-21 | Flanner Henry H | Once-a-day (RNA-Polymerase Inhibiting or phenazine) - dihydropteroate synthase inhibiting - dihydrofolate reductase inhibiting antibiotic pharmaceutical product, formulation thereof, and use thereof in treating infection caused by Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus |
| BR112015009751A2 (pt) | 2012-10-31 | 2017-07-11 | Bayer Cropscience Ag | novos compostos heterocíclicos como pesticidas |
| WO2015115339A1 (ja) * | 2014-01-30 | 2015-08-06 | 住友化学株式会社 | ピリジン化合物の製造方法 |
| CN104829524A (zh) * | 2014-02-11 | 2015-08-12 | Fmc公司 | 除草剂氟吡磺隆的中间体的合成方法 |
| BR112017008714A2 (pt) | 2014-10-27 | 2017-12-19 | Tensha Therapeutics Inc | inibidores de bromodomínio |
| CN110117292A (zh) * | 2019-05-31 | 2019-08-13 | 重庆医药高等专科学校 | 7-ATCAδ3-异构体的制备方法 |
| WO2021041583A1 (en) * | 2019-08-29 | 2021-03-04 | The Regents Of The University Of California | Compounds to identify beta-lactamases, and methods of use thereof |
| CN112321606B (zh) * | 2020-11-04 | 2022-05-17 | 福安药业集团重庆博圣制药有限公司 | 头孢唑肟钠及其中间体的制备方法 |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH605998A5 (en) * | 1974-08-30 | 1978-10-13 | Ciba Geigy Ag | 3-Thio-7-amino-3- and-2-cephem-4-carboxylic acids |
| CH605997A5 (sk) * | 1974-08-30 | 1978-10-13 | Ciba Geigy Ag | |
| CH605999A5 (en) * | 1974-08-30 | 1978-10-13 | Ciba Geigy Ag | 3-Thio-7-amino-3- and-2-cephem-4-carboxylic acids |
| US3992377A (en) * | 1974-12-13 | 1976-11-16 | Eli Lilly And Company | 3-Thio-substituted cephalosporin antibiotics |
| JPS5214789A (en) * | 1975-07-22 | 1977-02-03 | Shionogi & Co Ltd | Process for preparing 3-substiuted cephem compounds by ring closure |
| ZA766941B (en) * | 1975-11-21 | 1978-06-28 | Merck & Co Inc | 3-(substituted thio)cephalosporins,derivatives and nuclear analogues thereof |
| US4150156A (en) * | 1975-11-21 | 1979-04-17 | Merck & Co., Inc. | 7-(Substituted methyl)-3-(substituted thio)-cephalosporins, derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| GB1584762A (en) * | 1977-04-01 | 1981-02-18 | Beecham Group Ltd | Azabicycloheptenes |
| EP0009008A3 (de) * | 1978-09-08 | 1980-05-14 | Ciba-Geigy Ag | Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| EP0010312A3 (en) * | 1978-10-23 | 1982-01-13 | Merck & Co. Inc. | Process for the preparation of 6-hydroxymethyl-2-(beta-aminoethylthio)-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acid and intermediates useful in this process |
| US4992542A (en) * | 1984-01-24 | 1991-02-12 | Merck & Co., Inc. | 2-substituted-6-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| JPS6133190A (ja) * | 1984-07-10 | 1986-02-17 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規セフエム化合物，その製造法およびその用途 |
| GB8421180D0 (en) * | 1984-08-21 | 1984-09-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephem compounds |
| JPH0653739B2 (ja) * | 1984-11-15 | 1994-07-20 | 協和醗酵工業株式会社 | ３位置換カルバセフエム化合物 |
| US4812562A (en) * | 1985-07-25 | 1989-03-14 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| DK344486A (da) * | 1985-08-05 | 1987-02-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephemforbindelser |
| US4782145A (en) * | 1986-06-02 | 1988-11-01 | Pfizer Inc. | Process for penem derivatives |
| US4870168A (en) * | 1987-02-26 | 1989-09-26 | Bristol-Myers Company | 3-Unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems |
| JPH0686459B2 (ja) * | 1989-12-07 | 1994-11-02 | 明治製菓株式会社 | ３―置換チオ―３―セフエム化合物の製造法 |
| US5025006A (en) * | 1990-06-26 | 1991-06-18 | Merck & Co., Inc. | 2-biphenyl-carbapenem antibacterial agents |
| JPH0686461B2 (ja) * | 1990-08-09 | 1994-11-02 | 田辺製薬株式会社 | セファロスポリン化合物及びその製法 |
| US5205006A (en) * | 1990-09-13 | 1993-04-27 | Panasuk Alfred J | Electrician tool |
| US5077287A (en) * | 1991-01-18 | 1991-12-31 | Eli Lilly And Company | 3-thiazolylthio carbacephem antibacterial agents |
| US5162521A (en) * | 1991-06-06 | 1992-11-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Processes for making cephems from allenylazetidinone derivatives |
| JPH05132488A (ja) * | 1991-08-13 | 1993-05-28 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体 |
| JP2857532B2 (ja) * | 1992-03-12 | 1999-02-17 | 明治製菓株式会社 | 新規セファロスポリン誘導体 |
| JPH0733777A (ja) * | 1993-07-16 | 1995-02-03 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規セフェム化合物 |
| TW427993B (en) * | 1993-09-09 | 2001-04-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds |
-
1995
- 1995-03-29 JP JP7525847A patent/JPH09511738A/ja active Pending
- 1995-03-29 AU AU22750/95A patent/AU686371B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-29 EP EP95916146A patent/EP0754184A1/en not_active Withdrawn
- 1995-03-29 PL PL95316633A patent/PL316633A1/xx unknown
- 1995-03-29 CA CA002186894A patent/CA2186894A1/en not_active Abandoned
- 1995-03-29 US US08/413,712 patent/US5604218A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-29 CZ CZ962872A patent/CZ287296A3/cs unknown
- 1995-03-29 US US08/413,713 patent/US5756493A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-29 US US08/415,064 patent/US5789584A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-29 SK SK1266-96A patent/SK126696A3/sk unknown
- 1995-03-29 US US08/413,714 patent/US5607926A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-29 NZ NZ284212A patent/NZ284212A/en unknown
- 1995-03-29 WO PCT/US1995/003976 patent/WO1995026966A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-03-29 BR BR9507267A patent/BR9507267A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-03-29 CN CN95193363A patent/CN1149874A/zh active Pending
- 1995-03-29 US US08/415,069 patent/US5593986A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-29 MX MX9604505A patent/MX9604505A/es unknown
-
1996
- 1996-09-30 NO NO964139A patent/NO964139L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0754184A1 (en) | 1997-01-22 |
| PL316633A1 (en) | 1997-02-03 |
| NO964139D0 (no) | 1996-09-30 |
| US5756493A (en) | 1998-05-26 |
| BR9507267A (pt) | 1997-09-23 |
| US5604218A (en) | 1997-02-18 |
| CA2186894A1 (en) | 1995-10-12 |
| MX9604505A (es) | 1997-11-29 |
| JPH09511738A (ja) | 1997-11-25 |
| NZ284212A (en) | 1997-11-24 |
| AU2275095A (en) | 1995-10-23 |
| CZ287296A3 (en) | 1997-05-14 |
| AU686371B2 (en) | 1998-02-05 |
| US5593986A (en) | 1997-01-14 |
| US5789584A (en) | 1998-08-04 |
| NO964139L (no) | 1996-11-29 |
| US5607926A (en) | 1997-03-04 |
| WO1995026966A1 (en) | 1995-10-12 |
| CN1149874A (zh) | 1997-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5607926A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| US6057312A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| JPH0365350B2 (sk) | ||
| US6025352A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| US5668284A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| WO1996038450A1 (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| US6030965A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| US5698547A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| GB2271564A (en) | 3-thiosubstituted carbacephalosporins | |
| EP1059293A1 (en) | Novel amino chlorothiazole compounds | |
| LT4193B (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| RU2172317C2 (ru) | Производные цефалоспорина, содержащая их антибактериальная композиция, производные 2-аминотиазолов в качестве промежуточных соединений и способ их получения | |
| NZ500512A (en) | Cephalosporin for treating beta-lactam antibiotic resistant bacteria (such as S. aureus, E. faecium or E. faecalis) or PBP2a-producing bacteria |