NO850314L - Fremgangsmaate for fremstilling av forbindelser med farmasoeytisk aktivitet - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av forbindelser med farmasoeytisk aktivitet

Info

Publication number
NO850314L
NO850314L NO850314A NO850314A NO850314L NO 850314 L NO850314 L NO 850314L NO 850314 A NO850314 A NO 850314A NO 850314 A NO850314 A NO 850314A NO 850314 L NO850314 L NO 850314L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
penem
preparation
methyl
compound
vmax
Prior art date
Application number
NO850314A
Other languages
English (en)
Inventor
Neal Frederick Osborne
Original Assignee
Beecham Group Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB848402085A external-priority patent/GB8402085D0/en
Priority claimed from GB848417659A external-priority patent/GB8417659D0/en
Priority claimed from GB848425889A external-priority patent/GB8425889D0/en
Application filed by Beecham Group Plc filed Critical Beecham Group Plc
Publication of NO850314L publication Critical patent/NO850314L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører 3-laktam-forbindelser og spesielt
en klasse av 6-alkyliden-penem-forbindelser som har 3-laktamase-inhibitive og antibakterielle egenskaper. Forbindelsene er der-
for nyttige ved behandling av bakterieinfeksjoner hos mennesker eller dyr, enten alene eller i kombinasjon med andre antibiotika.
Vårt europeiske patent nr. 41 768 åpenbarer 6-alkyliden-2-penem-forbindelser med den generelle formel (A):
hvor
a b
hver av R og R betyr hydrogen eller en eventuelt substituert hydrokarbon- eller heterocyklisk gruppe, og hvor
R betyr hydrogen eller en organisk gruppe.
Disse forbindelser er i besittelse av antibakteriell
aktivitet og inhiberer også (3-laktamaser og har synergistisk effekt i kombinasjon med andre 3-laktam-antibiotika.
Vårt europeiske patent nr. 120 613 åpenbarer en under-
gruppe av forbindelser innen den generelle formel (A) som har bedre aktivitet enn andre forbindelser med den generelle formel
(A). Denne undergruppe består av forbindelser med den generelle formel (B):
hvor
R betyr hydrogen eller en organisk gruppe;
d e
én av R og R betyr hydrogen, og
d e
den annen av R og R betyr en gruppe av under-formel (C):
Viktig informasjon
Av arkivmessige grunner har Patentstyret for denne allment tilgjengelige patentsøknad kun tilgjengelig dokumenter som inneholder håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, etler som kan være stemplet "Utgår" eller lignende. Vi har derfor måtte benytte disse dokumentene til skanning for å lage en elektronisk utgave.
Håndskrevne anmerkninger eller kommentarer har vært en del av saksbehandlingen, og skal ikke benyttes til å tolke innholdet i dokumentet.
Overstrykninger og stemplinger med "Utgår" e.l. indikerer at det under saksbehandlingen er kommet inn nyere dokumenter til erstatning for det tidligere dokumentet. Slik overstrykning eller stempling må ikke forstås slik at den aktuelle delen av dokumentet ikke gjelder.
Vennligst se bort fra håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, samt eventuelle stemplinger med "Utgår" e.l. som har samme betydning.
hvor
R^ betyr en substituent gruppe;
X betyr et oksygenatora, et svovelatom eller en gruppe =NRg;
Rg betyr hydrogen, hydrokarbon eller en nitrogenbeskyttende gruppe; og
n betyr 0, 1, 2 eller 3.
Det er nå funnet at visse forbindelser av den generelle ) formel (A) oppviser forbedret (3-laktamase-inhiberende virkning og synergistisk aktivitet sammenlignet med andre forbindelser av denne gruppe.
I overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en forbindelse av den generelle formel I:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav, hvor
12
en av R og R betyr hydrogen,
den annen av R 1 og R 2 betyr en usubstituert eller substituert fem-leddet hetero-aromatisk ring bundet via et karbonatom i denne og som har ett heteroatom valgt blant nitrogen, oksygen og svovel og i tillegg har fra 1 til 3 nitrogenatomer, og R 3 betyr hydrogen eller en organisk gruppe.
Den hetero-aromatiske ring (som også kan betegnes en hetero-aryl ring) som er angitt ved R 1 eller R 2 inneholdende 5 ringatomer, hvorav 2, 3 eller 4 kan være hetero-atomer (dvs. ikke-karbon-atomer). Ringens hetero-atomer kan være utelukkende nitrogen-atomer, og i dette tilfelle kan det være 2, 3 eller 4 ring-nitrogenatomer, eller ringens hetero-atomer kan bestå av ett oksygen- eller svovelatom pluss 1, 2 eller 3 nitrogenatomer. Den hetero-aromatiske ring er bundet til metylenkarbonatomet via et ringkarbonatom.
Den hetero-aromatiske ring kan være usubstituert eller kan være substituert med en eller flere substituenter som hver kan sitte på et ring-karbonatom eller et ring-nitrogenatom, naturligvis forutsatt at ringens aromatisitet ikke ødelegges.
Eksempler på passende substituenter som kan være til
1 2
stede i den hetero-aromatiske ring R eller R inkluderer (C-^_g) alkanoyl, (C-^_g) alkanoyloksy, heterocyklyl, amino, (C^_g) alkanoylamino, (mono- eller di) - (C-^_g) alkylamino, hydroksy, (C^_g)alkoksy, sulfo, merkapto, (C^_g)alkyltio, (C^_g) alkylsulf inyl, (C-^_g) alkylsulf onyl, heterocyklyltio, aryltio, sulfamoyl, karbamoyl, amidino, guanidino, nitro, halogen, karboksy, karboksylsalter, karboksyestere, arylkarbonyl og heterocyklylkarbonyl, og også usubstituert eller substituert (C^_g)alkyl, (C2_g)alkenyl, (C2_g)alkynyl, aryl og aryl (C1_g)alkyl.
Eksempler på passende eventuelle substituenter for de ovennevnte substituenter (C^_g)alkyl, (C2_g)alkenyl, (C2-6^~alkynyl, aryl og aryl(C^_g)alkyl inkluderer (C-^_g) alkanoyl, (C^_g) alkanoyloksy, heterocyklyl, amino, (C-^_g) alkanoylamino, (mono eller di) - (C-^_g) alkylamino , hydroksy, (C^_g)alkyl-sulfinyl, (C]__g) alkylsulfonyl, heterocyklyltio, aryltio, sulfamoyl, karbamoyl, amidino, guanidino, nitro, halogen, karboksy, karboksysalter, karboksyestere, arylkarbonyl og heterocyklylkarbonyl.
1 2
Når den hetero-aromatiske ring R eller R inkluderer
et karboksysalt eller en karboksyester som substituent, er denne substituent passende et farmasøytisk akseptabelt salt eller en farmasøytisk akseptabel ester.
Betegnelsen "heterocyklyl" som brukes her, inkluderer aromatiske og ikke-aromatiske, enkelte og sammensmeltede, ringer som inneholder opp til 4 hetero-atomer i hver ring valgt blant oksygen, nitrogen og svovel, og disse ringer kan være usubstituert eller substituert med opp til 3 grupper valgt blant halogen, (C-^_g)alkyl, (C^_g) alkoksy, halo(C^_g)alkyl, hydroksy, amino, karboksy, (C-^_g) alkoksykarbonyl, (C^_g)-alkoksykarbonyl(C^_g)alkyl, aryl, (C^_^)alkyltio, aryltio, merkapto og okso.
Betegnelsen "aryl" som brukt her inkluderer fenyl og naftyl, som kan være usubstituert eller substituert med opp til 5, fortrinnsvis opp til 3, grupper valgt blant halogen.
(C-L_g)alkyl, fenyl, (C^_g)alkoksy, halo (cj__g) alkyl, hydroksy, amino, nitro, karboksy, (C^_g).alkoksykarbonyl, (C^_g)alkoksykarbonyl(C1_g)alkyl, (C^_g)alkylkarbonyloksy, (C^_g)alkylkarbonyl (C-^_g) alkyltio, aryltio og merkapto.
Betegnelsen "hydrokarbon" som brukes her, inkluderer grupper som har opp til 18 karbonatomer, passende opp til 10 karbonatomer, bekvemt opp til 6 karbonatomer. Passende hydrokarbon-grupper inkluderer (C^_g)alkyl, (C2_g)alkenyl, (C2_6)alkynyl, (C3_7)cykloalkyl, (C3_7)cykloalkyl (C1_6)alkyl, aryl og aryl(C,_if)alkyl.
12
En av R og R betyr passende hydrogen og den annen av disse en fem-leddet hetero-aromatisk ring av den type som er definert ovenfor som er usubstituert eller substituert med en eller flere (C, _,-) alkylgrupper, for eksempel metylgrupper.
12 Passende fem-leddede hetero-aromatiske ringer R eller R inkluderer pyrazoler, imidazoler, triazoler, tetrazoler, tiazoler, isotiazoler, oksazoler, isoksazoler, tiadiazoler og oksadiazoler, som hver kan være usubstituert eller substituert.
(Det skal forståes at der hvor det er aktuelt er alle isomere former av de ovennevnte hetero-aromatiske ringer inkludert). 1 2 Spesielt passende hetero-aromatiske ringer R eller R inkluderer oksazoler, isoksazoler, pyrazoler og triazoler. 1 2
Den hetero-aromatiske ring R og R inkluderer fordelaktig minst to ring-nitrogenatomer.
Eksempler på enkeltvis-hetero-aromatiske grupper R eller R 2inkluderer isotiazolyl, isoksazolyl, metyltiazolyl, metyl-oksazolyl, dimetyloksazolyl, metyl-1,2,3-tiadiazolyl, metyl-1,2,4-oksadiazolyl, N-metylpyrazolyl, N-metylimidazolyl, N-metyl-1,2,3-triazolyl, N-metyl-1,2,4-triazolyl og N-metyltetra-zolyl.
I den generelle formel I betyr R<3>hydrogen eller en organisk gruppe, som passende kan være forbundet via et svovel- eller karbonatom. Eksempelvis kan R 3 representere
4 4 4 hydrogen eller en gruppe med formel -R eller -SR , hvor R
betyr et usubstituert eller substituert (C-^^q) hydrokarbon eller en heterocyklylgruppe. Fortrinnsvis representerer R"^ hydrogen, (C1_1Q)alkyl eller (c1_1q)alkyltio, eller substituert (C1_1Q)alkyl eller substituert (C1_1Q)alkyltio, hvor substituentei
kan være hydroksy, (C^_g) alkoksy, (C]__g) alkanoyloksy, halogen, merkapto, (C1_g)alkyltio, heterocyklyltio, amino, (mono eller di)-(C, ,)alkylamino, (C, ,)alkanoylamino, karboksy eller
± — o ± — b
(C, ,)alkoksykarbonyl.3
Eksempler på passende organiske grupper R inkluderer metyl, etyl, propyl, metyltio, etyltio, metylsulfinyl, etyl-sulfinyl, hydroksymetyl, metoksymetyl, etoksymetyl, acetoksymetyl, (1 eller 2)-acetoksyetyl, aminometyl, 2-aminoetyl, acetamidometyl, 2-acetamidoetyl, karboksymetyl, 2-hydroksy-etyltio, metoksymetyltio, 2-metoksyetyltio, acetoksymetyltio, 2-aminoetyltio, acetamidometyltio, 2-acetamidoetyltio, karboksymetyltio, 2-karboksyetyltio, aryl (spesielt fenyl), aryltio (spesielt fenyltio), pyridyl, pyrimidyl, isoksazolyl, pyrimidyltio, tetrazolyltio og pyridyltio. R 3 kan særlig være hydrogen.
Farmasøytisk akseptable in vivo-hydrolyserbare estere (også referert til som "metaboliserbare estere") av de forbindelser som har generell formel I er slike estere som hydrolyserer i det menneskelige legeme og produserer morsyren eller dens salt. Slike estere kan identifiseres av oral eller intravenøs administrering til et forsøksdyr, og påfølgende undersøkelse av forsøksdyrets kroppsvæsker med hensyn på nærvær av forbindelsen med formel I eller et salt derav.
I noen tifeller kan andelen av den in vivo-hydrolyserbare ester utgjøre et bindeledd mellom to forskjellige aktive ingrediens-andeler, hvorav én er en forbindelse i henhold til oppfinnelsen og den annen kan være en annen terapeutisk aktiv forbindelse, slik at det in vivo-hydrolyse av esterandelen brytes esterbindingen og gir de to separate aktive forbindelser. Den forbundne helhet kan betegnes som en "mutual-pro-droge".
Passende in vivo-hydrolyserbare estergrupper inkluderer slike som har del-formlene (a), (b) og (c):
hvor
A"*" betyr hydrogen, metyl eller fenyl;
A 2betyr (C-^g) alkyl, (C-^_g) alkoksy eller fenyl; eller
A"*" og A^ sammen betyr 1,2-fenylen, som kan være usubstituert eller substituert med 1 eller 2 metoksygrupper;
A 3 betyr (C^_g)alkylen, som kan være usubstituert eller substituert med en metyl- eller etylgruppe;
hver av A 4 og A 5, som kan være identiske eller forskjellige, betyr (C^_g)alkyl; og
A<6>betyr (C1_g)alkyl.
Eksempler på passende in vivo-hydrolyserbare estergrupper inkluderer acetoksymetyl, pivaloyloksymetyl, a-acetoksyetyl, a-acetoksybenzyl, a-pivaloyloksyetyl, etoksykarbonyloksymetyl, a-etoksykarbonyloksyetyl, dimetylaminometyl, dietylaminometyl, ftalidyl og dimetoksyftalidyl.
Passende farmasøytisk akseptable salter av 3-karboksyl-syre-gruppen av forbindelsen med formel I inkluderer metall-salter, for eksempel aluminiumsalter, alkalimetallsalter (for eksempel natrium- eller kaliumsalter), jordalkalimetall-salter (for eksempel kalsium- eller magnesiumsalter), ammoniumsalter og substituert-ammoniumsalter, for eksempel slike med lavere alkylaminer (for eksempel trietylamin), hydroksy-lavere-alkylaminer (for eksempel 2-hydroksyetylamin), di(2-hydroksyetyl)amin eller tri(2-hydroksyetyl)amin, cykloalkylaminer (for eksempel dicykloheksylamin), eller med prokain, og også dibenzyl-amin, N,N-dibenzyletylendiamin, 1-efenamin, N-etylpiperidin, N-benzyl-3-fenetylamin, dehydroabietylamin, N,N'-bishydro-abietyletylen-diamin, baser av pyridin-typen (for eksempel pyridin, kollidin og kinolin), og andre aminer som er blitt eller kan bli anvendt for å danne salter med penicilliner.
Forbindelsene med den generelle formel I og også saltene
og esterne derav kan eksistere i to optisk aktive former, og det skal forståes at begge slike former såvel som rasemiske blandinger derav er omfattet av foreliggende oppfinnelsen. Det menes at den mer aktive form er den som har strukturen IA:
12 3
hvor R , R og R er som definert ovenfor.
Videre menes det, for de generelle formler I og IA, å være fordelaktig at R"<*>"betyr den hetero-aromatiske gruppe oa at R<2>betyr et hydrogenatom. S
Eksempler på enkelt-forbindelser ( i. henhold til oppfinnelsen inkluderer: (5RS) (Z)-6-(isotiazo1-5-ylmetylen)penem-3-karboksylsyre;
(5RS) (E)-6-[(l-metylpyrazol-4-yl)metylen]penem-3-karboksyl-syre;
(5RS) (Z)-6-[(l-metylpyrazol-4-yl)metylen]penem-3-karboksy1-syre;
(5RS) (Z)-6-[(2-metyltiazol-4-yl)metylen]penem-3-karboksylsyre;
(5RS) (Z)-6-(isoksazol-3-ylmetylen)penem-3-karboksylsyre;
(5RS) (Z)-6-[(2,4-dimetyloksazol-5-yl)metylen]penem-3-karboksylsyre;
(5RS) (E)-6-[(4-mety1-1,2,3-tiadiazo1-5-y1)metylen]penem-3-karboksylsyre;
(5RS) (Z)-6-[(4-metyl-1,2,3-tiadiazol-5-yl)metylen]penem-3-karboksylsyre;
(5RS) (Z)-6-[(2-metyloksazol-4-yl)metylen]penem-3-karboksyl-syre;
(5RS) (Z)-6-[(1-metyl-l,2,3-triazol-4-yl)metylen]penem-3-karboksylsyre;
(5RS) (E)-6-[(1-metyl-l,2,3-triazol-4-yl)metylen]penem-3-karboksylsyre;
(5R) (Z)-6-[(1-metyl-l,2,3-triazol-4-yl)metylen]penem-3-karboksylsyre;
(5RS) (Z)-6-[(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)metylen]penem-3-karboksylsyre;
(5RS) (Z) - 6- [ (1-metyl-l, 2 , 4-tr iaz ol-3-yl), me ty len] penem-3_-karboksylsyre;
(5RS) 2-hydroksymetyl-6(Z)-[(l-metylpyrazol-4-yl)metylen]-penem-3-karboksylsyre;
(5RS) 2-etyltio-6 (Z) - [ (l-metylpyrazol-4-yl).metylen] penem-3-karboksylsyre;
(5RS) 2-(2-hydroksyetyltio)-6(Z)-[(l-metylpyrazol-4-yl)-metylen]penem-3-karboksylsyre;
(5RS) (Z)-6-(N-metyltetrazol-5-ylmetylen)penem-3-karboksylsyre;
(5RS) (Z)-6-[(l-metylpyrazol-3-yl)metylen]penem-3-karboksyl-syre;
(5RS) (Z)-6-[(l-metylimidazol-4-yl)metylen]penem-3-karboksyl-syre ;
og farmasøytisk akseptable salter og in vivo-hydrolyserbare estere derav.
En forbindelse med den generelle formel I, eller et salt eller en ester derav, kan fremstilles ved å eliminere elementene fra en forbindelse med den generelle formel II: fra en penem-forbindelse eller et penem-intermediat med den generelle del-formel III:
hvor
R 1 og R 2 er som definert ovenfor, og hvor
X betyr en hydroksy-gruppe eller en uttredende gruppe,
slik at man får en forbindelse med den generelle del-formel IV:
1 2
hvor R og R er som definert ovenfor,
og, hvis den resulterende forbindelse med den generelle formel IV er et penem-intermediat, omdannes dette til en penem-forbindelse med den generelle formel I eller et salt eller en ester derav.
Forbindelsen med den generelle del-formel III kan passende være en forbindelse med den generelle del-formel HIA: hvor R 1 , R 2 og X er som definert ovenfor. Mer spesielt kan det være en forbindelse med den generelle formel UIB:
1 2
hvor R , R og X er som definert ovenfor,
R<13b>etyr (<C>1_g)alkyl, aryl, aryl(C1_g)alkyl, (C1_g)alkyltio, aryltio, hetero-aromatisk-tio, acyl (for eksempel, (C^_g)~alkylkarbonyl, spesielt acetyl), (C2_g)alkenyl (spesielt vinyl), eller aryl(C2_g)alkenyl, som alle eventuelt kan være substituert, og
14
R betyr hydrogen eller en N-beskyttende gruppe, eller
13 14
R og R betyr sammen resten av en penem-kjerne, som kan være substituert og/eller eventuelt kan være en beskyttende
gruppe.
13 14
I det tilfelle hvor R og R i den generelle formel UIB sammen betyr resten av en penem-kjerne, kan de passende sammen bety under-formelen V:
hvor
16 3
R betyr hydrogenatomet eller den organiske gruppe R eller
en gruppe som kan omdannes til R 3 under fremstillingen av en penem-forbindelse med den generelle formel I eller et salt eller en ester derav, og
R betyr hydrogen eller en karboksyl-blokkerende gruppe.
I dette tilfelle er penem-forbindelsen eller penem-intermediatet med den generelle del-formel III tilhørende den generelle formel IIID som er gitt nedenunder.
En karboksyl-blokkerende gruppe R (også referert til som
en karboksylbeskyttende gruppe) er passende en gruppe som lett kan fjernes i et senere stadium av penem-fremstillingsprosessen.
Eksempler på passende karboksyl-blokkerende derivater som kan danne gruppen -C02R<X>inkluderer salt-, ester- og anhydrid-derivater av karboksylsyren.
Saltene kan være organiske eller uorganiske og trenger ikke
å være farmasøytisk akseptable. Eksempler på passende saltdannende grupper Rx inkluderer uorganiske salter, for eksempel alkalimetall-atomer (for eksempel litium og natrium), andre metallatomer, tertiær-aminogrupper (for eksempel tri-lavere-alkylamino, N-etylpiperadino og dimetylpiperazino). En foretrukken saltdannende gruppe R er trietylaminogruppen.
En ester-dannende gruppe R er fordelaktig en som kan fjernes under konvensjonelle betingelser. Eksempler på
passende ester-dannende grupper Rx inkluderer benzyl,£-metoksybenzyl, 2,4,6-trimetylbenzyl, 3,5-di-t-butyl-4-hydroksy-benzyl, benzoylmetyl, p-nitrobenzyl, 4-pyridylmetyl, 2,2,2-trikloretyl, 2,2,2-tribrometyl, allyl, acetonyl, t-butyl, t-
amyl, difenylmetyl, trifenylmetyl, adamantyl, 2-benzyloksy-fenyl, 4-metyltiofeny1, tetrahydrofur-2-yl, tetrahydropyran-2-yl, pentaklorf enyl, p_-toluen-sulf onyletyl og metoksymetyl, og også silyl-, stannyl- og fosforholdige grupper, og oksim-radikaler med formel -N=CHR° hvor R° betyr aryl eller heterocyklyl. Videre kan den esterdannende gruppe R være en in vivo-hydrolyserbar estergruppe inklusive spesielt slike som er angitt ovenfor.
Den frie karboksylgruppe kan utvikles fra hvilken som helst av de ovennevnte estere ved vanlige metoder som er aktuelle for den spesielle Rx-gruppe, for eksempel ved syrekatalysert, base-katalysert eller enzym-katalysert hydrolyse, eller ved hydrogenering. Hydrolysen må naturligvis utføres under betingelser hvor gruppene på resten av molekylet er stabile.
Når det ønskes å produsere en forbindelse med den generelle formel I i form av en fri syre eller i form av et salt, ved en fremgangsmåte i henhold til oppfinnelsen, er det gene-reit fordelaktig å anvende en forbindelse hvor R betyr en karboksyl-blokkerende gruppe. Når det er ønsket å produsere en forbindelse med den generelle formel I i form av en farma-søytisk akseptabel ester, er det generelt bekvemt å anvende en forbindelse hvor R betyr den ønskede ester-gruppe.
Prosesstrinnet i henhold til oppfinnelsen innebærer eliminering av elementene av en forbindelse H-X fra en penem-forbindelse eller et penem-intermediat med den generelle del-formel III, hvor X betyr en hydroksygruppe eller en uttredende gruppe.
I det tilfelle hvor X betyr en hydroksygruppe, er forbindelsen med formel H-X som elimineres, vann, og eliminerings-reaksjonen er en dehydratiseringsreaksjon, som passende kan ut-føres ved behandling av en forbindelse med den generelle del-formel III, med en forbindelse med den generelle formel VI:
hvor hver av R 6 og R 7, som kan være like eller forskjellige, betyr aryl, (C1_g)alkyl eller aryl (C^_g)alkyl,
og med en forbindelse med den generelle formel VII:
hvor
hver av a, b og c, som kan være like eller forskjellige/ betyr 0 eller 1, og
hver av R , R^ og R"^, som kan være like eller forskjellige, betyr aryl, (C1_g) alkyl eller aryl (C-L_6) alkyl.
I forbindelsene med den generelle formel VI velges R6
og R<7>fortrinnsvis blant metyl, etyl, propyl, butyl, fenyl og benzyl, idet etyl og isopropyl foretrekkes. Fordelaktig kan R^ og R<7>være like. En foretrukken forbindelse med den generelle formel VI er dietyl-azodikarboksylat.
Foretrukne forbindelser med den generelle formel VII inkluderer triarylfosfiner og trialkylfosfitter. Foretrukne
10
grupper R , R og R inkluderer metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, benzyl, fenyl og metoksyfenyl. Fordelaktig er R 8 , R<9>
ogR"^ alle identiske. En foretrukken forbindelse med den generelle formel VII er trifenylfosfin.
Fordelaktig anvendes tilnærmet 2 ekvivalenter av hver av forbindelsene med de generelle formler VI og VII pr. mol av forbindelsen med den generelle del-formel III.
Dehydratiseringsreaksjonen kan passende utføres ved en ikke-ekstrem temperatur, for eksempel en temperatur på fra -20°C til +100°C. Det kan være bekvemt å begynne reaksjonen ved nedsatt temperatur, for eksempel 0°C, og deretter tillate temperaturen å stige til ca. romtemperatur.
Reaksjonen kan passende utføres i et inert aprotisk organisk løsningsmiddel. Passende løsningsmidler inkluderer tetrahydrofuran, dioksan, etylacetat, benzen og diklormetan.
I de tilfeller hvor X, i den generelle formel III, betyr en uttredende gruppe, som i det følgende vil bli referert til som X"<*>", kan den passende være et halogenatom eller en gruppe av en av formlene
hvor
n betyr 0 eller 1,
R<11>betyr (C1_g)alkyl, aryl eller aryl(C1_g)alkyl, og
R"^ betyr (C^_g)alkyl eller aryl.
Foretrukne grupper med formel VIIIB er slike hvor n betyr null og R ^ betyr (C^_g)alkyl, spesielt acetoksygruppen.
Eliminering av elementene av en forbindelse med den generelle formel II hvor X betyr en uttredende gruppe X"*" fra en forbindelse med den generelle formel III, kan passende ut-føres ved å behandle forbindelsen med den generelle formel III med en base i et aprotisk medium.
Egnede baser for dette formål inkluderer for eksempel pulveriserte uorganiske baser, for eksempel alkalimetall-karbonater, -bikarbonater, -hydroksyder og -hydrider (for eksempel pulverisert kaliumkarbonat), og også organiske baser med lav nukleofilitet, for eksempel 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-undek-7-en. Passende løsningsmidler for bruk som det aprotiske medium i denne reaksjon inkluderer for eksempel dimetylformamid, heksametylfosforamid, diklormetan og tetrahydrofuran.
Elimineringen kan passende utføres ved lav temperatur,
for eksempel en temperatur på fra -7 0°C til +7 0°C, fordelaktig fra -40°C til 0°C.
Forbindelsene med den generelle formel III hvor X betyr
en uttredende gruppe X"<*>" kan passende fremstilles av den tilsvarende forbindelse hvor X betyr en hydroksygruppe, ved å erstatte hydroksygruppen med en uttredende gruppe X"'". Alternativt, når det gjelder forbindelsene med den generelle formel IIID nedenunder, kan den uttredende gruppe X bli innført i molekylet i et tidligere stadium i syntesen av penem-kjernen. Spesielt kan en gruppe X"<*>"med formel VII IA eller VIIIB innføres ved begynnelsen av, eller i hvilket som helst stadium under, syntesen av penem-forbindelsen. I hvert tilfelle kan gruppen X"*" passende bli innført ved å erstatte en hydroksylgruppe på kjent måte.
Dehydratiseringen eller en annen elimineringsreaksjon ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan utføres i hvilket som helst passende stadium under fremstillingen av penem-forbindelsen med den generelle formel I eller et salt eller en ester derav, passende i et tidlig stadium eller kjent stadium under produksjonsprosessen.
Ytterligere eksempler på passende uttredende grupper vil være innlysende for fagmannen på området og inkluderer sulfoksyd-, selenoksyd- og xantat-grupper, som kan elimineres ved kjente metoder (se W. Carruthers, "Some modern methods of organic synthesis", Cambridge Univ. Press 1978 (2nen utg.), s. 93-103) .
Spesielt kan dehydratiseringen eller en annen elimineringsreaksjon utføres på en forbindelse med den generelle formel
IIIC:
hvor
1 2
R , R og X er som definert ovenfor,
R 17 betyr (C1_6)alkyl, aryl, aryl(C1_g)alkyl, (C1_g)alkyltio, aryltio, hetero-aromatisk-tio, acyl (for eksempel, (C1_g)alkylkarbonyl, spesielt acetyl), (C2_g)alkenyl (spesielt vinyl), eller aryl(C2_g)alkenyl, som alle eventuelt kan være substituert, og
18
R betyr hydrogen eller en N-beskyttende gruppe,
slik at man får en forbindelse med den generelle formel IVC:
hvor R<1>, R<2>, R<17>og R<18>er som definert ovenfor,
som deretter kan bli omdannet til en penem-forbindelse med den generelle formel I eller et salt eller en ester derav, på kjent måte, passende ved en konvensjonell penem-fremstillings-metode.
Alternativt kan dehydratiseringen eller en annen eliminer-ings-reaksjon utføres på en forbindelse med den generelle formel
IIID:
hvor R 1 , R 2 , R 16, R og X er som definert ovenfor, slik at man får en forbindelse med den generelle formel IVD: hvor R"*", R^, R"^ og RX er som definert ovenfor, og deretter, om nødvendig eller ønsket: (a) fjerne eventuell karboksyl-blokkerende gruppe R , og/eller 16 3 (b) omdanne gruppen R til en gruppe eller et atom R , og/eller (c) omdanne produktet til den frie syre eller til et farma-søytisk akseptabelt salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester.
Omdannelsen av en forbindelse med den generelle formel IVC til den ønskede penem-forbindelse kan passende skride
frem via en forbindelse med den generelle formel IVD, i henhold til kjente penem-fremstillingsmetoder.
En forbindelse med den generelle formel IIID, spesielt
en hvor X betyr en uttredende gruppe X^", kan bekevemt fremstilles ut fra en forbindelse med den generelle formel IIIC, spesielt en hvor X betyr en uttredende gruppe X"*", i henhold til
kjente penem-fremstillingsmetoder.
I en forbindelse med den generelle formel UIB eller
13 17
IIIC kan henholdsvis R eller R passende bety en trifenylmetyl-gruppe. Eksempler på passende N-beskyttende grupper, R<14>eller R<1>^, inkluderer silyl-grupper, for eksempel t-butyldimetylsilyl-grupper.
16
I den generelle formel IIID og IVD kan gruppen R være en gruppe som kan omdannes til R 3 under penem-fremstillingsprosessen. Et spesielt eksempel på en slik gruppe, som bekvemt kan anvendes ved fremstillingen av en gruppe R 3 med formelen -SR 4 (hvor R 4 er som definert ovenfor), er gruppen med formel IX:
hvorR"^ betyr et organisk radikal som er forskjellig fra
4
gruppen R .
En sulfoksyd-forbindelse med den generelle formel IIID eller IVD hvor R"^ betyr en gruppe med formel IX kan omsettes med en tiol med den generelle formel XI:
hvor R 4 er som definert ovenfor,
eller et reaktivt derivat derav,
slik at man får en forbindelse med den generelle formel IIID eller IVD hvor R"^ betyr en gruppe med formel XII:
hvor R 4 er som definert ovenfor.
Reaksjonen mellom sulfoksydet og tiolen kan utføres som beskrevet i europeisk patentpublikasjon nr. EP 46 363.
En sulfoksyd-forbindelse med den generelle formel IIID
16
eller IVD hvor R betyr en sulfoksyd-gruppe med formel IX ovenfor kan fremstilles ved S-oksydasjon av en forbindelse med den generelle formel henholdsvis IIID eller IVD, hvor R betyr en gruppe med formel -S-R^. S-oksydasjonen kan utføres ved anvendelse av et mildt oksydasjonsmiddel, for eksempel en per-
benzoesyre, hydrogenperoksyd, selendioksyd eller natrium-metaperjodat. Perbenzoesyrer, for eksempel m-klorperbenzoesyre, foretrekkes.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor R 3 betyr en gruppe med formel -SR<4>(hvor R 4er som definert ovenfor), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav, som omfatter å omsette en forbindelse med den generelle formel XIII:
hvor
1 2 15 jc
R , R , R og R er som definert ovenfor,
med en tiol med den generelle formel XI ovenfor,
eller et reaktivt derivat derav;
og deretter, om nødvendig eller ønsket:
(a) fjerne enhver karboksyl-blokkerende gruppe R ,
og/eller
(b) å omdanne produktet til den frie syre eller til et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester.
Forbindelsene med de generelle formler IIIC og IVC er
nye mellomprodukter. Forbindelsene med den generelle formel
16 3 ' IIID, spesielt slike hvor R betyr R eller en sulfoksyd-gruppe med formel IX, er også nye mellomprodukter. For-
16
bindelsene med den generelle formel IVD hvor R betyr en sulfoksyd-gruppe med formel IX er ytterligere nye mellomprodukter .
De forbindelser som her beskrives har 3-laktamase-inhiberende og antibakterielle egenskaper, og de er nyttige for behandling av infeksjoner hos dyr, spesielt pattedyr, inklusive mennesker, spesielt hos mennesker og temmede dyr, inklusive husdyr. Forbindelsene kan for eksempel anvendes ved behandling av infeksjoner av blant annet åndedretts-veiene, urinveiene, samt bløt-vev, spesielt hos mennesker.
Forbindelsene kan anvendes for behandling av infeksjoner som forårsakes av stammer av for eksempel Staphylococcus aureus, Klebsiella aerogenes, Escherichia coli, Proteus sp.
og Bacteroides fragilis. Det er generelt fordelaktig å anvende en forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen i blanding eller tilknytning til penicillin, cefalosporin eller annet 3-laktam-antibiotikum og som ofte kan resultere i en synergistisk effekt, på grunn av de 3-laktamase-inhiberende egenskaper som de her beskrevne forbindelser har. I slike tilfeller kan forbindelsen som fremstilles i henhold til oppfinnelsen og ved annet 3-laktam-antibiotikum bli administrert separat eller i form av et enkelt preparat som inneholder begge aktive ingredienser, hvilket skal omtales mer detaljert nedenunder .
Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen tilveiebringes passende i det vesentlige ren form, for eksempel minst 50 % rent, fordelaktig minst 75 % rent, fortrinnsvis minst 95 % rent, spesielt minst 98 % rent, i det alle prosenter er beregnet som vekt/vekt. En uren eller mindre ren form av en forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen kan for eksempel anvendes ved fremstilling av en renere form av den samme forbindelse eller av en beslektet forbindelse (for eksempel et tilsvarende salt, ester eller fri syre) egnet for farmasøytisk bruk. Selv om renheten til en forbindelse som anvendes som mellomprodukt kan være mindre kritisk enn for en forbindelse som anvendes som slutt-produkt, for eksempel en som anvendes direkte for farmasøytisk bruk (for eksempel i et preparat som skal beskrives nedenunder),
så tilveiebringes ikke desto mindre en slik mellomprodukt-forbindelse fordelaktig i ialt vesentlig ren form. Det er generelt fordelaktig å tilveiebringe de her beskrevne forbindelser i krystallinsk form.
Et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen kan inneholde en forbindelse av den generelle formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav,
samt en farmasøytisk akseptabel bærer.
Det skal også beskrives en fremgangsmåte for behandling
av bakterieinfeksjoner hos dyr, spesielt hos mennesker og hos temmede pattedyr, inklusive husdyr, hvorved en forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen, eller et preparat hvor denne forbindelse inngår, administreres til dyret. Slik administrering kan fordelaktig utføres i tilknytning til den på forhånd utførte, samtidige eller etterfølgende administrering av penicillin, cefalosporin eller annet p-laktam-antibiotikum.
De preparater som her beskrives kan være i form tilpasset for oral, topisk eller parenteral bruk og kan benyttes for behandling av infeksjon hos dyr, spesielt pattedyr, inklusive mennesker, spesielt mennesker og temmede dyr (inklusive husdyr).
Preparatene kan for eksempel lages i form av tabletter, kapsler, kremer, sirupper, suspensjoner, løsninger, re-konstituerbare pulvere, samt sterile former egnet for injeksjon eller infusjon. Slike preparater kan inneholde konvensjonelle farmasøytiske akseptable materialer, for eksempel fortynnings-midler, bindemidler, farve, aromastoff, konserveringsmidler, samt smuldremidler, i overensstemmelse med konvensjonell farma-søytisk praksis på en måte som godt forståes av fagmannen på området når det gjelder å sette sammen antibiotika.
Det kan være spesielt fordelaktig at de forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen administreres til en pasient ved injeksjon eller infusjon. Denne administrerings-metode har den fordel at det hurtig resulterer i høye blod-speil av den aktive forbindelse som administreres. Følgelig,
i en foretrukken utførelsesform av preparatet, er en forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen til stede i steril form inklusive i sterilt krystallinsk form. En ytterligere foretrukken form av preparatet er en hvor dette er i injiserbar eller infuserbar form.
En injiserbar eller infuserbar form av preparatet er en injiserbar eller infuserbar løsning, som passende omfatter en løsning av en forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, i en steril pyrogen-fri væske, for eksempel vann eller vandig etanol.
En ytterligere injiserbar eller infuserbar form av preparatet er en injiserbar eller infuserbar suspensjon,
i dette tilfelle er forbindelsen som fremstilles i henhold til oppfinnelsen fordelaktig til stede i fin partikkelform. Suspensjonen kan være en vandig suspensjon i for eksempel sterilt vann eller steril saltløsning, som i tillegg kan in-kludere et suspenderingsmiddel, for eksempel polyvinyl-pyrrolidon. Alternativt kan suspensjonen være en oljeaktig suspensjon i et farmasøytisk akseptabelt olje-suspenderingsmiddel, for eksempel arachin-olje.
Et preparat som her beskrevet kan være i enhetsdoseform, for eksempel enhetsdoseform for oral administrering, topisk administrering eller parenteral administrering (inklusive administrering ved injeksjon eller infusjon).
Et preparat som her beskrevet kan omfatte en forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, som den eneste aktive ingrediens eller terapeutiske middel, eller det kan også omfatte en eller flere ytterligere, aktive ingredienser eller terapeutiske midler, for eksempel et penicillin, cefalosporin eller annet (3-laktam-antibiotikum, eller den pro-droge for dette. Et preparat som omfatter en forbindelse som er fremstilt i henhold til oppfinnelsen og en annen aktiv ingrediens eller et terapeutisk middel, spesielt et penicillin, cefalosporin eller annet (3-laktam-antibiotikum, eller en pro-droge for dette, kan vise forsterket effektivitet, og kan spesielt vise en synergistisk effekt.
Penicilliner, cefalosporiner og andre |3-laktam-antibiotika som er egnet for ko-administrering sammen med forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen - enten ved separat administrering eller ved innlemmelse i preparatene som her er beskrevet - inkluderer både slike som er kjent for å vise ustabilitet overfor eller på annen måte la seg påvirke av 3-laktamaser, og også slike som er kjent for å ha en grad av resistens overfor (3-laktamaser.
Eksempler på penicilliner som er egnet for ko-administrering sammen med de forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen inkluderer benzylpenicillin, fenoksymetylpenicillin, carbenicillin, azidocillin, propicillin, ampicillin, amoxycillin, epicillin, ticarcillin, cyclacillin, pirbenicillin, azlocillin, mezlocillin, sulbenicillin, piperacillin og andre kjente penicilliner. Penicillinene kan anvendes i form av pro-droger for disse, for eksempel som in vivo-hydrolyserbare estere,
for eksempel acetoksymetyl-, pivaloyloksymetyl-, a-etoksykarbonyloksyetyl- og ftalidyl-esterne av ampicillin, benzylpenicillin og amoxycillin; som aldehyd- eller keton-addukter av penicilliner som inneholder en 6-a-aminoacetamido-sidekjede (for eksempel hetacillin, metampicillin og analoge derivater
av amoxycillin); og som a-estere av carbenicillin og ticarcillin, for eksempel fenyl- og indanyl-ct-esterne.
Eksempler på cefalosporiner som kan ko-administreres sammen med forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen inkluderer cefatrizin, cefaloridin, cefalotin, cefazolin, cefalexin, cefacetril, cefapirin, cefamandol-nafat, cefradin, 4-hydroksy-cefalexin, cefaloglycin, cefoperazon, cefsulodin, ceftazidim, cefuroxim, cefmetazol, cefotaxim, ceftriaxon, og andre kjente cefalosporiner, som alle kan anvendes i form av sine pro-droger.
Eksempler på andre (3-laktam-antibiotika enn penicilliner
og cefalosporiner som kan ko-administreres sammen med de forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen inkluderes aztreonam, latamoxef (tloxalactam (6)) , og andre kjente 3-laktam-antibiotika, som alle kan anvendes i form av sine pro-droger.
I de preparater som her er beskrevet kan forbindelsen som fremstilles i henhold til oppfinnelsen og penicillinet, cefalo-sporinet eller annet 3-laktam-antibiotikum forbindes ved hjelp av en in vivo-hydrolyserbar estergruppe, i form av en mutual-pro-droge.
Noen penicilliner og cefalosporiner som kan inkluderes i
de her beskrevne preparater er muligens ikke egnet for oral administrering, og i dette tilfelle vil preparatet være i en form som er egnet for parenteral eller topisk administrering.
Spesielt egnede penicilliner for ko-administrering sammen med de forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen inkluderer ampicillin, amoxycillin, carbenicillin, piperacillin, azlocillin, mezlocillin og ticarcillin. Slike penicilliner kan anvendes i form av sine farmasøytisk akseptable salter, for eksempel sine natriumsalter. Alternativt kan ampicillin eller amoxycillin anvendes i form av fine partikler av den zwitter-ioniske form (generelt som ampicillin-trihydrat eller amoxycillin-trihydrat) for anvendelse i en injiserbar eller infuserbar suspensjon, for eksempel på den måte som er beskrevet tidligere i forbindelse med de forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen. Amoxycillin, for eksempel i form av sitt natriumsalt eller trihydratet, foretrekkes spesielt for anvendelse i synergistiske preparater.
Spesielt egnede cefalosporiner for ko-administrering sammen med de forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen inkluderer cefaloridin, cefoperazon og cefazolin, som kan anvendes i form av sine farmasøytisk akseptable salter, for eksempel sine natriumsalter.
En forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen kan administreres til pasienten i en antibakterielt effektiv mengde eller, hvis en forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen anvendes i tilknytning til et penicillin, cefalosporin, eller annet 3-laktam-antibiotikum, kan den anvendes i en synergistisk effektiv mengde.
Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen
kan passende bli administrert til pasienten i en daglig dose av fra 0,7 til 5 0 mg/kg kroppsvekt. For en voksen person
(med tilnærmet 70 kg kroppsvekt) kan fra 50 til 3000 mg, fortrinnsvis 100-1000 mg, av en forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen administreres daglig, passende i fra 1 til 6, fortrinnsvis fra 2 til 4, separate doser. Høyere og lavere doser kan imidlertid anvendes i overensstemmelse med klinisk praksis.
Når de preparater som her er beksrevet presenteres i enhetsdose-form, kan hver enhetsdose passende omfatte 25-1000 mg, fortrinnsvis 50-500 mg, av en forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen. Hver enhetsdose kan for eksempel være 62,5, 100, 125, 150, 200 eller 250 mg av en forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen.
Når forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen ko-administreres med et penicillin, cefalosporin eller andre 3~laktam-antibiotika, kan forholdet mellom mengden av forbindelsen og mengden av annet (3-laktam-antibiotikum variere innen et bredt område. Forholdet kan for eksempel være fra 100:1 til 1:100; mer spesielt kan det for eksempel være fra 2:1 til 1:30.
Mengden av penicillin eller cefalosporin eller annet laktam-antibiotikum i et synergistisk preparat vil normalt være tilnærmet lik mengden som det konvensjonelt anvendes i som sådant, for eksempel fra ca. 50 mg, fordelaktig fra ca.
62,5 mg til ca. 3000 mg pr. enhetsdose, mer vanlig ca. 125,
250, 500 eller 1000 mg. pr. enhetsdose.
Et eksempel på et spesielt egnet preparat er et som omfatter fra 150 til 1000 mg, fortrinnsvis fra 200 til 700 mg,
av amoxycillin eller ampicillin eller en pro-droge for dette,
i blanding eller tilknytning til fra 5 til 500 mg, fortrinnsvis fra 20 til 250 mg, av en forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, pr. enhetsdose. I et slikt preparat kan amoxycillinet passende være i form av sitt trihydrat eller natriumsalt; ampicillinet kan passende være i form av ampicillin-trihydrat, ampicillinanhydrat, natrium-ampicillin, hetacillin, pivampicillin-hydroklorid, bacampicillin-hydroklorid eller talampicillin-hydroklorid; og forbindelsen fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan mest egnet være i krystallinsk form. Et slikt preparat kan være i en form egnet for oral eller parenteral bruk, unntagen når den omfatter en in vivo-hydrolyserbar ester av ampicillin eller amoxycillin, og i dette tilfelle bør preparatet normalt ikke være ment for parenteral administrering.
Et ytterligere eksempel på ét spesielt egnet preparat i henhold til oppfinnelsen er et som omfatter 200-2000 mg carbenicillin eller ticarcillin eller et pro-droge for disse,
i blanding eller tilknytning til fra 5 til 500 mg, fortrinnsvis 25-250 mg, av en forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen, pr. enhetsdose. I en slik blanding kan carbenicillinet eller ticarcillinet mest passende være i form av sitt dinatriumsalt, og forbindelsen fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan mest passende være i krystallinsk form. Hvis blandingen inneholder carbenicillinet eller ticarcillinet i form av et di-salt, presenteres den mest egnet i en form som passer for parenteral administrering.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Med
mindre annet er angitt, er alle temperaturer gitt i °C og alle prosenter beregnet som vekt. Betegnelsen "Biogel" som anvendes i eksemplene, er et varemerke.
Fremstilling 1( a)
l- t- butyldimetylsilyl- 3-[ hydroksy( 5- isotiazolyl) metyl]- 4- trityltioazetidin- 2- on
En løsning av n-butyl-litium (1,64M i heksan, 0,73 ml) ble satt til en løsning av 0,17 ml diisopropylamin i 8 ml tørt tetrahydrofuran (THF) ved -3 0°C under tørt argon. Etter røring ved -3 0°C i 10 minutter ble blandingen avkjølt til -7 6°C og behandlet med en løsning av 459 mg l-t-butyldimetylsilyl-4-trityltioazetidin-2-on (1) (Bristol-Myers Patent GB 2042515 A) i 4 ml tørt THF. Etter ytterligere 15 minutter ved -76°C ble den om-rørte blanding behandlet med en løsning av 135 mg 5-formyliso-tiazol (M.P.L. Caton et. al., J. Chem. Soc., 1964, 446) i 1 ml tørt THF. Etter 2 0 minutter ved -7 6°C ble den omrørte blanding behandlet med 5 ml mettet ammoniumklorid-løsning og fikk nå
0°C. Blandingen ble fortynnet med 25 ml etylacetat og ble vasket med 5 ml saltløsning, 5 ml fortynnet natriumbisulfitt-løsning og saltløsning (3x5 ml). Det tørkede (MgSO^) organiske sjikt ble inndampet og inndampningsresten kromatografert på silikagel under eluering med etylacetat/heksan-blandinger slik at man fikk to fraksjoner. Den minst polare fraksjon inneholdt en 3:1 blanding av en trans (isomer A) og en cis-isomer
(isomer B) av det i tittelen angitte azetidinon (2) (112 mg),
et fast stoff, vmaks (CHC13) 3600-3100, 1745 cm"<1>; 6ppm (CDC13) 0,91 og 0,99 (9H, hver s, forhold 3:1), 1,60-2,10 (1H, bredt signal, utbytter D20), 3,35-3,56 (1,25H, m), 4,06 (0,75H, d, J3Hz), 4,57 (0,75H, d, J2Hz), 4,88 (0,25H, d, J5Hz), 7,00-7,60 (16H, m), 8,29 (1H, d, J2Hz), begge Me3Si-signaler ble for-mørket av TMS-signalet. Den mest polare fraksjon inneholdt en trans-isomer (isomer C) med den i tittelen angitte forbindelse azetidinon (2) (144 mg), et fast stoff, smp. 183-
184°C (prismer ut fra etylacetat/heksan).; vmaks (CHC13)3600-3100, 1735 cm<_1>; 6ppm (CDC13) 0,81 (9H, s), 2,70-3,10 (1H, bredt signal, utbytter D20), 3,70 (1H, dd, J7 og 2Hz), 4,10 (1H, d,
J 2Hz), 4,30-4,50br (1H, m, faller sammen til d, J7Hz ved ut- utbytting av D20), 6,81br (1H, s) , 7,20-7,50 (15H, m), 8,22 (1H, d, J2Hz), begge Me^Si-signaler ble formørket av TMS-signalet. (Funnet: C, 67,1; H, 6,3; N, 4,9; S, 11,2. C32<H>36<N>2°2<S>2Si krever: C'67 r1' H'6'3'N'4'9'S'11>2 %)-
Fremstilling 1( b)
( 3RS, 4SR) 3-[ hydroksy( 5- isotiazolyl) metyl]- 4- trityltioazetidin-2- on
Trans-azetidinonet (2) (isomer C) (86 mg) fra fremstilling l(a) ble oppløst i en blanding av 1 ml metanol og 1 ml diklormetan, avkjølt til -20°Cog behandlet med en løsning av 9 mg vannfritt kaliumfluorid i 0,2 ml metanol. Etter 1 time ved -2 0°C ble den omrørte blanding tillatt å nå romtemperatur i løpet av 2 0 minutter. Blandingen ble fortynnet med 10 ml etylacetat og vasket med saltløsning (3 x 2 ml). Den tørkede (MgSO^) organiske sjikt ble inndampet og inndampningsresten kromatografert på silikagel under eluering med etylacetat/- heksan-blandinger slik at man fikk tittelforbindelsens alkohol (3) (67 mg) i form av et fast stoff, smp. 197-198°C (nåler ut fra etylacetat/heksan) ; vmaks (CHC1-.) 3600-3100, -1
1760 cm ; 6ppm (CDCl3) 3,61 (1H, dd, J2,8 og 2,8Hz), 3,89br (1H, d, J4,4Hz, utbytter D20), 4,22 (1H, s), 4,47 (1H, d, J2,8Hz), 5,55 br (1H, bredt signal, faller sammen til d,
J2,8Hz ved utbytting av D2<D) , 7,16-7,37 (16H, m) , 8,60 (1H, d, Jl,7Hz). (Funnet: C, 68,3; H, 4,9; N, 6,2; S, 14,1. C26H22~N202S2 krever C, 68,1; H, 4,8; N, 6,1; S, 14,0 %).
Fremstilling l( c)
( 3RS, 4 SR) 3-[ acetoksy( 5- isotiazolyl) metyl]-4-trit yltioazetidin-2- on
Alkoholen (3) (56 mg) fra fremstilling 1(b) ble oppløst i
2 ml tørt diklormetan, avkjølt i isbad og behandlet med 15 mg trietylamin, 1,5 mg 4-dimetylaminopyridin og 15 mg eddiksyreanhydrid. Blandingen fikk nå romtemperatur og ble omrørt i ytterligere 30 minutter.Blandingen ble fortynnet med 10 ml etylacetat og vasket med 1 ml av 5 % sitronsyre, 1 ml salt-løsning, 1 ml mettet NaHCO^ og 1 ml saltløsning. Det tørkede (MGSO^) organiske sjikt ble inndampet og inndampningsresten ble kromatografert på silikagel under eluering med etylacetat/-
heksan-blanding slik at man fikk tittelforbindelsens acetat
(4) (40 mg) i form av et fast stoff, smp. 167-168°C (romboider ut fra etylacetat/heksan); vmaks (CHCI3) 3380, 1775 cm ^ ; 6ppm (CDC13) 2,10 (3H, s), 3,66 (1H, dd, J5 og 3HZ, med ytterligere små kopling), 4,41 (d, J3Hz) og 4,15-4,65 (bredt signal)
sammen 2H, 5,54 (1H, d, J5HZ), 7,20-7,60 (16H, m), 8,51 (1H,
d, J2Hz). (Funnet: C, 67,0; H, 4,8; N, 5,6; S, 12,4:<C>28<H>24<N>2°3<S>kreverc'67'2; H'4'8?N'5'6; S'12'8
Fremstilling l( d)
( 3RS, 4 SR) 3-[ acetoksy( 5- isotiazolyl) metyl]- 1-( 1- p- nitrobenzyl-oksykarbonyl- l- trifenylfosforanylidenmetyl)- 4- trityltioazetidin-2- on
Azetidinonet (4) (4,63 g) fra fremstilling l(c) og 2,32 g p-nitrobenzylglyoksylat-monohydrat ble oppvarmet i 100 ml benzen under tilbakeløp med tilførsel av vann som kompenserte for azeotropisk fjerning (Dean/Stark-apparatur inneholdende molekylsikter 4A) i 1 time. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og behandlet med 94 mg trietylamin. Etter 30 minutter ved romtemperatur ble blandingen inndampet slik at man fikk en rå hydroksyester (5) i form av et amorft fast stoff, vmaks (CHC13) 3600-3100, 1770, 1750 cm"<1>. En løsning av den rå hydroksyester (5) i 100 ml tørt THF ble avkjølt til -10°C og behandlet med 1,62 ml 2,6-lutidin og 1,01 ml tionylklorid.
Etter omrøring ved -10°C i 10 minutter ble blandingen filtrert
og inndampet. Inndampningsresten ble på ny inndampet fra tørt toluen (2 x 10 ml) slik at man fikk en rå klorester (6)
i form av et amorft fast stoff, vmaks 1780 br. cm . Den rå klorester (6) og trifenylfosfin (9,7 g) ble omrørt i 20 ml tørt dioksan i 30 minutter. Den resulterende løsning ble inndampet til tilnærmet det halve volum og behandlet med 1,2 9 ml 2,6-lutidin. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 1/2 dager og deretter ved 4 0°C i 24 timer. Blandingen ble fortynnet med 300 ml etylacetat og vasket med 25 ml av 5 % sitronsyre,
25 ml saltløsning, 25 ml mettet NaHC03og saltløsning (3 x 25 ml), Det tørkede (MgS04) organiske sjikt ble inndampet og inndampningsresten kromatografert på silikagel under eluering med etylacetat/heksan-blandinger slik at man fikk tittelens forbindelse fosforan (7) (7,61 g) i form av et amorft fast stoff, vmaks (CHC13) 1755, 1615, 1605 sh. cm"<1.>
Fremstilling 1( e)
( 3RS, 4SR) sølv 3-[ acetoksy( 5- isotiazolyl) metyl]- 1-( 1- p- nitro-benzyloksykarbonyl- l- trifenylfosforanylidenmetyl) azetidin- 2-on- 4- tiolat
Sølvnitrat (18,2 ml av en 0,15M løsning i metanol) ble satt til en omrørt blanding av fosforan (7) (2,0 g) fra fremstilling 1(d) og 0,22 ml pyridin i 20 ml metanol og 20 ml diklormetan ved romtemperatur. Etter 30 minutter ved romtemperatur ble den omrørte blanding avkjølt i et isbad i 10 minutter og filtrert. Filter-resten ble vasket med 5 ml kald metanol og tørr eter (2x5 ml) og tørket under vakuum slik at man fikk tittelforbindelsens sølv-tiolat (8) (1,17 g) som et off-white amorft fast stoff, vmaks (Nujol) 1750, 1600 cm 1. De kombinerte filtrater ble inndampet til lite volum, filtrert og filter-resten vasket med 2 ml metanol og tørr eter (2x2 ml) og tørket under vakuum slik at man fikk tittelens sølvtiolat (8) (0,28 g) som et off-white amorft fast stoff.
Fremstilling l( f)
( 5RS, ( SR) p- nitrobenzyl- 6-[ acetoksy( 5- isotiazolyl) metyl]penem-3- karboksylat
En omrørt, isbad-avkjølt suspensjon av sølvtiolatet (8)
(818 mg) fra fremstilling 1(e) i 10 ml tørt diklormetan ble behandlet med 0,80 ml eddik/maursyreanhydrid, 122 mg 4-dimetylaminopyridin og 1,38 g trietylaminhydroklorid. Isbadet ble tatt vekk og blandingen omrørt i ytterligere 10 minutter. Blandingen ble fortynnet med 10 ml etylacetat og filtrert gjennom kiselgur, idet filter-resten ble vasket med etylacetat (3 x 10 ml). De kombinerte filtrater ble vasket med 5 ml av
5 % sitronsyre, 5 ml saltløsning, 5 ml mettet NaHCO^-løsning og saltløsning (3x5 ml). Det tørkede (MgS04) organiske sjikt ble oppvarmet ved 50°C under argon i 40 minutter, inndampet og inndampningsresten kromatografert på silikagel under eluering med etylacetat/heksan-blandinger slik at man fikk tittelens penem-forbindelse (9) (391 mg) i form av et fast stoff, smp. 154-156°C (plater fra etylacetat/heksan); Amaks (CHCl3/EtOH) 307 (Em 9070) og 251 nm (16126); vmaks (CHC13) 1800, 1750,
1720 cm"<1>; Sppm (CDC13) 2,17 (3H, s), 4,35 (1H, ddd, J5,4,
1,9 og 1,1Hz), 5,29 og 5,42 (2H, ABq, J13,5Hz), 5,85 (1H, d, Jl,9Hz), 6,60 (1H, lett utvidet d, J5,4Hz), 7,25 (1H, dd,
Jl,8 og 0,7Hz), 7,33 (1H, d, Jl,lHz), 7,58 (2H, d, J8,8Hz),
8,24 (2H, d, J8,8Hz), 8,46 (1H, d, Jl,8Hz). (Funnet: C, 49,5;
H, 3,4; N, 9,0; S, 13,9; M-60~l<+>, 401, 0135. C]_9Hi5N3°7S2
krever C, 49,4; H, 3,3; N, 9,1; S, 13,9 % M - CH3C02H, 401,0141).
Eksempel 1( a)
( 5RS) p- nitrobenzyl- 6-( 5- isotiazolylmetylen) penem- 3- karboksylat
En løsning av 49 mg 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-undek-7-en i 0,5 ml tørt diklormetan ble tilsatt, dråpevis i løpet av 0,5 minutt, til en omrørt løsning av penem-forbindelsen (9) (100
mg) fra fremstilling 1(f) i 3 ml tørt diklormetan ved -40°C. Etter 10 minutter ved -40°C ble den omrørte blanding fortynnet med 10 ml diklormetan og vasket med 1 ml av 5 % sitronsyre,
1 ml saltløsning, 1 ml mettet NaHC03~løsning og saltløsning (3x1 ml). Det tørkede (MgSO^) organiske sjikt ble inndampet og inndampningsresten kromatografert på silikagel under eluering med etylacetat/diklormetan-blandinger slik at man fikk tittelens penem-forbindelse (10) (70 mg), en 4:1 blanding av (Z) og (E)-isomerer, i form av et gult, fast stoff, Sppm (CDC13) 5,31 og 5,46 (2H, ABq, J13,6Hz), 6,47 (1H, d, Jl,lHz), 6,88 (0,2H, s), 7,34 (0,8H, d, Jl,9Hz), 7,40 (0,8H, s), 7,42 (0,8H, s), 7,45 (0,2H, s), 7,62 (2H, d, J8,7Hz), 7,82 (0,2H, m), 8,25 (2H, d, J8,7Hz), 8,52 (0,2H, d, J2,lHz), 8,58 (0,8H, d, Jl,9Hz). Blandingen ble rekrystallisert to ganger ut fra kloroform/- heksan slik at man fikk (Z)-isomeren i form av et mikrokrystallinsk fast stoff (38 mg), smp. 169-172°C; Amaks (EtOH/CHCl3) 288 nm (Em 28492); maks (CHC13) 1790, 1720, 1675 cm"<1>; 6ppm (CDC13) 5,31 og 5,46 (2H, ABq, Jl3,5Hz), 6,47 (1H, d, Jl,lHz), 7,34
(1H, d, Jl,6Hz), 7,40 (1H, s), 7,42 (1H, noe utvidet s),
7,62 (2H, d, J8,7Hz), 8,25 (2H, d, J8,7Hz), 8,58 (1H, d, Jl,6Hz).
(Funnet: C, 50,7; H, 2,6; N, 10,1; S, 16,<2.><C>17<H>1:L<N>3<0>5<S>2 krever C, 50,9; H, 2,8; N, 10,5; S, 16,0 %).
Eksempel 1( b)
( 5RS) natrium-( Z)- 6-( 5- isotiazolylmetylen) penem- 3- karboksylat Penem-esteren (10) (Z-isomer) (90 mg) fra eksempel 1(a) ble oppløst i en blanding av 64 ml dioksan og 16 ml vann og hydrogenert over 5 % palladium/trekull-katalysator (135 mg)
ved S.T.P. i 1 time. 1,88 ml av en 1 % natriumbikarbonat-løsning ble tilsatt og blandingen filtrert gjennom kiselgur,
og filter-resten ble vasket med litt vandig dioksan. De kombinerte filtrater ble inndampet og inndampningsresten kromatografert på "Biogel" P2 under eluering med vann. De aktuelle fraksjoner ble frysetørket slik at man fikk tittelens natriumsalt (11) (34 mg) i form av et orange/brunt amorft fast stoff, Amaks (H20) 288 nm (Em 22924); vmaks (KBr) 3850-2000, 1760, 1670 sh, 1600, 1555, 1505 sh. cm"<1>; 6ppm (D20) 6,60
(1H, d, JO,9Hz), 7,08 (1H, s), 7,49 (1H, d, Jl,9Hz), 7,53br (1H, s), 8,57 (1H, d, Jl,9Hz).
Fremstilling 2( a)
l- t- butyldimetylsilyi- 3-[ hydroksy( l- metylpyrazol- 4- yl) metyl] - 4- trityltioazetidin- 2- on
En løsning av n-butyl-litium (1,06 M i 1,13 ml heksan)
ble satt til en løsning av 0,17 ml diisopropylamin i 8 ml tørt THF ved -3 0°C under tørt argon. Etter omrøring ved -3 0°C i 10 minutter ble blandingen avkjølt til -76°C og behandlet med en løsning av 459 mg av l-t-butyldimetylsilyl-4-trityltioazetidin-2-on (1) i 4 ml THF. Etter ytterligere 15 minutter ved -7 6°C ble den omrørte blanding behandlet med en løsning av 132 mg 4-formyl-l-metylpyrazol (I.L. Finar and G.H. Lord,
J. Chem. Soc. 1957, 3314) i 1 ml tørt THF. Etter 20 minutter ved -7 6°C ble den omrørte blanding behandlet med 5 ml mettet ammoniumklorid-løsning og opparbeidet for fremstilling 1(a) slik at man fikk to fraksjoner. Den minst polare fraksjon inneholdt en trans-isomer (isomer A) av tittelens azetidinon (12) (165 mg), et amorft fast stoff, vmaks (CHC13) 3600-3100, 1735 cm<_1>; 5ppm (CDC13) 0,92 (9H, s), 1,1-1,8 (1H, br. signal, utbytter D20), 3,32 (1H, dd, J2 og 2Hz), 3,50 (1H, d, J2Hz), 3,76 (3H, s), 4,46 (1H, d, J2Hz), 7,10-7,60 (17H, m), Me2Si-signalene var formørket av TMS-signalet. [Funnet (dietylamin- kjemisk ionisering) : MH<+>, 570 og M+Et2NH~T<+>, 643] . Den mest polare fraksjon inneholdt den annen trans-isomer (isomer B)
av tittelens azetidinon (12) (185 mg), et amorft fast stoff, vmaks (CHCI3) 3600-3100, 1735 cm"<1>; 6ppm (CDC13) 0,80 (9H, s), 1,7-2,5 (1H, br. signal, utbytter D20), 3,59 (1H, dd, J6 og 2Hz), 3,70 (3H, s), 3,87 (2H, 2d, J2Hz og J6Hz), 6,91 (1H, s), 7,10-7,50 (16H, m), Me„Si-signalene var formørket av TMS-signalet. [Funnet (dietylamin-kjemisk ionisering): MH , 570]-.
Fremstilling 2( b)
( 3RS, 4 SR) 3-[ hydroksy( l- metylpyrazol- 4- yl) metyl]- 4- trityltioazetidin- 2- on
En løsning av 14 mg vannfritt kaliumfluorid i 0,5 ml metanol ble satt til en omrørt løsning av trans-azetidinonet (12) (isomer B) (126 mg) i 1 ml metanol ved -20°C. Etter 3 0 minutter ved -2 0°C ble blandingen tillatt å nå romtemperatur og ble omrørt i ytterligere 1 time. Blandingen ble fortynnet med 10 ml etylacetat og vasket med saltløsning (3x1 ml).
Det tørkede (MgSO^) organiske sjikt ble inndampet og inndampningsresten triturert med eter slik at man fikk tittel-alkoholen (13) (80 mg) som et fast stoff, smp. 159-162°C (plater -1 fra etylacetat/heksan), vmaks (CHC1J-J 3600-3100,
1750 cm ; 6ppm (CDC13) 2,3-2,9 (1H, br. signal, utbytter D20), 3,43 (1H, dd, J5 og 3Hz), 3,90 (3H, s), 4,25-4,50 (br. signal) og 4,44 (d, J3Hz) sammen 2H, det brede signal utbytter D20), 5,08 (1H, d, J5Hz), 7,1-7,5 (17H, m). (Funnet: C,
71,1; H, 5,7; N, 9,2; S, 6,6. C27H25N302S krever C, 71,2; H, 5,5; N, 9,2; S, 7,0 %) .
Fremstilling 2( c)
( 3RS, 4SR) 3-[ acetoksy-( l- metylpyrazol- 4- yl) metyl]- 4- trityltioazetidin- 2- on
Alkoholen (13) (46 mg) fra fremstilling 2(b) ble oppløst
i 2 ml tørt diklormetan, avkjølt i et isbad og behandlet med 12 mg trietylamin, 1,2 mg 4-dimetylaminopyridin og 12 mg eddiksyreanhydrid. Isbadet ble tatt vekk og blandingen om-rørt i 1 time. Blandingen ble opparbeidet som for fremstilling l(c) slik at man fikk tittelens acetat (14) (35 mg) i form av et fast stoff, smp. 179-180°C (romboider ut fra etylacetat/-
heksan); vmaks (CHC±3) 3380, 1770 cm"<1>; 5ppm (CDC13) 2,06 (3H,
s), 3,50-3,70 (1H, m), 3,85 (3H, s), 4,36 (1H, d, J3Hz), 4,51
(1H, brs), 6,10 (1H, d, J6Hz), 7,20-7,70 (17H, m). (Funnet:
C, 70,0; H, 5,5; N, 8,3. C^<H>^<N>^<S>krever C, 70,0; H, 5,5;
N, 8,4 %) .
Fremstilling 2( d)
( 3RS, 4SR) 3-[ acetoksy-( 1- metylpyrazol- 4- yl) metyl]- 1-( 1- p- nitro-benzyloksykarbonyl- l- trifenylfosforanylidenmetyl)- 4- trityltioazetidin- 2- on
Azetidinonet (14) (200 mg) fra fremstilling 2(c) ble omdannet til hydroksyesteren (15), vmaks (CHC1,.) 3600-3100, 1770 ,
-1 -1
1755 sh. cm ; kloresteren (16), vmaks (CHC13) 1775 cm ; og endelig tittelens fosforan (17) (256 mg), vmaks (CHCIO 1745,
-1
1605 cm ; ved anvendelse av de metoder som er beskrevet for fremstilling l(d).
Fremstilling 2( e)
( 3RS, 4SR) sølv 3-[ acetoksy-( l- metylpyrazol- 4- yl) metyl]- 1-( 1- p-nitrobenzyloksykarbonyl- l- trifenylfosforanylidenmetyl) azetidin-2- on- 4- tiolat
Fosforanet (17) (250 mg) fra fremstilling 2(d) ble behandlet med sølvnitrat/pyridin som for fremstilling l(e) slik at man fikk tittelens sølvsalt (18) (201 mg) i form av et amorft fast stoff, vmaks (Nujol) 1740, 1600 cm"<1>.
Fremstilling 2( f)
( 5RS, 6SR) p- nitrobenzyl- 6-[ acetoksy-( 1- metylpy razol- 4- yl) metyl]-penem- 3- karboksylat
Sølvsaltet (18) (1,40 g) fra fremstilling 2(e) ble behandlet som for fremstilling l(f) slik at man fikk tittelens penem-forbindelse (19) (675 mg) i form av et fast stoff, smp. 140-141°C (fine nåler fra etylacetat/heksan); Amaks (EtOH) 262 (Em 13069) og 315 nm (8588); vmaks (CHC13) 1795, 1720 cm"<1>; 6ppm (CDC13) 2,05 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,29 (1H, ddd, J7, 2 og tilnærmet 1Hz), 5,21 og 5,41 (2H, ABq, J14Hz), 5,73 (1H, d, J2Hz), 6,14 (1H, d, J7Hz), 7,30-7,36 (1H, m), 7,41-7,49 (2H, m), 7,54 (2H, d, J9Hz), 8,19 (2H, d, J9Hz). (Funnet: C, 52,2; H, 4,0;
N, 12,1; S, 6,7. C^N^N^S krever C, 52,4; H, 4,0; n, 12,2;
S, 7,0 %).
Eksempel 2( a)
( 5RS) p- nitrobenzyl- 6-[( 1- metylpyrazol- 4- yl) metylen] penem- 3-karboksylat
Behandling av penem-forbindelsen (19) (675 mg) fra fremstilling 2(f) med 1,8-diazabicyklo-[5,4,0]-undek-7-en som for eksempel l(a) ga to produkter. Det minst polare produkt, (E)-isomeren av tittelens penem-forbindelse (20) (45 mg) ble oppnådd i form av et blekgult fast stoff, smp. 173-175°C (nåler fra kloroform/heksan); Amaks (EtOH) 307 nm (Em 26375); vmaks (CHC13) 1765, 1715, 1665 cm"<1>; Sppm (CDC13) 3,96 (3H, s), 5,31 og 5,45 (2H, ABq, J13,7Hz), 6,43 (1H, s), 6,56 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,62 (2H, d, J8,7Hz), 7,79 (1H, s), 8,25 (2H, d, J8,7Hz), 8,34 (1H, s). (Funnet: C, 54,5; H, 3,3; N, 13,8. C,0H,.N.GvS krever C, 54,3; H, 3,5; N, 14,1 %). Det mest
lo 14 4 D
polare produkt, (Z)-isomeren av tittelens penem-forbindelse
(20) (406 mg) ble oppnådd i form av et gult fast stoff, smp. 190-192°C (fine nåler fra kloroform/heksan); Amaks (EtOH) 298 nm (Em 34024); vmaks (CHCl3) 1780, 1720, 1680 cm"<1>; 6ppm (CDC13) 3,96 (3H, s), 5,29 og 5,46 (2H, ABq, J13,6 Hz), 6,48 (1H, d, J0,7Hz), 7,10 (1H, svakt br. s), 7,34 (1H, s), 7,50-7,51 (2H, hver s), 7,62 (2H, d, J8,7Hz), 8,24 (2H, d, J8,7Hz). (Funnet: C, 54,2; H, 3,6; N, 13,9; S, 8,1. C18H14N405S krever C, 54,3; H, 3,5; N, 14,1; S, 8,0 %) .
Eksempel 2( b)
( 5RS) natrium-( E)- 6-[( 1- metylpyrazo1- 4- yl) metylen] penem- 3-karboksylat
(E)-penem-esteren (20) (36 mg) fra eksempel 2(a) ble hydrogenert som for eksempel l(b) slik at man fikk tittelens
natriumsalt (21) (8,5 mg) i form av et gult amorft fast stoff Amaks (H20) 300 nm (Em 17375); 6ppm (D20) 3,88 (3H, s), 6,42 (1H, s), 6,73 (1H, s), 7,08 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,19 (1H, s).
Eksempel 2( c)
( 5RS) natrium-( Z)- 6-[( l- metylpyrazol- 4- yl) metylen] penem- 3-karboksylat
(Z)-penem-esteren (20) (200 mg) fra eksempel 2(a) ble hydrogenert som for eksempel 1(b) slik at man fikk tittelens natriumsalt (22) (58 mg) i form av et gult amorft fast stoff,
Amaks (H20) 293 nm (Em 23152); vmaks (KBr) 3700-2800, 1756, 1676, 1602 , 1551 cm"<1>; frppm (D20) 3, 92 (3H, s), 6,59 (1H, s) , 7,05 (1H, s), 7,18 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,86 (1H, s).
Fremstilling 3( a)
( 3RS, 4SR) l- t- butyldimetylsilyl- 3-( 2- metyltiazol- 4-yl- karbonyl)-4- trityl- tioazetidin- 2- on
2,9 ml diisopropylamin ble oppløst i 75 ml tørt THF ved -70°C under argon. n-butyl-litium i n-heksan (1,4M, 15,5 ml) ble tilsatt dråpevis under røring, og etter 20 minutter ved -70°C ble også en løsning av azetidinon (1) (8,25 g) i 25 ml THF tilsatt.
Den resulterende rosa-farvede løsning ble holdt ved -70°C
i 30 minutter, og deretter ble en løsning av 3,4 g av 2-metyltiazol-4-karboksylsyre-etylester i 7 ml THF tilsatt i én porsjon.
Etter 5 minutter viste tic for en liten prøve intet utgangsmateriale i reaksjonsblandingen. Etter 20 minutter ble løsningen fortynnet med mettet vandig ammoniumklorid og med saltløsning. Ekstraksjon med etylacetat (200 ml X 2), vasking av ekstraktene med saltløsning, tørking (MgSO^) og inndampning ga en gummi.
Rensning ved silikagel-kromatografi, eluering med blandinger av etylacetat og n-heksan ga tittelens forbindelse (23) som et lærfarvet fast stoff, 7,05 g; vmaks (CHC13) 1750, 1680 cm"<1>; 6 (CDC13) 0,95 (9H, s), 2,69 (3H, s); 4,59 (1H, d, J2Hz); 4,92 (1H, d, J2Hz); 6,9-7,5 (15H, m); 7,76 (1H, s), Me2Si-signalene var formørket av TMS.
En prøve krystallisert ut fra etylacetat/n-heksan hadde smp. = 195-201°C.
Fremstilling 3( b)
( 3RS, 4SR) l- t- butyldimetylsilyl- 3-[ hydroksy( 2- metyl- 4- tiazolyl)-metyl)- 4- trityltio- azetidin- 2- on
Ketonet (23) fra fremstilling 3(a) (6,85 g) ble oppløst i 100 ml dioksan, og 10 ml av fosfat-puffer pH 7 ble tilsatt.
490 mg natriumborhydrid ble tilsatt i porsjoner under røring ved omgivelsestemperatur. Etter 30 minutter viste tic ingen endring.
Mer natriumborhydrid (960 mg) ble tilsatt i porsjoner og røringen fortsatt i 2 timer; tic viste intet utgangsmateriale.
Løsningen ble fortynnet med ca. 100 ml saltløsning og ekstrahert med etylacetat (200 ml, 100 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltløsning, tørket (MgSO^) og inndampet til en gummi.
Rensning ved hjelp av kolonne-kromatografi på silisiumdioksyd under eluering med etylacetat/n-heksan (1:2) ga to isomere alkoholer (24):-isomer I (25 %), Rf 0,20; smp. 162-163°C; vmaks (CHCl3) 1730 cm"<1>; <5 (CDC13) 0,80 (9H, s); 2,55 (1H, d, J6Hz, utbytterD20); 2,57 (3H, s); 3,54 (1H, dd, J 2,5, 1,8Hz); 3,90 (1H, ddd, J 6, 2,5 ca. 1Hz) klapper sammen til dd medD20; 4,49 (1H, d, J 1,8Hz); 6,94 (1H, brs, J ca. 1Hz); 7,1-7,55 (ca. 15H, m), Me^Si-signalet var formørket av TMS. Isomer II (65 %), Rf 0,15; vmaks (CHC13) 1735 cm ; 6 (CDC13) 0,78 (9H, s); 2,53 (3H, s); 2,75 (1H, d, J 9Hz, utbytter D20); 3,68 (1H, dd, J 6, 1,8Hz); 4,13 (1H, dd, J 9, 6Hz) klapper sammen til d med D20; 4,40 (1H, d, J 1,8Hz); 6,69 (1H, s); 7,1-7,5 (15H, m), Me2Si-signalet var formørket av TMS.
Fremstilling 3( c)
( 3RS, 4 SR) 3[ hydroksy( 2- metyl- 4- tiazolyl) metyl]- 4- trityltioazetidin- 2- on
Azetidinon-alkoholen (24) (isomer II), beskrevet i fremstilling 3 (b) (4,25 g) ble oppløst i 10 ml CH2Cl2og 35 ml metanol. Løsningen ble avkjølt til -10°C, og en løsning av 538 mg kaliumfluorid i 20 ml metanol ble tilsatt dråpevis under røring.
Etter 1 time ved -10°C ble løsningen fortynnet med salt-løsning og ekstrahert med etylacetat (100 ml X 2). Vasking av ekstrakten med saltløsning, tørking (MgSO^) og inndampning ga et hvitt fast stoff. Triturering med et lite volum av etylacetat ga tittelens azetidinon (25) (2,84 g) , hvite krystaller, smp. 227-229°C (spaltes).
Inndampning av mor-væskene fra krystallisasjonen og kromatografering av resten ga ytterligere 180 mg produkt (25); vmaks (CHCl-j) 3380 br, 1755 cm"<1>; 6(CDC13) 2,61 (3H, s) ; 3,56 (1H, dd, J 3, 2Hz); 4,21 (1H, d); 4,8-4,95 (1H, br, m);
5,80 (1H, d, J 5Hz) utbytter D20; 6,83 (1H, br, s) utbytter D20; 7,0-7,4 (ca. 16H, ra)".
Fremstilling 3( d)
( 3RS, 4 SR) 3-[ acetoksy( 2- metyl- 4- tiazolyl) metyl]- 4- trityltioazetidin- 2- on
Azetidinonet (25) fra fremstilling 3 (c). ble delvis opp-løst i 40 ml tørt diklormetan, og 805 mg 4-dimetylaminopyridin ble tilsatt. Blandingen ble avkjølt i et isbad, og en løsning av 0,67 ml eddiksyreanhydrid i 5 ml diklormetan ble tilsatt dråpevis under røring. Kjølebadet ble tatt vekk.
Etter 30 minutter ble den klare løsning vasket med INHC1, med et vandig NaHCO^ og med saltløsning. Tørking (MgSO^) og inndampning ga et rått produkt som ble renset ved hjelp av silikagel-kromatografi under eluering med etylacetat/n-heksan (1:1) •
Tittelens acetat (26) ble oppnådd i kvantitativt utbytte, smp. 157-158° (fra etylacetat/n-heksan); vmaks (CHCl-j) 3400, 1765 cm"<1>; 6 (CDCl3) 2,07 (3H, s); 2,71 (3H, s); 3,80 (1H, ddd,
J 6, 2,1Hz); 4,1 (ca. 1H, brs, utbytter D20); 4,53 (1H, d, J 2Hz); 6,18 (1H, d, J 6Hz); 7,01 (1H, s); 7,05-7,50 (15H, m).
Fremstilling 3( e)
( 3RS, 4 SR) 3-[ acetoksy( 2- metyl- 4- tiazolyl) metyl]- 1-( 1- p- nitro-benzyloksykarbonyl- l- trifenylfosforanylidenmetyl)- 4- trityltioazetidin- 2- on
Azetidinonet (26) (2,73 g) fra fremstilling 3(d) ble omdannet til tittelens fosforan (27) under anvendelse av samme metode som den som er beskrevet for fremstilling 1(d). Omdannelsen av det intermediære klorid til fosforan (27) var nesten fullstendig etter omsetning ved 40°C i ca. 15 timer.
Fosforan (27) ble oppnådd som et gult skum (3,7 g); vmaks (CHC13) 1740-1750, 1600-1620 cm"<1>.
Fremstilling 3( f)
( 3RS, 4SR) sølv- 3-[ acetoksy( 2- metyl- 4- tiazolyl) metyl]- 1-( 1- p-nitrobenzyloksykarbonyl- l- trifenylfosfOranylidenmetyl)- azetidin-2- on- 4- tiolat
Under anvendelse av den metode som er beskrevet for fremstilling 1 (e) ble S-trityl-fosforanet (27) fra fremstilling 3(e) omdannet til det tilsvarende sølv-tiolat (28) i 79 % utbytte.
Fremstilling 3( g)
( 5RS, 6SR) p- nitrobenzyl- 6[ acetoksy( 2- metyl- 4- tiazolyl) metyl]-penem- 3- karboksylat
Sølv-tiolatet (28) (1,1 g) fra fremstilling 3(f) ble opp-løst i 25 ml tørt diklormetan og avkjølt til 0-5°C.
180 mg 4-dimetylaminopyridin ble tilsatt, fulgt av 900 mg trietylaminhydroklorid og 1,05 ml eddik/maursyreanhydrid. Blandingen ble omrørt ved 0-5°C i 30 minutter, og det resulterende grå utfellingsprodukt ble filtrert fra og vasket godt med etylacetat.
Filtratet ble vasket med IN HC1, med vandig NaHCO^ og med saltløsning. Den organiske løsning ble tørket over (MgSO^) og fortynnet til ca. 200 ml ved tilsetning av mer etylacetat og oppvarmet ved 4 0°C under argon. Etter 1 time ble løsningen inndampet til tørrhet slik at man fikk en gummi. Rensing ved hjelp av kolonnekromatografi ga tittelens penem-acetat (29) i 52 % utbytte. Etter krystallisasjon fra etylacetat/n-heksan
(29) var smp. 143-145°C; Amaks (EtOH) 317 (8 400), 261 nm (13 000); vmaks (CHC13) 1790, 1730 sh, 1720 cm"<1>; 6(CDC13)
2,08 (3H, s); 2,64 (3H, s); 4,42 (1H, ddd, J4,2, 1Hz); 5,20
(1H, d, Jl3Hz); 5,40 (1H, d, Jl3Hz); 6,09 (1H, d, J2Hz); 6,20 (1H, d, J4Hz); 7,18 (1H, s) ; 7,25 (1H, d, JlHz); 7,5-7,6 og 8,12-8,22 (total 4H, m).
Eksempel 3( a)
(5RS) p- nitrobenzyl- 6[( 2- metyl- 4- tiazolyl) metylen] penem- 3-karboksylat
Penemacetatet (29) (570 mg) fremstilt som beskrevet under fremstilling 3(g) ble oppløst i 10 ml tørt diklormetan ved -40°C under argon. 241 mg 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en opp-løst i 2 ml diklormetan ble tilsatt dråpevis under røring. Løsningen ble noe formørket.
T.l.c. viste at intet utgangsmateriale var til stede, og etter 20 minutter ble løsningen fortynnet med IN HC1 og med et lite volum av diklormetan. Ytterligere vasking av den organiske fase med vandig NaHC03og med saltløsning fulgt av tørking over (MgSO^) og inndampning ga et gult fast stoff.
Kromatografering på silisiumdioksyd, eluering med 5 % etylacetat-diklormetan ga to isomerer (30):- isomer I, Z_, Rf 0,5, 458 mg; Amaks (EtOH)" 299 nm (Em 23 100); vmaks (CHC13) 1775, 1710, 1675 w. cm"<1>; 6"(CDC13) 2,73 (3H, s); 5,28 (1H, d, J13,6Hz); 5,46 (1H, d, J 13,6Hz), 6,64 (1H, d, Jl,lHz); 7,00 (1H, d, Jl,lHz); 7,37 (1H, s) 7,40 (1H, s); 7,61 og 7,65 (2H, arom.); 8,22 og 8,26 (2H, arom.). Isomer II, E, Rf 0,2, 12 mg; Amaks (EtOH) 260 nm (Em 13 900); vmaks (CHCl3) 1760, 1720, 1670 w cm"<1>; <5 (CDC13) 2,73 (3H, s); 5,30 (1H, d, J 13,5Hz); 5,47 (1H, d, J 13,5Hz); 6,46 (1H, s); 6,87 (1H, s); 7,45 (1H, s); 7,60-7,64 (2H, m, arom.); 8,2-8,3 (2H, m, arom.).
Eksempel 3( b)
( 5RS) natrium-( Z)- 6-[( 2- metyl- 4- tiazolyl) metylen] penem- 3-karboksylat
Z-penemesteren (30) (418 mg) fra eksempel 3(a) ble hydrogenert ved 1 atmosfære og romtemperatur i 40 ml av 20 % vann/- dioksan som inneholdt 5 % Pd/C (505 mg). Etter 45 minutter viste tic ingen ester, og en løsning av natriumhydrogen-karbonat (1 ekvivalent) i vann ble tilsatt. Filtrering og inndampning ga en gul gummi som ble renset ved at den ble ført gjennom en kolonne av "Biogel" P2 under eluering med vann.
Tittelforbindelsen (31) ble oppnådd i form av et gult frysetørket fast stoff (27 %), Amaks (H20) 295 nm (Em 23 300); vmaks (KBr) 1752, 1676 w, 1601 cm"<1>; 6 (D20) 2,71 (3H, s); 6,65 (1H, s); 7,02 (1H, s); 7,13 (1H, s); 7,69 (1H, s).
Fremstilling 4( a)
3RS, 4 SR) l- t- butyldimetylsilyl- 3-( isoksazol- 3- ylkarbonyl)- 4-trityltioazetidin- 2- on
En løsning av diisopropylamin (0,18 ml, 1,24 mmol) i
8 ml tørt THF under argon ved -30°C ble behandlet dråpevis med en løsning av n-butyl-litium (1,66M, 0,75 ml, 1,24 mmol)
i heksan. Etter 15 minutter ble reaksjonsblandingen avkjølt til -7 0°C og behandlet dråpevis med en løsning av azetidinonet (1) (459 mg, 1 mmol) i 8 ml THF. Etter ytterligere 15 minutter ble den resulterende rosa-farvede løsning behandlet med en løsning av 3-karboetoksyisoksazol (175 mg, 1,24 mmol) (R.G.
Micetich, Can. J. Chem. 1970, 48, 467) i 1 ml THF. Etter 10 minutter ble reaksjonsblandingen bråkjølt med mettet ammoniumklorid-løsning og opparbeidet som under fremstilling 3(a) slik at man fikk tittelens azetidinon (32), 426 mg, 77 %, smp. 152-154°C (plater fra heksan), vmaks (CH2C12) 1750, 1695 cm"<1>; 6 (CDCl-^) (utelukkelse av Me2Si-signaler som ble formørket av TMS) 0,98 (9H, s), 4,69 (1H, d, J2,0Hz), 4,96 (1H, d, J2,0Hz), 6,53 (1H, d, Jl,5Hz), 6,96-7,58 (15H, m), 8,38 (1H, d, Jl,5Hz).
(Funnet C, 69,3; H, 6,4; N, 5,1; S, 5,6. C32H34N203SSi krever
C, 69,3; H, 6,1; N, 5,1; 5, 5,8 %).
Fremstilling 4( b)
( 3RS, 4 SR) l- t- butyldimetylsilyl- 3-[ hydroksy( isoksazol- 3- yl)-metyl]- 4- trityltioazetidin- 2- on
En løsning av ketonet (32) fra fremstilling 4(a) (3,24 g, 5,8 6 mmol) i 30 ml THF og 3 0 ml EtOH ved 0° under argon ble behandlet porsjonsvis med natriumborhydrid (67 mg, 1,76 mmol). Etter 4 5 minutter ble en porsjon til av natriumborhydrid
(34 mg) tilsatt. Etter ytterligere 15 minutter ble reaksjonsblandingen bråkjølt med mettet ammoniumklorid-løsning og opparbeidet som for fremstilling 3(b) slik at man fikk to fraksjoner. Den minst polare fraksjon inneholdt en trans-isomer (isomer A) av tittelens azetidinon (33) (769 mg, 23 %) smp.
203° (plater fra etylacetat/heksan); vmaks (CH9C19) 3650-3450, 174 5 cm -16 (CDC13) (utelukkelse av Me_2Si-grupper som var maskert av TMS) 0,96 (9H, s), 2,20 (1H, bs, utbytter), 3,36 (1H, dd, J2, 3Hz), 3,84 (1H, bs, klapper sammen til d, J3Hz ved D20-utbytting), 4,51 (1H, d, J2Hz), 6,49 (1H, d, Jl,5Hz), 7,07-7,60 (15H, m), 8,19 (1H, d, Jl,5Hz). (Funnet C, 69,1; H, 6,7; N, 5,1; S, 5,7. ConH0 ,N„0-,SSi krever, C, 69,1; H, 6,5; N, 5,0; S, 5,8 %) . Den mest polare fraksjon inneholdt den annen trans-isomer (isomerB) av tittelens azetidinon (33), (2,10 g, 65 %), vmaks (CH2C12) 3600-3300, 1755 cm"1; 8 (CDC13) (utelukkelse av Me2~Si-grupper som var maskert av TMS), 0,80 (9H, s), 2,60 (1H, bs, utbytter),
3,60 (1H, dd, J2, 5Hz), 3,94 (1H, bd, klapper sammen til d, J
5Hz ved D2o-utbytting), 4,26 (1H, d, J2Hz), 6,20 (1H, d, J2Hz), 7,04-7,56 (15H, m), 8,16 (1H, d, j2Hz). (Funnet [M+Et2NH2]<+>630) .
Fremstilling 4( c)
( 3RS, 4SR) 3- [ hydroksy- ( isoksazol- 3- yl) metyl] - 4- trityltioazetidin-2- on
Alkoholen (33) (isomer B) (2,08 g, 3,74 mmol) fra fremstilling 4 (b) ble behandlet som for fremstilling 2(b) slik at man fikk tittelens azetidinon (34) (1 487 g, 94 %), smp. 205-206° (mikroplater fra etylacetat), vmaks (CH2C12) 3600-3300, 3400, 1765 cm"<1>; 6 (d?-DMF), 3,71 (1H, dd, J2,5, 3,3Hz), 4,40
(1H, d, J2,5Hz), 5,15 (1H, bd, blir skarpere mot d, J3,3Hz, ved D20-utbytting), 6,35 (1H, bs, utbytter), 6,51 (1H, d, J 1,5Hz) 7,13 (1H, bs, utbytter), 7,24-7,46 (15H, m), 8,97 (1H, d, Jl,4Hz). (Funnet C, 70,4; H, 5,0; N, 6,3; S, 6,9.
<C>26<H>22<N>2°3S krever c'70'6; H, 5,0; N, 6,3; S, 7,2 %).
Fremstilling 4( d)
( 3RS, 4SR) 3-[ acetoksy-( isoksazol- 3- yl) metyl]- 4- trityltioazetidin-2- on
Alkoholen (34) (1,4 g, 3,17 mmol) fra fremstilling 4(c) ble behandlet som ved fremstilling (lc) slik at man fikk tittelens acetat (35) (1,5 g, 98 %), smp. 144-145° (plater fra etylacetat/heksan) vmaks (CH2C12) 3400, 1780, 1755(sh) cm"<1>;
6 (CDC13) 2,07 (3H, s), 3,62-3,76 (1H, m), 4,21 (1H, bs), 4,49 (1H, d, J3Hz), 6,22 (1H, d, J5Hz), 6,35 (1H, d, J2Hz), 7,15-7,51 (15H, m), 8,41 (1H, d, J2Hz); (Funnet C, 69,2; H, 5,1; N, 5,9; S, 6,4. C28H24<N>2°4S krever C'69'4?H'5'°?N'5'8'S'
6,6 %) .
Fremstilling 4( e)
( 3RS, 4SR) 3-[ acetoksy( isoksazol- 3- yl) metyl]- 1-( 1- p- nitrobenzyl-oksykarbonyl- l- tr if enylf osf oranylidenmetyl) - 4- trityltioazetidin- 2- on
Acetatet (35) (484 mg, 1 mmol) fra fremstilling 4(d) ble omdannet til hydroksyesteren (36) vmaks (CH9C1-), 3500, 1775, 1750 cm ; kloresteren (37) vmaks (CH2C12), 1785, 1755 (sh) cm og til slutt til tittelens fosforan (38) (596 mg, 64 %), vmaks (CH2C12) 1755, 1720, 1620 cm 1 ved anvendelse av de metoder som er beskrevet for fremstilling l(d).
Fremstilling 4( f)
( 3RS, 4SR) sølv- 3-[ acetoksy( isoksazol- 3- yl) metyl]- 1-( 1- p- nitro-benzyloksykarbonyl- l- trifenylfosforanylidenmetyl) azetidin- 2-on- 4- tiolat
Fosforanet (38) (590 mg, 0,63 mmol) fra fremstilling 4(e)
ble behandlet med sølvnitrat/pyridin som for fremstilling 1(e)
slik at man fikk tittelens sølvsalt (39) (447 mg, 89 %) i form av et off-white fast stoff.
Fremstilling 4( g)
( 5RS, 6SR) p- nitrobenzyl- 6-[ acetoksy( isoksazol- 3-yl) metyl] penem-3- karboksylat
Sølvsaltet (39) (447 mg) fra fremstilling 4(f) ble behandlet som for fremstilling l(f) slik at man fikk tittelens penem-forbindelse (40) (179 mg, 72 %). Amaks (EtOH) 262 nm (Em 12 890), 315 (8750); vmaks (CH2Cl2) 1800, 1755, 1720 cm"<1>; S(CDC13) 2,16
(3H, s), 4,55-4,58 (1H, m), 5,28 og 5,42 (2H, ABq, J 13,6Hz),
5,97 (1H, d, J 2,0Hz), 6,33 (1H, d, J 3,5Hz), 6,45 (1H, d, J 1,7Hz), 7,35 (1H, d, J 0,9 Hz), 7,59 (2H, d, J 8,7Hz), 8,24 (2H, d, J 8,7Hz), 8,44 (1H, d, J 1,6Hz).
Eksempel 4( a)
( 5RS) p- nitrobenzyl-( Z)- 6-( isoksazol- 3- ylmetylen) penem- 3-karboksylat
Penem-forbindelsen (40) (135 mg) fra fremstilling 4(g) ble behandlet som for eksempel 1(a) slik at man fikk tittelens penem-forbindelse (42) (115 mg, 92 %) Amaks 256 nm (Em 24 740), 305
(10 620); vmaks (CH2C12) 1790, 1720 cm"<1>; 6 (CDC13) 5,30 og 5,46
(2H, ABq, J 13,6Hz), 6,49 (lH, d, J 1,7Hz), 6,50 (1H, s, J 1,2Hz), 7,05 (1H, d, J 1,0Hz), 7,41 (1H, s), 7,62 (2H, d, J 8,9Hz), 8,25 (2H, d, J 8,8Hz), 8,53 (1H, d, J 1,9Hz).
Eksempel 4( b)
( 5RS) natrium-( Z)- 6-( isoksazol- 3- ylmetylen) penem-3-ka rboksylat
Penemesteren (42) fra eksempel 4(a) ble hydrogenert som for eksempel l(b) slik at man fikk tittelens natriumsalt (43) (35 mg, 58 %) i form av et gult frysetørket fast stoff Amaks (H20)
248 nm (Em 14 470), 290 (infl), 375 (1310); S (D20) 6,59 (1H, s), 6,67 (1H, s), 7,10 (1H, s), 7,22 (1H, s) 8,71 (1H, s).
Fremstilling 5( a)
2, 4- dimetyloksazol- 5- karboksaldehyd
1,54 g 2,4-dimetyloksazol-5-karboksylsyre (J.W. Cornforth og R.H. Cornforth, JCS, 1953, 93) ble suspendert i 20 ml tionylklorid og oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 1 time. Den sorte løsning ble inndampet, toluen tilsatt og prosessen gjen-tatt slik at man fikk det rå syreklorid (44) (1,15 g) i form av en sort gummi; vmaks (CH2C12) 1755 cm ; 6(CDC13), 2,50 (s) , 2,55 (s).
En løsning av det rå syreklorid (44) (1,15 g) i 20 ml aceton ved romtemperatur ble etter hverandre behandlet med 4,2 g trifenylfosfin og 5,31 g bis (trifenylfosfin)-kobber(I)tetrahydro-borat. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen filtrert og inndampet. Inndampningsresten ble omrørt med eter i 10 minutter, filtrert og inndampet. Inndampningsresten ble kromatografert på silisiumdioksyd under eluering med etylacetat/heksan-blandinger slik at man fikk tittelens aldehyd (45) (520 mg) i form av et lavtsmeltende fast stoff; vmaks (CH2C12) 1685, 1670 cm"<1>; S (CDC13) 2,45 (3H, s), 2,54 (3H, s), 9,84 (1H, s). Dette materiale hadde tilstrekkelig renhet for ytterligere syntetisk arbeid.
Fremstilling 5( b)
l- t- butyldimetylsilyl- 3-[( 2, 4- dimetyloksazol- 5- yl) hydroksymetyl]-4- trityltioazetidin- 2- on l-t-butyldimetylsilyl-4-trityltioazetidin-2-on (1) (1,99 g, 4,34 mmol) ble omsatt med 2,4-dimetyloksazol-5-karboksaldehyd (45) (520 mg, 4,16 mmol) ved anvendelse av den metode som er beskrevet for fremstilling l(a) og ga etter opparbeidelse to fraksjoner som var delvis separerbare ved kromatografi. Den minst polare fraksjon (290 mg) inneholdt en 4:1-blanding av en trans-isomer (isomer A) og en cis-isomer (isomer B) av tittelens azetidinon (46); vmaks (CH2C12) 3600-3300, 1745 cm"<1>; 5 (CDCl3) 0,13 (4,8H, s), 0,35 (0,6H, s), 0,38 (0,6H, s), 0,89 (7,2H, s), 0,98 (1,8H, s) 1,59 (0,8H, d, J5,6Hz), 1,95 (0,6H, s), 1,99 (2,4H, s), 2,35 (2,4H, s), 2,36 (0,6H, s), 2,90 (0,2H, d, J 5,3Hz), 3,53 (0,2H, dd, Jl,5, 4,6Hz), 3,67 (0,8H, dd, Jl,7, 3,2Hz), 3,76 (0,2H, bd, J 4,7Hz), 4,13 (0,8H, dd, J3,2, 5,6Hz), 4,43 (0,8H d, Jl,7Hz), 4,79 (0,2H, d,j4,7Hz), 7,15-7,56 (15H
ra). (Funnet [MH]<+>585). Det mest polare fraksjon (610 mg) inneholdt en trans-isomer (isomer C) av tittelens azetidinon (46); vmaks (CH2C12) 3600-3300, 1740 cm"<1>; S(CDC13),"0,02
(3H, s), 0,09 (3H, s), 0,87 (9H, s), 1,81 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,56 (1H, d, J9,8Hz), 3,79 (1H, dd, Jl,9, 7,2Hz), 4,04 (1H, d, Jl,9Hz), 4,09 (1H, dd, J7,3, 9,6Hz), 7,12-7,53 (15H, m).
(Funnet [MH]<+>585).
En l:2-blanding av den minst polare og den mest polare fraksjon (360 mg) ble også isolert, og denne kunne renses ved ytterligere kromatografi.
Fremstilling 5( c)
( 3RS, 4SR) 3-[ ( 2, 4- dimetyloksazol- 5- yl) hydroksymetyl]- 4- trityltioazetidin- 2- on
Alkoholen (46) (isomer C) (730 mg) fra fremstilling 5(b) ble behandlet som for fremstilling 1(b) slik at man fikk tittelens azetidinon (47) (460 mg, 78 %); vmaks (CH2C12) 3600-3200, 1770 cm"<1>; 6 (CDC13), 2,14 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,60 (1H, bs, utbytter), 3,45 (1H, dd, J 2,7, 4,0Hz), 4,18 (1H, s), 4,47 (1H, d, J2,7Hz), 5,13 (1H, bd, blir skarpere mot d, J4, 0Hz ved ^ >2°~ utbytting), 7,12-7,53 (15H, m). (Funnet [MH + dietylamin]+ 544).
Fremstilling 5( d)
( 3RS, 4 SR) 3-[ acetoksy( 2, 4- dimetyloksazol- 5- yl) metyl]- 4- trityl-tio- azetidin- 2- on
Alkoholen (47) (410 mg) fra fremstilling 5(c) ble behandlet som for fremstilling l(c) slik at man fikk tittelens azetidinon (48) (430 mg, 96 %); vmaks (CH2C12) 3380, 1775, 1740 cm"<1>; 6(CDC13), 2,07 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,59 (1H, dd med ytterligere fin kopling J~3~7Hz), 4,22 (1H, bs), 4,63 (1H, d, j2,7Hz), 6,14 (1H, d, J6,7Hz), 7,22-7,73 (15H, m).
Fremstilling 5( e)
( 3RS, 4SR) 3-[ acetoksy( 2, 4- dimetyloksazol- 5- yl) aretyl- 1-( 1- p-nitrobenzyloksykarbonyl- l- trifenylfosforanylidenmetyl)- 4- trityltioazetidin- 2- on
Acetatet (48) (410 mg) fra fremstilling 5(d) ble omdannet via hydroksyesteren (49), vmaks (CH2C12) 3500, 1775, 1750 cm 1; og kloresteren (50), vmaks (CH2C±2) 1785, 1750 cm"<1>; til tittelens fosforan (51) (443 mg, 57 %) vmaks (CH2C12) 1760,
162 0 cm ; under anvendelse av de metoder som er beskrevet for fremstilling 1(d).
Fremstilling 5( f) $
( 3RS, 4SR) sølv- 3-[ acetoksy( 2, 4- dimetyloksazol- 5- yl) metyl) 1-( 1- p- nitrobenzyloksykarbonyl- l- trifenylfosforanylidenmetyl)-azetidin- 2- on- 4- tiolat
Fosforanet (51) (440 mg) fra fremstilling 5(e) ble behandlet som for fremstilling 1(e) slik at man fikk tittelens sølvsalt (52) (345 mg, 91 %) som et off-white fast stoff.
Fremstilling 5( g)
( 5RS, 6SR) p- nitrobenzyl- 6-[ acetoksy( 2, 4- dimetyloksazol- 5- yl)-metyl] penem- 3- karboksylat
Sølvsaltet (52) (345 mg) fra fremstilling 5(f) ble behandlet som for fremstilling 1(f) slik at man fikk tittelens penem-forbindelse (53) (130 mg, 66 %) ; Xmaks (EtOH, 314 nm
(Em 9350), 262 (12970); vmaks (CH2C12), 1795, 1745, 1720 cm"<1>; 6 (CDC13) 2,09 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,42 (3H, s), 4,27 (1H, ddd, J1,0, 1,8 4,4Hz), 5,28 og 5,42 (2H, ABq, Jl3,5Hz), 6,08 (1H, d, J2,0Hz), 6,2 (1H, d, J4,5Hz), 7,32 (1H, d, J 1,0Hz), 7,59 (2H,
d, J8,7Hz), 8,29 (2H, d, J8,7Hz).
Eksempel 5( a)
( 5RS) p- nitrobenzyl-( Z)- 6-[( 2, 4- dimetyloksazol- 5- yl) metylen]-penem- 3- karboksylat
Penem-forbindelsen (53) (99 mg) fra fremstilling 5(g) ble behandlet som for eksempel l(a) slik at man fikk tittelens penem-forbindelse (54) (75 mg, 82 %) smp. 203-204° (gul/orange mikronåler fra CH2Cl2/heksan); Xmaks (EtOH) 311 nm (Em 34 430); vmaks (CH2C12), 1780, 1720, 1670 cm"<1>; 5(CDCl3) 2,27 (3H, s), 2,51 (3H, s), 5,30 og 5,46 (2H, ABq, Jl3,6Hz), 6,55 (1H, d, J0,8Hz), 6,96 (1H, d, J0,7Hz), 7,37 (1H, s), 7,37 (1H, s), 7,62 (2H, d, J8,7Hz), 8,25 (2H, d, J8,7Hz). (Funnet M<+>413 0678. C1,9 15 cN3 ^Oc6S krever M<+>413 0682).
Eksempel 5( b)
( 5RS) natrium-( Z)- 6-[( 2, 4- dimetyloksazol- 5- yl) metylen] penem- 3-karboksylat
Penemesteren (54) fra eksempel 5(a) ble hydrogenert som
for eksempel 1(b) slik at man fikk tittelens natriumsalt (55)
(28 mg, 77 %) i form av et gult frysetørket fast stoff; Xmaks (H20) 305 nm (Em 22 330); S" (D20) 2,22 (3H, s) , 2,28 (3H, s) , 6,61 (1H, s), 7,06 (1H, s); 7,11 (1H, s).
Fremstilling 6(a)
( 3RS, 4SR) l- t- butyldimetylsilyl- 3-( 4- metyl- l, 2, 3- tiadiazol-5- ylkarbonyl)- 4- trityltioazetidin- 2- on l-t-butyldimetylsilyl-4-trityltioazetidin-2-on (1) (9,18 g) ble omsatt med 6,88 g etyl-4-metyl-l,2,3-tiadiazol-5-karboksylat (R. Raap and R.G. Micetich, Can. J. Chem., 1968, 46, 1057) ved anvendelse av den metode som er beskrevet for fremstilling 4(a). Det rå produkt ble kromatografert på silisiumdioksyd under eluering med diklormetan/heksan-blandinger slik at man etter triturering med eter fikk tittelens azetidinon (56). (7,19 g, 61 %); smp. 163-165° (nåler fra etylacetat/heksan); vmaks (CH2C12) 1750, 1680 cm"1; 5(CDC13) 0,40 (3H, s), 0,41 (3H, s), 0,99 (9H, s), 2,84 (3H, s), 3,78 (1H, d, Jl,6Hz), 5,03 (1H, d, Jl,6Hz), 6,96-7,09 (3H, m), 7,12-7,28 (6H, m), 7,31-7,52 (6H, m).
(Funnet: C, 6,5; H, 6,2; N, 7,3; S, 11,2. C32H35<N>2<0>2S2Si krever C, 65,6; H, 6,0; N, 7,2; S, 11,0 %).
Fremstilling 6( b)
( 3RS, 4 SR) l- t- butyldimetylsilyl- 3-[ hydroksy( 4- metyl- l, 2, 3-tiadiazol- 5- yl) metyl]- 4- tritylazetidin- 2- on
Ketonet (56) (6,9 g) fra fremstilling 6(a) ble behandlet som for fremstilling 4(b) slik at man fikk to fraksjoner. Den minst polare fraksjon inneholdt en trans-isomer (isomer A) av tittelens azetidinon (57) (1,98 g, 28 %) vmaks (CHCl->) 3600--1
3150, 1740 cm ; 6 (CDC13) , (utelukkelse av Me_2Si-grupper som ble formørket av TMS), 0,87 (9H, s), 2,01 (1H, d, J6Hz), 2,43 (3H, s), 3,49 (1H, dd, J2,4Hz), 4,23 (1H, dd, J4,6Hz), 4,40
(1H, d, J2Hz), 7,11-7,55 (15H, m). Den mest polare fraksjon inneholdt den annen trans-isomer (isomer B) av tittelens azetidinon (57) (4,04 g, 58 %) , smp. 183-185° (nåler fra etyl-
acetat/heksan); vmaks (CHC13) 3600-3150, 1730 cm"1; 6(CDC13)
(utelukkelse av Me_2-Si-grupper som var maskert av TMS), 0,83
(9H, s), 2,37 (3H, s), 2,76 (1H, bs), 3,65 (1H, dd, J2,6Hz),
4,58 (1H, bd; J6Hz), 7,18-7,51 (15H, m). (Funnet: C, 65,4;
H, 6,4; N, 7,2; S, 10,<6.>C32H37N202S2 krever C, 65,4; H, 6,3;
N, 7,2; S, 10,9 %).
Fremstilling 6( c)
( 3RS, 4SR) 3-[ hydroksy( 4- metyl- l, 2, 3- tiadiazol- 5- yl) metyl]- 4-trityltioazetidin- 2- on
Alkoholen (57) (isomer B) (3,34 g) fra fremstilling 6(b)
ble behandlet som for fremstilling 2(b) slik at man fikk tittelens azetidinon (58) (2,49 g, 91 %); smp. 250-253°,
(prismer fra kloroform/eter), vmaks (KBr) 3640-3060, 1760 cm "*"; 6 (d6-DMSO) 2,57 (3H, s), 3,61 (1H, dd, J3,4Hz), 4,01 (1H, d, J3Hz), 5,29 (1H, dd, J4,4Hz, klapper sammen til d, J4Hz ved D20-utbytting); 6,74 (1H, d, J4Hz, utbytter), 7,04-7,38 (15H, m), 7,58 (1H, s, utbytter). (Funnet: C, 66,3; H, 4,8; N, 8,8;
S, 13,3<2.>C26H23N3°2S2 krever C'65'9?H'4'9?N'8'9?S'13'5 %)
Fremstilling 6( d)
( 3RS, 4 SR) 3-[ acetoksy( 4- metyl- l, 2, 3- tiadiazol- 5- yl) metyl]- 4-trityltioazetidin- 2- on
Alkoholen (58) (2,49 g) fra fremstilling 6(c) ble behandlet som for fremstilling l(c) slik at man fikk tittelens acetat (59) (2,32 g, 86 %); smp. 215° (spaltes) (plater fra etylacetat/heksan); vmaks (Nujol) 3375, 1770, 1755 cm "*"; 6(CDC13), 2,07 (3H, s), 2,68 (3H, s), 3,53 (1H, dd, J3,6Hz),
4,28 (1H, bs, utbytter), 4,35 (1H, d, J3Hz), 6,37 (1H, d, J
6Hz), 7,13-7,46 (15H, m). (Funnet: C, 65,5; H, 5,0; N, 8,0;
S, 12,1.C2gS, 12,1. C28H25N3°3S2 krever C'65>2' r H'4'9'
N, 8,1; S, 12,4 %).
Fremstilling 6( e)
( 3RS, 4SR) 3-[ acetoksy( 4- metyl- l, 2, 3- tiadiazol- 5- yl) metyl]- 1-( 1- p- nitrobenzyloksykarbonyl- l- trifenylfosforanylidenmetyl)- 4-trityltioazetidin- 2- on
Acetatet (59) (2,03 g) fra fremstilling 6(d) ble omdannet via hydroksyesterne (60), vmaks (CHC13) 3500, 1775, 1750 cm"<1>;
og kloresteren (61), til tittelens fosforan (62) (2,62 g, 69 %)
smp. 237-239° (plater fra CH2Cl2/MeOH) vmaks (CHCl3), 1725,
1615 cm"<1>. (Funnet, C; 68,3; H, 4,5; N, 5,6; S, 6,8; P, 3,3. C55<H>45<N>4<S>2°7<P>krever C'68/2?H/4/7?N/5'8?S'6'6?P'3>2 %) > ved anvendelse av de metoder som er beskrevet for fremstilling Kd) .
Fremstilling 6( f)
( 3RS, 4SR) sølv- 3-[ acetoksy( 4- metyl- l, 2, 3- tiadiazol- 5- yl) metyl-1-( 1- p- nitrobenzyloksykarbonyl- l- trifenylfosforanylidenmetyl)-azetidin- 2- on- 4- tiolat
Fosforanet (62) (2,00 g) fra fremstilling 6(e) ble behandlet som for fremstilling 1(e) slik at man fikk tittelens sølvsalt (63) (1,70 g) vmaks (Nujol) 1750, 1595 cm"<1>.
Fremstilling 6( g)
( 5RS, 6SR) p- nitrobenzyl- 6-[ acetoksy-( 4- metyl- l, 2, 3- tiadiazol-5- yl) metyl] penem- 3- karboksylat
Sølvsaltet (63) (350 mg) fra fremstilling 6(f) ble behandlet som for fremstilling l(f) slik at man fikk tittelens penem-forbindelse (64) (100 mg, 50 %); smp. 151-154°, (lys gule nåler fra etylacetat/heksan), Xmaks (2 % CHCl^/EtOH) 312 nm (Em 7500), 261 (15610); vmaks (CH2C12, 1795, 1750, 1720 cm"<1>; 6 (CDC13) 2,08 (3H, s), 2,75 (3H, s), 4,19 (1H, d, med ytterligere fin kopling, J6Hz), 5,21 og 5,40 (2H, ABq, Jl4Hz), 5,79 (1H, d, J2Hz), 6,47 (1H, d, J6Hz), 7,26 (1H, s), 7,51 (2H, d, J9Hz),
8,18 (2H, d, J9Hz). (Funnet C; 47,7; H, 3,5; N, 11,8; S, 13,3 C19H16N4S2°7 kreverc'47'9'H'3'4; N'11/7; s'13'5 %)•
Eksempel 6( a)
( 5RS) p- nitrobenzyl- 6-[( 4- metyl- l, 2, 3- tiadiazol- 5- yl) metylen]-penem- 3- karboksylat
Penem-forbindelsen (64) (315 mg) fra fremstilling 6(g) ble behandlet som for eksempel l(a) slik at man fikk to produkter. Det minst polare materiale inneholdt Z-isomeren av tittelens penem-forbindelse (65) (129 mg, 47 %) smp. 174-177° (orange plater fra kloroform/heksan); vmaks (2 % CHCl3/EtOH) 308 nm (Em 25200), 264 (21630); vmaks (CHCl-j), 1785, 1715 cm"<1>; S (CDC13) 2,84 (3H, s), 5,31 og 5,46 (2H, ABq, J13,4Hz), 6,38 (1H, d, Jl,0Hz), 7,37 (1H, d, J0,8Hz), 7,39 (1H, s), 7,61 (2H, d, J 8,7Hz), 8,25 (2H, d, J8,7Hz); (Funnet: C, 49,1; H, 2,9; N, 13,2; S, 15,6. c17Hi2N4<S>2°5 krever C'i9' 1''H>2>9> "N'13'5;
S, 15,4 %). Det mest polare materiale inneholdt E-isomeren av tittelens penem-forbindelse (65) (41 mg, 15 %), smp. 205-208°
(orange mikrokrystallinsk fast stoff fra CHCl3/CH2Cl2/heksan) , vmaks (2 % CHCl3/EtOH), 309 nm (Em 22450), 263 (17590); vmaks (KBr), 1780, 1720 cm"<1>; 6 (CDC13), 2,81 (3H, s), 5,33 og 5,44
(2H, ABq, J13,5Hz), 6,49 (1H, s), 6,82 (1H, d, JO,5Hz), 7,45
(1H, s), 7,61 (2H, d, J8,9Hz), 8,26 (2H, d, J8,8Hz). (Funnet
M+ 416 025. C, -,H, nN,GvS„ krever M 416 025).
1 / 12 4 b2.
Eksempel 6( b)
( 5RS) natrium- ( E) - 6- [ ( 4- metyl- l, 2 , 3- tiadiazol- 5- yl) metylen] - penem- 3- karboksylat
(E)-penemesteren (65) (62 mg) fra eksempel 6(a) ble hydrogenert som for eksempel 1(b) slik at man fikk tittelens
natriumsalt (66) (11 mg, 27 %) som et orange frysetørket fast stoff, Xmaks (H20) 280 nm (Em 5729), 306 (8 290); 6 (D2<D) 2,72 (3H, s), 6,52 (1H, s), 7,09 (1H, s), 7,15 (1H, s).
Eksempel 6( c)
( 5RS) natrium-( Z)- 6-[( 4- metyl- l, 2, 3- tiadiazol- 5- yl) metylen]-penem- 3- karboksylat
(Z)-penemesteren (65) (90 mg) fra eksempel 6(a) ble hydrogenert som for eksempel 1(b) slik at man fikk tittelens natriumsalt (67) (23 mg, 38 %) i form av et orange frysetørket fast stoff; Xmaks (H20) 265 nm (Em 9740), 306 (13970); 6 (D20) 2,76 (3H, s), 6,53 (1H, s), 7,09 (1H, s), 7,51 (1H, s).
Fremstilling 7( a)
( 3RS, 4 SR) l- t- butyldimetylsilyl- 3-( 2- metyloksazol- 4- ylkarbonyl)-4- trityltioazetidin- 2- on
9,18 g av l-t-butyldimetylsilyl-4-trityltioazetidin-2-on (1) ble omsatt med 3,56 g etyl-2-metyloksazol-4-karboksylat (J.W. Cornforth and R.H. Cornforth, JCS, 1947, 96) ved anvendelse
av den metode som er beskrevet for fremstilling 4(a) slik at man fikk tittelens azetidinon (68) (6,89 g, 60 %); smp. 163-166° (plater fra etylacetat/heksan), vmaks (CH7C19) 1725,
-1
1680 cm ; S (CDC13) (utelukkelse av Me_2-Si-grupper som var formørket av TMS). 2,47 (3H, s), 4,23 (1H, d, J3Hz), 4,89
(1H, d, J3Hz), 6,99-7,67 (15H, m), 8,00 (1H, s); (Funnet: C, 69,4; H, 6,6; N, 4,9; S, 5,5. C^H^N^SSi krever C, 69,7;
H, 6,4; N, 4,9; S, 5,6 %).
Fremstilling 7( b)
( 3RS, 4 SR) l- t- butyldimetylsilyl- 3-[ hydroksy( 2- metyloksazol- 4-yl) metyl]- 4- trityltioazetidin- 2- on
Ketonet (68) (6,79 g) fra fremstilling 7(a) ble behandlet som for fremstilling 4(b) slik at man fikk to fraksjoner. Den minst polare fraksjon inneholdt en trans-isomer (isomer A) av tittelens azetidinon (69) (1,31 g, 19 %), smp. 200-203° (plater fra etylacetat/heksan); vmaks (Nujol) 3250, 1725 cm 1; 5 (d6-DMSO) (utelukkelse av Me2~Si-grupper som var formørket av TMS) 2,36 (3H, s); 3,61 (1H, bs); 3,73-3,80 (1H, m) klapper sammen til 3,75 (bs) ved D20-utbytting), 4,38 (1H, d, J5Hz), 4,56 (1H, d, J2Hz), 7,22-7,56 (16H, m). (Funnet MH<+>571). Den mest polare fraksjon inneholdt den annen trans-isomer (isomer B) av tittelens azetidinon (69) (4,27 g, 62 %) - dette materiale var forurenset med ca. 5 % av azetidinonet (69) (isomer A), men ble anvendt ved ytterligere syntetiske transformasjoner. Rekrystallisering fra etylacetat/heksan ga ren (isomer B) smp. 196-198°; vmaks (CH^C^) 1720 cm 1; <S (d6-aceton) , (utelukkelse av Me^Si-signaler som var formørket av TMS) 2,31 (3H, s), 3,73 (1H, bs, klapper sammen til dd, Jl,6, 2,9Hz ved D20-utbytting) , 4,08 (2H, bs klapper sammen til 1H, d, Jl,6Hz ved D20-utbutting) 4,55 (1H,
d, Jl,8Hz), 7,22-7,56 (16H, m); (Funnet, C, 69,1; H, 6,6; N,4,9; S, 5,7. C^H^g^G^SSi krever C, 69,4; H, 6,7; N, 4,9; S, 5,6 %).
Fremstilling 7( c)
( 3RS, 4 SR) 3-[ hydroksy( 2- metyloksazol- 4- yl) metyl]- 4- trityltioazetidin- 2- on
Alkoholen (69) (isomer B) (4,1 g) fra fremstilling 7(b)
ble behandlet som for fremstilling 2(b) slik at man fikk tittelens azetidinon (70) (2, 84 g, 86 %) . vmaks (CH^Cl^, 3400, 1765 cm"<1>. 5 (CDC13) 2,55 (3H, s), 3,20 (1H, bs, utbytter),
3,63 (1H, dd, J2,7, 3,5Hz), 4,23 (1H, bs), 4,54 (1H, d, J2,7Hz), 5,08 (1H, d, J3,6Hz), 7,19-7,40 (15H, m), 7,62 (1H, d, Jl,0Hz).
Fremstilling 7( d)
( 3RS, 4 SR) 3-[ acetoksy( 2- metyloksazol- 4- yl) metyl]- 4- trityltioazetidin- 2- on
Alkoholen (70) (2,84 g) fra fremstilling 7(c) ble behandlet som for fremstilling l(c) slik at man fikk tittelens acetat (71)
(3,09 g) smp. 147-150 (mikrokrystallinsk fra etylacetat/heksan); vmaks (CHC13) 3380, 1770 cm"<1>; S(CDC13) 2,07 (3H, s), 2,48 (3H, s), 3,65-3,87 (1H, m), 4,28 (1H, bs), 4,58 (1H, d, J3Hz), 6,07 (1H, d, JlOHz), 7,10-7,51 (16H, m) . (Funnet, C, 69,7; H, 5,1; N, 5,6; S, 6,<4.><C>29<H>26<N>2°4S krever C'69' 9'' H'5' 2' N'5' 6 ' >
S, 6,4 %) .
Fremstilling 7( e)
( 3RS, 4SR) 3-[ acetoksy( 2- metyloksazo1- 4- yl) metyl]- 1-( 1- p- nitro-benzyloksykarbonyl- l- trifenylfosforanylidenmetyl)- 4- trityltioazetidin- 2- on
Acetatet (71) (2,63 g) fra fremstilling 7(d) ble omdannet via hydroksyesterne (72), vmaks (CHClJ -.)-, i3510, 1760 cm 1; og kloresterne (73), vmaks (CHCl->) 1775 cm ; til tittelens fos--1
foran (74), (3,14 g, 63 %), vmaks (CHCl3) 1725, 1605 cm ,
ved anvendelse av de metoder som er beskrevet for fremstilling Md) .
Fremstilling 7( f)
( 3RS, 4SR) sølv- 3-[ acetoksy( 2- metyloksazol- 4- yl) metyl]- 1-( 1- p-nitrobenzyloksykarbony1- 1- trifenylfosforanylidenmetyl)- azetidin-2- on- 4- tiolat
Fosforanet (74) (3,14 g) fra fremstilling 7(e) ble behandlet som for fremstilling Me) slik at man fikk tittelens sølvsalt (75) (1,92 g, 95 %) som et lærfarvet fast stoff, vmaks (Nujol) 1720, 1600 cm"<1.>
Fremstilling 7( g)
( 5RS, 6SR) p- nitrobenzyl- 6-[ acetoksy( 2- metyloksazol- 4- yl) metyl]-penem- 3- karboksylat
Sølvsaltet (75) (1,92 g) fra fremstilling 7(f) ble behandlet som for fremstilling 1(f) slik at man fikk to fraksjoner. Den minst polare fraksjon inneholdt tittelens penem-forbindelse (76) (isomer B) (554 mg, 51 %) smp. 137-139° (mikrokrystallinsk fra etylacetat/heksan, Xmaks (2 % CHCl3/EtOH), 261 nm (Em 16345), 316 (9160); vmaks (CHC13) 1795, 1720 cm"<1>; S (CDC13), 2,09 (3H, s), 2,43 (3H, s), 4,36 (1H, dddd, Jl,l, 1,9, 3,8Hz), 5,27 og 5,42 (2H, ABq, J13,6Hz), 6,10-6,13 (2H, m), 7,33 (1H, d, J0,9Hz), 7,59 (2H, d, J9,4Hz), 7,61 (1H, s), 8,23 (2H, d, J8,8Hz).
(Funnet: C, 52,2; H, 3,7; N, 9,1; S, 7,0. C20H17N3SC>8 krever C, 52,3; H, 3,7; N, 9,1; S, 7,0 %). Dette materiale stammet
fra alkoholen (69) (isomer B). Den mest polare fraksjon inneholdt en uren prøve av tittelens penem-forbindelse (76) (isomer A) (100 mg), vmaks (CHC13) 1790, 1720 cm"<1>; 6"(CDC13) 2,15 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,45 (3H, s), 4,45-4,49 (1H, m), 5,25 og 5,40 (2H, ABq, J13,5Hz), 5,78 (1H, d, J2,0Hz), 6,20 (1H, d, J5,9Hz), 7,31 (1H, d, Jl,0Hz), 7,57 (2H, d, J8,7Hz), 7,64 (1H, d, J0,4Hz), 8,23 (2H, d, J8,7Hz).
Eksempel 7( a)
( 5RS) p- nitrobenzyl- 6-[( 2- metyloksazol- 4- yl) metylen] penem- 3-karboksylat
Penem-forbindelsen (76) (isomer B) (610 mg) fra fremstilling 7(g) ble behandlet som for eksempel 1(a) slik at man fikk to produkter. Den minst polare materiale inneholdt (Z)-isomeren av tittelens penem-forbindelse (77) (518 mg, 97 %) smp. 199-201°
(orange nåler fra CHCl3/CH2Cl2/heksan); Xmaks (2 % CHCl3/EtOH) 287 nm (Em 27260); vmaks (KBr) 1785, 1710 cm"1; 6(CDC13) 2,48 (3H, s), 5,28 og 5,45 (2H, ABq, J13,6Hz), 6,63 (1H, d, Jl,lHz), 6,93 (1H, d, J0,8Hz), 7,37 (1H, s), 7,62 (2H, d, J8,7Hz), 7,78 (1H, s), 8,24 (2H, d, J8,7Hz); (Funnet; C, 54,1; H, 3,2; N, 10,6; S, 7,6. C18H13<N>3<S>06krever C, 54,1; H, 3,3; N, 10,5;
S, 8,0 %). Den mest polare fraksjon inneholdt (E)-isomeren
av tittelens penem-forbindelse (77) (17 mg, 3 %). vmaks (KBr) 1777, 1710 cm"<1>; 6(CDC13) 2,49 (3H, s), 5,30 og 5,45 (2H, ABq, Jl3,5Hz), 6,45 (1H, s), 6,57 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,61 (2H,
d, J8,6Hz), 8,25 (2H, d, J8,7Hz), 8,68 (1H, d, J0,6Hz).
Eksempel 7( b)
( 5RS) p- nitrobenzyl- 6-[( 2- metyloksazol- 4- yl) metylen] penem- 3-karboksylat
Penem-forbindelsen (76) (isomer A) (85 mg) fra fremstilling 7(g) ble behandlet som for eksempel l(a) slik at man fikk (Z)-isomeren (27 mg) og (E)-isomeren (26 mg) av tittelens penem-forbindelse (77). Disse materialer var identiske med dem som ble oppnådd fra eksempel 7 (a).
Eksempel 7( c)
( 5RS) natrium-( Z)- 6-[( 2- metyloksazol- 4- yl) metylen] penem- 3-karboksylat
(Z)-penemesteren (77) (100 mg) fra eksempel 7(a) ble hydrogenert som for eksempel 1(b) slik at man fikk tittelens natriumsalt (78) (49 mg, 69 %) i form av et gult frysetørket fast stoff; Xmaks (H20) 286 nm (Em 20 000); 5' (D20) 2,47 (3H, s), 6,64 (1H, s), 7,05 (1H, s), 7,07 (1H, s), 8,06 (1H, s).
Fresmtilling 8( a)
( 3RS, 4SR)- l- t- butyldimetylsilyl- 3-( 1- metyl- l, 2, 3- triazol- 4-yl- karbonyl)- 4- trityltioazetidin- 2- on
En løsning av diisopropylamin (1,8 ml, 12,4 mmol) i 80 ml tørt THF under argon ved -3 0° ble behandlet dråpevis med en løsning av n-butyl-litium (1,7M, 7,3 ml, 12,4 mmol) i heksan. Etter 15 minutter ble reaksjonsblandingen avkjølt til -70° og behandlet dråpevis med en løsning av azetidinonet (1) (4,59 g, 10 mmol) i 80 ml THF. Etter ytterligere 15 minutter ble den resulterende rosafarvede løsning tatt vekk fra kjølebadet og umiddelbart behandlet i én porsjon med en varm løsning av metyl-l-metyl-1,2,3-triazol-4-karboksylat (1,75 g, 12,4 mmol)
(fremstilt ved behandling av metylpropiolat med overskudd av metylazid; smp. 161 lit. smp. 159-161° [T.C. Thurber and L.D. Townsend, J. Org. Chem., 1976, 41, 1041] i 100 ml THF. Etter noen få minutter ble reaksjonsblandingen satt tilbake i kjøle-badet. Etter ytterligere 10 minutter ble reaksjonsblandingen bråkjølt med mettet ammoniumklorid og opparbeides som ved fremstilling 3(a) slik at man fikk tittelens azetidinon (79) 4,7 g, 83 % smp. 170-171° (plater fra etylacetat/heksan); vmaks (CH2Cl2) 1745, 1680 cm"<1>; S (CDC13) utelukkelse av Me_2Si-signaler) som var maskert av TMS) 0,98 (9H, s), 4,04 (3H, s), 4,80 (1H, d, Jl,5Hz), 5,01 (1H, d, Jl,5Hz), 7,02-7,65 (15H, m), 7,89 (1H, s). (Funnet C, 67,5; H, 6,3; N, 9,7; S, 5,5.C32<H>36<N>4°2<S>Si krever C'67'6; H'6'3'N'9'9'S'5'6 %)•
Fremstilling 8( b)
( 3RS, 4SR)- l- t- butyldimetylsilyl- 3-[ hydroksy( 1- metyl- l, 2, 3-triazol- 4- yl) metyl]- 4- trityltioazetidin- 2- on
Ketonet (79) (4,8 g, 8,45 mmol) fra fremstilling 8(a) ble behandlet med natriumborhydrid (642 mg, 16,90 mmol) som for fremstilling 4(b) slik at man fikk to fraksjoner. Den minst polare fraksjon inneholdt en trans-isomer (isomer A) av tittelens azetidinon (80) (1,12 g, 23 %), smp. 221-222° (staver fra etylacetat), vmaks (CH2C12) 3600-3500, 1740 cm<-1>; 8 (CDCl3) 0,30 (6H, s), 0,96 (9H, s), 1,94 (1H, d, J4,lHz), 3,34 (1H, bs) 3,84 (1H, bs, klapper sammen til d, Jl,7Hz ved bestråling a 61,94) 4,01 (3H, s) , 4,54 (1H, d, Jl,7Hz), 7,18-7,49 (15H, m), 7,90 (1H, s). (Funnet C, 67,4; H, 6,8; N, 9,6; S, 5,4.<C>32H38N4°2SSi krever c'67'4?H'6'7?N» 9/8?S'5/6 %)- Den mest polare fraksjon inneholdt den annen trans-isomer (isomer B) av tittelens azetidinon (80) (3,01 g, 62 %) vmaks (CH2Cl2) 3600-3400, 1735 cm"<1>; 6(CDCl3) -0,04 (3H, s), 0,05 (3H, s), 0,78 (9H, s), 2,57 (1H, d, J8,5Hz), 3,62 (1H, dd, Jl,6, 5,9Hz), 3,97 (3H, s), 4,10 (1H, dd, J6,0, 8,5Hz), 4,46 (1H, d, Jl,7Hz), 7,15-7,58 (16H, m).
Fremstilling 8( c)
( 3RS, 4 SR) 3-[ hydroksy( 1- metyl- l, 2, 3- triazol- 4- yl) metyl]- 4-trityltioazetidin- 2- on
Alkoholen (80) (isomer B) (3,01 g) fra fremstilling 8(b) ble behandlet som for fremstilling 2(b) slik at man fikk tittelens azetidinon (81) (2,27 g, 94 %); vmaks (CH2C12) 3600-3400, 1765 cm"<1>; 6(CDC13), 3,47 (IK, d, J4,9Hz), 3,63
(1H, ddd, J1,0, 2,7, 5,2Hz), 4,16 (3H, s), 4,31 (1H, bs), 4,60 (1H, d, J2,7Hz), 5,25 (1H, dd, J5,1, 5,1Hz), 7,15-7,46 (15H, m), 7,63 (1H, s).
Fremstilling 8( d)
( 3RS, 4 SR) 3-[ acetoksy( 1- metyl- l, 2, 3- triazol- 4- yl) metyl]-4- trityltioazetidin- 2- on
Alkoholen (81) (2,17 g) fra fremstilling 8(c) ble behandlet som for fremstilling l(c) slik at man fikk tittelens acetat (82) (2,31 g, 97 %); vmaks (CH2Cl2) 3400, 1775, 1740 (sh) cm"<1>;
6 (CDC13) 2,11 (3H, s), 3,83 (1H, ddd, Jl,1, 2,7, 6,5Hz), 4,11 (3H, s), 4,17 (1H, bs), 4,69 (1H, d, J2,7Hz), 6,17 (1H, d, J6,4Hz), 7,14-7,62 (16H, m).
Fremstilling 8( e)
( 3RS, 4SR) 3-[ acetoksy( 1- metyl- l, 2, 3- triazol- 4~ yl) metyl]- 1-( 1- p- nitrobenzyloksykarbonyl- l- trifenylfosforanylidenmetyl)- 4-trityltioazetidin- 2- on
Acetatet (82) (2,2 g) fra fremstilling 8(d) ble omdannet via hydroksyesterne (83), vmaks (CH2Cl2) 3500, 1775, 1750 cm" ; og kloresterne, vmaks (CH2C12) 1780, 1750 cm 1 til tittelens fosforan (84) (2,98 g, 71 %), vmaks (CH2C<1>2) 1750, 1620 cm"<1>, ved anvendelse av de metoder som er beskrevet for fremstilling Md) .
Fremstilling 8( f)
( 3RS, 4SR) sølv- 3-[ acetoksy( l- metyl- l, 2, 3- triazol- 4- yl) metyl]-1-( 1- p- nitrobenzyloksykarbonyl- l- trifenylfosforanylidenmetyl)-azetidin- 2- on- 4- tiolat
Fosforanet (84) (951 mg, 1 mmol) i 1 ml diklormetan og
10 ml metanol under argon ved romtemperatur ble behandlet med pyridin (0,105 ml, 1,3 mmol) og en løsning av sølvnitrat (0,15M, 8,7 ml, 1,3 mmol) i metanol. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen inndampet slik at man fikk det rå sølvsalt (85). Dette materiale hadde tilstrekkelig renhet for ytterligere syntetiske transformasjoner.
Fremstilling 8( g)
( 5RS, 6SR) p- nitrobenzyl- 6-[ acetoksy( 1- metyl- l, 2, 3- triazol- 4-yl)- metyl] penem- 3- karboksylat
Det rå sølvsalt (85) fra fremstilling 8(f) ble behandlet som for fremstilling l(f) slik at man fikk tittelens penem-forbindelse (86) (227 mg, 52 %), vmaks (CH2C12) 1795, 1740, 1720, 1605 cm"<1>; 6(CDC13) 2,09 (3H, s), 4,09 (3H, s), 4,56
(1H, bs), 5,28 og 5,43 (2H, ABq, Jl3,5Hz), 7,20 (1H, d, J3,4Hz), 7,23 (1H, d, J2,0Hz), 7,36 (1H, d, J0,7Hz), 7,60 (2H, d, J8,6Hz), 7,67 (1H, s), 8,24 (1H, d, J8,7Hz).
Eksempel 8( a)
( 5RS) p- nitrobenzyl- 6-( 1- metyl- l, 2, 3- triazol- 4- y1- metylen)-penera- 3- karboksylat
Penem-forbindelsen (86) (217 mg) fra fremstilling 8(g)
ble behandlet som for eksempel l(a) slik at man fikk (Z)-isomeren av tittelens penem-forbindelse (87a) (160 mg; 85 %), vmaks (CH2C12) 1780, 1715 cm"<1>; 6(CDC13) 4,15 (3H, s), 5,29
og 5,46 (2H, ABq, J13,6Hz), 6,68 (1H, d, J0,8Hz), 7,06 (1H, d, Jl,0Hz), 7,39 (1H, s), 7,63 (2H, d, J8,6Hz), 7,72 (1H, s), 8,24 (2H, d, J8,8Hz). (Funnet M<+>399 063<7.><C>17<H>13<N>5<0>5<S>krever M 399 0638).
Oppnådd ble også (E)-isomeren av tittelens penem-forbindelse (87b) (5 %), vmaks (KBr) 1750, 1710, 1600 cm"<1>;
5ppm (CDC13) 4,17 (3H, s), 5,31 og 5,43 (2H, ABq, J13,6Hz), 6,48 (1H, d, J0,6Hz), 6,94 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,62 (2H, d, J8,8Hz), 8,26 (2H, d, J8,8Hz), 8,74 (1H, s). (Funnet: M+,
399 0632 . C-,H, ^Nt-O.S krever M, 399 0638).
1/ 1 / 5 D
Eksempel 8( b)
( 5RS) natrium-( Z)- 6-( 1- metyl- l, 2, 3- triazol- 4- y1- metylen)-penem- 3- karboksylat
(Z)-penemesteren (87a) (150 mg) fra eksempel 8(a) ble hydrogenert som i eksempel 1(b) slik at man fikk tittelens natriumsalt (88a) (80 mg, 74 %) som et gult frysetørket fast stoff; Xmaks (H20) 282 nm (EM 19 880); S (D20) 4,13 (3H, s), 6,62 (1H, s), 7,07 (1H, s), 7,21 (1H, s), 8,16 (1H, s).
Eksempel 8( c)
( 5RS) natrium-( E)- 6-( 1- metyl- l, 2, 3- triazol- 4- yl- metylen)-penem- 3- karboksylat
(E)-penemesteren (87b) (45 mg) fra eksempel 8(a) ble hydrogenert som i eksempel 1(b) slik at man fikk tittelens
natriumsalt (88b) (17 mg, 53 %) som et gult frystetørket fast stoff; Xmaks (H20) 285 nm (12 582); vmaks (KBr) 1751, 1604br, 1554 br. cm"<1>; $ ppm (D20) 4,13 (3H, s) , 6,47 (1H, s)., 6,90
(1H, s), 7,13 (1H, s), 8,69 (1H, s).
Fremstilling 9( a)
( 3RS, 4 SR) l- t- butyldimetylsilyl- 3-( 5- metyl- l, 2, 4- oksadiazol-3- yl- karbonyl)- 4- trityltioazetidin- 2- on l-t-butyldimetylsilyl-4-trityltioazetidin-2-on (1) (9,18 g) ble omsatt med 3,76 g etyl-5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-karboksylat (H. Hillman, H. Piechota og W. Schwiersh, Chem. Ber. 1961, 94, 7 57) ved anvendelse av den metode som er beskrevet for fremstilling 4(a) slik at man fikk tittelforbindelsen (89)
(5,24 g, 47 %), smp. 156-158 (plater fra etylacetat/heksan) vmaks (CHC13) 1725, 1705 cm"<1>; 5"(CDC13) (utelukkelse av Me_2Si-grupper som var formørket av TMS) 0,98 (9H, s); 2,61 (3H, s); 4,57 (1H, d, J2Hz), 4,98 (1H, d, J2Hz), 7,02-7,69 (15H, m).
(Funnet C, 67,1; H, 6,4; N, 7,4; S, 5,6. C,0H0cN,0oSSi
krever C, 67,4; H, 6,2; N, 7,3; S, 5,6 %).
Fremstilling 9( b)
( 3RS, 4SR) l- t- butyldimetylsilyl- 3-[ hydroksy( 5- metyl- l, 2, 4-oksadiazol- 3- yl) metyl]- 4- trityltioazetidin- 2- on
Ketonet (89) (5,26 g) fra fremstilling 9(a) ble behandlet som angitt for fremstilling (4b) slik at man fikk to fraksjoner. Den minst polare fraksjon inneholdt en trans-isomer (isomer A) av tittelens azetidinon (90) (2,23 g, 42 %) vmaks (CH2C12)
3650-3140; 1720 cm"<1>; S (CDC13) (utelukkelse av MeSi-grupper som var formørket av TMS) 0,90 (9H, s); 2,17-2,45 (1H, b. utbytter); 2,48 (3H, s); 3,5-3,83 (2H, m. blir skarpere mot D20-utbytting); 4,51 (1H, d, J3Hz) 7,01-7,55 (15H, m) (Funnet MH<+>572). Den mest polare fraksjon inneholdt en annen trans-isomer (isomer B) av tittelens azetidinon (90) (1,95 g, 37 %); smp. 108-110°
(plater fra etylacetat/heksan) vmaks (CH2Cl2) 3600-3250, 1740 cm 6(CDC13) (utelukkelse av Me2Si-grupper som var formørket av TMS) 0,84 (9H, s); 2,45 (3H, s); 2,50-2,80 (1H, b. utbytter); 3,73 (1H, dd, J6H3, 3Hz) 3,94-4,15 (1H, b blir skarpere mot d, J6Hz ved D20-utbytting) 4,19 (1H, d, J3Hz); 6,98-7,55 (15H, m) .
Fremstilling 9( c)
( 3RS, 4 SR) 3-[ hydroksy( 5- metyl- l, 2, 4- oksadiazol- 3- yl) metyl]-4- trityltioazetidin- 2- on
Alkoholen (90) (isomer B) (1,83 g) fra fremstilling 9(b) ble behandlet som angitt for fremstilling 2(b) slik at man fikk tittelens azetidinon (91) (1,46 g, 100 %) smp. 196-199°
(nåler fra kloroform/heksan); vmaks (KBr) 3201, 3084, 1758
cm"<1>5 (CDC13) 2,71 (3H, s), 3,53 (1H, d, J5Hz , utbytter), 3,66 (1H, dd, J6,3Hz), 4,24 (1H, bs), 4,68 (1H, d, J3Hz); 5,26 (1H, dd, J5, 3Hz, klapper sammen til d, J3Hz ved D20-utbytting)
7,19-7,41 (15H, m). (Funnet MH<+>458).
Fremstilling 9( d)
( 3RS, 4SR) 3-[ acetoksy( 5- metyl- l, 2, 4- oksadiazol- 3- yl) metyl]-4- trityltioazetidin- 2- on
Alkoholen (91) (1,00 g) fra fremstilling 9(c) ble behandlet som angitt for fremstilling l(c) slik at man fikk tittelens acetat (92) (690 mg, 63 %) smp. 152-153° (nåler fra toluen/- heksan) vmaks (CH2C12) 3400, 1780 cm"<1>fr(CDC13) 2,12 (3H, s) ; 2,67 (3H, s); 3,79 (1H, dd, J7, 4Hz); 4,34 (1H, bs); 4,70 (1H,
d, J4Hz); 6,27 (1H, d, J8Hz); 7,26-7,58 (15H, m) (Funnet C, 67,5; H, 5,1; N, 8,6; S, 6,4; C^gH^N^S krever C, 67,5; H, 4,9; N, 8,6; S, 6,4
Fremstilling 9 ( e)
( 3RS, 4SR) 3-[ acetoksy( 5- metyl- l, 2, 4- oksadiazol- 3- yl) metyl]-1-( 1- p- nitrobenzyloksykarbonyl- l- trifenylfosforanylidenmetyl)-4- trityltioazetidin- 2- on
Acetatet (92) (730 mg) fra fremstilling 9(d) ble omdannet via hydroksyesterne (93), vmaks (CHC1-.) -31505, 1760 cm<1>; og kloresterne (94), vmaks (CHCIO 1790 cm ; til tittelens -1 fosforan (95) (570 mg, 53 %) vmaks (CHCl3) 1725, 1605 cm ,
ved anvendelse av de metoder som er beskrevet i fremstilling Md) .
Fremstilling 9( f)
( 3RS, 4SR) sølv- 3-[ acetoksy( 5- metyl- l, 2, 4- oksadiazol- 3- yl) metyl]-1-( 1- p- nitrobenzyloksykarbonyl- l- trifenylfosforanylidenmetyl)- 4-trityltioazetidin- 2- on- 4- tiolat
Fosforanet (95) (570 mg) fra fremstilling 9(e) ble behandlet som angitt for fremstilling Me) slik at man fikk tittelens sølvsalt (96) (511 mg, 91 %).
Fremstilling 9( g)
( 5RS, 6SR) p- nitrobenzyl- 6-[ acetoksy( 5- metyl- l, 2, 4- oksadiazol-3- yl) metyl] penem- 3- karboksylat
Sølvsaltet (96) (511 mg) fra fremstilling 9(f) ble behandlet som angitt for fremstilling l(f) slik at man fikk tittelens penem-forbindelse (97) (53 mg, 66 %) smp. 147-149°
(plater fra etylacetat/heksan Xmaks (2 % CHCl3/EtOH) 314 nm
(Em 7646), 260 nm (EM 13128). vmaks (KBr) 1789, 1753, 1715 cm"<1>; 6 (CDC13) 2,1 (3H, s) ; 2,61 (3H, s) ; 4,46 (1H, d,d,d, J3,8Hz, 2,2 Hz, 0,8Hz); 5,27 og 5,41 (2H, ABq, J13,5)_; 5,98
(1H, d, Jl,9Hz); 6,37 (1H, d, J3,7); 7,52 (1H, d, JO,8);
7,58 (2H, d, J8,8Hz); 8,23 (2H, d, J8,7) . (Funnet C, 49,5;
H, 3,4; N, 12,1; S, 6,7; C^H^l^OgS krever C, 49,6; H, 3,5;
N, 12,2; S, 7,0) .
Eksempel 9( a)
( 5RS) p- nitrobenzyl-( Z)- 6-( 5- metyl- l, 2, 4- oksadiazol- 3-ylmetylen) penem- 3- karboksylat
Penem-forbindelsen (97) (115 mg) fra fremstilling 9(g) ble behandlet som angitt for eksempel 1(a) slik at man fikk tittelens penem-forbindelse (98) (99 mg, 100 %) smp. 165-168°
(mikronåler fra etylacetat/heksan). Xmaks (2 % CHCl^/EtOH)
303 nm (Em 10915), 243 nm (Em 22954) 5(CDC13) 2,64 (3H, s);
5,29 og 5,44 (2H, ABq, J13,5Hz) + 6,58 (1H, d, J6,9Hz); 7,10 (1H, d, Jl,lHz); 7,40 (1H, s); 7,61 (2H, d, J8,6Hz); 8,23 (2H, d, J8,8Hz). (Funnet C, 51,0; H, 3,1; N, 13,8; S, 7,8. C^H, J,0,S krever C, 50,9; H, 3,3; N, 14,0; S, 8,0 %).
Eksempel_ 9( b)
( 5RS) natrium-( Z)- 6-( 5- metyl- l, 2, 4- oksadiazol- 3- yl- metylen)-penem- 3- karboksylat
Penemesteren (98) (30 mg) fra eksempel 9(a) ble hydrogenert som angitt for eksempel 1(b) slik at man fikk tittelens natriumsalt (99) (10 mg, 48 %) som en orange frysetørket fast stoff, Xmaks (H20) 290 nm (Em 5 300), 240 (14 400); 6 (D20) 2,63 (3H, s); 6,62 (1H, d, J0,6Hz); 7,11 (1H, s); 7,14 (1H, d, J0,7Hz).
Fremstilling 10( a)
ety1- 1, 2, 4- triazol- 3- karboksylat- hydroklorid
16 g 1,2,4-triazol-3-karboksylat [G.I. Chipen og V.Ya. Grinshtein, Chem. Heterocyclic Compd. (U.S.S.R), 1 420 (1965)] oppløst i 400 ml etanol ble mettet med HCl-gass. Isbad-avkjøling ble anvendt for å unngå overopphetning under met-ningen, og reaksjonsblandingen ble hensatt under røring i 3 dager. Produktet som var utfelt ble filtrert fra og vasket med kald etanol og deretter dietyleter før det ble tørket under vakuum slik at man fikk 12 g av produktet i 48 % utbytte.
vmaks (Nujol Mull) 1754 cm<1>.
Fremstilling 10( b)
etyl- l- metyl- 1, 2, 4- triazol- 3- karboksylat
3 0 ml av en etanolisk løsning av hydrokloridet fra fremstilling 10(a) (10 g) ble satt porsjonsvis til en etanolisk løsning av 2,6 g natrium-metall. Reaksjonsblandingen ble om-rørt i 1 time, hvoretter 16 g metyljodid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble hensatt under røring i 24 timer, hvoretter den ble inndampet og tatt opp i varm etanol og 50 % destillert vann tilsatt før den ble ført ned gjennom en "Amberlite" IRA-410
(Cl) kolonne. Fraksjonene ble kombinert og inndampet. Inndampningsresten ble ekstrahert med varmt etylacetat og filtrert. Det ønskede produkt krystalliserte ut fra etylacetat og ga
4,3 g, 49 % utbytte, smp. 115°C 6(CDC13) 1,43 (3H, t, J 7Hz), 4,03 (3H, s), 4,43 (2H, q, J 7Hz) og 8,19 (1H, s).
Fremstilling 10( c)
l- t- butyldimetylsilyl- 3-[( 1- metyl- l, 2, 4- triazol- 3- yl) karbonyl]-4- trityltioazetidin- 2- on
10,74 g l-t-butyldimetylsilyl-4-trityltioazetidin-2-on (1) ble omsatt med 2,79 g etyl-l-metyl-1,2,4-triazol-3-karboksylat i ca. 2 0 ml varmt tetrahydrofuran, under anvendelse av den metode som er beskrevet under fremstilling 4(a) slik at man fikk tittelforbindelsen (99a) 8,77 g, 66 % utbytte, smp. 180-182°C, vmaks (Nujol Mull) 1751 og 1693 cm"<1>; 6(CDC13) 0,33
(6H, s), 0,98 (9H, s), 3,81 (3H, s), 4,62 (1H, d, J2 Hz), 4,87 (1H, d, J2Hz), 6,7-7,4 (15H, m), og 7,92 (1H, s).
Fremstilling 10( d) l- t- butyldimetylsilyl- 3-[( 1- metyl- l, 2, 4- triazo1- 3- yl)-hydroksymetyl]- 4- trityltioazetidin- 2- on
Ketonet (99a) (8,8 g) fra fremstilling 10 (c) ble oppløst
i vandig dioksan og behandlet porsjonsvis med 2 g NaBH^i 2 timer. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og vasket med fortynnet eddiksyre, saltløsning og mettet natriumhydrogen-karbonat-løsning. Rensning som for eksempel 3(b) ga de to trans-isomerer. Den mest polare isomer (isomer A) av tittelens azetidinon (100) ble isolert i 28 % utbytte, 2,48 g, smp. 152-154°C. vmaks (KBr) 3 431, 1747 og
1725 cm \ fr (CDCl^) SiMe^-topper formørket av låsesignal, 0,78 (9H, s), 1,6-2,5 (1H, br.), 3,71-3,87 (4H, m), 4,14 (1H, br.d., J 6Hz), 4,32 (1H, d, J2Hz), 7,1-7,71 (15H, m) og 7,75 (1H, s) . (Tilsetning av D2Qforårsaket br.s. ved fri,6-2,5
å veksle og brd ved fr 4,4 å bli skarpere).
Fremstilling 10( e)
( 3RS, 4SR)- 3-[( 1- metyl- l, 2, 4- triazol- 3- yl) hydroksymetyl]- 4-trityltioazetidin- 2- on
Alkoholen (100) (isomer A) (2,23 g) fra fremstilling 10 (d) ble behandlet som angitt for fremstilling 2(b) slik at man fikk tittelens azetidinon (101) 1,55 g, 87 % utbytte, smp. 251° (spaltes) vmaks (KBr) 3 390 og 1761 cm"<1>, fr (DMSO, d6/D20) 3,55 (1H, dd, J3 og 4Hz), 3,86 (3H, s), 4,41 (1H, d, J 3Hz), 4,82 (1H, d, J4Hz), 7,06-7,46 (15H, br s) og 8,40 (1H, s).
Fremstilling 10( f)
( 3RS, 4 S R) - 3 - [ ( 1- metyl- l, 2 , 4- triazol- 3- y1) acetoksymetyl]- 4-trityltioazetidin- 2- on
Alkoholen (101) (1,53 g) fra fremstilling 10 (e) ble suspendert i diklormetan og behandlet som ved fremstilling l(c) med den unntagelse at reaksjonen ble tillatt å skride frem ved omgivelsestemperatur i 2,7 5 timer og ble kromato-graf ert under anvendelse av metylacetat som elueringsmiddel. Således ble tittelens azetidinon (102) oppnådd i form av et krystallinsk fast stoff 1,52 g, 91 % utbytte, smp. 172-175°C. vmaks (Nujol Mull) 1781, 1760 og 1733 cm"<1>, fr (CDC13) 2,09 (3H, s), 3,63-3,97 (4H, m), 4,1 (1H, br s), 4,6 (1H, d, J3Hz), 6,16 (1H, d, J5Hz), 6,9-7,5 (15H, m) og 7,94 (1H, s) .
Fremstilling 10 ( g)
( 3RS, 4SR)- 3-[ acetoksy( 1- metyl- l, 2, 4- triazol- 3- yl) metyl]- l-( 1- p- nitrobenzyloksykarbonyl- l- trifenylfosforanyliden- metyl)-4- trityltioazetidin- 2- on
Acetatet (102) (1,42 g) fra fremstilling 10(f) ble omdannet via hydroksyesterne (103), vmaks (CHCl^) 1774 og 1750 sh cm"<1>; og kloresterne (104), til tittelens fosforan (105)
(2,1 g, 77 % utbytte), vmaks (CHC13) 1750 og 1610 cm"<1>under
anvendelse av de metoder som er beskrevet ved fremstilling Md) .
Fremstilling 10( h)
( 3RS, 4 SF.) sølv- 3-[ ( 1- metyl- l, 2, 4- triazol- 3- yl) acetoksymetyl ]- 1-( 1- p- nitrobenzyloksykarbonyl- l- trifenylfosforanylidenmetyl) - 4- trityltioazetidin- 2- on
Fosforanet (105) (2, 34 g) fra fremstilling 10 (g) ble behandlet som angitt for fremstilling 1(e) slik at man fikk tittelens sølvsalt (106) 1,69 g, 84 % utbytte.
Fremstilling 10 ( i)
( 5RS, 6SR) p- nitrobenzyl- 6-[ ( 1- metyl- l, 2 , 4- triazol- 3- yl)-acetoksymetyl] penem- 3- karboksylat
Sølvsaltet (106) (1,69 g) fra fremstilling 10(h) ble behandlet som angitt for fremstilling l(f) slik at man fikk tittelens penem-forbindelse (107) 0,78 g, 82 % utbytte, smp. 150°C (spaltes). Xmaks (EtOH) 262 (Em 14 068) og 316 nm (Em 9 317), vmaks (Nujol Mull) 1793, 1739 og 1705 cm"<1>, cMCDCl3)
2,13 (3H, s) 3,88 (3H, s), 4,32-4,55 (1H, m), 5,20 og 5,47 (2H, ABq, J 16Hz), 6,03 (1H, br.s), 6,36 (1H, d, J4Hz), 7,29 (1H, s), 7,3-8,16 (aromater) og 8,23 (1H, s) .
Eksempel 10( a)
( 5RS) p- nitrobenzyl-( Z)- 6-[( 1- metyl- l, 2, 4- triazol- 3- yl) metylen]-penem- 3- karboksylat
Penem-forbindelsen (107) (0,78 g) fra fremstilling 10 (i) ble behandlet med 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en som angitt i eksempel l(a), men etter 15 minutter ved -40° ble reaksjonsblandingen filtrert. Produktet som hadde felt seg ut ble vasket med kaldt diklormetan og tørket under vakuum slik at man fikk tittelens penem-forbindelse (108) i form av et gult fast stoff 0,45 g, 66% utbytte, smp. 197° (spaltes). Xmaks (CHCl-VEtOH)
-1 272 (Em 21 426) og 311 nm (infl.) vmaks (KBr) 1781 og 1716 cm , 5 (CDC13) 3,97 (3H, s), 5,29 og 5,46 (2H, ABq, J13,6Hz), 6,58 (1H, d, J0,98Hz), 7,12 (1H, s), 7,38 (1H, s), 7,63 og 8,25
' (4H, AA ' BB', J 8,8Hz) og 8,06 (lH, s) .
Eksempel 10( b)
( 5RS) natrium-( Z)- 6-[( 1- metyl- l, 2, 4- triazol- 3- yl) metylen]-penem- 3- karboksylat
Penemesteren (108) (0,1 g) fra eksempel 10(a) ble hydrogenert som for eksempel 1(b) slik at man fikk tittelens natriumsalt (109) i form av et gult frysetørket fast stoff 27 mg, 32 % utbytte. Xmaks (H20) 274 (Em 11 154) og 375 nm (Em 1 029) vmaks (KBr) 1755 og 1600 cm"1, S' (D20) 3,95 (3H, s) , 6,59 (1H, s), 7,06 (1H, s), 7,1 (1H, s) og 8,39 (1H, s).
Fremstilling 11 ( a)
( 3RS, 4SR) 3-[ acetoksy ( l- metylpyrazol- 4- yl) metyl ]- 4-( t- butyl-difenylsilyloksyacetyltio)- 1-( 1- p- nitrobenzyloksykarbonyl- l-trifenylfosforanylidenmetyl) azetidin- 2- on
Sølvsaltet (18) (0,400 g) fra fremstilling 2(e) ble suspendert i 25 ml tørt diklormetan og avkjølt i et isbad under røring. 114 yl pyridin ble tilsatt, fulgt av en løsning av 0,509 g t-butyldifenylsilyloksyacetylklorid (EP 0 120 613 A, Beecham) i 5 ml tørt diklormetan. Røringen ble fortsatt ved isbad-temperatur i 20 minutter. Den resulterende suspensjon ble filtrert gjennom kiselgur og vasket godt med etylacetat. Filtratet ble vasket med IN saltsyre, saltløsning, mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning, saltløsning og tørket over MgSO^. Løsningsmidlet ble fordampet ved nedsatt trykk og inndampningsresten kromatografert over silikagel (10 g). Eluering med en gradient av 50-100 % etylacetat/heksan ga tittel-forbindelsen (110) i form av en farveløs olje (0,228 g) ; vmaks (CH2Cl2) 1760, 1695, 1625, 1608 cm"<1>.'
Fremstilling 11 ( b)
( 5RS, 6SR) p- nitrobenzyl- 6-[ acetoksy( l- metylpyrazol- 4- yl)-metyl]- 2- ( t- butyldifenylsilyloksymetyl) penem- 3- karboksylat
Fosforanet (110) (0, 228 g) fra fremstilling 11 (a) ble oppløst i 100 ml tørt toluen og kokt under tilbakeløp i 2,5 timer, under argon-atmosfære. Etter avkjøling ble løsnings-midlet fordampet ved redusert trykk og resten kromatografert over silikagel (6 g). Eluering med 50 % etylacetat/heksan ga tittelforbindelsen (111) (0,142 g) i form av en farveløs olje; vmaks (CHCl2) 1792, 1735, 1712, 1608 cm"<1>.
Fremstilling 11( c)
( 5 RS, 6SR) p- nitrobenzyl- 6-[ acetoksy( l- metyTpyrazol- 4- yl)-metyl]- 2-( hydroksymetyl) penem- 3- karboksylat
t-butyldifenylsilyleteren (111) (0,142 g) fra fremstilling 11(b) ble oppløst i 25 ml tørt tetrahydrofuran og avkjølt i isbad under røring. 35 mg iseddik og 255 yl av en IM løsning i tetrahydrofuran av tetra-n-butylammoniumfluorid ble tilsatt og løsningen omrørt ved isbad-temperatur i 3 0 minutter. Etylacetat ble tilsatt, og den organiske løsning ble vasket med saltløsning, mettet natriumhydrogen-karbonatløsning, salt-løsning og tørket over MgSO^. Løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning ved redusert trykk og resten påført en kolonne av silikagel (6 g). Eluering med en gradient av 75-100 % etylacetat/heksan ga tittelforbindelsen (112) i form av et hvitt fast stoff (0,074 g) etter triturering med dietyleter; Xmaks (CH3CN) 318 nm (e 8581), 265 nm (e 10858), vmaks (KBr) 1784, 1726, 1700, 1604, 1573, 1522 cm"<1>, <5 H (d-DMF) 2,06 (3H, s, COMe), 3,88 (s, NMe), 4,54 (1H, dd, Jl,9 og 5,9Hz, 6-H), 4,77 (2H, bred s, CH2OH), 5,35 (1H, d, J14,2Hz, C02CHa), 5,49 (1H,
d, J 14,1Hz, C02CHb), 5,74 (1H, d, J 1,7Hz, 5-H), 6,08 (1H,
bred res., OH), 6,21 (1H, d, J 5,9Hz, 8-H), 7,56 (1H, s, pyrazol-H), 7,78 (2H, d, J 8,7Hz, aromatisk H), 7,86 (1H, s, pyrazol-H), 8,29 (2H, d, J 8,8Hz, aromatisk H).
Eksempel 11( a)
( 5RS) p- nitrobenzyl- 2- hydroksymetyl- 6( Z)-[( 1- metylpyrazol-4- yl) metylen] penem- 3- karboksylat
Penem-forbindelsen (112) (0,069 g) fra fremstilling 11(c) ble oppløst i 100 ml tørt tetrahydrofuran og avkjølt til -40°C, under argon-atmosfære, med røring. En løsning av 0,054 g 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en i 5 ml tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis og røringen fortsatt ved denne temperatur i 3 0 minutter. Etylacetat ble så tilsatt og løsningen vasket med 5 % sitronsyre-løsning, saltløsning, mettet natrium-hydrogenkarbonat-løsning, saltløsning og tørket over MgSO^. Løsningsmidlet ble fordampet ved redusert trykk og resten på-ført en kolonne av silikagel (4 g). Eluering med en gradient av 0-50 % etylacetat/diklormetan ga tittelforbindelsen (113) i form av et blekgult fast stoff (0,037 g) etter triturering med dietyleter; Amaks (CH3CN) 300 nm (e 33099), vmaks (KBr) 3311, 1772, 1701, 1682, 1604, 1568, 1550, 1516 cm"<1>, SH(d-DMF) 3,97 (3H, s, NMe), 4,78 (2H, ABq, CH2OH), 5,38 (1H, d, Jl4,0Hz, C02CHa), 5,54 (1H, d, J 14,0Hz, C02CHb), 6,05 (1H, bred res., OH) , 6,67 (1H, d, J 0,8Hz, 5-H), 7,28 (1H, s, vinylisk H),
7,80 (1H, s, pyrazol-H), 7,84 (2H, d, J 8,7Hz, aromatisk H), 8,17 (1H, s, pyrazol-H), 8,30 (2H, d, J 8,7Hz, aromatisk H).
(Funnet: M<+>428 0793. C, nH, ,N .CvS krever 428 0791).
1y 16 4 6
Eksempel 11( b)
Natrium-( 5 FS)- 2- hydroksymetyl- 6( Z)-[( l- metylpyrazol- 4- yl)-metylen] penem- 3- karboksylat
Esteren (113) (0,020 g) fra eksempel 11 (a) ble oppløst i 15 ml av 30 % vandig 1,4-dioksan og rystet i 1 time ved atmos-færetrykk og romtemperatur med hydrogen i nærvær av 5 % palladium-på-karbon-katalysator (0,040 g) . Suspensjonen ble deretter filtrert gjennom kiselgur og godt vasket med vann. Filtratet ble konsentrert til lite volum ved redusert trykk
og påført en kolonne av "Biogel" P-2, som ble eluert med vann. Fraksjonene ble overvåket ved U .V ., og de som inneholdt produktet ble kombinert. Lyofilisering av den resulterende løs-ning ga tittelforbindelsen (114) i form av et blekgult fast stoff (0,011 g), Amaks (H20) 295 nm (e 21 563), vmaks (KBr) 3217, 1746, 1677, 1603, 1580, 1551 cm"<1>SH (D20) 3,90 (3H, s, NMe), 4,52 (1H, d, J15,0Hz, CHaOH), 4,75 (1H, d, CHbOH), 6,41 (1H, s, 5-H), 7,16 (1H, s, vinylisk H), 7,67 (1H, s, pyrazol-H), 7,83 (1H, s, pyrazol-H).
Fremstilling 12( a)
( 3 RS, 4SR) - 3 -[ acetoksy-( 1- metylpyrazo1- 4- yl) metyl]- 4-[( etyl-tiok arbonyltio1- 1-( 1- p- nitrobenzyloksykarbonyl- 1- trifenylfosforanylidenmetyl) azetidin- 2- on
Sølvsaltet (18) (1,10 g) fra fremstilling 2(e) ble suspendert i 100 ml tørt diklormetan og avkjølt i et isbad.
0,315 ml pyridin ble tilsatt den omrørte suspensjon, fulgt av en løsning av 0,393 g etylditioklorformiat i 5 ml diklormetan. Den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter filtrert gjennom kiselgur. Filtratet ble
vasket med 5 % sitronsyreløsning, mettet natriumhydrogen-karbonat-løsning, saltløsning og tørket over MgSO^. Løsnings-midlet ble fordampet ved redusert trykk og resten kromatografert over silikagel (30 g). Eluering med en gradient av 50-100 % etylacetat/heksan ga tittelforbindelsen (115) i form av et blekgult skum (0,810 g) ; vmaks (CH2Cl2) 1762, 1738 (skulder), 1623, 1608, 1520 cm"<1>.
Fremstilling 12( b)
( 5RS, 6SR) og ( 5RS, 6RS) p- nitrobenzyl- 6-[ acetoksy ( 1- metylpyrazol- 4- yl) metyl]- 2- etyltiopenem- 3- karboksylat
Fosforanet (115) (0,810) fra fremstilling 12(a) ble opp-løst i 8 00 ml tørt xylen og oppvarmet under tilbakeløp i 11 timer, under argon-atmosfære i nærvær av 0,060 g hydrokinon. Etter avkjøling ble løsningsmidlet fordampet ved redusert
trykk og råproduktet kromatografert over silikagel (3 0 g). Eluering med 75 % etylacetat/heksan ga det noe urene produkt
i form av en blekgul olje (0,310 g). Denne ble re-kromatografert over silikagel (15 g). Eluering med en gradient av 0-20 % etylacetat/diklormetan ga tittelforbindelsen (116)
(0,261 g) i form av en blanding av (5RS, 6SR.) og (5RS, 6RS) diastereoisomerer i det tilnærmede forhold 3:1 (ved nmr);
Amaks (EtOH) 337, 260 nm, vmaks (CH2C12) 1792, 1740, 1695, 1605, 1521 cm"<1>, SH (CDC13), bl.a. 1,39 (3H, t, CH2CH3), 2,05 (liten) og 2,08 (hoved-isomer) (3H, s, C0CH3), 3,88 (hoved-isomer) og 3,91 (liten isomer) (3H, s, NCH3), 4,23 (dd, Jl,5
og 6,6Hz, 6-H av hoved-isomer) og 4,51 (dd, J4,0 og 11,1Hz,
6-H av liten isomer) (1H), 5,24 (1H, d, C02CHa), 5,44 (1H, d, C02CHb), 5,65 (d, Jl,4Hz, 5-H av hoved-isomer) og 5,82 (d, J3,9Hz, 5-H av liten isomer) (1H), 6,18-6,24 (1H, to d, 8-H
av hoved-små-isomerer), 7,4-7,7 (4H, m, pyrazol og aromatisk H) , 8,22 (2H, d, J8,8Hz, aromatisk H) .
Eksempel 12( a)
( 5 RS) p- nitrobenzyl- 2- etyltio- 6( Z)-[( l- metylpyrazol- 4- yl)-metylen] penem- 3- karboksylat
Penem-forbindelsen (116) (0,060 g) fra fremstilling 12(b) ble omdannet til tittelforbindelsen (117) ved den metode som er beskrevet i eksempel 11 (a) . Produktet ble oppnådd i form av et gult fast stoff (0,026 g) etter triturering med etylacetat; Amaks (EtOH) 299 nm [ e 28253), vmaks (KBr) 1772, 1669, 1604, 1548, 1508 cm<-1>, 5_H (CDC13) 1,38 (3H, t, J7,4Hz, CH2CH3), 2,85-3,12 (2H, m, SCH2>, 3,97 (3H, s, NCH_3), 5,26 (1H, d, J 13,8Hz, C<0>2CHa), 5,51 (1H, d, Jl3,8Hz, C02'CHb) , 6,35 (1H, d, Jl,0Hz, 5-H), 7,07 (1H, s, vinylisk H), 7,51 (2H, s, pyrazol H), 7,67 (2H, d, J8,9Hz, aromatisk H), 8,23 (2H, d, J8,9Hz, aromatisk H).
Eksempel 12( b)
Natrium-( 5RS)- 2- etyltio- 6( Z)-[( l- metylpyrazol- 4- yl) metylen]-penem- 3- karboksylat
Hydrogenolyse av esteren (117) (0,020 g) fra eksempel 12(a) ved den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 11(b) ga tittelforbindelsen (118) (0,009 g) i form av et blekgult, fluffy fast stoff etter "Biogel" P-2 kolonne-kromatografi og lyofilisering; Amaks (H90) 296 nm (e 18 728), vmaks (KBr) 1761,
-1z
1675 og 1550 cm , 6H (B20) 1,30 (3H, t, J7,4Hz, SCH2C<H>3),2,75-3,05 (2H, m, SCH2CH3), 3,89 (3H, s, NMe), 6,43 (1H, s, 5-H), 7,13 (1H, s, vinylisk-H), 7,65 (1H, s, pyrazol-H), 7,82 (1H, s, pyrazol-H).
Fremstilling 13 ( a)
( 5RS, 6SK) og ( 5RS, 6 PS) p- nitrobenzyl- 6-[ acetoksy( 1- metylpyrazol- 4- yl) metyl]- 2- etylsulfinylpenem- 3- karboksylat
Blandingen av diastereoisomerer fra fremstilling 12(b)
(0,200 g) ble oppløst i 20 ml diklormetan og sjiktet med 20 ml mettet natriumhydrogen-karbonat-løsning. Den resulterende tofase-løsning ble avkjølt i isbad. En løsning av 0,092 g m-klorperbenzoesyre i 5 ml diklormetan ble så tilsatt den kraftig omrørte løsning. Røringen ble fortsatt ved isbad-temperatur i 15 minutter. Det organiske sjikt ble deretter separert, vasket med saltløsning og tørket over MgSO^. Løs-ningsmidlet ble fordampet ved redusert trykk og resten kromatografert over silikagel (2 g). Eluering med en gradient av 0-50 % etylacetat/diklormetan ga den isomere blanding av sulfoksyder (119) i form av et hvitt skum (0,100 g); vmaks (CH2C<1>2) 1801, 1740, 1708, 1610 cm"<1>.
Fremstilling 13( b)
( 5RS, 6S R) og ( 5 FS, 6 PS). p- nitrobenzyl- 6-[ acetoksy( T- metylpyrazol- 4- yl) metyl]- 2-( 2- hydroksyetyltlo) penem- 3- karboksylat
Blandingen av sulfoksyder (119) (0,100 g) som ble oppnådd ved fremstilling 13 (a) og 0,031 g 2-merkaptoetanol ble oppløst i 10 ml tørt acetonitril og avkjølt til -40°C, under argon-atmosfære. En løsning av 0,026 g diisopropyletylamin i 2 ml acetonitril ble satt til den omrørte løsning, og røringen ble fortsatt ved -40°C i 30 minutter. Etylacetat ble deretter tilsatt og den organiske løsning vasket med 5 % sitronsyre-løsning, mettet natriumhydrogen-karbonatløsning, saltløsning og tørket over MgSO^. Løsningsmidlet ble fordampet ved redusert trykk og resten kromatografert over silikagel (2 g). Eluering med en gradient av 0-50 % etylacetat/diklormetan ga tittelforbindelsen (120) (0,080 g) i form av en blanding av (5RS, 6SR) og (5RS, 6RS.) isomerer i det tilnærmede forhold
5:2 (ved ranr); vmaks (CH^CIO 3600, 1798, 1741, 1698, 1609,
-1
1527 cm , SH (CDC13) bl.a. 2,05 (s, COMe av liten isomer) og 2,07 (s, COMe av hoved isomer) (3H), 3,05-3,35 (2H, m, SCH2), 3,8-4,0 (5H, m, CH20H + NMe), 4,24 (dd, J 1,3 og 6,5 Hz, 6-H av hoved isomer) og 4,52 (dd, J 3,9 og 11,0 Hz, 6-H av liten isomer) (1H), 5,23 (1H, d, J 13,6 Hz, C02CHa), 5,44 (1H, d, Jl3,8Hz, C02CHb), 5,65 (d, Jl,3Hz, 5-H av hoved isomer) og 5,82 (d, J3,6Hz, 5-H av liten isomer) (1H), 6,19 (d, J 6,4Hz, 8-H av hoved isomer) og 6,20 (d, J 11,1Hz, 8-H av liten isomer)
(1H), 7,4-7,7 (4H, m, pyrazol-H + aromatisk-H), 8,22 (2H, d,
J 8,5Hz, aromatisk-H).
Eksempel 13( a)
p- nitrobenzyl-( 5 FS)- 2-( 2- hydroksyetyltio)- 6( Z)-[( 1- metylpyrazol- 4- yl) metylen] penem- 3- karboksylat
Omsetning av den isomere blanding (120) (0,072 g) fra fremstilling 13(b) med 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en, ved den metode som er beskrevet i eksempel 11(a), ga tittel-forbindelsen (121) i form av et gult fast stoff (0,019 g) etter triturering med etylacetat; Xmaks (EtOH) 298 nm (e 24 293), vmaks (KBr) 3360, 1790, 1770, 1674, 1604, 1549, 1509 cm"<1>, SH (CDC13) 1,95 (1H, t, OH) , 3, 05-3, 28 (2H, overlappende tq, SCH2), 3,87 (2H, q, CH20H), 3,97 (3H, s, NMe), 5,27 (1H, d, Jl3,8Hz, C02CHa), 5,51 (1H, d, Jl3,9Hz, C02CKh), 6,35 (1H, d, Jl,OHz, 5-H), 7,08 (1H, s, vinylisk-H), 7,50 (2H, to s, pyrazol-protoner), 7,67 (2H, d, J8,9Hz, aromatisk H), 8,23
(2H, d, J8,7Hz, aromatisk H) .
Eksempel 13( b)
Natrium-( 5 RS)- 2-( 2- hydroksyetyltio)- 6( Zj-[( l- metylpyrazol- 4-yl) metylen] penem- 3- karboksylat
Hydrogenolyse av esteren (121) (0,014 g) fra eksempel 13(a) ved den metode som er beskrevet i eksempel 11(b) ga tittelforbindelsen (122) (0,008 g) i form av et blekgult fluffy fast stoff etter kromatografi på en "Biogel" P-2 kolonne og lyofilisering; Amaks (H^O) 298 nm (e 18 635), vmaks
-1A
(KBr) 1761, 1676 og 1552 cm , SH (D20) 3,04 (2H, overlappende tq, SCH2), 3,79 (2H, t, CH2CH2OH), 3,88 (3H, s, NMe), 6,43
(1H, s, 5-H), 7,13 (1H, s, vinylisk-H), 7,64 (1H, s, pyrazol-H), 7,81 (1H, s, pyrazol-H).
Fremstilling ( 14a)
( 3 RS, 4SR) l- t- butyldimetylsilyl- 3-( N- metyltetrazolkarbonyl)-4- trityltioazetidin- 2- on
l-t-butyldimetylsilyl-4-trityltioazetidin-2-on (1)
(9,18 g, 20 mmol) ble omsatt med en tilnærmet 1:1 blanding av etyl-1- og 2-metyltetrazol-5-karboksylat (3,94 g, 24,8 mmol)
(fremstilt ved behandling av etyltetrazol-5-karboksylat [D. Moderhack, Chem. Ber., 1975, 108, 887] med overskudd av diazometan [cf 0. Gryszkiewics-Trochimourski, Compt. Rendu, 1958, 246, 2627])ved anvendelse av den metode som er beskrevet under fremstilling 4(a). Den rå reaksjonsblanding ble kromatografert på silisiumdioksyd under eluring med etylacetat/heksan-blandinger slik at man fikk to fraksjoner. Den minst polare fraksjon inneholdt en regioisomer av tittelens azetidinon (123)
(3,48 g, 30%) vmaks (CH2C12) 1750, 1690 cm"<1>; 5 (CDC13) 0,34 (6H, s), 1,00 (9H, s), 4,10 (3H, s), 4,90 (2H, s), 6,77-7,50 (15H, m). Den mest polare fraksjon inneholdt den annen regioisomer av tittelforbindelsen (124) (3,5 g, 30 % ) smp. 158-161°, nåler fra eter/heksan) vmaks (CH2C12) 1750, 1700 cm-1; 5 (CDC13) 0,37 (6H, s), 1,00 (9H, s), 4,37 (3H, s), 4,57 (1H, d, J2Hz), 4,97 (1H, d, J2Hz), 6,80-7,60 (15H, m). (Funnet C, 65,3; H;
6,3; N, 12,2; S, 5,6. C^H^N^SSi krever C, 65,4; H, 6,2; N, 12,3; S, 5,6%).
Fremstilling 14 ( b)
( 3 RS, 4SR) l- t- butyldimetylsilyl- 3-[ hydroksy( N- metyltetrazol-5- yl) metyl]- 4- trityltioazetldin- 2- on
Ketonet (124) (4,13 g, 7,26 mmol) fra fremstilling 14(a)
i 50 ml dimetoksyetan ved -3 0° under argon ble behandlet med natriumborhydrid (103 mg, 2,72 mmol). Etter 15 minutter ble en ekstra mengde av natriumborhydrid (17 mg) tilsatt. Etter ytterligere 15 minutter ble reaksjonsblandingen opparbeidet som under fremstilling 4(b). Kromatografi på silisiumdioksyd under eluering med diklormetan og diklormetan/etylacetat-blandinger ga to fraksjoner. Den minst polare fraksjon inneholdt en trans-isomer (isomer A) av tittelens azetidinon (125)
(2,10 g, 51%) vmaks (CH2C12) 3600-3400, 1750 cm"<1>; 5(CDC13) 0,25 (3H, s), 0,28 (3H, s), 0,93 (9H, s), 2,47 (1H, d, J6,3Hz, veksler), 3,70-3,82 (2H, m, blir skarpere ved veksling). 4,29 (3H, s), 4,60 (1H, d, Jl,8Hz), 7,14-7,53 (15H, m) . (Funnet MH 572). Den mest polare fraksjon inneholdt den annen trans-isomer (isomer B) av tittelens azetidinon (125), (1,75 g, 42%), smp. 159-160° (plater fra eter/heksan); vmaks (CH2C12) 3600-3400, 1745 cm"<1>; (Funnet C, 65,3; H, 6,7; N, 12,2; S, 5,5.<C>31H37N502SSi krever C, 65,1; H, 6,5; N, 12,3; S, 5,6 %).
Fremstilling 14( c)
( 3 RS, 4SR) 3-[ hydroksy( N- metyltetrazol- 5- yl) metyl]- 4- trityltioazetidin- 2- on
Alkoholen (125) (isomer B) (1,89 g, 3,31 mmol) fra fremstilling .14(b) ble behandlet som for fremstilling 2(b) slik at man fikk tittelens azetidinon (126) (1,39 g, 92 %); vmaks (CH2C12) 3600-3300, 1765 cm"<1>; 6(CDC13) 3,25 (1H, d, J 5,1Hz), 3,72 (1H, dd, J3,l, 3,1Hz), 4,24 (1H, bs), 4,47 (3H, s), 4,72 (1H, d, J2,7Hz), 5,45 (1H, dd, J3,7, 5,0Hz), 7,20-7,41 (15H, m) ; (Funnet MH<+>458).
Fremstilling 14( d)
( 3 RS , 4SR) 3-[ acetoksy( N- metyltetrazol- 5- yl) metyl]- 4- trityltioazetidin- 2- on
Alkoholen (126) (1,4 g) fra fremstilling 14 (c) ble behandlet som for fremstilling l(c) slik at man fikk tittelens acetat (127) (1,46 g, 95 %). j vmaks (CH2C12) 3400, 1775, 1760 (sh) cm"<1>; 5 (CDC13) 2,12 (3H, s)_, 3,78 (1H, dd, J2,8, 5,3Hz), 4,17 (1H, bs), 4,43 (3H, s), 4,71 (1H, d, J2,8Hz), 6,39 (1H, d, J 5,3Hz), 7,15-7,48 (15H, m). (Funnet MH<+>500).
Fremstilli ng 14( e)
( 3RS, 4 SR) 3- [ acetoksy ( N- metyltetrazol- 5- yl) metyl]- 1- ( 1- p-nitrobenzyloksykarbonyl- l- trifenylfosforanylidenmetyl)- 4-trityltioazetidin- 2- on
Acetatet (127) (1,36 g) fra fremstilling 14 (d) ble omdannet
via hydroksyesterne (128) vmaks (CH2C19) 3500, 1780, 1750 cm"<1.>-1 og kloresterne (129) vmaks (CH2C12). 1790, 1760 cm til fosforanet (130) (2,00 g, 77 %) vmaks (CH2C12) 1755, 1620 cm<-1>, ved anvendelse av de metoder som er beskrevet ved fremstilling l(d).
Fremstilling 14( f)
( 3RS, 4SR) sølv- 3-[ acetoksy( N- metyltetrazo l- 5- yl) metyl]- 1-( 1-p- nitrobenzyloksykarbonyl- l- trifenylfosforanylidenmetyl) azetidin-2- on- 4- tiolat
Fosforanet (130) (1,8 g) fra fremstilling 14 (e) ble behandlet med sølvnitrat/pyridin som for fremstilling l(e) slik at man fikk tittelens sølvsalt (131) (1,35 g, 87 %) som et off-white fast stoff.
Fremstilling 14( g)
( 5RS, 6SR) p- nitrobenzyl- 6-[ acetoksy( N- metyltetraol- 5- yl)-metyl] penem- 3- karboksylat
Sølvsaltet (131) (1,35 g) fra fremstilling 14(f) ble behandlet som for fremstilling l(f) slik at man fikk tittelens penem-forbindelse (132) (631 mg, 83 %)'; vmaks (CH2C12) 1795, 1750, 1720 cm"<1>; MCDCI3) 2,16 (3H, s), 4,38 (3H, sj, 4,53 (1H, ddd, J 1,1, 2,1, 3,8Hz), 5,28 og 5,43 (2H, ABq, J13,6Hz), 6,06 (1H, d, J2,2Hz), 6,55 (1H, d, J3,8Hz), 7,34 (1H, d, Jl,lHz),
7,59 (2H, d, J8,8Hz), 8,24 (2H, d, J8,7Hz).
Eksempel 14( a)
( 5RS) p- nitrobenzyl-( Z)- 6-( N- metyltetrazol- 5- ylmetylen) penem-3- karboksylat
Penem-forbindelsen (132) (70 mg) fra fremstilling 14(g)
ble behandlet som for eksempel l(a) slik at man fikk tittelens penem-forbindelse (133) (51 mg, 84 %); vmaks (CH2C12) 1785,
1615 cm"<1>; &(CDC13) 4,41 (3H, s), 5,30 og 5,46 (2H, ABq, Jl3,5Hz), 6,60 (1H, d, Jl,lHz), 7,26 (s-formørket av løsnings-middel-topp), 7,41 (1H, s), 7,62 (2H, d, J8,8Hz), 8,25 (2H,
d, J8,8Hz).
Eksempel 14( b)
( 5 PS) natrium-( Z)- 6-( N- metyltetrazol- 5- ylmetylen) penem- 3-karboksylat
(Z)-penemesteren (133) (50 mg) fra eksempel 14(a) ble hydrogenert som for eksempel 1(b) slik at man fikk tittelens natriumsalt (134) (13 mg, 36 % ) som et gult frysetørket fast stoff; Xmaks (H20) 254 nm (em 9495); S (D20) 4,41 (3H, s),
6,62 (1H, d, J0,9Hz), 7,10 (1H, s), 7,32 (1H, bs).
Fremstilling 15( a)
( 3 RS, 4 S R) l- t- butyldimetylsilyl- 3-[ hydroksy( N- metyltetrazol-5- yl) metyl]- 4- trityltioazetidin- 2- on
Ketonet (123) (5,15 g) fra fremstilling 14 (a) ble behandlet som for fremstilling 14 (b) slik at man fikk to fraksjoner. Den minst polare fraksjon inneholdt en trans-isomer (isomer A) av tittelens azetidinon (135) (0,97 g, 19 % ); vmaks (CH2C12) 3600-3300, 1745 cm"<1.>Den mest polare fraksjon inneholdt den annen trans-isomer (isomer B) av tittelens azetidinon (2,23 g, 43%); vmaks (C<H>2C12) 3700-3300, 1740 cm"<1>.
Fremstilling 15 ( b)
( 3 FS, 4SR) 3-[ hydroksy( N- metyltetrazol- 5- yl) metyl]- 4- trityltioazetidin- 2- on
Alkoholen (135) (isomer B) (2,78 g) fra fremstilling 15(a) ble behandlet som for fremstilling 2(b) slik at man fikk tittelens azetidinon (136) (2,1 g, 97 %); vmaks (CH9C19) 3600-3300, 1755
-1
cm
Fremstilling 15 ( c)
( 3 RS, 4SR) 3-[ acetoksy( N- metyltetrazol- 5- yl) metyl]- 4- trityltioazetidin- 2- on
Alkoholen (136) (2,03 g) fra fremstilling 15(b) ble behandlet som for fremstilling 1(c) slik at man fikk tittelens acetat (137) (2,11 g, 95%); vmaks (CH2Cl2) 3380, 1775 cm"<1>, 6(CDC13) 2,09 (3H, s), 3,60-3,80 (1H, m), 4,07 (3H, s), 4,30
(1H, bs), 4,83 (1H, d, J2,5Hz), 6,11 (1H, d, J6,0Hz), 7,22-
7,73 (15H, m).
Fremstilling 15( d)
( 3RS, 4SR) 3-[ acetoksy ( N- metyltetrazol- 5- yl) metyl]- l-( 1- p-nitrobenzyloksykarbonyl- l- trifenylfosforanylidenmetyl)- 4-trityltioazetidin- 2- on
Acetatet (137) (2,00 g) fra fremstilling 15(c) ble omdannet via hydroksyesterne (138) vmaks (CH2Cl2) 3600-3400, 1775, 1760 (sh) cm"<1>, og kloresterne (139), vmaks (CH2C12) 1785, 1760 (sh) cm"<1>; til tittelens fosforan (140) (2,55 g, 67 % ), vmaks (CH2C12) 1755, 1620 cm"<1>, ved anvendelse av de metoder som er beskrevet ved fremstilling l(d).
Fremstilling 15 ( e)
( 3 RS, 4 S R) sølv- 3-[ acetoksyl( N- metyltetrazol- 5- yl) metyl]- 1-( 1- p- nitrobenzyloksykarbonyl- l- trifenylfosforanylidenmetyl)-4- trityltioazetidin- 2- on- 4- tiolat
Fosforanet (140) (1, 53 g) fra fremstilling 15 (d) ble behandlet som ved fremstilling l(e) slik at man fikk tittelens sølvsalt (141) (1,11 g, 85%).
Fremstilling 15( f)
( 5 PS, 6SR) p- nitrobenzyl- 6-[ acetoksy( N- metyltetrazol- 5- yl)-metyl] penem- 3- karboksylat
Sølvsaltet (141) (1,11 g) fra fremstilling 15(e) ble behandlet som ved fremstilling l(f) slik at man fikk tittelens penem-forbindelse (142) (451 mg, 72%); vmaks (CH2C12) 1795, 1750, 1720 cm"<1>.
Eksempel 15( a)
( 5 RS) p- nitrobenzyl-( Z)- 6-( N- metyltetrazol- 5- ylmetylen) penem-3- karboksylat
Penem-forbindelsen (142) (115 mg) fra fremstilling 15(f) ble behandlet som ved eksempel l(a) slik at man fikk tittelens penem-forbindelse (143) (85 mg, 85%), vmaks (CH2C12) 1785, 1720 cm"<1>; <5(CDCl3) 4,17 (3H, s), 5,31 og 5,46 (2H,ABq, J 13,5Hz), 6,63 (1H, d, Jl,lHz), 7,04 (1H, d, Jl,lHz), 7,45
(1H, s), 7,62 (2H, d, J8,9Hz), 8,25 (2H, d, J8,8Hz).
Eksempel 15( b)
( 5 RS) natrium-( Z)- 6-( N- metyltetrazol- 5- ylmetylen) penera- 3-karboksylat
(Z)-penemesteren (143) (80 mg) fra eksempel 15 (a) ble
hydrogenert som for eksempel 1(b) slik at man fikk tittelens natriumsalt (144) (31 mg, 54 % ) i form av et orange, amorft fast stoff; Xmaks (H20) 253 nm (em 13 910), 370 (940); S(D20) 4,16 (3H, s), 6,61 (1H, s), 7,10 (1H, s), 7,32 (1H, s).
Fremstilling 16 ( a) å
etyl- l- metyl- 1, 2, 3- triazol- 4- karboksylat
En løsning av 16,2 ml etylpropiolat i 50 ml heksan ble tilsatt, dråpevis i løpet av 30 minutter under røring, til is/saltbad-avkjølt metylazid [fremstilt ved tilsetning av 18,9 ml dimetylsulfat til en omrørt løsning av 13 g natriumazid i 100 ml av IN natriumhydroksyd ved 70°C ifølge metoden til 0. Dimroth, Chem. Ber., 1905, 38, 1573]. Den omrørte blanding ble tillatt å nå romtemperatur i løpet av 2 timer og ble hensatt i ytterligere 20 timer. Heksan-væskene ble dekantert fra det krystallinske produkt som ble vasket med heksan (3 x 10 ml) og tørket under vakuum slik at man fikk tittelens ester (145) (3,39 g), smp. 90-91°C (farveløse nåler), vmaks (CHC13) 1720 cm"<1>; 6ppm (CDC13) 1,40 (3H, t, J7Hz), 4,20 (3H,
s) , 4,44 (2H, q, J7Hz), 8,18 (1H, s). (Funnet: C, 46,4; H, 5,8; N, 27,0. C6HgN302 krever C, 46,4; H, 5,8; N, 27,1%).
De kombinerte heksan-væsker og vaskevann ble holdt ved romtemperatur i 9 dager til, og det ble da oppnådd et utbytte nr. 2 av tittelesteren (145) (6,98 g), smp. 90-91°C etter dekantering, vasking med heksan (3 x 20 ml) og tørking under vakuum.
Fremstilling 16( b)
( 3S, 4R) 3- brom- l- t- butyldimetylsilyl- 4- trityltioazetidin-
2- on
En løsning av 116 mg trietylamin i 1 ml tørt dimetylformamid ble tilsatt, dråpevis i løpet av 1 1/2 minutt til en omrørt løsning av 424 mg (3S, 4R) 3-brom-4-trityltioazetidin-2-on (A. Martel et al., Can. J. Chem., 1983, 61,
1B99) og 188 mg t-butyldimetylklorsilan i 4 ml tørt dimetylformamid ved isbadtemperatur. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, fortynnet med 3 0 ml etylacetat og vasket med 2 ml av 5 % sitronsyre, 2 ml saltløsning, 2 ml mettet natriumbikarbonat-løsning og saltløsning (3x2 ml).
Bet over (MgSO^) tørkede organiske sjikt ble inndampet og inndampningsresten kromatografert på silikagel under eluering med etylacetat/heksan-blandinger slik at man fikk tittelens azetidinon (146) (471 mg), et fast stoff, smp. 115-116°C (staver fra etylacetat/heksan; [a]D<22->31,8° (eli CHCIO;
-1
vmaks (CHC13) 1755 cm ; Sppm (CDC13) 0,90 (9H, s). 4,25
(1H, s), 4,30 (1H, s), 7,10-7,50 (15H, m), begge Me3Si-signaler var formørket av TMS. (Funnet: C, 62,6; H, 5,9;
N, 2,6; Br, 14,7. C2gH32<N>BrOSSi krever C, 62,4; H, 6,0; N, 2,6; S, 6,0; Br, 14,8 % ).
Fremstilling 16( c)
( 3S, 4 R) l- t- butyldimetylsilyl- 3-( 1- metyl- l, 2, 3- triazol- 4-ylkarbonyl)- 4- trityltioazetidin- 2- on
En løsning av n-butyl-litium (1,68M i heksan, 0,595 ml) ble satt til en omrørt løsning av 538 mg av azetidinonet
(146) fra fremstilling 16(b) i 10 ml tørt THF ved -76°C
under tørt argon. Etter 10 minutter ved -7 6°C ble den om-rørte blanding behandlet, i en porsjon, med løsning av triazol-esteren (145) (155 mg) fra fremstilling 16(a) i 3 ml tørt THF. Etter 10 minutter ved -7 6°C ble den omrørte blanding behandlet med 3 ml mettet ammoniumklorid-løsning og fikk oppnå romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med 3 0 ml etylacetat og ble vasket med saltløsning (3 x 5 ml). Bet over (MgSO^) tørkede organiske sjikt ble inndampet og resten kromatografert på silikagel under eluering med etylacetat/heksan-blandinger slik at man fikk tittelens keton (147) (387 mg) i form av et amorft fast stoff, [a]B<22>+ 58,6° (C 1 i CHC13); vmaks (CHC13) 1750, 1680 cm"<1>; 6ppm (CDC13) 0,92 (9H, s), 4,06 (3H, s), 4,70 (1H, d, J2Hz), 4,95 (1H, d, J2Hz), 6,9-7,5 (15H, m), 7,83 (1H, s), begge Me3Si-signaler var formørket av TMS.
Fremstilling 16( d)
(3 S, 4R) l- t- butyldimetylsilyl- 3-[ hydroksy( 1- metyl- l, 2, 3-triazol- 4- yl) metyl]- 4- trityltioazetidin- 2- on
Ketonet (147) fra fremstilling 16(c) ble behandlet med •40 mg natriumborhydrid som ved fremstilling 4(b) slik at man fikk to fraksjoner. Ben minst polare fraksjon inneholdt en isomer (isomer A) av tittelens trans-azetinon (148) (67 mg),
smp. 195-197°C (nåler fra etylacetat/heksan); [a]D<22>+ 69,00 (eliCHC13); vmaks (CHC13) 3600-3100, 1735 cm"<1>; Sppm (CDC13) 0,93 (9H, s), 1,84 (1H, brs, utbytter D20), 3,29-3,38 (1H, m), 3,88 (1H, d, J2Hz), 3,95 (3H, s), 4,51 (1H, d, J2Hz), 7,10-7,50 (15H, m), 7,82 (1H, s), begge Me3Si-signaler var formørket av TMS. (Funnet: C, 67,8; H, 6,7; N, 9,6; S, 5,6.<C>32H38N4°2SSi krever c'67'3; H'6' 7' N'9'8; s>5,6%). Den mest polare fraksjon inneholdt en annen isomer (isomer B) av trans-azetidinonet (148) (167 mg) smp. 128-130°C (plater fra etylacetat/heksan); [5]D<22->2,5° (eli CHC1.J ; vmaks (CHC1.J
-1 J j 3600-3100, 1730 cm ; 6ppm (CDCl3) 0,78 (9H, s), 2,31 (1H, brs, utbytter D20), 3,60 (1H, dd, J6 og 2Hz), 3,92 (3H, s), 4,11
(1H, d, J6Hz), 4,43 (1H, d, J2Hz), 7,10-7,60 (16H, m), begge Me3Si-signaler var formørket av TMS. (Funnet: C, 66,8; H, 6,9; N, 9,8; S, 5,4.<C>^H^N^SSi krever C, 67,3; H, 6,7;
N, 9,8; S, 5,6%).
Fremstilling 16 ( e)
( 3S, 4R) 3-[ hydroksy( 1- metyl- l, 2, 3- triazol- 4- yl) metyl]- 4-trityltioazetidin- 2- on
Alkoholen (148) (isomer B) (3,03 g) fra fremstilling 16(d) ble behandlet med 339 mg kaliumfluorid som ved fremstilling 2(b) slik at man fikk tittelens azetidinon (149) (2,15 g) i form av et fast stoff, smp. 196-197°C (klumper fra etylacetat/heksan); [a]D<22>_ 124,7° (eli CHC1-.); vmaks (CHCIO 3600-3100, 1760
-1
cm ; 5ppm (CDC13) 3,64 (1H, dd, J5 og 2Hz), 3,65-3,95 (1H, br. signal, utbytter D20), 4,16 (3H, s), 4,33 (1H, s), 4,60 (1H, d, J2Hz), 5,26 (1H, noe utvidet d, J5Hz, blir skarpere ved veksling av D20) , 7,19-7,42 (15H, m) , 7,63 (1H, s) . (Funnet: C, 68,3; H, 5,3; N, 12,4; S,<7,0.><C>^H^<N>^S krever C, 68,4; H, 5,3; N, 12,3; S, 7,0 % ).
Fremstilling 16( f)
( 3S, 4R) 3-[ acetoksy-( l- metyl- l, 2, 3- triazol- 4- yl) metyl]- 4-trityltioazetidin- 2- on
Azetidinonet (149) (2,10 g) fra fremstilling 16 (e) ble behandlet med 0,77 ml trietylamin, 56 mg 4-dimetylaminopyridin og 0,52 ml eddiksyreanhydrid som ved fremstilling l(c) slik at man fikk tittelens acetat (150) (2,29) i form av et fast stoff,
smp. 111-113° (klumper fra benzen/heksan); [a]D<21>- 97,0 (c 1
i CHC13).; vmaks (CHC13) 33 90, 1770 cm"1; 5" ppm (CDC13) 2,11
(3H, s), 3,84 (1H, ddd, J6,5, 2,6 og 1,1Hz); 4,11 (3H, s), 4,17 (1H, brs), 4,70 (1H, d, J2,6Hz), 6,17 (1H, d, J6,5Hz), 7 ,22-7, 58 (16H + tilnærmet 1 mol benzen, ml.. (Funnet: C, 70,8; H, 5,7; N, 9,6; S,<5,5>.<C2>8E26N4S"C6H6krever C'
70,8; H, 5,6; N, 9,7; S, 5,6%).
Fremstilling 16( g)
( 3S, 4R) 3-[ acetoksy-( l- metyl- l, 2, 3- triazol- 4- yl) metyl]- l-( 1- p- nitrobenzyloksykarbonyl- l- trifenylfosforanylidenmetyl)-4- trityltioazetidin- 2- on
Acetatet (150) (2, 22 g) fra fremstilling 16 (f) ble omdannet via hydroksyesteren (151), vmaks (CHC1-.) 3600-3100, 1770 br.
-1 -1
cm ; og kloresteren (152), vmaks (CHC13) 1780 cm ; til tittelens fosforan (153) (3,66 g), [a]D20 - 33,0° (eli CHC13); vmaks (CHC13) 1750, 1620, 1605 sh. cm"<1>, ved anvendelse av de metoder som er beskrevet ved fremstilling 1(d).
Fremstilling 16( h)
( 3S, 4R) sølv- 3-[ acetoksy-( 1- metyl- l, 2, 3- triazol- 4- yl) metyl]-1- ( 1- p- nitrobenzyloksykarbonyl- l- trifenylfosforylidenmetyl)-azetidin- 2- on- tiolat
Sølvnitratet (8,7 ml av en 0,15M løsning i metanol) ble satt til en omrørt blanding av fosforanet (153) (951 mg) fra fremstilling 16 (g) og 0,015 ml pyridin i 10 ml metanol og 1 ml diklormetan. Etter omrøring ved romtemperatur i 3 0 minutter ble blandingen inndampet. Den resterende gummi ble gjeninn-dampet fra 5 ml tørt diklormetan og tørket under vakuum slik at man fikk det rå sølvsalt ifølge tittelen (154) i form av et amorft fast stoff. Materialet hadde tilstrekkelig renhet til å kunne anvendes for videre syntese.
Fremstilling 16( i)
( 5 R, 6S) p- nitrobenzyl- 6-[ acetoksy( 1- metyl- l, 2, 3- triazol- 4- yl)-metyl] penem- 3- karboksylat
Det rå sølvsalt (154) fra fremstilling 16(h) ble behandlet med 12 2 mg 4-dimetylaminopyridin, 0,8 0 ml eddik/maursyre-anhydrid og 1,37 g trietylammoniumklorid som ved fremstilling l(f) slik at man, etter kromatografi på silikagel under eluering med diklormetan/etylacetat-blandinger, fikk penem-forbindelsen (155) (378) i form av et fast stoff, smp. 151-153°C (heksagonale plater fra etylacetat/heksan); [a]D^ + 24,0° (eli CHC13); Xmaks (2% CHCl., i EtOH) 262 (em 13380)
-1
og 316 nm (8889); vmaks (CHC13) 1795, 1740 sh, 1720 cm ;
6ppm (CDC13) 2,09 (3H, s), 4,09 (3H, sl, 4,56 (1H, ddd, J3,4, 2,2 og 1,0Hz), 5,25 og 5,43 (2H, ABq, Jl3,6Hz), 7,20 (1H, d, J3,4Hz), 7,23 (1H, d, J2,2Hz), 7,36 (1H, s, Jl,0Hz), 7,60 (2H, d, J8,7Hz), 7,67 (1H, s) , 8,23 (2H, d, J8,7Hz). (Funnet: C,
49,7; H, 3,7; N, 15,2; S, 6,<9.><C>^H^<N>^S krever 49,7; H,
3,7; N, 15,3; S, 7,0%).
Eksempel 16( a)
( 5 R) p- nitrobenzyl- 6-( 1- metyl- l, 2, 3- triazol- 4- ylmetylen) penem-3- karboksylat
Penem-forbindelsen (155) (315 mg) fra fremstilling 16(i) ble behandlet med 157 mg 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en som i eksempel 1(a) slik at man fikk to fraksjoner. Den minst polare fraksjon inneholdt (Z)-isomeren (156) (243 mg) av tittelens penem-forbindelse, et fast stoff, smp. 174-175°C (mikrokrystallinsk fast stoff fra diklormetan/heksan ) ; [a]D<20>+ 343,2° (eli CHC13); Xmaks (2 % CHC13i EtOH) 282 nm (em 27183); vmaks (CHC13) 1780, 1715 cm<-1>; 6ppm (CDC13) 4,16
(3H, s), 5,29 og 5,46 (2H, ABq, J13,6Hz), 6,68 (1H, d, Jl,0Hz), 7,06 (1H, s, Jl,0Hz), 7,39 (1H, s), 7,62 (2H, d, J8,9Hz), 7,73 (1H, s), 8,24 (2H, d, J8,9Hz), en singlett ved 5,30 ppm indi-kerte nærvær av diklormetan. (Funnet: C, 48,7; H, 3,2; N, 16,4; S, 7,5; Cl, 5,1 % ). Den mest polare fraksjon inneholdt
(E)-isomeren (157) (7 mg) av tittelens penem-forbindelse,
i form av et fast stoff, vmaks (Nujol Mull) 1750, 1710, 1685
cm"<1>; 6ppm (CDC13) 4,17 (3H, s), 5,31 og 5,47 (2H, ABq, Jl3,6Hz), 6,49 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,62 (2H,
d, J8,7Hz), 8,26 (2H, d, J8,7Hz), 8,74 (1H, s).
Eksempel 16( b)
( 5 R) natrium-( Z)- 6-( 1- mety1^ 1, 2, 3- triazol- 4- ylmetylen) penem-3- karboksylat
(Z)-penemesteren (156) (200 mg) fra eksempel 16 (a) ble hydrogenert som ved eksempel 1(b) slik at man fikk tittelens
penem-natriumsalt (158) (81 mg) som et gult frysetørket fast stoff, [a]D<18>+ 400° (eli H20); Xmaks (H20) 282 (em 18459)
og 354 nm (1589); vmaks (KBr) 3700-2750, 1760, 1680, 1600, 1555 cm"<1>; 6ppm (D20) 4,10 (3H, s), 6,57 (1H, s), 7,02 (1H, s), 7,17 (1H, s), 8,13 (1H, s),
Penem-natriumsaltet (158). (14 mg) ble fordelt mellom
10 ml etylacetat og 2 ml vann og avkjølt i et isbad. pH-verdien til den kraftig omrørte blanding ble justert til 3,5 med 1 % sitronsyre. Det organiske sjikt ble separert og vasket med vann (3 x 1 ml). Det over (MgSO^) tørkede organiske sjikt ble inndampet slik at man fikk et rått,
fast stoff. Det rå fast stoff ble gjenoppløst i 20 ml etylacetat og filtrert gjennom kiselgur. Filtratet ble inndampet til lite volum (tilnærmet 1 ml) og fortynnet med litt heksan slik at man fikk den frie syre av tittelens penem-forbindelse som gule knipper av prismer, langsom spaltning >150°C med endelig smeltepunkt ved tilnærmet 230°C; vmaks (Nujol) 3400-2800, 1775, 1720, 1700 br. cm"<1>; Sppm [(CD^SO) 4,10
(3H, s), 6,64 (1H, d, J0,7Hz), 7,32 (1H, d, J0,7Hz), 7,57
(1H, s), 8,39 (1H, s), 12,87 br (1H, s), andre signaler indi-kerte nærvær av 10-15 % etylacetat.
Fremstilling 17( a)
( 3 RS, 4SR) l- t- butyldimetylsilyl- 3-( l- metylpyrazol- 3- yl-karbonyl)- 4- trityltioazetidin- 2- on
Azetidinonet (1) (9,18 g) ble omsatt med 2,86 g metyl-l-metylpyrazol-3-karboksylat (K.V. Auwers and Th. Breyhan,
J. Prakt, Chem., 1935, 143, 259) ved anvendelse av de betingelser som er beskrevet ved fremstilling 3(a) slik at man fikk tittelens keton (159) (8,63 g) i form av et fast stoff, smp. 2C0-202°C (prismer fra etylacetat/heksan); vmaks (CHC13) 1745, 1675 cm"<1>; Sppm (CDC13) 0,31 (6H, s), 0,95 (9H, s), 3,88 (3H, s), 4,74 (1H, d, J2Hz), 4,89 (1H, d, J2Hz), 6,57 (1H, d, J3Hz), 6, 90-7 , 55 (16H, m) . (Funnet: C, 69,6; H, 6,5; N, 7,3; S, 5,5. C33H37N302SSi krever C, 69,8; H, 6,6; N, 7,4; S, 5,6%).
Fremstilling 17 ( b)
( 3 RS , 4S' R l- t- butyldimetylsilyl- 3- [ hydroksy ( 1- aretylpyrazol-3- yl) - metyl ]- 4- tr ityltioaze:tidin- 2- on
Ketonet (159) (8,85 g) fra fremstilling 17(a) ble behandlet med 0,9 g natriumborhydrid som ved fremstilling 4(b)
slik at man fikk to fraksjoner. Den minst polare fraksjon inneholdt en isomer (isomer A) av tittelens trans-azetidinon
(160) (3,13 g), smp. 167-169°C (prismer fra etylacetat/heksan; vmaks (CHC13) 3700-3100, 1740 cm"<1>; 6 ppm (CDC13) 0,24 (6H, s), 0,92 (9H, s), 2,30-2,60 (1H, brede, veksling D20) 3,44 (1H, dd, J2 og 3Hz), 3,74 (3H, s), 3,78-3,95 (1H, bred m) klapper sammen til 3,82, d, J3Hz ved veksling av D20) , 4,49 (1H, d, J2Hz), 6,60 (1H, d, J3Hz) , 7 , 05-7 ,65 (16H, m) . (Funnet: C, 69,4; H, 6,8; N, 7,4; S, 5,6. C33H3gN3<0>2SSi krever C, 69,6;
H, 6,9; N, 7,4; S, 5,6 % ). Den mest polare fraksjon inneholdt
en isomer (isomer B) av tittelens trans-azetidinon (160) (4,63 g), smp. 113-115°C (plater fra etylacetat/heksan); vmaks (CHC13) 3700-3200, 1735 cm"<1>; Sppm (CDC13) 0,79 (9H, s) , 1,90-2,60
(1H, bred s, veksling D20), 3,69 (dd, J2 og 6Hz), og 3,74 (s) sammen 4H, 4,09 (1H, bred d, J6Hz, blir skarpere ved veksling D20) 4,22 (1H, d, J2Hz), 5,89 (1H, d, J3Hz), 7,05-7,60 (16H,
m)_, begge Me3Si-signaler var formørket av TMS. (Funnet: C, 69,6; H, 7,0; N, 7,4; S, 5,6. C33H39N302SSi krever C, 69,6;
H, 6,9; N, 7,4; S 5,6%).
Fremstilling 17( c)
( 3RS; 4SR) 3-[ hydroksy( l- metylpyrazol- 3- yl) metyl]- 4- trityltioazetidin- 2- on
Azetidinonet (160) (isomer B) (4,57 g) fra fremstilling 17(b) ble behandlet med 0,51 g kaliumfluorid som ved fremstilling 2(b) slik at man fikk tittelens alkohol (161) (3,41 g)
i form av et fast stoff, smp. 225-227°C (spaltes) (nåler fra etylacetat/heksan); vmaks (CHC13) 3400, 1760 cm"<1>; 6ppm
(CDC13) 2,40-2,92 (1H, m), 3,54 (1H, dd, J3 og 5Hz), 3,91 (3H, s), 4,22 (1H, bred s), 4,54 (1H, d, J3Hz), 5,13 (1H, d, J5Hz), 6,24 (1H, d, JlHz), 7,10-7,50 (16H, m) . (Funnet: C, 71,4;
H, 5,5; N, 9,2; S, 7,1. C27H25N3°2S kreverC'71>2''E'5'5?
N, 9,2; S, 7,0 % ) .
Fremstilling 17( d)
( 3 ES, 4SR) 3-[ acetoksy( r- metylpyrazol- 3- yl) metyl]- 4- trityltioazetidin- 2- on
Alkoholen (161) (3,016 g) fra fremstilling 17 (c) ble behandlet med 81 mg 4-dimetylaminopyridin, 1,106 ml trietylamin og 0,75 ml eddiksyreanhydrid som ved fremstilling l(c) slik at man, etter kromatografi på silikagel under eluering med etylacetat/etanol-blandinger, fikk tittelens acetat (162)
(3,04 g) i form av et fast stoff vmaks (CHC1.J 3350, 1770
-1 J
cm ; 5ppm (CDC13) 2,05 (3H, s), 3,73 (1H, dd, J6 og 3Hz med ytterligere fin kopling J tilnærmet 1Hz), 3,88 (3H, s), 4,16 (1H, bred s), 4,50 (1H, d, J3Hz), 6,10-6,20 (2H, m), 7,10-7,51 (16H, m).
Fremstilling 17( e)
( 3RS, 4 SR) 3-[ acetoksy( l- metylpyrazol- 3- yl) metyl]- 1-( 1- p-nitrobenzyloksykarbonyl- l- trifenylfosforanylidenmetyl)- 4-trityltioazetidin- 2- on
Acetatet (162) (2,77 g) fra fremstilling 17(d) ble omsatt til hydroksyesteren (163), vmaks (CHCl^) 3550-2800, 1770,
-1 -1
1750 cm ; kloresteren (164), vmaks (CHC13) 1780 cm ; og endelig tittelens fosforan (165) (4,37 g), vmaks (CHCl^)
-1 J
1755, 1620, 1605 cm ; ved anvendelse av de metoder som er beskrevet ved fremstilling l(d).
Fremstilling 17( f)
( 3RS, 4SR) sølv- 3-[ acetoksy-( l- metylpyrazol- 3- yl) metyl]- l-( 1- p- nitrobenzyloksykarbonyl- l- trifenylfosforanylidenmetyl)-azetidin- 2- on- 4- tiolat
Fosforanet (165) (4, 37 g) fra fremstilling 17 (e) ble behandlet med sølvnitrat/pyridin som ved fremstilling l(e) slik at man fikk tittelens sølvtiolat (166) (2,5 g) i form av et gult fast stoff, vmaks (CHC13) 1750, 1615, 1605 cm"<1>.
Fremstilling 17( g)
( 5RS, 6SR) p- nitrobenzyl- 6-[ acetoksy( l- metylpyrazol- 3- yl)-metyl] penem- 3- karboksylaf
Sølvtiolatet (166) (2,42 g) fra fremstilling 17 (f) ble behandlet som ved fremstilling l(f) slik at man fikk penem-forbindelsen (167) (1,09 g) i form av et fast stoff, smp. 158-160 C (pr ismer fra etylacetat/heksan); Amaks (2 % CHC17 i EtOH) 261 (em 12846) og 317 nm (8327); vmaks (CHCI3) 1795, 1740 sh, 1720 cm"<1>; frppm (CDC13) 2,10 (3H, sl, 3,86 (3H, s), 4,50 (1H, ddd, J3,8, 2,2 og 1,0Hz), 5,35 (2H, ABq, J13,6Hz), 6,05 (1H, d, J2,2Hz), 6,26 (1H, d, J3,8Rz), 6,29 (1H, d, J2,2 Hz), 7,30 (1H, d, J2,2Hzl; 7,32 (1H, d, JlHz), 7,60 (2H, d, J8,5Hz)„, 8,2 3 (2H, d, J8,5Hz). (Funnet: C, 52,7; H, 4,0;
N, 12,0; S, 6,8.<C>^H-^N^S krever C, 52,4; H, 4,0; N, 12,2; S, 7,0 %) .
Eksempel 17( a)
( 5RST p- nitrobenzyl- 6-( l- metylpyrazol- 3- yLmetylen) penem- 3-karboksylat
Penem-forbindelsen (167) (458 mg) fra fremstilling 17(g) ble behandlet med 228 mg 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en som for eksempel l(a) slik at man fikk to produkter. Det minst polare produkt, (Z)-isomeren (168) (373 mg), ble oppnådd i form av et gult fast stoff, smp. 175-180°C spaltes (prismer fra diklormetan/heksan); Xmaks (2 % CHCl^/EtOH) 297 nm (em 30426); vmaks (CHC13) 1775, 1715, 1685 sh. cm<-1>; 6ppm (CDC13) 3,96 (3H, s), 5,29 og 5,45 (2H, ABq, J13,6Hz), 6,40 (1H, d, J2,3Hz), 6,50 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,39 (1H, d, J2,3Hz), 7,63 (2H, d, J8,7Hz), 8,24 (2H, d, J8,7Hz). (Funnet: C, 54,3; H, 3,5; N, 14,1; S, 8,0.<C>18H14<N>4°5<S>krever C'54'4?H'3'4?N'13'9f s'8,° %)• Det mest polare produkt, (E)-isomeren (169) (10 mg) av tittelens penem-forbindelse ble oppnådd i form av et gult fast stoff, vmaks (CHC13) 1775, 1720, 1680 cm"<1>; 6ppm (CDC13) 3,94 (3H,
s), 5,30 og 5,46 (2H, ABq, J13,7Hz), 6,45 (1H, s), 6,75 (1H, s) , 7,39 (1H, d, J2,5Hz), 7,41 (1H, d, J2,5Hz), 7,43 (1H, s) , 7,62 (2H, d, J8,7Hz), 8,25 (2H, d, J8,7Hz).
Eksempel 17( b)
( 5RS) natrium-( Z)- 6-( l- metylpyrazol- 3- ylmetylen) penem- 3-karboksylat
(Z)-penem-esteren (168) (200 mg) fra eksempel 17(a) ble hydrogenert som for eksempel l(b) slik at man fikk tittelens natriumsalt (169) (82 mg) i form av et gult frysetørket fast stoff, Xmaks (H20) 291 (em 23228) og tilnærmet 360 nm (2036); vmaks (KBr) 3700-2600, 1750, 1680, 1600, 1550 cm"<1>; 5ppm (D20)
3,90 (3H, s) , 6,42 (1H, d, J2,3Hz), 6,52 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,09 (1H, s), 7,62 (1H, s, J2,3Hz).
Fremstilling 18( a)
( 3RS, 4SP.) l- t- butyldimetylsilyl- 3- (1-metylimidazol-4-y1-karbonyl) - 4- trityltioazefidin- 2- on
En løsning av n-butyl-litium (1,68M i heksan, 0,71 ml)
ble satt til en løsning av 0,17 ml diisopropylamin i 10 ml tørt THF ved -30°C under tørt argon. Etter 15 minutter ble den omrørte blanding avkjølt til -70°C og behandlet med en løsning av 459 mg azetidinon (1) i 6 ml tørt THF. Etter ytterligere 15 minutter ved -70°C ble den omrørte blanding behandlet med en løsning av 0,14 g metyl-l-metylimidazol-4-karboksylat (P.K. Martin et al., J. Org. Chem., 1968, 33,
3758) i 3 ml tørt THF. Blandingen ble omrørt ved -70°C i ytterligere 30 minutter, behandlet med mettet ammoniumklorid-løsning og opparbeidet som ved fremstilling 3(a) slik at man fikk tittelens keton (170) (0,37 g) i form av et fast stoff, vmaks (CHC13) 1745, 1655 cm"<1>; 6ppm (CDC13) 0,91 (9H, s),
3,64 (3H, s), 4,53 (1H, d, JlHz), 4,93 (1H, d, JHz), 6,90-7,50 (17H, m), begge Me3Si-signaler var formørket av TMS.
Fremstilling 18( b)
( 3 RS, 4SR) l- t- butyldimetylsilyl- 3-[ hydroksy( 1- metylimidazol-4- yl) metyl]- 4- trityltioazetidin- 2- on
Ketonet (170) (1, 60 g) fra fremstilling 18 (a) ble behandlet med natriumborhydrid som ved fremstilling 4(b) slik at man fikk en 5:l-blanding av isomerer av tittelens alkohol (171) (1,41 g) i form av et fast stoff, vmaks (CHC13) 1735 cm ^ ; Sppm (CDC13)
(hoved-isomer) 0,01 og 0,02 (6H, hver s), 0,79 (9H, s), 2,40-2,70 (1H, bredt signal), 3,55 (3H, s), 3,68 (1H, dd, Jl,7 og 6,4Hz), 4,02 (1H, d, J6,4Hz), 4,30 (1H, d, Jl,7Hz), 6,60 (1H, d,J0,8Hz), 7,17-7,52 (16H, m). 6ppm (CDC13) (liten isomer)
(bl.a.) 0,26 og 0,27 (6H, hver s), 0,94 (9H, s), 1,80-2,15
(1H, bredt signal), 3,36-3,41 (1H, m), 3,58 (3H, s), 4,53 (1H, d, J2Hz), 6,95 (1H, bred s).
Fremstilling 18( cl
( 3RS, 4S' R) - 3- [ hydroksy ( l- metylimidazol- 4- yl) metyl] - 4-trityltioazetidin- 2- on
Blandingen av isomerer av alkoholen (171) (1,204 g)
fra fremstilling 18(bl ble behandlet med 135 mg kaliumfluorid som ved fremstilling 2(bl slik at man fikk en blanding av isomerer av tittelens azetidinon (1721 (958 mg) i form av et fast stoff etter triturering med eter, vmaks (Nujol Mull) 3700-3100, 1765 cm"<1.>
Fremstilling 18( d)
( 3RS, 4SR) 3-[ acetoksy( l- metylimidazol- 4- yl) metyl]- 4-trityltioazetidin- 2- on
Blandingen av isomerer av azetidinonet (172) (622 mg)
fra fremstilling 18(c) ble behandlet med 16,7 mg 4-dimetylaminopyridin, 0,21 ml trietylamin og 0,14 ml eddiksyreanhydrid som ved fremstilling l(c) slik at man fikk en blanding av isomerer av tittelens acetat (173), vmaks (CHC1-.) 3390,
-1
17 6 5 cm
Fremstilling 18( e)
( 3RS, 4SR1 3-[ acetoksy( l- metylimidazol- 4- yl) metyl]- 1-( 1-p- nitrobenzyloksykarbonyl- l- trifenylfosforanylidenmetyl)-4- trityltioazetidin- 2- on
Blandingen av isomerer av acetatet (173) (267 mg) fra fremstilling 18 (d) ble omdannet til hydroksyesterne (174), vmaks (CHC1-J 3600-3100, 1765 cm"<1>; kloresterne (175), vmaks
-1
(CHCl^) 1780 cm ; og endelig en blanding av isomerer av tittelens fosforaner (176) (114 mg), vmaks (CHC1-.) 1740,
-1 J
162 0, 1610 cm ved anvendelse av de metoder som er beskrevet for fremstilling l(d).
Fremstilling 18( f)
( 3RS, 4SR) sølv- 3-[ acetoksy( l- metylimidazol- 4- ylImetyl]- 1-( 1-p- nitrobenzyloksykarbonyl- l- trifenylfosforanylidenmetyl)-azetidin- 2- on- 4- tiolat
Blandingen av isomerer av fosforanet (176) (0,11 g) fra fremstilling 18 (e) ble behandlet med sølynitrat/pyridin som ved fremstilling 16(h) slik at man fikk en rå blanding av isomerer av tittelens sølvsalt (177).
Fremstilling 18 Cg)
( 5RS, 6SFQ p- nitrobenzyl- 6- [ acetoksy ( T- metylimldazol- 4- yl) - metyl] penem- 3- karboksylat
Den rå blanding av isomerer av sølvsaltet (177) fra fremstilling 18(f) ble behandlet som for fremstilling l(f)
slik at man fikk to produkter. Det minst polare produkt, en isomer (isomer A) av tittelens penem-forbindelse (178) (50 mg), ble oppnådd i form av et fast stoff som var forurenset med trifenylfosfinoksyd, vmaks (CHC13) 1790, 1740 sh, 1720 cm"1.
Det mest polare produkt, en isomer (isomer B) av tittelens penem-forbindelse(178) (20 mg) ble oppnådd i form av et fast stoff, vmaks (CHC13) 1790, 1720 br cm"<1>.
Isomer A av tittelens penem-forbindelse (178) kunne oppnåes fritt for trifenylfosfinoksyd ved omhyggelig kromatografi, men ikke uten betydelige kolonnetap.
Eksempel 18
( 5 FS) p- nitrobenzyl-( Z)- 6-( l- metylimidazol- 4- ylmetylen) penem-3- karboksylat
Penem-forbindelsen (178) (isomer A - fri for trifenylfosfinoksyd (12 mg) fra fremstilling 18(g) ble behandlet med 5,9 mg 1,8-diazabicyklo[5,4,0Jundek-7-en som for eksempel l(a) slik at man fikk tittelens penem-forbindelse (179) (6 mg) i form av et fast stoff, vmaks (CHC13) 1775, 1715, 1695 cm"1; 6ppm (CDC13) 3,72 (3H, s), 5,28 og 5,46 (1H, ABq, Jl3,4Hz), 6,65 (1H, s), 6,98 (1H, s), 7,18 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,62 (2H, d, J8,6Hz), 8,23 (2H, d, J8,6Hz).
Biologiske data
Følgende tabell 1 oppsummerer den antibakterielle aktivitet hos utvalgte forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen (som er identifisert ved forbindelse-nummere slik de er gitt
i eksemplene) mot utvalgte mikroorganismer og, for sammen-ligningsformål, gir også de samme data for amoxycillin. Dataene er gitt i form av MIC-verdier (minste inhiberende konsentra-sjon) i yg/ml.
Tabell 2 oppsummerer 3-laktamase-aktiviteten til de forbindelser som er oppført i tabell 1 ved anvendelse i til knytning til amoxycillin, mot de samme mikroorganismer. Dataene er gitt i form av den minste inhiberende mengde av amoxycillin i ug/ml anvendt i tilknytning til 5 ug/ml av den respektive forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen.

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav, hvor 12 en av R og R betyr hydrogen, 1 2 den annen av R og R betyr en usubstituert eller substituert fem-leddet hetero-aromatisk ring bundet via et karbonatom i den og som har ett heteroatom valgt blant nitrogen, oksygen og svovel og som i tillegg har 1-3 nitrogenatomer, og R 3 betyr hydrogen eller en organisk gruppe, | 1 karakterisert ved å eliminere .elementene .av/ en forbindelse med den generelle formel II:
fra en penem-forbindelse eller et penem-intermediat med den generelle del-formel III:
hvor 1 2 R og R er som definert ovenfor, Og X betyr en hydroksygruppe eller en uttredende gruppe, slik at man får en forbindelse med den generelle del-formel IV:
hvor
1 2 R og R er som definert ovenfor, og, hvis den resulterende forbindelse med den generelle formel IV er et penem-intermediat, omdannes den til en penem-forbindelse med den generelle formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den• 12 generelle formel I -gitt i krav 1, hvor R og R er som definert i krav 1 og R 3 betyr en gruppe med formelen -SR 4, hvor R 4 betyr en usubstituert eller substituert (C, ,n)hydrokarbon- / /. eller heterocyklyl-gruppe, et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav, karakterisert ved å omsette en forbindelse med den generelle formel XIII:
hvor
1 2 R og R er som definert i krav 1, R<1> ^ betyr et organisk radikal som er forskjellig fra gruppen R , og R betyr hydrogen eller en karboksyl-blokkerende gruppe, med et tiol som har den generelle formel XI:
hvor R 4 • er som definert i krav 5, eller et reaktivt derivat 'Herav; og deretter, om nødvendig eller ønsket: (a) fjerne en eventuelt karboksyl-blokkerende gruppe R , og/eller (b) omdanne produktet til den frie syre eller til et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at produktet har den generelle formel IA
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav, 12 3 hvor R , R og R er som definert i krav 1.
4. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at, i den generelle formel I eller IA, R <1> betyr den heteroaromatiske gruppe og 2 R et hydrogenatom.
5. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at den hetero- 12 i aromatiske gruppe R eller R er en oksazolyl-, isoksazolyl-, pyrazolyl- eller triazolyl-gruppe.
6. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at i den generelle formel I betyr R 3 hydrogen eller en gruppe av formel -R <4> eller -SR 4 , hvor R 4betyr en usubstituert eller substituert (C] __] _q^~ hydrokarbon- eller heterocyklyl-gruppe.
7. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 6, karakterisert ved at produktet er en forbindelse valgt blant: (5RS) (Z)-6-(isotiazol-5-ylmetylen)penem-3-karboksylsyre; (5RS) (E)-6-[(l-metylpyrazol-4-yl)metylen]penem-3-karboksyl-syre; (5RS) (Z)-6-[(l-metylpyrazol-4-yl)metylen]penem-3-karboksylsyre; (5RS) (Z)-6-[(2-metyltiazol-4-yl)metylen]penem-3-karboksylsyre; (5RS) (Z)-6-(isoksazol-3-ylmetylen)penem-3-karboksylsyre; (5RS) (Z)-6-[(2,4-dimetyloksazo1-5-yl)metylen]penem-3-karboksylsyre; (5RS) (E)-6-[(4-metyl-l,2,3-tiadiazol-5-yl)metylen]penem-3-karboksylsyre; (5RS) (Z)-6-[(4-metyl-l,2,3-tiadiazol-5-yl)metylen]penem-3-karboksylsyre; (5RS) (Z)-6-[(2-metyloksazol-4-yl)metylen]penem-3-karboksylsyre; (5RS) (Z)-6-[(1-metyl-l,2,3-triazol-4-yl)metylen]penem-3-karboksylsyre; (5RS) (E)-6-[(1-metyl-l,2,3-triazol-4-yl)metylen]penem-3-karboksylsyre; (5R) (Z)-6-[(1-metyl-l,2,3-triazol-4-yl)metylen]penem-3-karboksylsyre; (5RS) (Z)-6-[(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)metylen]penem-3-karboksylsyre; (5RS) (Z)-6-[(1-metyl-l,2,4-triazol-3-yl)metylen]penem-3-karboksylsyre; (5RS)-2-hydroksymetyl-6(Z)-[(l-metylpyrazol-4-yl)metylen]penem-3-karboksylsyre; (5RS) 2-etyltio-6-(Z)-[(l-metylpyrazol-4-yl)metylen]penem-3-karboksylsyre; (5RS)2-(2-hydroksyetyltio)-6(Z)-[(l-metylpyrazol-4-yl)metylen]-penem-3-karboksylsyre; (5RS) (Z)-6-(N-metyltetrazol-5-ylmetylen)penem-3-karboksylsyre; (5RS) (Z)-6-[(1-metylpyrazol-3-yl)metylen]penem-3-karboksylsyre; (5RS) (Z)-6-[(l-metylimidazol-4-yl)metylen]penem-3-karboksylsyre; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, utført eller vesentlig som beskrevet i hvilket som helst av eksemplene. <L<->
NO850314A 1984-01-26 1985-01-25 Fremgangsmaate for fremstilling av forbindelser med farmasoeytisk aktivitet NO850314L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848402085A GB8402085D0 (en) 1984-01-26 1984-01-26 Compounds
GB848417659A GB8417659D0 (en) 1984-07-11 1984-07-11 Compounds
GB848425889A GB8425889D0 (en) 1984-10-12 1984-10-12 Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO850314L true NO850314L (no) 1985-07-29

Family

ID=27262267

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO850314A NO850314L (no) 1984-01-26 1985-01-25 Fremgangsmaate for fremstilling av forbindelser med farmasoeytisk aktivitet

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4798828A (no)
EP (1) EP0154132B1 (no)
JP (1) JPH0696579B2 (no)
KR (1) KR850005444A (no)
AU (1) AU569366B2 (no)
CA (1) CA1272479A (no)
DE (1) DE3585095D1 (no)
DK (1) DK32485A (no)
ES (3) ES8707244A1 (no)
FI (1) FI82471C (no)
GR (1) GR850208B (no)
HU (1) HU197013B (no)
IL (1) IL74153A (no)
NO (1) NO850314L (no)
NZ (1) NZ210929A (no)
PH (1) PH23447A (no)
PL (1) PL149297B1 (no)
PT (1) PT79873B (no)
YU (1) YU45695B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8518422D0 (en) * 1985-07-22 1985-08-29 Beecham Group Plc Compounds
GB8711391D0 (en) * 1987-05-14 1987-06-17 Beecham Group Plc Process
GB8729613D0 (en) * 1987-12-18 1988-02-03 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8729614D0 (en) * 1987-12-18 1988-02-03 Beecham Group Plc Novel compounds
ATE118215T1 (de) * 1989-09-04 1995-02-15 Beecham Group Plc Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate und zwischenverbindungen.
GB9222700D0 (en) * 1992-10-29 1992-12-09 Smithkline Beecham Plc Chemical compounds
GB9305837D0 (en) * 1993-03-20 1993-05-05 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9326248D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulations
US5464616A (en) * 1994-08-04 1995-11-07 Synphar Laboratories, Ind. 6β-substituted penicillanic acids as beta-lactamase inhibitors
AR039475A1 (es) 2002-05-01 2005-02-23 Wyeth Corp 6-alquiliden-penems triciclicos como inhibidores de beta-lactamasa
AR039774A1 (es) 2002-05-01 2005-03-02 Wyeth Corp 6-alquiliden-penems biciclicos como inhibidores de beta-lactamasas
US20060105941A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Allergan, Inc. Mixed antibiotic codrugs
AU2012233003B2 (en) * 2005-12-07 2014-12-18 Basilea Pharmaceutica Ag Useful combinations of monobactam antibiotics with beta-lactamase inhibitors
CN103724330B (zh) * 2005-12-07 2015-08-19 巴斯利尔药物股份公司 单环-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的有效的联合应用
US10399041B2 (en) * 2014-11-17 2019-09-03 Qatar Foundation For Education, Science And Community Development Two-dimensional metal carbide antimicrobial membrane and antimicrobial agent

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3176517D1 (en) * 1980-04-24 1987-12-17 Beecham Group Plc Beta-lactam compounds, their preparation and use
EP0046363B1 (en) * 1980-08-16 1984-11-14 Beecham Group Plc Process for the preparation of 2-thio penem derivatives and intermediates therefor
EP0120613A1 (en) * 1983-03-02 1984-10-03 Beecham Group Plc Penem derivatives and precursors

Also Published As

Publication number Publication date
ES548033A0 (es) 1986-09-01
YU45695B (sh) 1992-07-20
ES8800683A1 (es) 1987-11-16
DK32485D0 (da) 1985-01-24
HUT38352A (en) 1986-05-28
FI850174L (fi) 1985-07-27
CA1272479A (en) 1990-08-07
AU3805885A (en) 1985-08-01
PL251703A1 (en) 1985-12-03
JPS60185786A (ja) 1985-09-21
IL74153A (en) 1990-04-29
ES8707244A1 (es) 1987-07-16
AU569366B2 (en) 1988-01-28
DK32485A (da) 1985-07-27
ES539853A0 (es) 1987-07-16
PT79873A (en) 1985-02-01
ES8609338A1 (es) 1986-09-01
HU197013B (en) 1989-02-28
FI82471C (fi) 1991-03-11
US4798828A (en) 1989-01-17
PL149297B1 (en) 1990-01-31
GR850208B (no) 1985-05-24
KR850005444A (ko) 1985-08-26
FI82471B (fi) 1990-11-30
EP0154132A1 (en) 1985-09-11
YU11685A (en) 1988-02-29
NZ210929A (en) 1987-08-31
DE3585095D1 (de) 1992-02-20
ES553604A0 (es) 1987-11-16
EP0154132B1 (en) 1992-01-08
FI850174A0 (fi) 1985-01-15
PT79873B (pt) 1986-06-02
JPH0696579B2 (ja) 1994-11-30
PH23447A (en) 1989-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO850314L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av forbindelser med farmasoeytisk aktivitet
JPH0689004B2 (ja) β―ラクタム化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
RU2133750C1 (ru) 6-(замещенные метилен)пенемы, способ их получения, промежуточные продукты и фармацевтическая композиция
NZ207315A (en) Penicillin derivatives and pharmaceutical compositions
JPS6236384A (ja) ６−（置換メチレン）ペネム類、及びその製法と抗菌組成物
FR2524889A1 (fr) Derives penem substitues, procede pour les preparer, medicaments pharmaceutiques ou veterinaires les contenant
FI89490C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-metoximetyl-penemderivat
CZ286898B6 (en) Pharmaceutical preparation
JPH0819135B2 (ja) 安定なオキサペネム‐３‐カルボン酸
US5108747A (en) Stable oxpenem-3-carboxylic acids as beta-lactamase inhibitors
EP0231244A1 (en) 6-alkylidene penems
EP0061231A1 (en) Process for the preparation of azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ene derivatives
EP0210065A1 (en) 6-Alkylidene penems
US4897476A (en) Process for preparing penems
US4923856A (en) Penem compounds
JPS61254593A (ja) アシルアミノメチル−ペネム化合物、その製法およびそれを含む医薬製剤
US4544557A (en) 6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-aminoethylthio)-3-tetrazoly-1-carbadethiapen-2-em
AP199A (en) Novel B-Lactam and a novel class cephalosporins.
EP0338824A2 (en) Esters of 6-beta-(alpha-oxyimino)-acylamino-penicillanic acid derivatives
KR19990008355A (ko) 카르바페넴의 에스테르
JPH06211858A (ja) ４−アリルアゼチジノンを経由する１−カルバペネム類の中間体の製造方法
EP0081312A2 (en) Antibiotics, their preparation and use
CZ163291A3 (cs) Nové beta«laktamové sloučeniny