FI81577B - Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 2-(2-substituerad-2-iminoetyltio)-6-(1-hydroxietyl)- 1-karbapen -2-em-3-karboxylsyror. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 2-(2-substituerad-2-iminoetyltio)-6-(1-hydroxietyl)- 1-karbapen -2-em-3-karboxylsyror. Download PDF

Info

Publication number
FI81577B
FI81577B FI861763A FI861763A FI81577B FI 81577 B FI81577 B FI 81577B FI 861763 A FI861763 A FI 861763A FI 861763 A FI861763 A FI 861763A FI 81577 B FI81577 B FI 81577B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
multiplet
mixture
solution
formula
Prior art date
Application number
FI861763A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI861763A0 (fi
FI861763A (fi
FI81577C (fi
Inventor
Masayuki Iwata
Isao Kawamoto
Rokuro Endo
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of FI861763A0 publication Critical patent/FI861763A0/fi
Publication of FI861763A publication Critical patent/FI861763A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI81577B publication Critical patent/FI81577B/fi
Publication of FI81577C publication Critical patent/FI81577C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

81 577 1 Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-(2-substituoitu-2-imino-etyylitio)-6-(1-hydroksietyyli)-l-karbapen-2-eemi-3-karboksyyli-happojen valmistamiseksi Förfarande för framställning av som läkemedel användbara _ 2-(2-substituerad-2-iminoetyltio)-6-(1-hydroxietyl)-1-karbapen-5 2 -em-3-karboxylsyror
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten lääkeaineina käyt-^ tökelpoisten 2-(2-substituoitu-2-iminoetyylitio)-6-(1-hydroksietyyli)-1-karbapen-2-eemi-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi
NH
OH X II
chA-W rC'Y
lh3 [ a)
0 N COOH
20 missä X tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää; ja Y tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava 25 /—f® Ή" -¾ -O--1
30 L K
missä Z tarkoittaa happiatomia tai kahta vetyatomia; 35 R1 tarkoittaa vetyatomia tai C1_^-alkyyliryhmä, R2 tarkoittaa vetyatomia tai hydroksiryhmää, ja R3 tarkoittaa karbamoyyliryhmää; 2 81577 1 tai 2 R tarkoittaa karbamoyylioksiryhmää Ja 3 R tarkoittaa vetyatomia tai karbamoyyliryhmää; 4 R tarkoittaa vetyatomia tai C^-alkyyliryhmää; ja 5 ryhmä Θ tarkoittaa 1-pyrrolidinyyli- tai 1-piperidinyyliryhmää; 1C tai näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen tai estereiden valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat uusia karbapeneemlyhdisteltä.
15 Penisilliinit muodostavat antibioottien hyvin tunnetun luokan, jolla on ollut useiden vuosien ajan huomattavaa käyttöä sekä ihmisten että eläinten lääkehoidossa. Kemiallisesti tarkastellen, penisilliinien yhteisenä ominaisuutena on β-laktaamirakenne, jota kutsutaan yleisesti "penaa-miksl", ja jota voidaan esittää seuraavalla kaavalla: 20 ,_£/*5-N.
r i 25
Vaikka penisilliinit ovatkin edelleen farmaseuttisesti hyvin käyttökelpoisia, niin kuitenkin uudentyyppisten antibioottien aikaansaaminen on lisääntyvässä määrin välttämätöntä patogeenisten bakteereiden uusien, ja usein penisilliinille vastustuskykyisten kantojen kehittymisestä 30 johtuen.
Viime vuosina runsaasti huomiota on kiinnitetty yhdisteisiin, joilla on karhapeneemirakenne, toisin sanoen yhdisteisiin, joissa penaamlsen perusrakenteen 1-asemassa olevan rikkiatomln paikalla on hiiliatomi, ja joissa 35 2- ja 3-asemissa sijaitsevien hiiliatomien välissä on kaksoissidos. Karba- peneemlrakenne voidaan esittää seuraavalla kaavalla: li 3 81 577 rn ! > 10 Nämä penaaml- ja karbapeneemirakenteet muodostavat perustan penisilliinin johdannaisten puolittain järjestelmälliselle nimistölle, joka on kansainvälisen kemianalan järjestön "International Union of Pure and Applied Chemistry" (IUPAC) suositusten mukainen, ja alan asiantuntijat kautta koko maailman ovat yleisesti hyväksyneet tämän nimistön, ja sitä 15 käytetään myös tässä julkaisussa. Ohessa käytettävää numerointijärjestelmää havainnollistetaan edellä esitetyissä kaavoissa.
Tunnetuista karbapeneemln johdannaisista tunnetaan parhaiten yhdiste, jota kutsutaan "tleenamyslinlksl", ja jonka puolljärjestelmällinen nimi 20 on 2-(2-aminoetyylitio)-6-(l-hydroksietyyli)karbapen-2-eemi-3-karboksyyli-happo. Vaikka tieenamyslinillä tiedetäänkln olevan huomattavan voimakasta ja laajaa bakteereja tappavaa vaikutusta, niin kuitenkin sen kemiallinen stabiilisuus Ihmisruumiissa on huono, mikä rajoittaa sen käytännön sovellutuksia. Tästä syystä tieenamyslinin kemiallista rakennetta 25 on yritetty muuttaa monta kertaa sen kemiallisen stablllisuuden parantamiseksi, samalla sen erittäin hyvä aktiivisuus säilyttäen tai tätä aktiivisuutta parantaen, mutta olemassa on kuitenkin jatkuvasti tarve saada kehitetyksi multa karbapeneemiin perustuvia antibiootteja, joiden ominaisuuksia on saatu paremmiksi.
30 Näin ollen tämän keksinnön tavoitteena on saada aikaan joukko uusia karba-peneemin johdannaisia, jotka absorboituvat aikaisempaa paremmin ja joiden metabolinen stabiilisuus on aikaisempaa parempi (minkä osoituksena ovat suuremmat virtsasta talteen saadut määrät), ja joiden bakteereja 35 tappava valkutusspektri on laaja ja toksisuus alhainen. Tämän keksinnön muina tavoitteina on saada aikaan synteesimenetelmä mainittujen uusien karbapeneemln johdannaisten valmistamiseksi, sekä farmaseuttiset vai- 4 81577 1 misteet, joiden sisältämiä mainittuja johdannaisia voidaan antaa ihmisille ja eläimille.
Näiden tavoitteiden mukaisesti tässä keksinnössä saadaan aikaan yhdis-5 teet, joilla on kaava:
NH
OH X H
I I S-CH2-C-Y
10 CHj7]-(I) κ, N \
0 COOH
missä 15 X tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää; ja Y tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava, missä _fj2 ^ w./1 -O":*1 25 Z tarkoittaa happiatomia tai kahta vetyatomia; R1 tarkoittaa vetyatomia tai C1_4-alkyyliryhmää; R2 tarkoittaa vetyatomia tai hydroksiryhmää, ja R3 tarkoittaa karbamoyyliryhmää; tai R2 tarkoittaa karbamoyylioksiryhmää ja 30 R3 tarkoittaa vetyatomia tai karbamoyyliryhmää; R* tarkoittaa vetyatomia tai C^-alkyyliryhmää, ja ryhmä
•O
tarkoittaa 1-pyrrolidinyyli- tai 1-piperidinyyliryhmää; tai näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja esterit.
Il 35 5 81577 1 Ajatellen tekniikan tämänhetkistä tilaa kuvaavia, tämän patenttihakemuksen laatijoille tunnettuja julkaisuja, eurooppalaisten patenttijulkaisujen no. 50334 ja no 71908 uskotaan muistuttavan läheisimmin oheista keksintöä. Niissä julkaistaan suuri joukko karbapeneemiyhdisteltä, ja 5 näiden yhdisteiden tapauksessa karbapeneemiytlmen 2- ja 6-asemassa sekä (julkaisun EP 71908 tapauksessa) 1-asemassa sijaitsevien substltuenttien monia mahdollisia vaihtoehtoja. Näissä tekniikan nykyistä tilaa käsittelevissä julkaisuissa el esitetä yhtäkään tämän keksinnön mukaisista spesifisistä yhdisteistä. Näissä julkaisuissa luetellaan taulukkona Ί0 substltuenttien lukuisia yhdistelmiä, ja näistä tätä keksintöä läheisimmin muistuttavat yhdisteet ovat edellä esitetyn kaavan (I) mukaisia, jossa kaavassa Y tarkoittaa 4-metyyllplperatsinyyliryhmää, tai substi-tuoitumatonta pyrrolidinyyliryhmää tai piperidinyyliryhmää; mutta näissä julkaisuissa el esitetä yhdenkään tällaisen yhdisteen valmistamista eikä 15 ominaisuuksia, jotka keksinnön mukaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat ominaisuuksiltaan eli absorptiokyvyltään ja metaboliselta stabili-suudeltaan selvästi parempia kuin yleisesti em. julkaisuissa kuvatut yhdisteet ja niillä on laajempi bakteerinvastainen vaikutus ja alhaisempi myrkyllisyys.
20 Tämän keksinnön mukaisissa yhdisteissä, joiden kaavassa R* tarkoittaa Cj_^-alkyyliryhmää, tämä ryhmä voi olla suoraketjuinen tai haaroittunut, esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyll, butyyli, isobutyyli, sek.-butyyli tai t-butyyli. Kun R tarkoittaa ^-alkanoyyliryhmää, se 25 voi olla suoraketjulnen tai haaroittunut, esimerkiksi formyyli, asetyyli, propionyyli, butyryyli tai ieobutyryyli. Kun R* tarkoittaa Cj_^-alkaani-sulfonyyllryhmää, niin tämän ryhmän alkaaniosana voi olla esimerkiksi mikä tahansa edellä mainituista Cj_^-alkyyliryhmistä.
4 30 Kun R tarkoittaa C. ,-alkyyliryhmää, se voi olla esimerkiksi mikä tahansa edellä ryhmän R tapauksessa mainittu ryhmä.
5-6-jäseninen, typpeä sisältävä tyydyttynyt heterosyklinen ryhmä voi olla esimerkiksi pyrrolidinyyli tai piperidyyli.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden edullisen alaryhmän muodostavat 35 6 81577 ^ yhdisteet, joissa R^ tarkoittaa vetyatomia, metyyliryhmää, asetyyliryhmää tai mesyyliryhmää (eli metaanisulfonyyliryhmää). Edullisia ovat samoin ne yhdisteet, joissa Y tarkoittaa 3-oksopiperatsin-l-yyliryhmää, 4-metyyli- 3-oksopiperatsin-l-yyliryhmää, karbamoyylioksipyrrolidin-l-yyliryhmää, 5 hydroksiiminopiperidin-l-yyliryhmää tai metoksi-iminopiperidin-l-yyli-ryhmää, Erityisen edullisia ovat ne yhdisteet, joissa R* tarkoittaa vety-atomia tai metyyliryhmää, ja Y tarkoittaa 3-oksopiperatsin-l-yyliryhmää tai 4-metyyli-3-oksopiperat8in-l-yyliryhmää.
10 Vaikka kaavassa (I) keksinnön mukaiset yhdisteet esitetäänkin neutraaleina yhdisteinä, niin kuitenkin alan asiantuntijalle on selvää, että ne voivat myös esiintyä amfoteerlsessä (tai "zwitterionisessa" tai "sisäisen suolan") muodossa, jolloin ryhmän Y perustoiminto on ottanut protonin vastaan ja varautunut positiivisesti, ja asemassa 3 sijaitseva 15 karbonyyliryhmä on menettänyt protonin ja varautunut negatiivisesti.
Näitä kahta muotoa esiintyy tavallisesti samanaikaisesti, tasapainossa keskenään, ja ne molemmat kuuluvat tämän keksinnön piiriin.
Happoina tämän keksinnön mukaiset yhdisteet kykenevät samoin muodostamaan 20 ulkoisia suoloja ja estereitä. Näiden suolojen ja estereiden luonne ei ole kriittinen tässä keksinnössä, ja kaavan (I) mukaiset yhdisteet kykenevät muodostamaan suoloja ja estereitä kaikkien sellaisten kationien ja estereitä muodostavien alkoholien kanssa, vastaavasti, joiden tiedetään muodostavan suoloja ja estereitä tämän tyyppisten yhdisteiden kanssa.
25 Näiden suolojen ja estereiden luonteen ainoana rajoituksena on se, että niiden tulee olla "farmaseuttisesti hyväksyttäviä", minkä alan asiantuntija tietää tarkoittavan sitä, ettei suolan muodostavan kationin eikä esterin muodostavan alkoholin tulisi alentaa lainkaan, tai asiattoman suuressa määrin, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden aktiivisuutta, eikä 30 niiden tulisi lisätä lainkaan, tai asiattoman suuressa määrin, näiden yhdisteiden toksisuutta. Kuitenkin suolojen ja estereiden muodostaminen sekä näiden kriteereiden soveltaminen valittaessa suolan muodostavia kationeja tai esterin muodostavia alkoholeja on niin tuttua alan asiantuntijalle, ettei niitä ole välttämätöntä tarkastella ohessa tämän enempää.
Esimerkkeinä sopivista estereistä mainittakoon: C^-Cg-, mieluiten C^-C^-alkyyliesterit, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli, iso- 35 7 81577 1 butyyll- ja t-butyyliesterit; C^-C^.-, mieluiten Cj-C^-halogeenialkyyli-esterit, joissa voi olla yksi tai useampia halogeenlatomeja (halogeeni-atomien suurin mahdollinen lukumäärä määräytyy alkyyllryhmässä olevien hiiliatomien lukumäärän perusteella, sen ollessa mieluiten 1-3), kuten 5 esimerkiksi 2-jodietyyli-, 2,2-dlbromietyyli- ja 2,2,2-trikloorietyyli-esterlt; alkokslmetyylleeterit, joiden alkoksiosassa on 1-6, mieluiten 1-4 hiiliatomia, esimerkiksi metokeimetyyli-, propokslmetyyli-, lso-propoksimetyyli-, butoksimetyyll- ja isobutoksimetyyliesterit; alifaat-tisten karboksyyllhappojen asyylioksimetyyliesterit, joiden asyyliosassa, 10 jossa voi olla tyydyttyneitä tai tyydyttymättömiä hiill-hiili-sidoksia, näiden kalkkien hiili-hiili-sidosten ollessa kuitenkin mieluiten tyydyttyneitä, on 2-7, mieluiten 2-5 hiiliatomia, esimerkiksi asetoksimetyyli-, propionyylioksimetyyli-, butyryylioksimetyyli-, isobutyryylioksimetyyli-ja plvaloyyllokslmetyyllesterlt; l-alkoksikarbonyylioksietyyliesterit, 15 jonka alkoksiosassa on 1-6, mieluiten 1-4, hiiliatomia, esimerkiksi 1-metoksikarbonyylioksietyyli-, 1-etoksikarbonyylioksietyyli-, 1-propoksi-karbonyylioksietyyli-, 1-isopropoksikarbonyylioksietyyli-, 1-butoksi-karbonyylioksietyyli ja 1-isobutoksikarbonyylioksietyyliesterit; aral-kyyllesterit, joiden aryyliosassa on 6-10 renkaaseen kuuluvaa hiiliato-20 mia ja joiden aryyllosa on substltuolmaton tai siinä on yksi tai useampia (mielellään 1-3) substituentteja, jotka valitaan renkaaseen kuuluvan hiiliatomin mahdollisina substituenttelna edellä lueteltujen substituent-tlen joukosta (mieluiten Cj-C^-alkoksiryhmät, nitroryhmät, C^-C^-alkyyli-ryhmät, hydrokslryhmät ja halogeenlatomit), esimerkiksi bentsyyli-, £-25 metoksibentsyyli-, o-nitrobentsyyli- ja £- nitrobentsyyliesterit; bents-hydryyliesterit; (5-metyyli-2-okso-l,3- dioksolen-4-yyli)metyyliesterit; ja ftalidyyliesterit.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet kykenevät myös muodostamaan ulkoisia happo-30 additiosuoloja. Kuten edellä määriteltyjen suolojen ja esterelden tapauksessakin, näiden suolojen muodostamiseen käytettyjen happojen luonne el ole kriittinen, ja ainoana rajoituksena, mikäli tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä on tarkoitus käyttää farmaseuttisesti, on se vaatimus, että tuloksena olevien happoaddltiosuolojen tulisi olla farmaseuttisesti hyväk-35 syttäviä. Näin ollen näiden happoaddltiosuolojen muodostamiseen voidaan käyttää lukuisia erilaisia happoja. Esimerkkeinä mainittakoon: eräät mineraalihapot, kuten hydrokloorlhappo ja hydrobromlhappo; sekä eräät e 81577 1 orgaaniset hapot, kuten oksaalihappo, viinlhapoo, sitruunahcppo, maleiini-happo ja meriplhkahappo. Hydrokloorlhappo on edullisin.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet kykenevät myös muodostamaan suoloja lu-5 kuisten kationien kanssa. Esimerkkeinä suoloista, joita voidaan käyttää tässä keksinnössä, mainittakoon, metalllsuolat, erityisesti alkallmetallien tai maa-alkalimetallien suolat, kuten litiumin, natriumin, kaliumin, kalsiumin tai magnesiumin suolat; suolat emäksisten amonlhappojen, kuten lysiinin tai arginilnln, kanssa; ammoniumsuolat; sekä suolat orgaanisten 10 amiinien, kuten sykloheksyyliamiinin, di-isopropyyliamiinin tai tri-etyyliamiinin, kanssa. Näistä suoloista edullisimpia ovat alkalimetal-lien, erityisesti natriumin ja kaliumin, muodostamat suolat.
Asymmetristen hiiliatomien läsnäolosta johtuen tämän keksinnön mukaiset 15 yhdisteet voivat esiintyä erilaisina optisina isomeereinä ja stereoiso-meerelnä. Vaikka ohessa näitä kaikkia isomeerejä esitetäänkin yhdellä ainoalla kaavalla, niin kuitenkin tulisi ymmärtää, että kalkki erilliset eristetyt isomeerit sekä isomeerien seokset kuuluvat tämän keksinnön piiriin. Yleisesti, edullisimmilla isomeereillä on (5R,6S)-konfiguraatio 20 tai (1-aeemastaan metyylillä substituoituneiden yhdisteiden tapauksessa) (1R,5^,6S)-konfiguraatio. Hydroksiryhmä 6-substituentin o<.-asemassa on mieluiten R-konflguraatioesa.
Esimerkkejä kaavan (I) mukaisista edullisista yhdisteistä esitetään seu-25 raavassa taulukossa 1, määriteltyinä substituenttien X ja Y suhteen. Yhdisteiden 1-4,9,10,15-22 ja 25-29 valmistamista havainnollistetaan jäljempänä esimerkeissä, joissa näihin yhdisteisiin viitataan taulukossa 1 käytettyjen numeroiden avulla, ja joissa erillisten isomeerien konfiguraatio täsmennetään. Muiden taulukossa 1 esitettyjen yhdisteiden tapauk-30 sessa substituenttien konfiguraatiota ei olla täsmennetty, ja kukin yhdiste voi olla jokaisena mahdollisena konflguraationa, tai se voi olla Isomeerien seos. Kuitenkin luetelluilla yhdisteillä on mieluiten (5R,6S)-tai (lR,5S,6S>)-konfiguraatio, ja hydroksiryhmä 6-substituentin oC-ase-massa on mieluiten R-konfiguraatiossa, kuten edellä mainittiin.
35 li S 81577 1 Taulukko 1
Yhd. no X Y
5 _ 1 H 3-okeopiperatsin-l-yyli 2 CH^ 3-ok8opiperatsin-l-yyli 3 H 4-metyyli-3-oksopiperatsin-l-yyli 10 4 CH^ 4-metyyli-3-ok8opiperatsin-l-yyli 5 H 4-asetyyli-3-oksopiperatsin-l-yyli 6 CH^ 4-asetyyli-3-ok8opiperatsin-l-yyli 7 H 3-okso-4-mesyylipiperatsin-l-yyli 8 CH^ 3-ok80-4-mesyylipiperatsin-l-yyli 15 9 H 3,5-dioksipiperatsin-l-yyli 10 CH^ 3,5-dioksopiperatsin-l-yyli 11 H 4-metyyli-3,5-dioksopiperatsin-l-yyli 12 CH^ 4-metyyli-3,5-dioksopiperatsin-l-yyli 15 H 3-karbamoyylioksipyrrolidin-l-yyli 20 16 ΟΗ^ 3-karbamoyylioksipyrrolidin-l-yyli 17 H 2-karbamoyylipyrrolidin-l-yyli 18 H 2-karbamoyyli-4-hydroksipyrrolidin-l-yyli 19 H 2-karbamoyyli-4-karbamoyylioksipyrrolidin-l-yyli 20 H 3-karbamoyylipiperidin-l-yyli 25 21 H 4-karbamoyyliok8iplperidin-l-yyli 22 H 3-karbamoyylioksiplperldln-l-yyll 25 H 3-hydrokellinlnopyrrolidln-l-yyll 26 H 3-metoksiiminopyrrolidin-l-yyli 27 H 4-hydroksiiminopiperidin-l-yyli 30 28 CH^ 4-hydroksiiminopiperidin-l-yyli 29 H 4-metoksiiminopiperidin-l-yyli
Taulukossa 1 luetelluista yhdisteistä erityisen edullisia ovat yhdisteet, 35 joilla on numerona 1-4,9,10,15,16,27 ja 28, ja yhdiste no. 2 on kaikkein edullisin.
10 81 577 1 Keksinnön mukainen menetelmä on pääasiassa tunnettu siltä, että tässä menetelmässä (a) yhdisteen, jolla on kaava 5 OH χ CHrW8 · g (missä X on edellä esitetyn määritelmän mukainen, R tarkoittaa fenyyli-15 sulfonyyliryhmäa tai difenyylifosfonyyliryhmää tai ryhmää, jolla on kaava 0 f 20 -SR11 11 9 (missä R on fenyyli ja R tarkoittaa p-nitrobentsyylisuojaryhmää tai vastaavanlaista sinänsä tunnettua suojaryhmää), annetaan reagoida kaavan (IV) 25 if HS-CH2-C-Y (IV) (missä Y on edellä esitetyn määritelmän mukainen), mukaisen merkaptaanln 30 kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava li 35 11 81577
OH X {|H
n,'^WJVS'CH2'C_Y
3 rOT . (v) 0^M^C02r9
1C
9 (missä R ,X ja Y ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaiset); 15 jonka jälkeen karboksla suojaava ryhmä poistetaan valinnaisesti mainitusta kaavan (V) mukaisesta yhdisteestä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa seuraavan, menetelmää A 20 esittävän reaktiokaavion mukaisesti.
Menetelmä A
25 OH X OH X
— CH3^fjC°R
Q>- H -^C0.R9 0^ co2i^ an mu
30 HH y HH
OH X H ti OH X II
«VtV·^·’ -
Q^-H-^C02R9 O^^COiH
(V) 111 12 81 577 1 Menetelmää A kuvaavassa reaktiokaaviossa X ja Y ovat edellä esitettyjen 9 määritelmien mukaiset ja R tarkoittaa karboksla suojaavaa ryhmää.
9
Karboksla suojaava ryhmä R voi olla esimerkiksi alkyyliryhmä (kuten 5 metyyli, etyyli tai t-butyyll), aralkyyliryhmä (kuten bentsyyli, di-fenyylimetyyli, 2-nitrobentsyyli tai 4-nitrobentsyyli), alkenyyliryhmä (kuten allyyli, 2-klooriallyyli tai 2-metyyliallyyli), halogeenialkyyli-ryhmä (kuten 2,2,2-trikloorietyyli, 2,2-dibromietyyli tai 2,2,2-tribromi-etyyli), tai 2-trimetyylisilyylietyyliryhmä. R^ tarkoittaa irtoavaa 10 ryhmää, joka voi olla alkaanisulfonyyliryhmä (kuten metaanisulfonyyli, etaanisulfonyyli, propaanisulfonyyli, isopropaanisulfonyyli tai butaani-sulfonyyli), aryylisulfonyyliryhmä (kuten fenyylisulfonyyli, tolyyli-sulfonyyli tai naftyylisulfonyyli), dialkyylifosforyyliryhmä (kuten dimetyylifosforyyli, dietyylifosforyyli, dipropyylifosforyyli, di-iso-15 propyylifoeforyyli, dibutyylifosforyyli tai dipentyylifosforyyli) tai diaryylifosforyyliryhmä (kuten difenyylifosforyyli tai ditolyylifos-foryyli).
Menetelmässä A käytetyt, kaavan (II) mukaiset lähtöaineet ovat yhdis-20 teitä, jotka ovat sinänsä tunnettuja.
Menetelmän A ensimmäisessä vaiheessa valmistetaan kaavan (III) mukainen yhdiste antamalla kaavan (II) mukaisen lähtöaineen reagoida sellaisen reagenssin kanssa, joka reagenssl kykenee liittämään yhdisteeseen (II) 25 Irtoavan ryhmän R10. Tätä tarkoitusta varten käytetty reagenssl voi olla vedetöntä alkaanisulfonihappoa (kuten metaani- tai etaanisulfonihappoa), vedetöntä aryylisulfonihappoa (kuten bentseeni- tai £-tolueenisulfoni-happoa), dialkyylifosforyylihalogeenia (kuten dimetyylifosforyylikloridia tai dietyylifosforyylikloridia) tai diaryylifosforyylihalogenidia (kuten 30 difenyylifosforyylikloridia tai difenyylifosforyylibromidia). Edullisin reagenssl on vedetön £-tolueenisulfonihappo tai difenyylifosforyylikloridl.
Tämä reaktio toteutetaan mieluiten emäksen läsnäollessa, jonka emäksen luonne ei ole kriittinen, edellyttäen, ettei se vaikuta haitallisesti 35 reaktioon eikä reagoiviin aineisiin, erityisesti ^»-laktaamirenkaaseen. Reaktiossa on edullista käyttää orgaanista emästä, kuten trietyyliamiinla tai di-isopropyylietyyliamiinia, tai epäorgaanista emästä, kuten kalium- 13 81 577 1 karbonaattia tai natriumkarbonaattia. Samoin on edullista, että reaktio toteutetaan lnertln liuottimen läsnäollessa, jonka liuottimen luonne el myöskään ole kriittinen, edellyttäen, ettei se vaikuta haitallisesti reaktioon. Liuottimena voidaan käyttää edullisesti halogenoitua hiili- 5 vetyä (kuten metyleeniklorldia, 1,2-dikloorietaania tai kloroformia), nitriiliä (kuten asetonltriillä) tai amidia (kuten N,N-dimetyyliforma-mldia tai Ν,Ν-dimetyyliasetamldla). Reaktio voidaan toteuttaa laajalla lämpötila-alueella, mutta suhteellisen alhaisen lämpötilan käyttäminen on edullista sivureaktioiden esiintymisen estämiseksi, ja reaktiossa käy- 10 tetään tavallisesti alueella -20-40°C olevia lämpötiloja. Reatioon tarvittava aika valhtelee, riippuen pääasiallisesti reaktion lämpötilasta sekä reagensslen luonteesta, mutta ajanjakso, jonka pituus on 10 minuutista 5 tuntiin, on tavallisesti riittävä.
15 Tuloksena olevaa kaavan (III) mukaista yhdistettä voidaan käyttää sellaisenaan menetelmän A seuraavassa vaiheessa, eristämättä sitä reaktioseok-sesta. Tässä vaiheessa valmistetaan kaavan (V) mukainen yhdiste antamalla kaavan (III) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan (IV), 20
NH
II
HS-CH2-C-Y (IV) 25 missä Y on edellä esitetyn määritelmän mukainen, mukaisen merkaptaanin kanssa. Tämä reaktio toteutetaan mielellään emäksen ja inertin liuottimen läsnäollessa, jolloin kysymykseen tulevat esimerkiksi edellisen reaktio-vaiheen yhteydessä mainitut emäkset ja lnertit liuottimet. Reaktiossa 30 käytetty lämpötila on tavallisesti alueella, joka ulottuu -20°C:sta huoneen lämpötilaan, vaikka reaktion lämpötila ei olekaan erityisen kriittinen; ja reaktioon tarvittava aika on yleensä noin 30 minuutista 8 tuntiin.
35 Sen jälkeen, kun tämä reaktio on edennyt loppuun, tuloksena oleva kaavan (V) mukainen tuote voidaan toivottaessa ottaa talteen reaktloseoksesta tavanomaisia menetelmiä käyttäen. Esimerkiksi eräässä sopivassa toimen- „ 81577 14 1 piteessä reaktioliuoksesta tai -seoksesta haihdutetaan liuotin, jäännökseen lisätään veteen sekoittamatonta orgaanista liuotinta, tuloksena oleva seos pestään vedellä ja se kuivataan tarvittaessa, ja lopuksi liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan toivottua tuotetta. Tarvittaessa 5 tuloksena olevaa tuotetta voidaan puhdistaa edelleen lukuisilla tavanomaisilla tekniikoilla, jotka on sovitettu tuotteen täsmälliseen luonteeseen, kuten esimerkiksi uudestaan kiteyttämällä, uudestaan saostamalla tai lukuisilla kromatografisilla menetelmillä, esimerkiksi pylväskromato-grafisesti tai preparatiivista ohutkerroskromatografiaa käyttäen.
10
Vaihtoehtoisesti, kaavan (V) mukaista tuotetta voidaan käyttää sellaisenaan menetelmän A viimeisessä reaktiovaiheessa, eristämättä sitä reaktio-seoksesta.
15 Menetelmän A viimeisessä reaktiovaiheessa kaavan (V) mukaisesta yhdisteestä poistetaan karboksia suojaava ryhmä R9, jolloin saadaan vastaava kaavan (I) mukainen karboksyylihappo. Tämä vaihe on valinnainen, ja huomattakoon, ettei karboksia suojaavan ryhmän irroittaminen ole aina välttämätöntä eikä toivottavaakaan, esimerkiksi siinä tapauksessa, että kaa-20 van (V) mukainen yhdiste on tämän keksinnön mukainen farmaseuttisesti hyväksyttävä esteri. Mikäli karboksia suojaavan ryhmän poistaminen on toivottavaa, niin se voidaan toteuttaa tavanomaisilla menetelmillä, joiden valinta riippuu käytetyn suojaavan ryhmän luonteesta.
25 Mikäli suojaava ryhmä voidaan irroittaa pelkistämällä, esimerkiksi mikäli se on halogeenialkyyliryhmä, aralkyyliryhmä tai bentshydryyliryhmä, niin se voidaan irroittaa saattamalla yhdiste kosketuksiin pelkistimen kanssa. Halogeenialkyyliryhmien tapauksessa, kuten 2,2-dibromietyyli- tai 2,2,2-trikloorietyyliryhmien tapauksessa, edullinen pelkistin on sinkin ja 30 etikkahapon yhdistelmä. Mikäli suojaava ryhmä on aralkyyliryhmä (kuten bentsyyli- tai p-nitrobentsyyliryhmä) tai bentshydryyliryhmä, niin se on edullista irroittaa joko katalyyttisesti pelkistämällä käyttäen vetyä ja sopivaa katalyyttiä, kuten platinaa, palladiumia tai hiiltä; tai pelkistämällä alkalimetallisulfidin kanssa, kuten natriumsulfidin tai kalium-35 sulfidin kanssa. Olipa pelkistämistekniikka mikä tahansa, pelkistämis-prosessi toteutetaan kuitenkin mieluiten liuottimen läsnäollessa, jonka liuottimen luonne ei ole kriittinen, kuitenkin edellyttäen, ettei se li 15 81 577 1 vaikuta haitallisesti reaktioon. Sopivia liuottimia ovat alkoholit (kuten metanoll tai etanoli)» eetterit (kuten tetrahydrofurani tai dioksaani), allfaattiset karboksyylihapot (kuten etikkahappo), tai seokset» jotka sisältävät yhtä tai useampaa näistä orgaanisista liuottimista vedessä.
5 Reaktion lämpötila ei ole kriittinen, mutta se on kuitenkin tavallisesti alueella, joka ulottuu 0°C:sta huoneen lämpötilaan. Reaktioon tarvittava aika vaihtelee, riippuen lähtöaineiden ja pelkistlmien luonteesta, sekä reaktion lämpötilasta, mutta tavallisesti ajanjakso, jonka pituus on 5 minuutista 12 tuntiin, on riittävä.
10 Tämän reaktion suorittamisen jälkeen toivottu yhdiste, joka sisältää vapaan karbokslryhmän, voidaan ottaa talteen reaktloseokseeta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi eräässä sopivassa talteenottomenetelmässä kaikki liukenematon materiaali erotetaan, jonka jälkeen liuotin erote- 15 taan tislaamalla, jolloin saadaan toivottu tuote. Sitä voidaan tarvittaessa puhdistaa edelleen tavanomaisin keinoin, esimerkiksi uudestaan kiteyttämällä tai erilaisilla kromatografisilla menetelmillä, kuten pylväskromatografisesti tai preparatiivista ohutkerroskromatografiaa käyttäen.
20
Vaihtoehtoisesti kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa seu-raavan, menetelmää B esittävän reaktlokaavion mukaisesti:
Menetelmä B
25 o OH X „ OH X t „ - «#£ -
30 (VI) (VIII
mi v NH NH
™ X II OH X II
X AJ-Pfr-c-v I 1 ^$-ch2-c-y : - VW* - i6 81 577 1 9 11 1 missä R ,X ja Y ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaiset. R tarkoittaa Cj-Cg-alkyyliryhmää (kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä tai iso-propyyliä), Cj-Cg-halogeenialkyyliryhmää (kuten fluorimetyyliä, kloori-metyyliä, fluorietyyliä, kloorietyyliä, fluoripropyyliä, difluorimetyyliä, 5 difluorietyyliä, dikloorietyyliä, trifluorimetyyliä tai trifluorietyyliä), 2-asetyyliaminoetyyliryhmää, 2-asetyyliaminovinyyliryhmää, C^-C^Q-aryyli-ryhmää (kuten fenyyliä tai naftyyliä), joka voi valinnaisesti olla substi-tuoltunut korkeintaan kolmella substituentilla, tai 5-10-jäsenistä mono-tai bisyklistä, vähintään yhden heteroatomin sisältävää heteroaryyliryh-10 mää, tämän heteroatomin ollessa N,S tai 0 (kuten pyridiini tai pyrimi- diini), joka heteroaryyliryhmä voi olla valinnaisesti substltuoltunut korkeintaan kolmella substituentilla. Nämä aryyllryhmän valinnaiset substi-tuentit voivat olla samoja tai erilaisia, ja ne valitaan ryhmästä, joka käsittää halogeeniatomeja (kuten fluori, kloori tai bromi), C^-Cg-alkyyli-15 ryhmän (kuten metyylin, etyylin, propyylin tai isopropyylin), C^-Cg-alkok-siryhmän (kuten metoksin, etoksin, propoksin tai isopropoksin), Cj-C^.-alkoksikarbonyyliryhmän (kuten metoksikarbonyylin, etoksikarbonyylin tai t-butoksikarbonyylin), sekä nitro-, hydroksi- ja syanoryhmät. Hetero-aryyliryhmän valinnaiset subetltuentit voivat olla samoja tai erilaisia, 20 ja ne valitaan halogeenlatomlen (kuten fluorin, kloorin tai bromin) ja Cj,_g-alkyyliryhmien (kuten metyylin, etyylin, propyylin ja isopropyylin) joukosta.
Menetelmässä B käytettävät, kaavan (VI) mukaiset lähtöaineet voidaan 25 syntetoida menetelmillä, jotka esitetään julkaistuissa eurooppalaisissa patenttijulkaisuissa no. EP-A-71 908 ja no. EP-A-102 239.
Menetelmän B ensimmäisessä vaiheessa kaavan (VI) mukainen yhdiste hapetetaan kaavan (VII) mukaiseksi yhdisteeksi. Tämä hapettaminen voidaan 30 toteuttaa antamalla kaavan (VI) mukaisen yhdisteen reagoida vetyperoksidin tai jonkin perhapon, kuten peretlkkahapon, trifluoriperetikkahapon, perbentsoehapon tai 3-klooriperbentsoehapon kanssa, jolta käytetään noin 1,0-1,5 ekvivalenttia. Reaktio voidaan toteuttaa sopivasti alueella -40-50°C olevissa lämpötiloissa, reaktioajan ollessa noin 0,5-24 tuntia, 35 liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, kloroformissa, 1,2-dikloori-etaanissa, metanolissa, etanolissa, etlkkahapossa, vedessä, tai näiden liuottimien seoksessa. Toivottaessa tuloksena oleva kaavan (VII) mukainen i7 81 577 1 tuote voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisin menetelmin.
Menetelmän B seuraavassa reaktlovalheessa valmistetaan kaavan (VIII) mukainen yhdiste antamalla kaavan (VII) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan, 5
NH
II
HS-CH2-C-Y (IV) 10 missä Y on edellä esitetyn määritelmän mukainen, mukaisen merkaptaanin kanssa. Tämä reaktio toteutetaan mieluiten emäksen ja lnertln liuottimet! läsnäollessa. Emäs, inerttl liuotin sekä reaktion muut olosuhteet voidaan sopivasti valita samalla tavalla kuin edellä kuvatun menetelmän A vas- 15 taavassa valheessakin, jossa kaavan (III) mukaisesta yhdisteestä valmistettiin kaavan (V) mukainen yhdiste. Tuloksena oleva kaavan (V) mukainen tuote voidaan valinnaisesti eristää reaktloseoksesta ja puhdistaa edellä menetelmän A yhteydessä esitetyllä tavalla.
20 Kaavan (V) mukainen yhdiste voidaan myös valinnaisesti muuntaa vastaavaksi vapaaksi karboksyylihapoksi, jolla on kaava (I), poistamalla 9 karboksla suojaava ryhmä R , ja tuloksena oleva tuote voidaan eristää ja puhdistaa, jälleen menetelmän A vastaavassa valheessa kuvatulla tavalla.
25 Joko edellä kuvatulla mentelmällä A tai menetelmällä B saatu lopullinen tuote voidaan toivottaessa muuttaa suolakseen ja/tal esterikseen tavanomaisella tavalla, jolloin saadaan tämän tuotteen suola ja/tai esteri, joista suoloista ja estereistä esimerkkejä on esitetty edellä.
30 Tässä keksinnössä aikaansaaduilla yhdisteillä on huomattavaa bakkteereja tappavaa, laajaspektrlstä aktiivisuutta, sekä /d-laktamaasia inhiboivaa aktiivisuutta. Agarmaljollla toteutetulla lalmennusmenetelmällä ollaan todettu, että nämä yhdisteet ovat aktiivisia patogeenisten mikro-organismien suurta joukkoa vastaan, tämän joukon käsittäessä sekä Gram- 35 positiivisia bakteereita (kuten Stapyhlococcus aureus ja Bacillus subtills) että Gram-negatlivisia bakteereita (kuten Escherichia coli, Shigella flexneri, Klebsiella penumoniae, Proteus vulgaris, Serratia- ie 815 77 1 lajeja kuten Serratia marcescens, Enterobacter-lajeja kuten Enterobacter cloacae, Salmonella enterltldls ja Pseudomonas aeruginosa) ja näin ollen näitä yhdisteitä voidaan käyttää näiden mikro-organismien aiheuttamien tautien hoitamiseen ihmisissä ja muissa eläimissä. Tleenamysllni ja sen 5 analogit inaktivoltuvat nisäkkäissä in vivo dehydropepetldaaei I-entsyy-min vaikutuksen seurauksena, kun taas tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat paljon stabiilimpia tämän entsyymin vaikutusta ajatellen, ja niiden talteensaanti virtsasta on hyvä, joten niiden biologinen aktiivisuus on hyvä. Laboratorioeläimillä testattaessa niiden toksisuus on alhainen; esi-10 merkiksi hiiret säilyvät hengissä, kun niille annetaan annoksena 2000 mg/kg edellä taulukossa 1 lueteltuja yhdisteitä 3,15 ja 27.
Taulukossa 2 esitetään kuuden tämän keksinnön mukaisen yhdisteen aktiivisuudet eri bakteereita vastaan, ja nämä aktiivisuudet ilmoitetaan pienim-15 pinä mahdollisina inhiboivina pitoisuuksina (pg/ml). Näistä yhdisteistä käytetään edellä taulukossa 1 esitettyjä numeroita.
20 25 30 35 is 81577 1 Taulukko 2
Pienin mahdollinen Inhiboiva pitoisuus (pg/ml) 5 _
No. 1 No. 2 No. 15 No. 16 No. 27 No. 28
Staphylo coccus aureus 209P <0,01 <0,01 <0,01 <0,01 <0,01 <0,01 10 _
Staphylo coccus aureus 56 0,05 0,05 0,02 0,05 0,02 0,05
Escherichia coli NIHJ 0,1 0,02 0,1 0,05 0,1 0,02 -|5 _
Escherichia cli 609 0,A 0,05 0,1 0,1 0,1 0,1
Salmonella enteritldis 0,1 0,05 -
Klebsiella 20 pneumoniae 806 0,2 0,02 0,1 0,05 0,1 0,05
Klebsiella pneumoniae 846 0,1 0,05 0,05 0,1 0,05 0,05 nc Enterobacter cloacae 963 0,8 0,4 1,5 0,8 0,8 0,4
Serratia marcescens 1184 0,2 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
Proteus 30 vulgaris 1420 1,5 0,4 1,5 3,1 0,8 1,5 35 2» 81577 1 Taulukossa 2 esitetyistä yhdisteistä yhdisteillä 1,15 ja 27 on (5R,6j3)-konfiguraatio, ja yhdisteillä 2,16 ja 28 on (1R,5S,6S)-konfiguraatio. Kaikkien näiden kuuden yhdisteen tapauksessa hydroksiryhmän konfiguraatio 6-aseman sivuketjussa on (1R).
5 Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa joko suun kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti hoidettaessa patogeenisten mikro-organismien aiheuttamia tauteja ihmisissä ja muissa eläimissä. Yhdisteistä voidaan valmistaa millainen tahansa tavanomainen antomuoto. Esi- 10 merkiksi, mikäli antaminen tapahtuu suun kautta, niin sopivia valmisteita ovat tabletit, rakeet, kapselit, jauheet ja siirapit, kun taas sopivia ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavia valmisteita ovat injektoitavat liuokset, jotka annetaan lihaksen sisään, tai mieluummin, suonen sisään injektoimalla.
15 Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan mieluiten ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti, erityisesti suonen sisäisinä injektointeina.
Keksinnön mukaisen yhdisteen annos vaihtelee, riippuen potilaan iästä, 20 ruumiin painosta ja yleiskunnosta, sekä antotavasta ja antoaikojen tiheydestä. Kuitenkin yleensä päivittäin aikuiselle annettava annos sisältää 100-3000 mg yhdistettä, ja tämä määrä voidaan antaa yhtenä annoksena tai useampaan osaan jaettuina annoksina.
25 Keksinnön mukaisten yhdisteiden, ja niiden valmistukseen tarvittavien välimuotojen valmistamista havainnollistetaan edelleen seuraavissa, keksintöä rajoittamattomissa esimerkeissä ja valmistuksissa. Keksinnön mukaisista yhdisteistä käytetään näissä esimerkeissä edellä taulukossa 1 käytettyjä numerolta.
30 35 2i 81577
Esimerkki 1 (5R,6S)-2- f 2-C(3R)-3-karbamoyylioksipyrrolidin-l-yyli ,7-2-lmlnoetyyli-tio^ -6-ΖΓ (lR)-l-hydroksletyyll ^7-l-karbapen-2-eeml-3-karboksyylihappo 5 (yhdiste no. 15) (1) 2-C(3R)-3-karbamoyylloksipyrrolidin-l-yyli ,7-2-iminoetyylikloridin hydrokloridl 10 0,646 ml kloorlasetonltriillä lisättiin liuokseen, joka käsittää 23 mg metallista natriumia 8 millllltrassa absoluuttista metanolla, tätä seosta sekoitetaan noin 60 minuuttia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen siihen lisätään 1,70 g (3R)-3-karbamoyylioksipyrrolidiinin hydrokloridia, ja seosta sekoitettiin edelleen 3 tuntia. Sen jälkeen, kun reaktio oli 15 edennyt täydellisesti loppuun, seoksesta suodatettiin pois pieni määrä liukunematonta materiaalia, ja liuotin haihdutettiin suodoksesta. Jäännökseen lisättiin eetteriä, ja saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja ne pestiin eetterillä, jolloin saatiin 2,20 g 2-C (3R)-3-karbamoyyli~ oksipyrrolidin-l-yyli^-2-iminoetyylikloridin hydrokloria.
20 NMR-spektri (60 MHz, D£0) S ppm; 2,01-2,55 (2H, multipletti); 3,48-4,03 (4H, multipletti); 25 4,66 (2H, slngletti); 5,08-5,44 (1H, multipletti) (2) 2-C (3R)-3-karbamoyylioksipyrrolidin-l-yyli J-2-lmlnoetyylimerkap-taanin hydrokloridl 30 0,945 g trinatrium-fosforotloaattia lisättiin liuokseen, joka käsittää 1,21 g 2-C (3R)-3-karbamoyylioksipyrrolidin-l-yyli ,7-2-iminoetyyliklori-dln hydrokloridia 8 millilitrassa vettä, jota pidettiin kylmänä jääve-dessä, ja sitten seosta sekoitettiin noin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. 35 Seokseen lisättiin 6 ml 1 N hydrokloorlhappoa, jonka jälkeen seosta lämmitettiin 50°C:n lämpötilassa 30 minuuttia, ja sitten liuotin poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Tiivisteeseen sekoitettiin 22 81577 1 8 ml metanolia, liukenematon materiaali suodatettiin pois, ja suodos tiivistettiin alennetussa paineessa. Tiiviste kiteytettiin lisäämällä siihen eetteriä, ja kiteet otettiin talteen suodattamalla ja ne pestiin eetterillä, jolloin saatiin 1,25 g 2-C(3R)-3-karbamoyylioksipyrrolidin-5 l-yyli.7-2-iminoetyylimerkaptaanin hydrokloridia.
NMR spektri (60 MHz, S ppm; 2,00-2,54 (2H, multipletti); 10 3,41-4,15 (6H, muktipletti); 5,06-5,47 (1H, multipletti).
(3) (5R,6S)-2- £2-/Γ (3R)-3-karbamoyylioksipyrrolidin-l-yyli 'J-l-iminoetyylltlo3 -6-ΖΓ(lR)-l-hydroksietyyli J7-l-karbapen-2-eemi-3-15 karboksyyllhappo 0,183 ml di-isopropyylletyyliamilnla ja 0,218 ml difenyylifosforyyli-kloridla lisättiin pisarolttaln jäissä kylmänä pidettyyn liuokseen, joka käsitti 348 mg £-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-£(lR)-l-hydroksietyyli^7-2-20 okso-l-karbapenaami-3-karbok8ylaattia 5 millilltrassa vedetöntä aseto-nitrilliä, ja tätä seosta sekoitettiin 60 minuuttia jäissä kylmänä pitäen. Tämän jälkeen seokseen lisättiin pisaroittain liuos, joka käsitti 0,183 ml di-isopropyylietyyliamiinia ja 380 mg 2-£"(3R)-3-karbamoyylioksi-pyrrolidin-l-yyli^7-2-iminoetyylimerkaptaanin hydroklorida 2,5 milli-25 litrassa dimetyylisulfoksidla, ja tuloksena olevaa liuosta sekoitettiin edelleen 30 minuuttia jäissä jäähdyttäen. Reaktioseos kaadettiin 200 millilitraan vedetöntä eetteriä ja liuotin dekantoitiin pois muodostuneesta kumlmaisesta materiaalista. Tämä materiaali liuotettiin seokseen, joka käsitti 35 ml tetrahydrofuraania ja 35 ml 0,1 M fosfaattipuskuria 30 (pH 7,0) ja liuosta vedytettiin katalyyttisesti 3 tuntia huoneen lämpötilassa siten, että läsnä oli 0,55 g 10 % palladium-hiili-katalyyttiä. Vedytetty liuos suodatettiin käyttäen suodatuksen apuaineena "Celite"-tavaramerkkiä, ja suodos uutettiin 80 millilitralla eetteriä. Vesikerros haihdutettiin alennetussa paineessa, ja tiiviste käsiteltiin kromato- 35 grafisesti kolonnilla, joka sisälsi 160 ml kationinvalhtohartsia "f* "Dowex 50W" (Na -tyyppi; tavaramerkki), jolloin vedellä eluoidusta fraktiosta saatiin 70 mg otsikon mukaista tuotetta.
23 81577 1 UV-spektri λ H2°ntn (£): 293,7 (7260) max MNR-spektri (270 MHz, D2O) £ ppm; 5 1,09 (3H, dubletti, J-6,6 Hz); 2,04-2,20 (2H, multipletti); 2,82-3,04 (2H, multipletti); 3,25 (1H, dublettien dubletti, J-6,2, 2,7 Hz); 10 3,43-4,07 (8H, multipletti); 5,11-5,19 (1H, multipletti).
Esimerkki 2 15 (5R,6S)-2-£ 2-(4-hydrokeiiminopiperidin-l-yyli)-2-iminoetyylitioZ7-6- C (lR)-l-hydroksietyyli ^7-l-karbapen-2-eeml-3-karboksyylihappo (yhdiste no. 27) (1) 2-(4-hydroksiiminopiperidin-l-yyli)-2-iminoetyylikloridln hydro-20 kloridi 0,63 ml kloorlasetonitrilliä lisättiin liuokseen, joka käsitti 23 mg metallista natriumia 4 millilitrassa absoluuttista metanolia, ja seosta sekoitettiin noin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sitten siihen li-25 sättlin 1,5 g 4-hydrokslimlnopiperldllnln hydrokloridia, ja sekoittamista jatkettiin 2 tuntia, jonka aikana liuoksesta erottui saostuma. Reaktio-seokseen lisättiin 25 ml vedetSntä eetteriä, ja saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, ja ne pestiin eetterillä, jolloin saatiin 2,22 g 2-(4-hydroksiiminopiperidin-l-yyli)-2-iminoetyylikloridin hydro-30 kloria.
NMR-spektri (60 MHz. D^O) S ppm; 2,43-3,01 (4H, multipletti); 35 3,18-4,12 (4H, multipletti); 4,44, 4,57 (2H, singletti).
24 81 577 Ί (2) 2-(4-hydroksiiminopiperidin-l-yyll)-2-lmlnoetyyllmerkaptaanln hydro-kloridi 1,77 g trinatrium-fosforotioaattia lisättiin jäissä kylmänä pidettyyn 5 liuokseen, joka käsitti 2,1 g 2-(4-hydroksiiminopiperidin-l-yyli)-2-iminoetyylikloridin hydrokloridia 12 millilitrassa vettä, seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa noin 1 tunnin ajan, jonka jälkeen siihen lisättiin 9,8 ml IN hydrokloorihappoa, ja sitten seosta lämmitettiin 65°C:n lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktloseos väkevöitiin alennetussa 10 paineessa, saatuun tiivisteeseen sekoitettiin 9,8 ml metanolia, ja liukenematon materiaali suodatettiin pois. Suodos väkevöitiin alennetussa paineessa, saatuun tiivisteeseen lisättiin eetteriä, ja erottuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, ja ne pestiin eetterillä, jolloin saatiin 1,8 g 2-(4-hydrokslimino-piperidin-I-yyli)-2-iminoetyylimerkap-15 taanin hydrokloridia.
NMR-spektri (60 MHz, D^O) S ppm; 2,50-2,98 (4H, multipletti); 20 3,49-2,98 (4H, multipletti); 3,50, 3,67 (2H, singletti).
(3) (5R,6S)-2-£~ 2-(4-hydrok8iiminoplperidin-l-yyli)-2-imlnoetyylitioJ7- 6-C(lR)-l-hydroksietyyliJ7-l-karbapen-2-eeml-3-karboksyylihappo 25 0,21 ml di-isopropyylietyyliamiinia ja 0,22 ml difenyylifosforyyliklo-ridia lisättiin pisaroittaln jäissä kylmänä pidettyyn liuokseen, joka käsitti 363 mg £-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-£ (lR)-l-hydroksietyyliJ-2-okso-l-karbapenaami-3-karboksylaattia 5 millilitrassa vedetöntä aseto-30 nitriiliä, ja sitten tätä seosta sekoitettiin tunnin ajan jäissä kylmänä pitäen. Tämän jälkeen seokseen lisättiin pisaroittaln liuos, joka käsitti 0,18 ml di-isopropyylietyyliamiinia ja 324 mg 2-(4-hydroksiiminopiper:Ldin-l-yyli)-2-iminoetyylimerkaptaanin hydrokloridia 3 millilitrassa dimetyyli-sulfoksldla, ja sitten seosta sekoitettiin edelleen 20 minuuttia jäissä 35 kylmänä pitäen. Sitten reaktloseos kaadettiin 100 millilitraan vedetöntä eetteriä, ja liuotin dekantoitlin pois kumimaisesta materiaalista, joka muodostui. Tämä materiaali liuotettiin seokseen, joka käsitti 20 ml tetra- 25 81577 1 hydrofuraania, 7 ml vettä ja 23 ml 0,1 M fosfaattipuskuria (pH 7,0), ja liuosta vedytettiln katalyyttisesti huoneen lämpötilassa 4 tuntia siten, että rektioseoksessa oli läsnä 0,3 g 10 Z palladium-hiili-katalyyttiä. Vedytetty liuos suodatettiin käyttäen suodatuksen apuaineena tavaramerk-5 kiä "Cellte”, suodos uutettiin 200 mlllilltralla eetteriä, ja vesikerros haihdutettiin alennetussa paineessa. Saatu tiiviste käsiteltiin kromato-grafisesti käyttäen kolonnia, joka sisälsi 300 ml katlonlnvalhtohartsia ”Dowex 50W" (Na+-muodoesa; tavaramerkki), ja vedellä eluoltuneesta fraktiosta saatiin 27 mg otsikon mukaista yhdistettä.
10 UV-spektri **2^nm; 295 max NMR-spektri (270 MHz, D2O & PP®» 15 1,09 (3H, dublettl, J«6,3 hz); 2,51-2,57 (2H, multipletti); 2,63-2,70 (2H, multipletti); 2,85-3,04 (2H, multipletti); 20 3,26 (1H, dublettien dublettl, J-5,9, 2,1 Hz); 3,45-4,16 (8H, multipletti).
Esimerkki 3 25 (5R,6S)-2-ZT 2-(4-metoksiiminoplperidin-l-yyli)-2-imlnoetyylitloJ7-6- L (lR)-l-hydroksletyyll Jr-l-karbapen-2-eeml-3-karboksyylihappo (yhdiste no. 29) (1) 2-(4-metoksiimlnopiperidln-l-yyli)-2-lmlnoetyyllkloridin hydroklorldl 30 2 ml metanollliuosta, joka sisälsi 1,064 g 4-metoksllminopiperldiinlä, lisättiin liuokseen, joka käsitti 1,195 g metyyli-2-klooriasetimidaatin hydroklorldia 4 mlllilitrassa absoluuttista metanolla, ja tätä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Sen jälkeen, kun reaktio oli 35 edennyt täydellisesti loppuun, liuotin poistettiin tislaamalla ja saatu tiiviste sekoitettiin vedettömään eetteriin. Erottuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja ne pestiin eetterillä, jolloin saatiin 1,5 g 26 8 1 5 7 7 1 2-(4-metoksipiperidin-I-yyli)-2-iminoetyylikloridin hykrokloridia.
NMR-spektri (60 MHz, D2O) £ ppm; 5 2,50-3,02 (4H, multipletti); 3,25-4,07 (4H, multipletti); 3,86 (3H, singletti); 4,57 (2H, singletti).
10 (2) 2-(4-metoksiiminopiperldin-l-yyli)-2-iminoetyylimerkaptaanin hydro- kloridi 1,03 g trinatriumfosforotioaattia lisättiin liuokseen, joka käsitti 1,472 g 2-(4-metoksiiminopiperidin-l-yyli)-2-iminoetyylikloridin hydro-15 kloridia 7 millilitrassa vettä, jota pidettiin jylinänä jää-vesi-seok-sessa, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa noin tunnin ajan.
Siihen lisättiin 5,7 ml 1 N hydrokloorihappoa, jonka jälkeen seosta kuumennettiin 65°C:n lämpötilassa 30 minuuttia. Tuloksena oleva liuos haihdutettiin alennetussa paineessa, sekoitettiin eetteriin, suodatettiin 20 liukenemattoman materiaalin poistamiseksi, ja suodos haihdutettiin alennetussa paineessa. Saatu tiiviste sekoitettiin isopropanoliin, ja erottuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, ja ne saostettiln uudestaan etanolin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin 850 mg 2-(4-metoksiimino-piperidin-l-yyli)-2-iminoetyylimerkaptaanin hydrokloria.
25 NMR-spektri (60 MHz, D2O) £ ppm; 2,46-2,98 (4H, multipletti); 3,20-4,00 (4H, multipletti); 30 3,68 (2H, singletti); 3,82 (3H, singletti).
(3) (5R,6S)-2-£~ 2-(4-metoksiiminoplperidln-l-yyli)-2-lmlnoetyylitio^-6-f(lR)-l-hydroksietyyll- .7-l-karbapen-2-eeml-3-karboksyyllhappo 35 0,22 ml di-isopropyylietyyliamiinia ja 0,21 ml difenyylifosforyylikloridia lisättiin pisaroittain jäissä kylmänä pidettyyn liuokseen, joka käsittää 27 81577 1 363 mg £-nltrobentsyyli-(5R,6S)-6-£‘(lR)-l-hydroksietyyliJ7-2-okso-l- karbapenaami-3-karboksylaattia 5 millilitrassa vedetöntä asetonitriiliä, ja seosta sekoitettiin tunnin ajan jäissä kylmänä pitäen. Sitten tähän seokseen lisätään pisaroittain liuos, joka käsittää 0,18 ml di-isopropyyli-5 etyyliamiinia ja 394 mg 2-(4-metoksiiminopiperidin-l-yyli)-2-iminoetyyli-merkaptaanin hydroklorldia 3 millilitrassa dimetyylisulfoksidla, jonka jälkeen seosta sekoitettiin edelleen 20 minuuttia jäissä kylmänä pitäen. Reaktloseos kaadettiin 100 mlllllltraan vedetöntä eetteriä, ja muodostuneesta kumimaisesta materiaalista erotettiin liuotin dekantoimalla se 10 pois. Tämä materiaali liuotettiin seokseen, joka käsitti 20 ml tetra-hydrofuraania, 7 ml vettä ja 23 ml 0,1 M fosfaattipuskuria (pH 7,0), ja liuosta vedytettlln katalyyttisesti huoneen lämpötilassa 3 tunnin ajan siten, että siinä oli läsnä 0,3 g 10 % palladium-hiili-katalyyttiä.
Tuotetta jatkokäelteltiin ja se puhdistettiin esimerkissä 2 esitetyllä 15 tavalla, jolloin saatiin 18 mg otsikon mukaista yhdistettä.
IR-spektri V KBrcm-1: 3370, 1763, 1695, 1590 max 20 UV-spektri A H2^nm: 293 max NMR-spektri (270 MHz, D20) £ ppm: 25 1,08 (3H, dubletti, J-6,2 Hz); 2,40-2,80 (4H, multipletti); 2,84-3,04 (2H, multipletti); 3,24 (1H, dublettlen dubletti, J-6,0, 2,7 Hz); 3,16-3,80 (4H, multipletti); 30 3,66 (3H, singletti); 3,87-4,20 (4H, multipletti).
35 28 81 577 1 Esimerkki 4 (5R,6S)-2-/T 2-(3-metoksilminopyrrolidin-l-yyli)-2-lminoetyylitlo.7-6-C (lR)-l-hydroksletyyll.7-l-karbapen-2-eemi-3-karboksyyllhappo (yhdiste 5 no.26) (1) 2~(3-metoksllmlnopyrrolldln-l-yyll)-2-imlnoetyyllkloridln hydro-kloridi 10 0,63 ml klooriasetonitriiliä lisättiin liuokseen, joka käsittää 23 mg metallista natriumia 4 mlllilitrassa absoluuttista metanolia, seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa noin 30 minuuttia, jonka jälkeen siihen lisätään 1,5 g 3-metoksiiminopyrrolidiinin hydrokloridia, ja tuloksena olevaa seosta sekoitettiin edelleen 2 tuntia. Sen jälkeen, kun reaktio 15 oli edennyt täydellisesti loppuun, liuotin poistettiin tislaamalla ja tiiviste sekoitettiin vedettömään eetteriin. Erottuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja ne pestiin vedellä, jolloin saatiin 2,2 g 2-(3-metoksiiminopyrrolidin-l-yyli)-2-iminoetyylikloridin hydrokloridia.
20 NMR-spektri (60 MHz,D20) $ ppm: 2,96 (2H, tripletti, J-7 Hz); 3,43-4,56 (8H, multipletti); 3,87 (3H, singletti).
25 (2) 2-(3-metoksiiminopyrrolidln-l-yyli)-2-iminoetyylimerkaptaanin hydro-kloridi 1,77 g trlnatrium-fosforotioaattia lisättiin jäissä kylmänä pidettyyn 30 liuokseen, joka käsitti 2,1 g 2-(3-metoksiiminopyrrolidin-l-yyli)-2-imino-etyylikloridin hydrokloridia 12 mlllilitrassa vettä, ja tätä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa noin tunnin ajan. Sitten seokseen lisättiin 9,8 ml 1 N hydrokloorihappoa, ja seosta kuumennettiin 65°C:n lämpötilassa 30 minuutin ajan. Tuloksena oleva liuos haihdutettiin alennetussa 35 paineessa, tämä tiiviste sekoitettiin 9,8 millilltraan isopropanolia, liukenematon materiaali suodatettiin pois, ja suodos haihdutettiin alennetussa paineessa. Tähän tiivisteeseen lisättiin eetteriä, ja erottuneet 29 81 577 ^ kiteet otettiin talteen suodattamalla ja ne seostettiin uudestaan etanolin ja eetterin seoksesta jolloin saatiin 1,6 g 2-(3-metokeiiminopyrrolidin-l-yyli)-2-iminoetyylimerkaptaanin hydroklorldla.
5 NMR-spektri (60 MHz, D£0) S ppm: 3,00 (2H, triplettl, J«7,0 Hz); 3,41-4,48 (8H, multlpletti); 3,90 (3H, slngletti).
10 (3) (5R,6S)-2-£* 2-(3-metoksiiminopyrrolldin-l-yyll)-2-lminoetyylitio J-6-E (lR)-l-hydroksietyyll.7-l-karbapen-2-eemi-3-karboksyyllhappo 0,21 ml di-isopropyylietyyliamiinia ja 0,22 ml difenyylifosforyylikloridia 15 lisättiin plsaroittaln jäissä kylmänä pidettyyn liuokseen, joka käsitti 363 mg £-nitrobenteyyH-(5R,6S)-6-£·(lR)-l-hydrokeietyyli.7-2-okso-l-karbapenaami-3-karboksylaattia 5 millilltrassa vedetöntä asetonltrilliä, ja saatua seosta sekoitettiin tunnin ajan jäissä kylmänä pitäen. Sitten seokseen lisättiin plsaroittaln liuos, joka käsitti 0,18 ml di-iso-20 propyylietyyliamiinia ja 307 mg 2-(3-metoksiiminopyrrolidin-l-yyli)-2-imlnoetyylimerkaptaanin hydroklorla 3 millilltrassa dimetyylisulfoksidia, ja seosta sekoitettiin edelleen 20 minuuttia jäissä kylmänä pitäen. Reak-Cioseos kaadettiin 100 millllitraan vedetöntä eetteriä ja liuotin dekan-toltiin pois muodostuneesta kumimaisesta materiaalista. Tämä materiaali 25 liuotettiin seokseen, joka käsitti 20 ml tetrahydrofuraania, 7 ml vettä ja 23 ml 0,1 M fosfaattipuskuria (pH 7,0), ja liuosta vedytettlin kata-lyyttisesti huoneen lämpötilassa 2 tunnin ajan siten, että siinä oli läsnä 0,3 g 10 Z palladium-hiili-katalyyttiä. Tuotetta jatkokäsiteltiln ja puhdistettiin esimerkissä 2 esitetyllä tavalla, jolloin otsikon mu-30 kaista yhdistettä saatiin 23 mg.
UV-spektri Λ ^2^nm: 294 max 35 NMR-spektri (270 MHz, ϋ£θ) & ppm: 30 81 577 1 1,08 (3H, dubletti, J-6,2 Hz); 2,66-3,15 (AH, multipletti); 3,16-4,20 (11H, multipletti); 3,24 (1H, dublettien dubletti, J-5,9, 2,6 Hz).
5
Esimerkki 5 (5R,6S)-2-^“ 2-(3-hydroksliminopyrrolidin-l-yyll)2-iminoetyylitioJ7—6— C (lR)-l-hydroksietyyll,7-l-karbapen-2-eemi-3-karboksyylihappo (yhdiste 10 no. 25) (1) 2-(3-hydroksiiminopyrrolidln-l-yyli)-2-imlnoetyylikloridin hydro-kloridi 15 0, 44 ml klooriasetonitriiliä lisättiin natriummetoksldlliuokseen, joka oli valmistettu liuottamalla 16 mg metallista natriumia 2,8 mlllilitraan absoluuttista metanolla, ja tätä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa noin 30 minuuttia. Sitten siihen lisättiin 950 mg 3-hydroksiiminopyrro-lidiinin hydrokloridia, ja seosta sekoitettiin edelleen 2 tuntia. Sen 20 jälkeen, kun reaktio oli edennyt täydellisesti loppuun, liuotin poistettiin tislaamalla, ja saatu tiiviste sekoitettiin vedettynään eetteriin, jolloin saatiin kiteinen tuote. Kiteet otettiin talteen suodattamalla ja ne pestiin eetterillä, jolloin saatiin 1,15 g 2-(3-hydroksiimino-pyrrolidin-l-yyli)-2-iminoetyylikloridin hydrokloridia.
25 NMR-spektri (60MHz, O^O) & ppm: 2,94 (2H, tripletti, J«7,0 Hz); 3,42-4,26 (4H, multipletti); 30 4,38, 4,43 (2H, singletti).
(2) 2-(3-hydroksiimlnopyrrolidln-l-yyll)-2-imlnoetyyllmerkaptaanin hydro-kloridl 35 945 mg trinatrlumfoeforotloaattia lisättiin liuokseen, joka käsitti 1,05 g 2-(3-hydroksiimlnopyrrolidin-l-yyli)-2-iminoetyylikloridia 6,4 millilitraesa vettä, jota pidettiin kylmänä jää-vesi-seoksella, ja saa- 31 81577 1 tua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa noin 1 tunnin ajan. Sitten siihen lisättiin 5,2 ml 1 N hydrokloorihappoa, ja seosta kuumennettiin 65°C:n lämpötilassa 30 minuuttia, jonka jälkeen se väkevöltiin alennetussa paineessa. Saatu tiiviste sekoitettiin 5,2 millilltraan metanolia, 5 liukenematon materiaali suodatettiin pois, ja suodos haihdutettiin alennetussa paineessa. Saatuun tiivisteeseen lisättiin vedetöntä eetteriä, ja saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja ne pestiin eetterillä, jolloin saatiin 670 mg 2-(3-hydroksiiminopyrrolidin-l-yyli)-2-imlnoetyylimerkaptäänin hydrokloridla.
10 NMR-epektrl (60 MHz, D^O) <$ ppm: 2,91 (2H, tripletti, J-7,0 Hz); 3,34-4,35 (6H, multipletti).
15 (3) (5R,6S)-2-/Γ 2-(3-hydroksilmlnopyrrolidln-l-yyll)-2-iminoetyylltio J~ 6-C (1R)-1-hydroksle tyyliJ7-l-karbapen-2-eeml-3-karboksyy1ihappo 0,21 ml di-isopropyylietyylimiinia ja 0,22 ml difenyylifosforyyllkloridia 20 lisättiin plsarolttain jäissä kylmänä pidettyyn liuokseen, joka käsitti 363 mg £-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-£ (lR)-l-hydroksietyyli^7-2-oksi-l-karbapenaaml-3-karboksylaattia 5 mlllllitrassa vedetöntä asetonitrliliä, ja liuosta sekoitettiin tunnin ajan jäissä kylmänä pitäen. Seokseen lisättiin plsarolttain liuos, joka käsitti 0,18 ml di-isopropyylietyyli-25 amiinia ja 282 mg 2-(3-hydroksiiminopyrrolidin-l-yyli)-2-iminoetyyli-merkaptaanln hydrokloridla 3 mlllllitrassa dlmetyyllsulfoksidia, ja seosta sekoitettiin edelleen 20 minuuttia sitä jäissä kylmänä pitäen. Reaktioseos kaadettiin 100 millilltraan vedetöntä eetteriä, ja liuotin dekantoltiin muodostuneesta kumlmaiseeta materiaalista. Tämä materiaali 30 liuotettiin seokseen, joka käsitti 20 ml tetrahydrofuraania, 7 ml vettä ja 23 ml 0,1 M fosfaattipuskuria (pH 7,0), ja tätä liuosta vedytettiin katalyyttlsestl huoneen lämpötilassa 2 tunnin ajan siten, että liuoksessa oli läsnä 0,3 g 10 X palladlum-hllli-katalyyttlä. Tuotetta jatko-käsiteltlin ja puhdistettiin esimerkissä 2 kuvatulla tavalla, jolloin 35 saatiin 15 mg otsikon mukaista yhdistettä.
UV-spektri λ ^2^nm: 294 max 1 NMR-spektri (270 MHz, D2O) S ppm: 32 81 577 1,08 (3H, dubletti, J-6,2 Hz); 2,71-3,02 (2H, multipletti); 5 3,24 (1H, dublettlen dubletti, J*6,2 Hz); 3,99-4,21 (8H, multipletti).
Esimerkki 6 10 (5R,6S)-2-£~ 2-(4-karbamoyylioksipiperidin-l-yyli)-2-iminoetyylitioJ7-6- Γ(lR)-l-hydroksietyyli J7-l-karbapen-2-eemi-3-karboksyylihappo (yhdiste no. 21) (1) 2-(4-karbamoyylioksipiperldin-l-yyli)-2-iminoetyylikloridin hydro-15 kloridi 3,29 ml klooriasetonitrilliä lisättiin liuokseen, joka käsitti 192 mg metallista natriumia 80 millilitrassa vedetöntä metanolia, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Sitten siihen lisättiin 20 15,10 g 4-karbamoyylioksipiperidiinin hydrokloridia, ja seosta sekoi tettiin edelleen 2 tuntia. Reaktioseosta jatkokäsiteltiin esimerkissä 1(1) esitetyllä tavalla, jolloin saatiin 21,00 g 2-(4-karbamoyylioksi-piperidin-l-yyli)-2-iminoetyylikloridin hydrokloridia.
25 (2) 2-(4-karbamoyylioksipiperldin-l-yyli)-2-imlnoetyylimerkaptaanin hydro- kloridi 4,95 g trinatriumfosforotioaattia lisättiin jäissä kylmänä pidettyyn liuokseen, joka käsitti 6,40 g 2-(4-karbamoyylioksipiperidin-l-yyli)-2-30 iminoetyylikloridin hydrokloridia 32 millilitrassa vettä, ja tätä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia. Sitten siihen lisättiin 28 ml 1 N hydrokloorihappoa, ja seosta lämmitettiin 60°C:n lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseosta jatkokäsiteltiin esimerkissä 1(2) esitetyllä tavalla, jolloin saatiin 6,20 g 2-(4-karbamoyylioksipiperidin-l-yyli)-2-35 iminoetyylimerkaptaanin hydrokloridia.
NMR-spektri (60 MHz, D2O) S ppm: li 33 81 577 1 1,63-2,29 (4H, multipletti); 3,40-3,98 (6H, multipletti); 4,51-5,10 (1H, multipletti).
5 (3) (5R,6S)-2-£~ 2-(4-karbamoyylioksipiperldin-l-yyli)-2-iminoetyylitio J- 6-/" (lR)-l-hydrok8ietyyli ,7-l-karbapen-2-eemi-3-karbok8yylihappo 1,83 ml di-isopropyylietyylamiinia ja 2,18 ml difenyylifosforyylikloridia lisättiin pisarolttain jäissä kylmänä pidettyyn liuokseen, joka käsitti 10 3,48 g 4-nitrobentsyyli-(5R,6^)-6-£' (lR)-l-hydroksietyyli_7-2-okso-l- karbapenaami-3-karboksylaattia 20 millilltrassa vedetöntä asetonitriiliä, ja seosta sekoitettiin tunnin ajan jäissä kylmänä pitäen. Tämän jälkeen reaktioseos lisättiin seokseen, joka käsitti 2,1 ml di-isopropyylietyyli-amlinia 70 millilltrassa tetrahydrofuraania, sekä 60 ml 0,1 M fosfaatti-15 puskuriliuosta (pH 7,0), ja jota pidettiin kylmänä jäiden ja suolan avulla ja johon lisättiin samoin 10 ml vesiliuosta, joka sisälsi 3,17 g 2-(4-karbamoyylioksipiperidin-l-yyli)-2-iminoetyylimerkaptaanin hydro-kloridia, ja näin saatua seosta sekoitettiin 5 minuuttia. Sitten tätä reaktioseosta vedytettiln huoneen lämpötilassa 2 tuntia siten, että reak-20 tlossa oli läsnä 3,0 g 10 % palladium-hlill-katalyyttiä. Vedytettyä reaktioseosta jatkokäsiteltiin esimerkissä 3(1) esitetyllä tavalla, jolloin saatiin 783 mg otsikon mukaista yhdistettä.
UV-spektri ^ H2°nm (¢.): 293,7 (6010) 25 max NMR-spektri (270 MHz, ϋ£θ) $ ppm: 1,09 (3H, dubletti, J-6,6 Hz); 30 1,64-2,01 (4H, multipletti); 2,83-3,17 (3H, multipletti); 3,26 (1H, dublettien dubletti, J<-5,9, 2,6 Hz); 3,35-3,70 (4H, multipletti); 3,78-4,15 (3H, multipletti); 35 4,74 (1H, multipletti).
3« 81577 ^ Esimerkki 7 (5R,6S)-2- p-£~ (3RS)-3-karbamoyylioksipiperidin-l-yyli 7-2-imlnoetyyli-tloj -6-£~ (lR)-l-hydroksletyyli 7-l-karbapen-2-eemi-3-karboksyylihappo 5 (yhdiste no. 22)
Seuraavat välituotteet ja lopullinen tuote valmistettiin olennaisesti esimerkissä 1 esitettyjen menetelmien mukaisesti.
10 (1) 2-C (3RS)-3-karbamoyylioksiplperidln-l-yyliJ7-2-iminoetyylikloridin hydrokloridl NMR-spektri (60 MHz, D2O) £ ppm: 15 1,42-2,27 (4H, multipletti) ; 3,23-4,19 (4H, multipletti); 4,52 (2H, singlettl); 4,72-5,14 (1H, multipletti).
20 (2) 2-/Γ(3RS)-3-karbamoyyliokBipiperidin-l-yyli,7-2-iminoetyylimerkap- taanin hydrokloridl NMR-spektri 60 MHz, D^O) § ΡΡΟί 25 1,31-2,20 (4H, multipletti); 3,12-4,17 (6H, multipletti); 4,50-5,10 (1H, multipletti).
(3) (5R,6S)-2- «f 2-/Γ (3RS)-3-karbamoyylioksipiperidin-l-yyli ,7-2-imlno-· 30 etyylitioj -6-f(lR)-l-hydroksietyyllJ-l-karbapen-2-eemi-3-karboksyyli-happo UV-spektri A H2^nm (£,): 294,3 (6998) 35 NMR-spektri (90 MHz, D2O) § ppm: 1,75 (3H, dubletti, J-6,2 Mz); 35 8 1 5 7 7 Ί 2,00-2,68 (4Η, multipletti); 3,41-4,93 (11Η, multipletti); 5,28-5,59 (1H, multipletti).
5 Esimerkki 8 (5R,6S)-2- {2-£ (3RS)-3-karbamoyyllpiperidin-l-yyliJ-2-iminoetyylitioj -6-Γ(lR)-l-hydroksietyyli J7-l~karbapen-2-eemi-3-karboksyylihappo (yhdiste no.20) 10 (1) 2-Γ(3RS)-3-karbamoyyliplperidln-l-yyllJ-2-iminoetyylikloridin hydro-kloridi 1,28 g (3RS)-3-karbamoyylipiperidliniä lisättiin liuokseen, Joka käsitti 15 1,44 g metyyll-2-kloorlasetimidaatln hydrokloridia 5 millllitrassa vede töntä metanolia, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Sitten reaktloseoeta jatkokäsiteltlln esimerkissä 3(1) esitetyllä tavalla, jolloin saatiin 2,34g 2-C (3RS)-3-karbamoyyliplperidin-l-yyli ~J-2-iminoetyylikloridin hydrokloridia.
20 NMR-spektri (60 MHz, D2O) S ppm: 1,44-2,26 (5H, multipletti); 2,50-4,14 (4H, multipletti); 25 4,43, 4,53 (2H, singletti).
(2) 2-C (3RS)-3-karbamoyyllplperidin-l-yyli_7-2-lminoetyylimerkaptaanin hydroklorldl 30 1,43 g trinatriumfosforotioaattia lisättiin jäissä kylmänä pidettyyn liuokseen, joka käsitti 2,04 g 2-C(3RS)-3-karbamoyyllpiperldin-l-yyli^7-2-iminoetyyllkloridin hydrokloridia 9,7 millllitrassa vettä, ja tätä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Sitten siihen lisättiin 7,9 ml 1 N hydrokloorihappoa, ja seosta kuumennettiin 50°C:n 35 lämpötilassa 30 minuuttia. Tämän jälkeen reaktloseoeta jatkokäsiteltlln esimerkissä 3(2) esitetyllä tavalla, jolloin saatiin 2,0 g 2-C (3RS)-3-karbamoyylipiperidin-l-yyli ,7-2-iminoetyylimerkaptaanin hydroklorida.
1 NMR-spektri (60 MHz, D£0) S ppm: 36 81577 1.50- 2,24 (5H, multipletti); 2,54-4,20 (4H, multipletti); 5 3,52, 3,65 (2H, singletti).
(3) (5R,6S)-2- {.2-£ (3RS)-3-karbamoyyliplperidin-l-yyli ,7-2-iminoetyyli-tlo3 -6-C(lR)-l-karbapen-2-eemi-3-karboksyylihappo 10 Tässä menetellään esimerkissä 3(3) esitetysti, mutta käyttäen lähtöaineena 1,03 g 2-£" (3RS)-3-karbamoyylipiperidin-l-yylij7-2-iminoetyyll-merkaptaanin hydrokloridia 7 millilitrassa vettä, jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin 316 mg.
15 UV-spektri > H2°nm (£.): 294,5 (6530) max NMR-spektri (270 MHz, D2O) <5 ppm: 20 1,10 (1H, dubletti, J=6,6 Hz); 1,42-2,00 (4H, multipletti); 2.50- 2,75 (1H, multipletti); 2,83-3,47 (5H, multipletti); 3,62-4,13 (5H, multipletti).
25
Esimerkki 9 (5R,6S)-2-£~ 2-(3-oksoplperat8in-l-yyll)-2-lmlnoetyylltioJ-6-C (1R)-1-hydroksietyyli _7-l-karbapen-2-eeml-karboksyyllhappo (yhdiste no. 1) 30 (1) 2-(3-oksopiperatsin-l-yyli)-2-imlnoetyyllklorldln hydrokloridl 8,64 g 2-oksopiperatsiinia lisättiin liuokseen, joka käsitti 12,4 g metyyli-2-klooriasetimidaatin hydrokloridia 44,8 millilitrassa vedetöntä 35 metanolia, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Sen jälkeen, kun reaktio oli kulunut täydellisesti loppuun, pieni määrä liukenematonta materiaalia suodatettiin pois, ja liuotin haihdutettiin 37 81 577 1 suodoksesta. Jäännökseen lisättiin eetteriä, ja saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, ja ne pestiin eetterillä, jolloin saatiin 18.0 g 2-(3-oksoplperatsin-l-yyli)-2-iminoetyylikloridin hydroklorldla.
5 NMR-epektri (60 MHz, D2O) S ppm: 3,40-3,69 (2H, multlpletti); 3,69-4,13 (2H, multlpletti); 4,27 (2H, singlettl); 10 4,59 (2H, singletti9.
(2) 2-(3-oksopiperatsin-l-yyll)-2-imlnoetyylimerkaptaanln hydrokloridl 12.0 g trinatriumfoeforotioaattia lisättiin liuokseen, joka käsitti 15 14,3 g 2-(3-oksopiperatsin-l-yyli)-2-iminoetyylikloridin hydroklorldla 80 mlllllitrassa vettä, jota pidettiin kylmänä jäiden avulla, ja sitten tätä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Sen jälkeen, kun seokseen oli lisätty 66,5 ml 1 N hydrokloorihappoa, seosta lämmitettiin 50°C:n lämpötilassa 30 minuuttia, ja sitten liuotin tislattiin 20 pois alennetussa paineessa. Saatu tiiviste sekoitettiin 200 mlllilltraan metanolla, liukenematon materiaali suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin alennetussa paineessa. Saatu tiiviste kiteytettiin eetteriä lisäämällä, ja kiteet otettiin talteen suodattamalla ja ne pestiin eetterillä, jolloin saatiin 6,4 g 2-(3-oksopiperatsin-l-yyli)-2-iminoetyyli-25 merkaptaanin hydroklorldla.
NMR-spektri (60 MHz, D2O) S ppm: 3,37-4,10 (4H, multlpletti); 30 3,68 (2H, singlettl); 4,18 (2H, singlettl).
(3) (5R,6S)-2-£~ 2-(3-oksopiperatsin-l-yyll)-2-imlnoetyylitioJ7-6-C (lR)-l-hydroksietyyli J7-l-karbapen-2-eeml-3-karboksyylihappo 1,62 ml dl-isopropyylietyyliamilnia ja 1,92 ml difenyylifosforyyli-kloridia lisättiin pisaroittain jäissä kylmänä pidettyyn liuokseen, joka 35 38 81 577 1 käsitti 3,0 g (5R,6S)-6-ZT (lR)-l-hydroksletyyli7-2-okso-l-karbapenaami- 3-karbokeylaattla 36 mlllilitraesa vedetöntä asetonltrllllä, ja seosta sekoitettiin tunnin ajan jäissä kylmänä pitäen. Sitten reaktioseos lisättiin jäissä kylmänä pidettyyn seokseen, joka käsitti 1,86 millllitraa 5 di-isopropyylietyyliamiinia 180 millilitrassa tetrahydrofuraania, sekä 160 ml 0,1 M fosfaattipuskuriliuosta (pH 7,0), ja johon lisättiin samoin 20 ml vesiliuosta, joka sisälsi 2,79 g 2-(3-oksopiperatsin-l-yyli)-2-iminoetyylimerkaptaanin hydrokloridia, ja tuloksena olevaa seosta sekoitettiin 50 minuuttia. Sitten reaktioseosta vedytettiin huoneen lämpö-10 tilassa 2,5 tuntia siten, että reaktiossa oli läsnä 3,0 g 10 % palladium-hiili-katalyyttiä. Vedytetty seos suodatettiin käyttäen suodatuksen apuaineena tavaramerkkiä "Celite", ja suodos uutettiin 200 mlllllitralla eetteriä. Vesikerros haihdutettiin alennetussa paineessa, ja saatu tiiviste käsiteltiin kromatografisesti kolonnilla, joka sisälsi 250 ml kati-15 oninvaihtohartsia "Dowex 50W" (Na+-muodossa;tavaramerkki), jolloin vedellä eluoituneesta fraktiosta saatiin 850 mg otsikon mukaista tuotetta.
UV-spektri A H2°nm (£): 293,6 (7728) max 20 NMR-spektri(270) MHz, D^O) £ ppm: 1,09 (3H, dubletti, J-6,6 Hz); 2,84-3,12 (2H, multipletti); 25 3,27 (IH, dublettien dubletti, J-5,9, 2,9 Hz); 3,38 (2H, tripletti, J-5,3 Hz); 3,52-3,90 (3H, multipletti); 3,96-4,28 (5H, multipletti).
30 Esimerkki 10 (5R,6S)-2- jz-C (2S)-2-karbamoyyllpyrrolldln-l-yyliJ7-2-iminoetyylitioJ -6-C (lR)-l-hydroksletyyll.7-l-karbapen-2-eemi-3-karboksyyllhappo (yhdiste no. 17)
Seuraavat välituotteet ja lopputuote saatiin käyttäen olennaisesti esimerkissä 1 esitettyjä menetelmiä.
35 „ 81577 39 1 (l) 2-f(2S)-karbamoyyllpyrrolldin-l-vvliJ-2-lminoetyyllkloridin hydro- kloridi NMR-spektri (60 MHz, D£0) $ ppm: 5 1,67-2,62 (4H, multlpletti); 3,43-4,04 (2H, multlpletti); 4,42, 4,56 (2H, slngletti); 4.38- 5,03 (1H, multlpletti).
10 (2) 2-Γ(2S)-karbamoyyllpyrrolldln-l-yyll7-2-imlnoetyylimerkaptaanin hydroklorldl NMR-spektrl (60 MHz, ϋ£θ) $ ppm: 15 1,58-2,66 (4H, multlpletti); 3.38- 4,10 (4H, multlpletti); 4.39- 5,05 (1H, multlpletti).
20 (3) (5R,6S)-2- (2S)-2-karbamoyyllpyrrolldln-l-yyll.7-2-lminoetyyll- tloj -6-C (lR)-l-hydroksletyyli,7-l-karbapen-2-eeini-3-karboksyylihappo UV-spektrl ^ ^2®nm: 292,5 max 25
Esimerkki 11 (5R,6S)-2- f_2-C (2S,4R)-2-karbamoyyll-4-hydrokslpyrrolldin-l-yyliJ7-2-lminoetyylltloj -6-£" (lR)-l-hydroksletyyli.J-l-karbapen-2-eemi-3-karbok-30 syylihappo (yhdiste no. 18)
Seuraavat välituotteet ja lopputuote saatiin käyttäen olennaisesti esimerkissä 1 kuvattuja menetelmiä.
35 (1) 2-C (2S,4R)-2-karbamoyyll-4-hydrokslpyrrolidln-l-yyll J7-2-lminoetyyli-kloridin hydroklorldl 1 NMR-spektri (60 MHz, ϋ£θ) j ppm: 40 8 1 5 7 7 2,06-2,71 (2H, multipletti); 3,36-4,18 (2H, multipletti); 5 4,48 (2H, singletti); 4,29-5,31 (2H, multipletti).
(2) 2-C ^S^Rj^-karbampyyli^-hydroksipyrrolidin-l-yyli ,7-2-iminoetyyli-merkaptaanin hydrokloridi 10 NMR-spektri (60 MHz, θ£θ) & ppm: 2,01-2,82 (2H, multipletti); 3,20-4,06 (4H, multipletti); 15 4,42-5,03 (2H, multipletti).
(3) (5R,6S)-2- \ l~C (2S,4R)-2-karbamoyyll-4-hydroksipyrrolldln-l-yyli~7- 2- iminoetyylitioj -6-£~ (lR)-l-hydroksletyyli^-l-karbapen-2-eemi-3-karboksyylihappo 20 UV-apektri λ ^2®nm: 294 max
Esimerkki 12 25 (5R,6S)-2- 12-Q(2S,4R)-2-karbamoyyll-4-karbamoyyllokaipyrrolidin-l-yyli,7-2-imlnoetyylitioj -6-C(lR)-l-hydroksietyyli^7-l-karbapen-2-eemi- 3- karboksyylihappo (yhdiste no. 19) 30 Seuraavat välituotteet ja lopputuote saatiin käyttäen olennaisesti esimerkissä 1 esitettyjä menetelmiä.
(1) 2-C (2S,4R)-2-karbamoyyll-4-karbamoyylioksipyrrolldin-l-yyliJ7-2- iminoetyyllkorldln hydrokloridi 35 1 NMR-8pek.tri (60 MHz, D^O) £ ppm: „ 81577 2,15-3,00 (2H, multipletti); 3,76-5,58 (4H, multipletti); 5 4,52 (2H, slnglettl).
(2) 2-C (2S,4R)-2-karbamoyyll-4-karbamoyyliokslpyrrolldln-l-yyliJ-2-lminoetyyllmerkaptaanln hydroklorldl 10 NMR-spektrl (60 MHz, D2O) & ppm: 2,08-2,92 (2H, multipletti); 3,27-4,70 (5H, multipletti); 5,13-5,44 (1H, multipletti).
15 (3) (5R,6S)-2- j2-C (2S,4R)-2-karbamoyyli-4-karbamoyylloksipyrrolldln-1-yyli ,7-2-iminoetyylitioJ -6-C (lR)-l-hydroksietyyli.7-l-karbapen-2-eeinl- 3-karboksyyllhappo 20 UV-spektri λ ^2^nm: 294 max
Esimerkki 13 25 (lR,5S,6S)-2-£~ 2-(3-okeoplperatsin-l-yyll)-2-imlnoetyylltloJ7-6-£r(1R)~ 1- hydroksietyyli ^-1-metyyli-1-karbapen-2-eeml-3-karboksyy1lhappo (yhdiste no. 2) 0,28 ml di-leopropyylietyyliamilnia ja 0,29 ml dlfenyyllfoeforyyliklorldla 30 lisättiin plsaroittain jäissä kylmänä pidettyyn liuokseen, joka käsitti 500 mg 4-nitrobentsyyll-(lR,5R,6S)-6-£*(lR)-l-hydroksietyyli»7-l-metyyli- 2- okso-l-karbapenaaml-3-karboksylaattla 6 mlllilitrassa vedetöntä aseto-nitrllliä, minkä jälkeen seosta sekoitettiin tunnin ajan jäissä kylmänä pitäen. Reaktioseokseen lisättiin 0,20 ml di-lsopropyylietyyllamlinia ja 35 suspensio, joka käsitti 452 mg 2-(3-oksopiperatsin-l-yyli)-2-iminoetyyli-merkaptaanin hydroklorldla 3,6 mlllilitrassa dlmetyylisulfoksldla, ja koko seosta sekoitettiin 30 minuuttia jäissä kylmänä pitäen. Reaktioseos kaa- 42 81577 1 deCCiin 200 millllitraan vedetöntä eetteriä ja liuotin dekantoltlln muodostuneesta kumimaisesta materiaalista. Tämä materiaali liuotettiin seokseen, joka käsitti 40 ml tetrahydrofuraanla ja 46 ml 0,1 M fosfaattipuskuria (pH 7,0), ja liuosta vedytettiln 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa 5 siten, että liuoksessa oli läsnä 662 mg 10 % palladlum-hilli-katalyyttiä. Vedytetty seos suodatettiin käyttäen suodatuksen apuaineena tavaramerkkiä "Celite", ja suodos uutettiin 80 mlllllltralla eetteriä. Vesikerros haihdutettiin alennetussa paineessa, ja tiiviste käsiteltiin kromatografl-sesti kolonnilla, joka sisälsi 160 ml kationinvaihtohartsia "Dowex 50W" 10 (Na+-muodossa; tavaramerkki), jolloin saatiin 58 mg otsikon mukaista yhdistettä vedellä eluoituneesta fraktiosta.
UV-spektri A **2^nm (€): 292,3 (6185) max 15 NMR-spektri (270 MHz, D£0) £ ppm: 1,01 (3H, dublettl, J-7,3 Hz); 1,10 (dublettl, J-6,6 Hz); 20 3,10-3,27 (1H, multlplettl); 3,28-4,96 (4H, multlplettl); 3,55-3,90 (2H, multlplettl); 3,95-4,26 (5H, multlplettl).
25 Esimerkki 14 (!R,5S,6S)-2-j 2~C (3R)-3-karbamoyyllok8lpyrrolldln-l-yyll,7-2-imino-etyylltioj -6-/Γ (IR)-l-hydroksietyyllJ7-l-metyyli-l-karbapen-2-eemi-3-karboksyyllhappo (yhdiste no. 16) 30 0,28 ml di-isopropyylietyyliamiinia ja 0,29 ml difenyylifosforyylikloridia lisättiin pisaroittain jäissä kylmänä pidettyyn liuokseen, joka käsitti 500 mg 4-nitrobentsyyli-(lR,5R,6S)-6-£"(lR)-l-hydroksietyylij7“l_metyyli~ 2-okso-l-karbapenaami-3-karboksylaattla 6 millllitrassa vedetöntä aseto-35 nitriiliä, jonka jälkeen seosta sekoitettiin tunnin ajan jäissä kylmänä pitäen. Reaktloseokseen lisättiin 0,20 ml dl-leopropyylietyyliamiinia sekä liuos, Joka käsitti 458 mg 2-£”(3R)-3-karbamoyyliokslpyrrolidin-l-yyliJ7- 43 81 577 1 2-iminoetyylimerkaptaanin hydrokloridia 3,6 millilitraesa dimetyyli-sulfoksidia, ja sitten saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia jäissä kylmänä pitäen. Reaktloseos kaadettiin 200 mlllilitraan vedetöntä eetteriä ja liuotin dekantoitlln pois muodostuneesta kumlmalsesta materiaa-5 lista. Tämä materiaali liuotettiin seokseen, joka käsitti AO ml tetra-hydrofuraania ja A6 ml 0,1 M fosfaattipuskuria (pH 7,0), ja liuosta vedy-tettlln 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa siten, että liuoksessa oli läsnä 0,6 g 10 Z palladium-hiili-katalyyttiä. Vedytetty seos suodatettiin käyttäen suodatuksen apuaineena tavaramerkkiä "Celite", ja suodos uutet-10 tlln 80 mlllilltralla eetteriä. Veslkerros haihdutettiin alennetussa paineessa Ja saatu tiiviste käsiteltiin kromatografisesti kolonnilla, joka sisälsi 160 ml kationinvaihtohartsia "Dowex 50W" (Na+-muodossa; tavaramerkki), jolloin vedellä eluoltuneesta fraktiosta saatiin 132 mg otsikon mukaista tuotetta.
15 UV-spektri λ H2°nm (ζ.): 292,7 (7020) max NMR-epektri (270 MHz, D2") PPm: 20 1,00 (3H, dubletti, J-7,3 Mz); 1,10 (3H, dubletti, J-6,2 Hz); 2,03-2,24 (2H, multipletti); 3,15-3,23 (1H, multipletti); 25 3,27-3,37 (1H, multipletti); 3,38-3,54 (2H, multipletti); 3,54-3,95 (4H, multipletti); 3,97-4,15 (2H, multipletti); 5,10-5,20 (1H, multipletti).
30
Esimerkki 15 (1R,5S,6S)-2-/T2-(4-hydroksi-lmlnoplperldln-l-yyll)-2-imlnoetyyli-tio 7-6-ΖΓ(lR)-l-hydroksietyyli_7-l-metyyli-l-karbapen-2-eeml-3-karbok-35 8yylihappo (yhdiste no. 28) 0,28 ml di-isopropyylietyyliamiinia ja 0,29 ml difenyylifosforyyliklori- 44 81577 1 dia lisättiin piearoittaln jäissä kylmänä pidettyyn liuokseen, joka käsitti 500 mg A-nitrobentsyyli-(lR,5R,6S)-6-£· (lR)-l-hydroksietyyli_7-l-metyyli-2-okso-l-karbapenaami-3-karboksylaattia 6 millilitrassa vedetöntä asetonitrllllä, ja sitten seosta sekoitettiin tunnin ajan jäissä 5 kylmänä pitäen. Reaktioseokseen lisättiin 0,2 ml di-isopropyylietyyli-amiinia ja 426 mg 2-(4-hydroksi-iminopiperidin-l-yyli)-2-iminoetyyli-merkaptaanln hydrokloridia 3,6 millilitrassa dlmetyyllsulfoksidia, jonka jälkeen saatua seosta sekoitettiin edelleen 30 minuuttia jäissä jäähdyttäen. Reaktioseos kaadettiin 200 millilitraan vedetöntä eetteriä 10 j^ liuotin dekantoitiin muodostuneesta kumlmalsesta materiaalista. Tämä materiaali liuotettin seokseen, joka käsitti 40 ml tetrahydrofuraania ja 46 ml 0,1 M fosfaattipuskuria (pH 7,0), ja liuosta vedytettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa siten, että siinä oli läsnä 0,6 g 10 % palladium-hiili-katalyyttiä. Vedytetty seos suodatettiin käyttäen suodatuksen apu- 15 aineena tavaramerkkiä "Celite", ja suodos uutettiin 80 millilitralla eetteriä. Vesikerros haihdutettiin alennetussa paineessa ja saatu tiiviste käsiteltiin kromatograflsesti kolonnilla, joka sisälsi 160 ml kationin-vaihtohartsla "Dowex 50W" (Na+-muodossa; tavaramerkki), jolloin vedestä eluoituneesta fraktiosta saatiin 68 mg otsikon mukaista tuotetta.
20 UV-spektri λ H2°nm (e): 292,9 (5370) max NMR-spektri (270 MHz, D^O) & ppm: 25 1,01 (3H, dubletti, H-7,0 Hz); 1,10 (3H, dubletti, J-6,6 HZ); 2,46-2,61 (2H, multipletti); 2,61-2,77 (2H, multipletti); 30 3,08-3,25 (1H, multipletti); 3,34 (1H, dublettien dubletti, J-2,9, 6,2 Mz); 3,37-3,88 (6H, multipletti); 4,01-4,15 (2H, multipletti).
35 « 81577 1 Esimerkki 16 (5R,65)-2-^2-(3,5-dloksiplperat8in-l-yyli)-2-iminoetyylltlo_7-6-£~ (1R)~ l-hydroksletyyll.7-l-karbapen-2-eeml-3-karboksyyllhappo (yhdiste no. 9) 5
Seuraavat välituotteet ja lopputuote saatiin käyttäen olennaisesti esimerkissä 3 esitettyjä menetelmiä.
(1) 2-(3,5-dlok8oplperatsln-l-yyli)-2-lminoetyyllkloridin hydroklorldi 10 NMR-spektri (60 MHz, D2O) £ ppm: 3,75 (4H, leveä singletti) 4,45 (2H, singletti).
15 (2) 2-(3,5-dioksopiperatsln-l-yyli)-2-imlnoetyyllmerkaptaanin hydro-kloridi NMR-spektri (60 MHz, D2O) S ppm: 20 3,72-3,80 (4H, leveä singletti).
(3) (5R,65)-2-^ 2-(3,5-dloksopiperat8in-l-yyll)-2-iminoetyylitio_7-6-C (1R)-1-hydroksle tyyli J-l-karbapen-2-eeml-3-karboksyylihappo 25 UV-spektri A **2^nm: 293 max
Esimerkki 17 30 (5R,6S)-2-£~2-(4-metyyli-3-okBoplperatsin-l-yyli)-2-iminoetyylitio.7-6-C (lR)-l-hydroksietyyli^7-l-karbapen-2-eemi-3-karboksyyllhappo (yhdiste no. 3) 35 Seuraavat välituotteet ja lopputuote saatiin käyttäen olennaisesti esimerkissä 1 esitettyjä menetelmiä.
46 81 577 Ί (1) 2-(4-metyyli-3-oksopiperatsin-l-yyli)-2-iminoetyylikloridin hydro-kloridi NMR-spektri (69 MHz, D2O) £ ppm: 5 2,95 (3H, singletti); 3,32-4,14 (4H, multipletti); 4,21 (2H, singletti); 4,52 (2H, singletti).
10 (2) 2-(4-metyyli-3-oksopiperatsin-l-yyli)-2-iminoetyylimerkaptaanin hydroklorldi NMR-spektri (60 MHz, D2O) £ ppm: 15 2,98 (3H, singletti); 3,38-4,28 (8H, multipletti).
(3) (5R,6S)-2-/7 2-(4-metyyli-3-ok8opiperat8in-l-yyli)~2-iminoetyylitlo.7- 20 6-/7 (lR)-l-hydroksletyyli J7-l-karbapen-2-eemi-3-karboksyylihappo W Ö UV-spektri A 2 nm: 294 max 25 NMR-spektri (270 MHz, D20) ppm: 1,08 (3H, dubletti,J*6,6 Hz); 2,85 (3H, singletti); 2,76-3,08 (2H, multipletti); 30 3,26 (1H, dublettien dubletti, J“6,0, 2,8 Hz); 3,46 (2H, tripletti, J«5,l Hz); 3,57-4,20 (8H, multipletti).
35 47 81 577 1 Esimerkki 18 (111,55,65)-2-^ 2-(4-metyyli-3-oksopiperatsln-l-yyli)-2-lminoetyylitio J- 6-C(lR)-l-hydroksietyyli ,7-l-metyyll-l-karbapen-2-eemi-3-karboksyyll-5 happo (yhdiste no. A)
Esimerkissä 1(3) esitetty menetelmä toistettiin, käyttäen kuitenkin 100 mg £-nltrobentsyyll-(lR,5S,6S)-6-ZT(lR)-l-hydroksietyyll-7-1-metyyli-2-okso-l-karbapenaami-3-karboksylaattia ja 90 mg 2-(4-metyyli-3-okso-10 plperatsin-l-yyli)-2-lmlnoetyyllmerkaptaanln hydrokloridla. Sen jälkeen, kun reaktloseos oli vedytetty ja suodatettu käyttäen suodatuksen apuaineena tavaramerkkiä "Cellte", suodos uutettiin kahdesti 20 millilltran suuruisilla annoksilla dietyylleetterlä. Veslfaasi haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös puhdistettiin kromatografisestl Lobar-15 kolonnilla (Merck "LiChloprep RP-8", koko B, kaksi kolonnia), jota eluoi-tiin metanolin 2 Z vesiliuoksella, jolloin saatiin 10 mg otsikon mukaista yhdistettä.
UV-spektri /( H2^nmi 292 20 max
Esimerkki 19 (1R,5S,6S)-2-ΖΓ 2-(3,5-dloksoplperatsln-l-yyll)-2-imlnoetyylltio_7-6-25 C(lR)-l-hydroksletyyllj7-l-metyyli-l-karbapen-2-eemi-3-karbok8yylihappo (yhdiste no. 10)
Otsikon mukaista yhdistettä saatiin esimerkissä 1(3) esitettyä menetelmää käyttäen.
30 UV-spektri Λ H2°nm: 293 max 35 1 Esimerkki 20 48 81577 (lR,5S,6S)-2-^72-(3-oksopiperatsln-I-yyli)-2-iminoetyylitio J-b-lZ(1R)~ 1-hydroksietyyli,7-l-metyyli-l-karbapen-2-eemi-3-karboksyylihappo 5 (yhdiste no. 2)
Suspensio, joka käsitti 108 mg 2-(3-oksopiperatsin-l-yyli)-2-iminoetyyli-merkaptaanin hydrokloridia 0,8 millilitrassa dimetyylisulfoksia, lisättiin jäiden avulla kylmänä pitäen liuokseen, joka käsitti 130 mg £-10 nitrobentsyyli-(IRS,5S,6S)-2-fenyylisulfonyyli-6-£~ (lR)-l-hydroksietyyliJ-l-metyyli-l-karbapen-2-eemi-3-karboksylaattia 1,4 millilitrassa aseto-nltriiliä, ja tätä seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Sitten reaktioseos kaadettiin 50 millilitraan vedetöntä dietyylieetteriä ja liuotin dekan-toitiin pois. öljymäinen jäännös liuotettiin seokseen, joka sisälsi 8 ml 15 tetrahydrofuraania, 2,7 ml vettä ja 9,4 ml 0,1 M fosfaattipuskuriliuosta (pH 7,0), ja tuloksena olevaa liuosta vedytettiin katalyyttisesti huoneen lämpötilassa 2 tuntia siten, että liuoksessa oli läsnä 160 mg palladium-hiili-katalyyttiä. Liukenematon materiaali suodatettiin käyttäen suodattamisen apuaineena tavaramerkkiä "Celite", ja suodos uutettiin kahdesti 20 30 millilitran suuruisilla annoksilla dietyylieetteriä. Vesifaasi tiivis tettiin haihduttamalla alennetussa paineessa, ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti Lobar-kolonnilla (Merck "LiChloprep RP-8", koko B, kaksi kolonnia), jota eluoltiin metanolin 5 % vesiliuoksella, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä, jolla oli samat ominaisuudet kuin 25 esimerkissä 13 saadulla tuotteellakin.
Valmistus 1 p-nitrobentsyyli-(lRS,5S, 6S)-2-fenyylitio-6-£' (lR)-l-hydroksietyyliJ7~ 30 l-metyyli-l-karbapen-2-eeml-3-karboksylaatti (1) (3R,4R)-3-ZT(lR)-l-t-butyylidimetyylisilyloksietyyli _7-4 -asetoksi-1-trimetyylisilyyli-2-atsetidinoni 35 Liuokseen, joka käsitti 43,1 g (3R»4R)-3-ZT (lR)-l-t-butyylidimetyylisilyl-oksietyyli7“4-asetoksi-2-atsetidinonia 450 millilitrassa metyleeniklori-dia, ja jota pidettiin 0-5°C:n lämpötilassa jää-vesi-hauteessa, lisättiin 49 81 577 1 ensin pisaroittain 22,8 ml trlmetyyllsilyylikloridla ja sitten 25,1 ml trletyyliamlinia. Seosta sekoitettln huoneen lämpötilassa 2 tuntia, sitten se jäähdytettiin jälleen 0-5°C:n lämpötilaan jää-vesi-hauteessa, ja suodatettiin imulla. Suodos tiivistettiin alennetussa paineessa. Jäännös 5 sekoitettln 300 mlllllltraan vedetöntä eetteriä ja liukenematon materiaali suodatettiin pois. Liuotin tislattiin suodoksesta, jolloin saatiin 52,8 g kiteistä (3R,4R)-3-/7(lR)-l-t“butyylidimetyylisilyloksietyyliJ- 4-asetok8i-l-trimetyylisilyyli-2-atsetidinonia.
10 NMR-spektri (60 MHz, CDCl^) £ ppm: 0,86 (9H, singletti); 1,21 (3H, dubletti, J“6,5 Hz); 2.04 (3H, singletti); 15 3,08 (1H, dublettien dubletti, J-3,0, 2,0 Hz); 3,94-4,35 (1H, multipletti); 6.04 (1H, dubletti, J*2,0 Hz).
(2) (3S,4S)-3-ZT(lR-l-t-butyylldimetyyll8ilyloksletyyli-.7-4-Zr(1R)-1-20 (fenyylitiokarbonyyli)etyyll.7-2-atsetidinonl ja (3S,4S)-3-£~ (lR)-l-t-butyylldlmetyylisllyloksietyyli_7-4-/~(1RS)-(fenyylitiokarbonyyli)etyyll.7-2-atsetinoni 25 4,46 ml trimetyylisilyyli-trifluorimetaanisulfonaattia lisättiin typpi-ilmakehässä liuokseen, joka käsitti 140,0 g (3R,4R)-4-asetoksi-3-jC(lR)-1-t-butyylidimetyylisilyloksietyyli ,7-l-trimetyylisilyyli-2-atsetidinonia ja 93,0 g S-fenyyli-trimetyylisilyylitiopropionaattia 920 millllltrassa metyleenlkloridia. Tätä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa noin 20 30 tuntia, jonka jälkeen se pestiin natriumkloridln kylläisellä vesiliuoksella. Liuotin poistettiin, jäännös liuotettiin 920 millilltraan etanolia, 13,1 g kallumfluoridla lisättiin tähän liuokseen, ja tätä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Reaktioseos tiivistettiin, ja saatu tiiviste laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin natriumkloridln kyl-35 iäisellä vesiliuoksella. Liuotin poistettiin, ja saatu tiiviste käsiteltiin kromatograflsestl kolonnilla, joka oli täytetty 1,3 kilogrammalla silikageeliä. Fraktio, joka eluoitui sykloheksaanin ja etyyliasetaatin so 81577 1 3:1-seoksella, haihdutettiin, ja saatu tiiviste kiteytettiin fraktioit- tain sykloheksaanin ja etyyliasetaatin 10:1-seoksesta, jolloin saatiin 41,0 g (3S,4j>)-3-£"(lR)-l-t-butyylidimetyylisilyloksietyyli J-b-C (1R)-l-(fenyylitiokarbonyyli)etyyliJ7-2-atsetidinonia ja 82,0 g (3S,4S)-3-5 C (lR)-l-t-butyylidimetyylisilyloksietyyliJ7-4-ZT (lRS)-l-(fenyylitlo-karbonyyli)etyyli ,7-2-atsetidinonia (R/S-suhde lähes 1/1).
(3S,4S)-3-/T(lR)-l-t-butyylldlmetyylisllyloksietyyli J7-4-£~(1R)-1-(fenyylitiokarbonyyli)etyyli ,7-2-atsetidinonl 10 NMR-spektri (60 MHz, CDCl^) & ppm: 0,87 (9H, singletti); 1.20 (3H, dubletti, J-7,0 Hz); 15 1,30 (3H, dubletti, J-7,0 Hz); 2,64-3,21 (2H, multipletti); 3.89 (1H, dublettlen dubletti, Jm6,0 Hz); 4,02-4,36 (1H, multipletti); 5.90 (1H, leveä singletti).
20 (3S ,4S)-3-£~ (lR)-l-t-butyylidlmetyylisilyloksietyyli J7-4-/"(1RS)-1-fenyylitiokarbonyyli)etyyli_7-2-at8etidinoni NMR-spektri (60 MHz, CDCl^) S ppm: 25 1.20 (1,5H, dubletti, J-7,0 Hz), 1,23 (1,5H, dubletti, J-6,5 Hz); 1,30 (1,5H, dubletti, J-7,0 Hz); 1,33 (1,5H, dubletti, J-6,5 Hz); 30 2,48-3,21 (2H, multipletti); 3,59-4,38 (2H, multipletti); 5.91 (1H, leveä singletti).
(3) p-nitrobentsyyli-(lRS,5S,6S)-2-fenyylitio-6-/r(lR)-l-t-butyylidi-35 metyylisilyloksletyyll ,7-l-metyyll-l-karpaben-2-eemi-3-karboksylaatti
Liuos, joka käsittää 0,71 ml trietyyliamiinia ja 1,1 g £-nitrobentsyyli-
II
si 81577 1 oksioksalyyliklorldla 10 mlllllltrassa metyleenikloridia, lisättiin liuokseen, joka käsitti 1 g (3S,4S)-3-£ (lR)-l-t-butyylldimetyyHelly1-oksietyyli J-k-C ( (lRS)-l-(f enyylitiokarbonyyli) etyyli .J-2-atsetidinonia 10 mlllllltrassa metyleenikloridia, Joka oli jäähdytetty noin -30°C:n 5 lämpötilaan. Seosta sekoitettiin 35 minuuttia -30°C:n lämpötilassa, ja sitten siihen lisättiin 389 jul isopropanolia, ja liuotin tislattiin pois. Jäännös sekoitettiin 10 mlllllltraan vedetöntä bentseenlä, ja tuloksena oleva saostuma suodatettiin pois käyttäen suodatuksen apuaineena tavaramerkkiä "Cellte”. Suodos käsiteltiin kromatografisesti lyhyellä kolon-10 nilla, joka sisälsi sllikageellä, ja jota eluoltlln bentseenin ja etyyliasetaatin 2/1-seoksella, jolloin saatiin (3S,4S)-3-/7'(lR)-l-t-butyyli-dimetyylieilyloksietyyliJ-h-C(lRS)-l-(fenyylitiokarbonyyll)etyyli_7-l-(£-nitrobentsyylioksalyyli)-2-atsetidinonia öljynä. Tämä Öljy liuotettiin 100 millilitraan tolueenia, ja liuokseen sekoitettiin 2,6 ml 15 trietyylifosfUttia. Seosta kuumennettiin 140°C:n lämpötilassa noin 12 tuntia typpi-ilmakehässä. Liuotin ja ylimäärä trietyylifosfUttia tislattiin pois reaktioseoksesta, ja tuote otettiin talteen ja se puhdistettiin kromatografisesti käyttäen kahta Lobar-kolonnla (Merck "LIChrorep S160”, koko B). Fraktiosta, joka eluoltul sykloheksaanln, bentseenin ja 20 etyyliasetaatin 4/1/1-seoksella, saatiin 699 mg £-nitrobentsyyli- (IRS,5S,6S)-2-fenyylltlo-6-£* (1R)-1-t-butyylidimetyylieilyloksietyyli J7-l-metyyli-l-karbapen-2-eemi-3-karboksylaattia.
IR-spektri puhdasCm”1: 1780,1705,1605,1520 25 max UV-spektri Et0Hnm: 263, 323 max 30 NMR-spektri (60 MHz, CDCl^) & ppm: 0,85 (9H, eingletti); 0,92 (3H, dubletti, J-7,0 Hz); 1,21 (3H, dubletti, J-6,5 Hz); 35 2,95-4,40 (4H, multipletti); 5,20, 5,48 (2H, AB-kvartetti, J*14,0 Hz); 7,15-7,60 (5H, multipletti); 52 81 577 1 7,63, 8,20 (4H, A^, J-9,0 Hz).
(4) p-nitrobentsyyll-(lRS,5S,6S)-2-fenyylltlo-6-£'(lR)-l-hydroksi-e SyyliJ7-1-metyyli-1-karbapen-2-eemi-3-karboksylaatt1 5 300 jil etikkahappoa ja 2,1 ml tetrabutyyllammonlumfluoridln 1 M liuosta tetrahydrofuraanlssa lisättiin liuokseen, joka käsitti 298 mg £-nitro-bentsyyll-(lRS,5S,6S)-2-fenyylltio-6-4£* (lR)-l-t-butyylidimetyylisilyl-oksietyyli Jr-l-metyyll-l-karbapen-2-eemi-3-karboksylaattia 6,4 milli-10 litrassa tetrahydrofuraania, ja jota pidettiin 0-5°C:n lämpötilassa jää-vesi-seoksessa jäähdyttäen. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli, ja sitten 4 tunnin ajan öljyhauteessa 30°C:n lämpötilassa.
Sitten reaktioseoe laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin peräjälkeen natrlumkloridin kylläisellä vesiliuoksella, natriumbikarbonaatin 5 % 15 vesiliuoksella, ja jälleen natrlumkloridin kylläisellä vesiliuoksella.
Liuotin haihdutettiin tislaamalla, ja tuloksena oleva jäännös käsiteltiin kromatografisesti silikageeliä sisältävällä kolonnilla, käyttäen eluent-tina bentseenin ja etyyliasetaatin 3/1-seosta, jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin 57 mg vaaleankeltaisina kiteinä.
20 NMR-spektri (60 MHz, CDCl^) S ppm: 0,94, 0,96 (3H, dubletti, J-7,0 Hz); 1,30 (3H, dubletti, J-6,5 Hz); 25 2,91-4,48 (4H, multipletti); 5,06-5,70 (2H, multipletti); 7,12-7,64 (5H, multipletti); 7,65, 7,22 (4H, A^, J-9,0 Hz).
30 Valmistus 2 p-nltrobentsyyll-(IRS,5S,6S)-2-fenyylitio-6-ΖΓ(1R)-l-hydroksletyyll .7-1-metyyli-l-karbapen-2-eeml-3-karboksylaatti 35 (1) (3S,4S)-3-ZT(lR)-l-hydroksietyylij7-4-Zr(lRS)-l-(fenyylitio-karbonyyli)etyyli _7~2-atsetidinoni ii 53 8 1 5 7 7 1 1,3 ml booritrifluoridin eteraattla lisättiin liuokseen, joka käsitti 1,37 g (3S,4S)-3-ZT(lR)-l-'t-butyylidiinetyylisilyloksietyyli_7-4-£‘(1RS)-l-(fenyylitiokarbonyyli)etyyli_7-2-atsetidinonia 33 mlllilitrassa aseto-nitriiliä, ja jota pidettiin kylmänä jää-vesi-seoksessa, ja saatua seosta 5 sekoitettiin 15 minuuttia 0-5°C:n lämpötilassa. Reaktloseokseen lisättiin 2,94 g natriumbikarbonaattia, sitten siihen lisättiin natriumkloridin kylläistä vesiliuosta, ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin natriumkloridin kylläisellä vesiliuoksella, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla, jol-10 loin saatiin 0,95 g (3S,4S)-3-Z" (lR)-l-hydroks ie tyyli 3-b-C (1RS)-1-fenyylitiokarbonyyli)etyyliJ7“2-atsetidinonia, jota käytettiin seuraa-vessa reaktiossa.
(2) (3S,4S)-3-£~ (lR)-l-trlmetyylisllyloksietyyli J-4-£~ (lRS)-l-(fenyyli-15 tiokarbonyyli)etyyli JT-2-atsetldinoni 1,33 ml trimetyyli8ilyylikloridla ja 1,46 ml trietyyliamllnla lisättiin liuokseen, joka sisälsi 0,95 g (3S,4S)-3-£"(lR)-l-hydroksietyyliJ7-4~ C (1RS)-l-(fenyylitiokarbonyyli)etyyli,7-2-atsetidinonia 30 millilit-20 rassa metyleenikloridia, ja jota pidettiin 0-5°C:n lämpötilassa jää-vesi-eeoksella, ja seosta sekoitettiin tässä samassa lämpötilassa noin 30 minuuttia. Sitten siihen lisättiin 10 g silikageeliä, ja seosta sekoitettiin noin 5 tuntia. Reaktioseos käsiteltiin kromatografisesti silikageeliä sisältävällä kolonnilla, ja fraktio, joka eluoitui sykloheksaanln 25 ja etyyliasetaatin 4/1-seoksella, jatkokäsiteltiin, jolloin saatiin 0,914 g (3£,4£)-3-£“(lR)-l-trimetyylisilyloksietyyliJ^-4-^’(lR)-l-(fenyylitiokarbonyyli)etyylij7“2-atsetidinonia öljynä.
NMR-spektri (60 MHz, CDCl^) S ppm: 30 0,11 (9H, slngletti); 1,14-1,39 (6H, multipletti); 2,64-4,32 (4H, multipletti); 5,97 (1H, leveä slngletti); 35 7,34 (5H, slngletti).
5* 81577 1 (3) p-nitrobentsyyli-URS^StSS^Z-fenyylltlo-S-^' (IR-l-hydroksietyyli J- l-metyyli-l-karbapen-2-eemi-3~karbok8ylaatti
Liuos, joka sisälsi 0,71 ml trletyyliamilnia ja 1,1 g £-nitrobentsyyli-5 oksioksalyyliklorldia 10 millilitrassa metyleenikloridia, lisättiin liuokseen, joka käsitti 0,9 g (3S,4S)-3-/T(IR)-l-trimetyylisilyloksi-etyyli_7-4-/T(lRS)-l-(fenyylitiokarbonyyli)etyyli_7-2-atsetidinonia 10 millilitrassa metyleenikloridia, ja joka oli jäähdytetty noin -30°C:n lämpötilaan, ja seosta sekoitettiin 35 minuuttia tässä samassa lämpö-10 tilassa. Reaktioseos jatkokäsiteltiin ja puhdistettiin valmistuksessa 1(3) esitetyllä tavalla, jolloin saatiin (3£!,4i>)“3-£"(lR)-l-trimetyyli-silyloksietyyliJ-b-C(1RS)-l-(fenyylitlokarbonyyli)etyyliJ-l-(p-nitro-bentsyylioksioksalyyli)-2-atsetidinonia öljynä.
15 Tämä öljy liuotettiin 100 mlllilltraan tolueenia ja saatu liuos sekoitettiin 2,6 millllltraan trietyylifosfUttia. Tuloksena olevaa seosta kuumennettiin 140°C:n lämpötilassa noin 12 tuntia typpl-llmakehässä.
Liuotin ja ylimäärä trietyylifosfilttia tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin 14 mlllilltraan tetrahydrofuraanin ja 20 veden 4/1-seosta, siihen sekoitettiin 70 mg pyridinium-£-tolueeni- sulfonaattia, ja seoksen annettiin seistä 1 tunnin huoneen lämpötilassa. Siihen lisättiin natriumkloridin kylläistä vesiliuosta, ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla, ja liuotin poistettiin tislaamalla. Jäännös käsiteltiin 25 kromatografiseeti silikageelillä, valmistuksessa 1(4) esitetystl, jolloin saatiin 382 mg otsikon mukaista tuotetta, jolla saatiin sama NMR-spektrl ja samat tulokset ohutkerroskromatografiässä kuin valmistuksessa 1(4) saadulla tuotteellakin.
30 Valmistus 3 p-nitrobentsyyll-(IRS,5S,6S)-2-fenyyllsulflnyyli-6-ΖΓ(lR)-l-hydroksl-etyyll,7-l-metyyli-l-karbapen-2-eemi-3-karbok8ylaatti 35 19 ml natriumbikarbonaatin kylläistä vesiliuosta ja liuos, joka sisältää 350 mg 3-klooriperbentsoehappoa 10 millilitrassa metyleenikloridia, lisättiin liuokseen, joka käsitti 360 mg p-nltrobentsyyli-(IRS,5S,6S)-2-fenyyli- 55 8 1 5 7 7 1 tio-6-£· (lR)-l-hydroksietyyli-7-l-metyyli-l-karbapen-2-eenl-3-karboksy- laattla 19 millilitrassa metyleenikloridla, ja jota pidettiin 0-5°C:n lämpötilassa jää-vesl-seoksella jäähdyttäen, ja seosta sekoitettiin 35 minuuttia tässä samassa lämpötilassa. Sitten reaktloseos laimennettiin 5 metyleenlkloridillä ja pestiin natriumklorldln kylläisellä vesiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti silika-geellä sisältävällä kolonnilla, käyttäen eluenttina bentseenin ja etyyliasetaatin 1/8-eeosta, jolloin saatiin 200 mg otsikon mukaista yhdistettä.
10 NMR-spektri (60 MHz, CDCl^) S ppm: 0,80 (3H, dubletti, J-7,0 Hz); 1,32 (3H, dubletti, J-6,5 Hz); 15 2,92-4,60 (4H, multlpletti); 5,18-5,70 (2H, multlpletti); 7,24-7,80 (5H, multlpletti); 7,63, 8,21 (4H, A^, J-9,0 Hz).
20 Valmistus 4 (3R)-3-karbamoyyllokBlpyrrolidlnln hydrokloridi (1) (3R)-l-(t-butokslkarbonyyll)-3-karbamoyyllokslpyrrolidilnl 25
Liuos, joka käsitti 4,52 g trikloorlasetyyll-lsosyanaattla 8 millilitrassa metyleenikloridla, lisättiin jäissä kylmänä pidettyyn liuokseen, joka käsitti 3,75 g (3R)-l-(t-butoksikarbonyyli)-3-hydroksipyrrolidiinia 40 millilitrassa metyleenikloridla, ja saatua seosta sekoitettiin 30 30 minuuttia jäissä kylmänä pitäen. Sen jälkeen, kun reaktio oli kulunut täydellisesti loppuun, liuotin poistettiin reaktioseokeesta tislaamalla ja jäännös liuotettiin 100 mlllilitraan metanolia. Liuokseen sekoitettiin 35 g silikageeliä, ja sekoittamista jatkettiin 5 tuntia 30°C:n lämpötilassa, jonka jälkeen seos suodatettiin. Suodos halhdutet-35 tiin, jolloin saatiin 3,05 g (3R)-l-(t-butoksikarbonyyli)-3-karbamoyyli-okslpyrrolldilnia.
56 81 577 1 NMR-spektri (60 MHz, CDCl^) S ppm: 1,48 (9Η, singletti); 1,78-2,30 (2Η, multipletti); 5 3,15-3,76 (4Η, multipletti); 4,82 (2H, leveä singletti); 5,15 (1H, kvintetti, J«3,5 Hz).
(2) (3R)-3-karbamoyylioksipyrrolidilnin hydrokloridl 10 15 ml kloorivedyn 4 M liuosta etyyliasetaatissa lisättiin suspensioon, joka käsitti 3,00 g (3R)-l-(t-butoksikarbonyyli)-3-karbamoyylioksi-pyrrolidiinia 30 millilitrassa metyleenikloridia, ja tätä seosta sekoitettiin 30 minuuttia 30°C:n lämpötilassa. Sen jälkeen, kun reaktio oli 15 edennyt täydellisesti loppuun, saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja ne pestiin eetterillä, jolloin saatiin 1,78 g otsikon mukaista yhdistettä.
NMR-spektri (60 MHz, D2O) 6 ppm: 20 2,00-2,46 (2H, multipletti); 3,26-3,65 (4H, multipletti), 3,28 (1H, kvintetti, J-3,5 Hz).
25 Valmistus 5 4-hydroksi-iminopiperldllnin hydrokloridl 5,4 ml ammoniakin 28 % vesiliuosta lisättiin seokseen, joka sisälsi 3,0 g 30 4-piperidoni-hydrokloridin monohydraattla ja 1,63 g hydroksyyliamiinin hydroklorldla, ja saatua seosta sekoitettiin 2 tuntia 80-90°C:n lämpötilassa. Sen jälkeen, kun reaktio oli edennyt täydellisesti loppuun, liuotin poistettiin tislaamalla, ja kiteinen jäännös kiteytettiin uudestaan metanolista, jolloin saatiin 1,8 g otsikon mukaista yhdistettä.
35 Sulamispiste: >220°C.
11 1 NMR-spektri (60 MHz, D20) <5 ppm: 57 81577 2,42-2,98 (4H, multlpletti); 3,17-3,54 (4H, multlpletti).
5
Valmistus 6 4-metoksl-imlnoplperldllnl 10 53 ml vedetöntä pyrldlinlä lisättiin seokseen, joka käsitti 3,34 g 4-piperldoni-hydrokloridin monohydraattia ja 2,0 g o-metyylihydroksyyli-amiinln hydroklorldia, ja saatua seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktion päättymisen jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla, ja kiteinen jäännös pestiin etyyliasetaatilla ja otettiin talteen 15 suodattamalla. Kiteet pestiin netrlumblkarbonaatin kylläisellä vesi- liuoksella emäksiseen reaktioon saakka, jonka jälkeen ne uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla, jolloin saatiin 2,5 g otsikon mukaista yhdistettä.
20 NMR-spektri (60 MHz, CDCl^) S ppm: 1,72 (1H, singletti); 2,11-2,63 (4H, multlpletti); 25 2,75-3,06 (4H, multlpletti); 3,77 (3H, singletti).
Valmistus 7 30 3-metok8i-imlnopyrrolldlinln hydrokloridi (1) 1-(t-butoksikarbonyyli)-3-pyrrolidonl
Liuos, joka käsitti 3,4 ml dimetyyllsulfoksldla 10 mlllllltrassa metyleeni-35 kloridia, lisättiin liuokseen, joka käsitti 2,0 ml oksalyyllkloridia 50 millilltrassa metyleenikloridla, ja jota pidettiin -50...-60°C:n lämpötilassa, ja välittömästi tämän jälkeen tähän seokseen lisättiin noin 2 se 81577 1 minuutin aikana liuos» joka käsitti 3,47 g (3R)-l-(t-butoksikarbonyyli)- 3-hydroksipyrrolidiinia 20 mlllilitraesa metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin 15 minuuttia -50...-60°C:n lämpötilassa, jonka jälkeen siihen lisättiin 14 ml trietyyliamiinla. Seosta sekoitettiin edelleen tässä 5 samassa lämpötilassa 5 minuuttia, ja sekoittamista jatkettiin sinä aikana, kun seoksen lämpötilan annettiin kohota ympäristön lämpötilaan. Reak-tioseos sekoitettiin 100 mlllllltraan vettä, ja se uutettiin metyleeni-kloridilla. Orgaaninen uute pestiin natrlumkloridln kylläisellä vesi-liuoksella, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin 10 poistettiin tislaamalla, ja jäännös käsiteltiin kromatograflsesti silika-geellkolonnilla, käyttäen eluoimiseen bentseenln ja etyyliasetaatin 2/1-seoeta, jolloin saatiin 3,61 g l-(t-butoksikarbonyyli)-3-pyrrolidonia öljynä.
15 NMR-spektri (69 MHz, CDCl^) S ρροί 1,48 (9H, slngletti); 2,55 (2H, trlpletti, J-7,0 Hz); 3,72 (1H, singletti); 20 3,74 (2H, trlpletti, J-7,0 Hz).
(2) l-(t-butok8lkarbonyyli)-3-metoksi-lminopyrrolidlini 27 ml vedetöntä pyridilniä lisättiin seokseen, joka käsitti 2,0 g l-(t-25 butoksikarbonyyli)-3-pyrrolidonia ja 992 mg o-metyylihydroksyyliamiinin hydrokloridia, ja seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktion päättymisen jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla, ja jäännökseen lisättiin niin paljon natriumbikarbonaatin kylläistä vesiliuosta, että jäännös saatiin emäksiseksi. Seos uutettiin kloroformilla, ja uute 30 kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös käsiteltiin kromatograflsesti silikageelillä, käyttäen eluenttina bentseenln ja etyyliasetaatin 3/1-seosta, jolloin saatiin 2,3 g l-(t-butoksi-karbonyyli)-3-metoksi-iminopyrrolidiinia, joka oli syn- ja anti-isomeerien seos.
IS-spektri V* ^u^aScm 1700 max
II
35 "I NMR-spektri (60 MHz, CDCl^) b ppm: 59 81 577 1,47 (9H, singletti); 2,64 (2H, triplettl, J-7,0 Hz); 5 3,53 (2H, triplettl, J-7,0 Hz); 3,82 (3H, elngletti); 4,00 (2H, elngletti).
(3) 3-metokei-iminopyrrolldilnin hydrokloridi 10 7 ml kloorivedyn 3 M liuosta etyyliasetaatissa lisättiin 2,3 grammaan jäissä kylmänä pidettyä l-(t-butoksikarbonyyli)-3-metoksi-iminopyrroli-dllnla, ja seosta sekoitettiin noin 40°C:n lämpötilassa tunnin ajan. Reaktion päättymisen jälkeen liuotin poistettiin haihduttamalla reaktio-15 seoksesta, ja jäännökseen lisättiin eetteriä. Muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, ja ne pestiin eetterillä, jolloin saatiin 1,5 g otsikon mukaista yhdistettä.
NMR-spektri (60 MHz, D2O) £ ppm: 20 2,84 (2H, triplettl, J-7,0 Hz); 2,59 (2H, triplettl, J-7,0 Hz); 3,87 (3H, singletti); 4,05 (1H, leveä singletti).
25
Valmistus 8 3-hydroksl-iminopyrrolldilnin hydrokloridi 30 (1) l-(t-butok8lkarbonyyli)-3-hydroksi-lmlnopyrrolldlinl 1,87 g hydroksyyliamiinin hydroklorldla ja 3,3 ml pyridiiniä lisättiin liuokseen, joka käsitti 2,0 g l-(t-butoksikarbonyyli)-3-pyrrolidonia 9 millilltrassa etanolia, ja seosta palautusjäähdytettiln 2 tuntia. Sit-35 ten liuotin poistettiin reaktloseoksesta tislaamalla, jäännökseen lisättiin natriumbikarbonaatin kylläistä vesiliuosta, ja se uutettiin kloroformilla. Kloroformiuute kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja 60 8 1 5 7 7 1 liuotin poistettiin tislaamalla. Jäännös käsiteltiin kromatograflsesti silikageellä sisältävällä kolonnilla· käyttäen eluenttina bentseenln ja etyyliasetaatin 2/1-seoeta eluenttina» jolloin saatiin 1,482 g l-(t-butoksikarbonyyli)-3-hydroksi-iminopyrrolidiinia, joka on syn- ja anti-5 isomeerien seos.
NMR-spektri (60 MHz, DMSO-d,):
O
1,42 (9H, singletti); 10 2,28-3,95 (6H, multipletti); 3,28 (1H, singletti).
(2) 3-hydroksi-lminopyrrolldilnin hydrokloridi 15 5 ml kloorivedyn 3 M liuosta etyyliasetaatissa lisättiin 1,4 grammaan jäissä kylmänä pidettyä l-(t-butoksikarbonyyli)-3-hydroksi-iminopyrroli-diinia, ja tätä seosta sekoitettiin noin 40°C:n lämpötilassa 1 tunnin ajan. Reaktion päättymisen jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla, ja jäännökseen lisättiin eetteriä. Erottuneet kiteet otettiin talteen suo-20 dattamalla ja ne pestiin eetterillä, jolloin saatiin 950 mg otsikon mukaista yhdistettä.
NMR-spektri (60 MHz, D£0) S ppm: 25 2,36-4,02 (6H, multipletti).
Valmistukset 9 & 10
Seuraavat välituotteet valmistettiin valmistuksessa 4 esitetyllä mene-30 telmällä, mutta käyttäen, vastaavasti, l-(t-butokeikarbonyyli)-4-hydroksi-piperidiinlä tai l-(t-butoksikarbonyyll)-(3RS)-3-hydroksiplperidiiniä lähtöaineena
Valmistus 9 (1) l-(t-butoksikarbonyyli)-4-karbamoyyliok8ipiperldilnl
II
35 61 81577 1 NMR-spektri (60 MHz, CDCl^) 8 ppm: 1,16-2,10 (4H, multipletti); 1,47 (9H, singletti); 5 4,41-5,28 (3H, multipletti).
(2) 4-karbamoyylioksiplperidiinin hydrokloridi NMR-spektri (60 MHz, D2O) $ ppm: 10 1,53-2,22 (4H, multipletti); 2,91-3,56 (4H, multipletti); 4,61-5,03 (1H, multipletti).
15 Valmistus 10 (1) l-(t-butoksikarbonyyli)-(3RS)-3-karbamoyylloksipiperldiinl NMR-spektri (60 MHz, CDCl^) $ ppm: 20 1,06-2,13 (4H, multipletti); 2,87-3,73 (4H, multipletti); 4,38-4,94 (1H, multipletti), 5,13 (2H, leveä singletti).
25 (2) (3RS)-3-karbamoyyllokslpiperidlinin hydrokloridi NMR-spektri (60 MHz, D2O) $ ppm: 30 1,41-2,25 (4H, multipletti); 2,76-3,63 (4H, multipletti); 4,65-5,12 (1H, multipletti).
Valmistus 11 35 (2S,4R)-2-karbamoyyli-4-hydrok8lpyrrolidlinln hydrokloridi 62 8 1 5 7 7 1 (1) (2S,4R)-l-(t-butoksikarbonyyli)-2-karbamoyyll-4-hydroksipyrrolldiini
Liuos, joka käsittää 4,98 ml etyyllkloroformaattia 50 mlllllitrassa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisättiin -30°C:n lämpötilassa pitäen 5 liuokseen, joka käsitti 11,0 g l-(t-butoksikarbonyyli)-(2S,4R)-4-hydroksi-2-pyrrolidiinikarboksyylihappoa ja 7,25 ml trietyyliamiinia 160 milli-litrassa vedetöntä tetrahydrofuraania, ja seosta sekoitettiin tässä samassa lämpötilassa tunnin ajan. Sitten siihen lisättiin 50 ml ammoniakin väkevää vesiliuosta samassa lämpötilassa, ja seoksen annettiin seisoa, 10 kunnes sen lämpötila oli kohonnut huoneen lämpötilaan. Reaktioseosta sekoitettiin tunnin ajan, ja sitten se väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Saatuun tiivisteeseen lisättiin natriumklorldln kylläistä vesiliuosta, jonka jälkeen seos uutettiin kolmasti etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja sitten se haihdu-15 tettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 7,70 g (2S»4R))-l-(t-butoksikarbonyyli)-2-karbamoyyll-4-hydroksipyrrolidiinia.
NMR-spektri (60 MHz, DMSO-d^) £ ppm: 20 1,38 (9H, singletti); 1,65-2,24 (2H, multipletti); 3,00-3,66 ()2H, multipletti); 3,76-4,49 (3H, multipletti); 6,78 (1H, leveä singletti); 25 7,23 (1H, leveä singletti).
(2) (2S,4R)-2-karbamoyyli-4-hydrok8lpyrrolidllnin hydrokloridi 4,50 g edellä valheessa (1) saatua tuotetta suspendoitlln 45 mlllilitraan 30 etyyliasetaattia, jonka jälkeen tähän seokseen lisättiin jäissä kylmänä pitäen 14,9 ml kloorivedyn 4,84 M liuosta etyyliasetaatissa. Seosta sekoitettiin 25-30°C:n lämpötilassa 30 minuuttia, jonka jälkeen reaktioseos jatkokäsiteltiin valmistuksessa 4(2) esitetyllä tavalla, jolloin saatiin 3,21 g otsikon mukaista yhdistettä.
35 1 NMR-spektri (60 MHz, DMSO-dfi) S ppm: 63 81 577 1,57-2,60 (2H, multipletti); 2,75-3,70 (2H, multipletti); 5 3,91-4,70 (2H, multipletti); 4,84 (1H, leveä singletti); 7,61 (1H, leveä singletti); 8,16 (1H, leveä singletti).
10 Valmistus 12
Seuraavat välituotteet valmistettiin valmistuksessa 4 esitetyllä menetelmällä, mutta käyttäen lähtöaineena (2S,4R)-l-(t-butoksikarbonyyli)-2-karbamoyyli-4-hydroksipyrrolidiinia.
15 (1) (2S,4R)-l-(t-butoksikarbonyyll)-2-karbamoyyll-4-karbamoyylioksi-pyrrolIdiini NMR-spektri (60 MHz, DMSO-d^) S ppm: 20 1,43 (9H, singletti); 1,91-2,50 (2H, multipletti); 3,12-3,70 (2H, multipletti); 3,96-4,43 (1H, multipletti); 25 4,80-5,29 (1H, singletti); 6,34 (1H, leveä singletti); 6,80 (1H, leveä singletti); 7,31 (1H, leveä singletti); 8,10 (1H, leveä singletti).
30 (2) (2S,4R)-2-karbamoyyll-4-karbamoyyliokslpyrrolldlinl NMR-spektri (69 MHz, DMSO-dg) £ ppm: 35 1,73-2,82 (2H, multipletti); 2,86-3,98 (2H, multipletti); 4,00-4,58 (1H, multipletti); 64 8 1 5 7 7 1 4,82-5,31 (1H, multipletti); 6,61 (2H, leveä singletti); 7,67 (1H, leveä singletti); 8,22 (1H, leveä singletti).
5
Valmistus 13
Seuraavat välituotteet valmistettiin valmistuksessa 11 esitetyllä menetelmällä, mutta käyttäen lähtöaineena l-(t-butoksikarbonyyli)-L-proliinia.
10 (1) (2S)-l-(t-butoksIkarbonyy11)-2-karbamoyy1ipyrrolidlini NMR-spektri (60 MHz, CDCl^) S ppm: 15 1,47 (9H, singletti); 1,65-2,49 (4H, multipletti); 3,17-3,69 (2H, multipletti); 4,03-4,48 (1H, multipletti); 5,40-6,80 (2H, multipletti).
20 (2) (2S)-2-karbamoyylipyrrolldllnln hydroklorldl
NMR-spektri (60 MHz, D£0) S PP®J
25 1,83-2,80 (4H, multipletti); 3,22-3,68 (2H, multipletti); 4,19-4,62 (1H, multipletti).
Valmistus 14 30 1- metyyll-2-oksopiperatsilnln hydroklorldl (1) l-metyyli-2-okso-4-t-butokslkarbonyyliplperatsiinl 35 8 g 4-t-butoksikarbonyyli-2-oksopiperatsiinia (valmistettu edeltäkäsin 2- okso-plperatsiinista ja dl-t-butyylidikarbonaatista) liuotettiin 80 millilitraan dimetyyliformamldia. 1,92 g natriumhydridiä (55 Z paraf- « 81577 ^ fiinissä) lisättiin tähän liuokseen, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Sitten siihen lisättiin liuos, joka käsitti 6,8 g metyylijodidia 20 mil1111traasa dlmetyyliformamidla, ja tuloksena olevaa seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Sitten reaktio-5 seos kaadettiin natrlumklorldln kylläiseen vesiliuokseen, ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä, käyttäen eluenttina etyyliasetaattia, jolloin saatiin 3,0 g l-metyyli-2-okso-4-t-butoksikarbonyyli-10 plperatsiinia värittömänä öljynä.
NMR-spektri (60 MHz, CDCl^) g ppm: 1,46 (9H, singletti); 15 3,00 (3H, singletti); 3,20-3,80 (4H, multipletti); 4,05 (2H, singletti).
(2) l-metyyll-2-oksopiperatslinln hydroklorldi 20 14 ml kloorivedyn 3 M liuosta etyyliasetaatissa lisättiin 3,0 grammaan edellä valheessa (1) saatua tuotetta, ja tätä seosta sekoitettiin 35°C:n lämpötilassa tunnin ajan. Reaktioeeokseen lisättiin dletyylleetteriä, ja saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin dietyylieette-25 rillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,1 g otsikon mukaista tuotetta.
NMR-spektri (60 MHz, D^O) S ppm: 2,91 (3H, singletti); 30 3,53 (4H, singletti); 3,82 (2H, singletti).
35

Claims (4)

  1. 66 8 1 5 7 7 Ί Patenttivaatimus Menetelmä kaavan (I) mukaisten lääkeaineina käyttökelpoisten 2-(2-subs-t i tuo i tu- 2-iminoe tyy1i t Lo) - 6 - (1 -hydroks ietyy1i)-1-karbapen- 2 -eemi - 3 -5 karboksyylihappojen valmistamiseksi NH OH X 11 I 1 J-ch2-c-y 10 γηΛ—(I) ch3 f J—H-
  2. 0 COOH 15 missä X tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää; ja Y tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava p2 20 /-f . -O"·1"1 25 missä Z tarkoittaa happiatomia tai kahta vetyatomia; R1 tarkoittaa vetyatomia tai C^-alkyyliryhmää, R2 tarkoittaa vetyatomia tai hydroksiryhmää, ja R3 tarkoittaa karbamoyyliryhmää; 30 tai R2 tarkoittaa karbamoyylioksiryhmää ja R3 tarkoittaa vetyatomia tai karbamoyyliryhmää; R* tarkoittaa vetyatomia tai C1.*-alkyyliryhmää; ja ryhmä
  3. 35 -Q tarkoittaa 1-pyrrolidinyyli- tai 1-piperidinyyliryhmää; 67 8 1 5 7 7 1 tai näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen tai estereiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että tässä menetelmässä 5 (a) yhdisteen, jolla on kaava OH x
  4. 0 C02r9 O 15 (missä X on edellä esitetyn määritelmän mukainen, R tarkoittaa fenyylisulfonyyliryhmää tai difenyylifosfonyyliryhmää tai ryhmää, jolla on kaava 0 20 t -SR11 11 9 (missä R on fenyyli ja R tarkoittaa p-nitrobentsyylisuojaryhmää tai vastaavanlaista sinänsä tunnettua suojaryhmää, annetaan reagoida 25 kaavan (IV) NH II HS-CH2-C-Y (IV) 30 (missä Y on edellä esitetyn määritelmän mukainen), mukaisen merkaptaanin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava 35 68 81 577 OH X {jH 0^hJ^C02r9 (V) 1G 9 (missä R ,X ja Y ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaiset); 9 15 jonka jälkeen karboksia suojaava ryhmä R poistetaan valinnaisesti mainitusta kaavan (V) mukaisesta yhdisteestä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste. 20 25 30 35 69 81577
FI861763A 1985-04-27 1986-04-25 Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 2-(2-substituerad-2-iminoetyltio)-6-(1-hydroxietyl)- 1-karbapen -2-em-3-karboxylsyror. FI81577C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP9198885 1985-04-27
JP9198885 1985-04-27

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI861763A0 FI861763A0 (fi) 1986-04-25
FI861763A FI861763A (fi) 1986-10-28
FI81577B true FI81577B (fi) 1990-07-31
FI81577C FI81577C (fi) 1990-11-12

Family

ID=14041841

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI861763A FI81577C (fi) 1985-04-27 1986-04-25 Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 2-(2-substituerad-2-iminoetyltio)-6-(1-hydroxietyl)- 1-karbapen -2-em-3-karboxylsyror.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4771046A (fi)
EP (1) EP0202048B1 (fi)
JP (1) JPH0710868B2 (fi)
KR (1) KR920010076B1 (fi)
AT (1) ATE69053T1 (fi)
AU (1) AU583113B2 (fi)
CA (1) CA1305709C (fi)
DE (1) DE3682225D1 (fi)
DK (1) DK189686A (fi)
ES (1) ES8800952A1 (fi)
FI (1) FI81577C (fi)
HU (1) HU194882B (fi)
IE (1) IE58892B1 (fi)
NO (1) NO163452C (fi)
NZ (1) NZ215957A (fi)
PH (1) PH22555A (fi)
ZA (1) ZA863109B (fi)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0759581B2 (ja) * 1986-09-05 1995-06-28 日本レダリ−株式会社 （１ｒ）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸誘導体
JPS6425780A (en) * 1987-04-28 1989-01-27 Sankyo Co 1-methylcarbapenem derivative
NZ237191A (en) * 1990-02-23 1992-12-23 Sankyo Co 2-((substituted amide) substituted heterocyclylthio) carbpen-2-em derivatives and pharmaceutical compositions
US5712267A (en) * 1991-06-04 1998-01-27 Sankyo Company,. Limited Carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics
AU691971B2 (en) 1994-09-16 1998-05-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel carbapenem derivative
CA2199855A1 (en) * 1994-09-16 1996-03-21 Ryosuke Ushijima Novel carbapenem derivative
US5932048A (en) * 1995-04-06 1999-08-03 Komatsu Electronic Metals Co., Ltd. Method of fabricating direct-bonded semiconductor wafers
US20070234661A1 (en) * 2005-01-28 2007-10-11 Ed Vaes Multi piece curved moldings

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK165280A (da) * 1979-04-19 1980-10-20 Merck & Co Inc Fremgangsmaade til fremstilling af 2- og 6-substituerede 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylsyrer og mellemprodukter til brug ved udoevelse af fremgangsmaaden
PT73791B (en) * 1980-10-17 1983-10-14 Merck & Co Inc Process for preparing 2-carbamimidoyl-6-substituted-1- -carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
EP0060612A1 (en) * 1981-02-04 1982-09-22 Beecham Group Plc Process for the preparation of azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ene derivatives
ES514240A0 (es) * 1981-08-03 1984-04-16 Merck & Co Inc Un procedimiento para la prepracion de nuevos derivados de acidos 2-carbamimidoil-1-,carbadestiapen-2-en-3-carboxilados.
JPS60178888A (ja) * 1984-02-22 1985-09-12 Sankyo Co Ltd ペネムまたはカルバペネム誘導体およびその製法

Also Published As

Publication number Publication date
KR860008178A (ko) 1986-11-12
HUT40661A (en) 1987-01-28
JPS6230781A (ja) 1987-02-09
NO163452C (no) 1990-05-30
DE3682225D1 (de) 1991-12-05
CA1305709C (en) 1992-07-28
KR920010076B1 (ko) 1992-11-13
ATE69053T1 (de) 1991-11-15
EP0202048A1 (en) 1986-11-20
US4771046A (en) 1988-09-13
AU5671086A (en) 1986-10-30
FI861763A0 (fi) 1986-04-25
ES8800952A1 (es) 1987-12-01
NZ215957A (en) 1988-04-29
ZA863109B (en) 1986-12-30
ES554474A0 (es) 1987-12-01
JPH0710868B2 (ja) 1995-02-08
NO861630L (no) 1986-10-28
IE861106L (en) 1986-10-27
IE58892B1 (en) 1993-12-01
NO163452B (no) 1990-02-19
HU194882B (en) 1988-03-28
DK189686A (da) 1986-10-28
FI861763A (fi) 1986-10-28
PH22555A (en) 1988-10-17
DK189686D0 (da) 1986-04-24
AU583113B2 (en) 1989-04-20
EP0202048B1 (en) 1991-10-30
FI81577C (fi) 1990-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0182213B1 (en) Carbapenem compounds and production thereof
EP0072710B1 (en) Carbapenem derivatives, their preparation and compositions containing them
FI83419B (fi) Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 1,2,6-substituerad karbapen-2-em-3-karboxylsyra.
KR0133071B1 (ko) 2-(헤테로시클릴티오)카르바페넴 유도체, 그의 제조방법 및 항생제로서의 그의 용도
FI81577B (fi) Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 2-(2-substituerad-2-iminoetyltio)-6-(1-hydroxietyl)- 1-karbapen -2-em-3-karboxylsyror.
CA1283659C (en) Carbapenem antibiotics
FI81576C (fi) Foerfarande foer framstaellning av derivat av 6-(1-hydroxietyl)-2-(1,2-disubstituerade-4-pyrrolidinyltio)-2- karbapenem-3-karboxylsyra, vilka aer anvaendbara som laekemedel.
EP0449191B1 (en) 2-(Substituted pyrrolidinylthio)carbapenem derivatives
RU2162088C2 (ru) 1-метилкарбапенем или его фармакологически приемлемые соли, композиция, способ предупреждения или лечения бактериальных инфекций
AU651505B2 (en) Aminoalkylpyrrolidinylthiocarbapenem derivatives
EP0017970A1 (en) Novel beta-lactam derivatives and process for production thereof
US5079357A (en) Derivatives of penem
US5373002A (en) 2-(substituted pyrrolidinylthio) carbapenem derivatives
JPH08134075A (ja) 新規なカルバペネム誘導体
JP2910356B2 (ja) ２−（置換ピロリジニルチオ）カルバペネム誘導体
JPH04321688A (ja) ２−（置換ピロリジニルチオ）カルバペネム誘導体
JP2003026679A (ja) 新規カルバペネム誘導体
WO1997033888A1 (en) Carbapenem compounds, their production and use

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: SANKYO COMPANY LIMITED