CN106497989A - 一种由青霉素钾制备阿莫西林和苯乙酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明及一种由青霉素钾制备阿莫西林和苯乙酸的方法，属于制药技术领域。本发明所述方法，青霉素钾在青霉素酰化酶的作用下裂解为6‑APA和苯乙酸，将该裂解液用二氯甲烷萃取，使得6‑APA与苯乙酸分离。萃取水相加入氨水，将料液pH调为中性，脱除二氯甲烷，所得的料液进行纳滤浓缩，浓缩液与D‑对羟基苯甘氨酸甲酯在阿莫西林合成酶的作用下合成阿莫西林。裂解液萃取所得的二氯甲烷相碱化，得到苯乙酸钠水溶液，苯乙酸钠水溶液经过氧化、脱色、结晶、抽滤、洗涤和干燥得到苯乙酸。裂解液中有色杂质较少，阿莫西林收率高、产品质量好，同时回收产品质量合格的苯乙酸，易于在生产上得到应用。

Description

一种由青霉素钾制备阿莫西林和苯乙酸的方法
技术领域
本发明涉及一种制备阿莫西林和苯乙酸的方法，尤其涉及一种由青霉素钾制备阿莫西林和苯乙酸的方法，属于制药技术领域。
背景技术
阿莫西林的合成方法有化学法和酶法。由于化学法使用大量的有毒物质且反应条件比较苛刻，现已被反应条件温和及水相反应的酶法所替代。酶法合成阿莫西林的工艺过程为：6-APA和D-对羟基苯甘氨酸甲酯在青霉素G酰化酶的作用下合成阿莫西林，得到的阿莫西林粗品经过酸化、结晶、洗涤和干燥得到阿莫西林。青霉素钾在裂解酶的作用下得到含有6-APA和苯乙酸的裂解液，裂解液经过萃取、结晶、洗涤和干燥得到6-APA干粉。该6-APA干粉用碱溶解后用于阿莫西林的合成，可以用裂解液经萃取后得到的6-APA酸性溶解液用于阿莫西林的合成，即直通法合成阿莫西林。
中国专利(申请号：201410348904.3)报道了一种直通法合成阿莫西林的工艺，脱酯液经裂解后得到裂解液，裂解液经过纳滤浓缩以提高6-APA的浓度，得到的纳滤浓缩液用丁醇和醋酸正丁酯的混合物进行萃取，水相用大孔树脂处理，使得苯乙酸的浓度低于100ppm，然后用该水相与D-对羟基苯甘氨酸甲酯在合成酶的作用下合成阿莫西林。由青霉素脱酯液到阿莫西林的总收率为79.2％。该专利中还考察了合成阿莫西林过程中苯乙酸浓度对6-APA转化率的影响。当苯乙酸的浓度大于125ppm，将显著抑制青霉素G酰化酶的活性，降低6-APA的转化率。中国专利(申请号：201510641504.6)报道了全水相直通制备阿莫西林或氨苄西林的方法。本发明中采用固定化青霉素G酰化酶(PGA-6)对青霉素G提取液进行裂解，底物浓度为18-25％，得到了高浓度的6-APA溶液，有利于后续阿莫西林的合成。得到的裂解液经过酸化，使得苯乙酸和6-APA得以分离。将含有6-APA的水相用F-Z-001大孔吸附树脂处理，进一步去除该水相中的苯乙酸，减少了苯乙酸对青霉素酰化酶的抑制作用。该方法全过程为水相反应，从青霉素G提取液到阿莫西林的总收率为81-83％。
直通法合成阿莫西林存在的问题有：(1)裂解液经萃取后得到的6-APA溶解液中存在苯乙酸残留，苯乙酸对阿莫西林合成酶存在抑制作用。(2)在用酶法制备6-APA的过程中，现有的固定化青霉素酰化酶适应的底物浓度低，导致裂解液中6-APA浓度低，最终使得萃取得到的水相中6-APA浓度低，不利于后续阿莫西林合成收率的提高。(3)由滤液经过直通工艺制备6-APA，所得的萃取水相中含有一定量的有色杂质，会对后续所合成的阿莫西林的产品质量产生影响。
发明内容
为克服现有技术之缺陷，本发明提供一种由青霉素钾制备阿莫西林和苯乙酸的方法，该方法具有产品质量高、易于产业化等优点。
本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。
一种由青霉素钾制备阿莫西林和苯乙酸的方法，包括如下步骤：
(1)青霉素钾裂解
称取9kg青霉素钾，加入一定量的纯化水，使得青霉素钾的浓度为7-12％，然后加入一定量的青霉素G酰化酶，酶活为150-160u/g，加酶量为0.11Mu/十亿青霉素效价；开启搅拌，向料液中加入2.5-3.5mol/L氨水，控制料液的pH为7.80-8.50，控制反应温度为27-35℃；在不加氨水的条件下，料液的pH在5-10min内保持不变，停止反应，将料液与青霉素G酰化酶分离，得到裂解液；
(2)萃取
将步骤(1)所得裂解液进行降温，当温度降至2-10℃，向裂解液中加入二氯甲烷，二氯甲烷的温度低于5℃，二氯甲烷的加入体积量为裂解液体积的1/3-1/2，搅拌条件下，加入质量浓度为20-30％盐酸，调节料液的pH为0.8-1.5，搅拌5min，静止分相，分出二氯甲烷相，该二氯甲烷相用于回收苯乙酸；对所得水相中加入二氯甲烷，二氯甲烷的温度低于5℃，二氯甲烷的加入体积量为裂解液体积的1/3-1/2，进行二次萃取和三次萃取，最终得到含有6-APA的萃取水相，并合并二氯甲烷相；
(3)制备阿莫西林
(3-a)碱化
向步骤(2)所得萃取水相中加入质量浓度为10-20％氨水，调节料液的pH为6.5-7.5；
(3-b)脱溶媒
在室温条件下，减压脱除步骤(3-a)所得碱化萃取水相中残留的二氯甲烷，真空度≥0.085MPa，脱除15-30min；
(3-c)纳滤浓缩
将步骤(3-b)所得的脱溶媒6-APA溶液进行纳滤浓缩，进膜压力≤3.0MPa，料液温度为5-20℃，浓缩倍数为2.0-2.5倍，纳滤膜的截留分子量为200，得6-APA纳滤浓缩液，备用；
(3-d)酶合成
取1L步骤(3-c)所得6-APA纳滤浓缩液，向其中加入一定量的D-对羟基苯甘氨酸甲酯，所加D-对羟基苯甘氨酸甲酯与6-APA的摩尔比为1.02；将该混合物投入到装有阿莫西林合成酶的反应罐中，反应罐投入阿莫西林合成酶的重量为6-APA重量的1.0-1.8倍；开启搅拌，控制料液温度为15-21℃，用质量浓度为6-10％氨水和质量浓度为10-20％盐酸控制料液的pH为6.10-6.40，反应过程中检测料液中6-APA的浓度，当6-APA的浓度低于1.0g/L时，停止反应，将料液与酶进行分离，得到阿莫西林粗品；
(3-e)酸化溶解
在搅拌下，向阿莫西林粗品中加入质量浓度为20-30％盐酸，使阿莫西林完全溶解，料液pH为0.8-1.2，过滤；
(3-f)结晶
在降温条件下，向阿莫西林溶解液中加入质量浓度为6-10％氨水，控制料液pH为4.8-5.2，在降温的条件下养晶90-120min；
(3-g)抽滤、洗涤和干燥
对阿莫西林结晶液进行抽滤，分别用纯化水和丙酮进行洗涤，然后将阿莫西林湿粉置于真空干燥箱中进行干燥，温度为40-60℃，真空度≥0.085MPa，干燥结束后，得到阿莫西林干粉；
(4)制备苯乙酸
(4-a)碱化
取1L步骤(2)所得二氯甲烷相，搅拌条件下加入质量浓度为7-15％氢氧化钠溶液，调节料液的pH为7.0-9.0，搅拌5min，静置分相，分出二氯甲烷，得到苯乙酸钠水溶液；
(4-b)氧化和脱色
向(4-a)所得的苯乙酸钠水溶液中加入一定量的质量浓度为30％双氧水，搅拌30-60min，然后加入一定量的活性炭，搅拌30-60min，抽滤，得到经氧化和脱色的苯乙酸钠水溶液；
(4-c)结晶
降温和搅拌下，向步骤(4-b)所得的经氧化和脱色的苯乙酸钠水溶液中加入浓硫酸，调节料液的pH为2.0，在降温条件下，养晶60-90min，得苯乙酸结晶液；
(4-d)抽滤、洗涤和干燥
对(4-c)所得苯乙酸结晶液进行抽滤，用冷水进行洗涤，将苯乙酸湿粉置于鼓风干燥箱中进行干燥，温度为45℃，干燥结束后，得到苯乙酸干粉。
上述由青霉素钾制备阿莫西林和苯乙酸的方法，所述步骤(1)中，裂解时青霉素钾的浓度为8-10％，裂解时控制料液的pH为8.0-8.2，控制料液的温度为28-32℃。
上述由青霉素钾制备阿莫西林和苯乙酸的方法，所述步骤(2)中，萃取过程中二氯甲烷的加入体积量为裂解液体积的1/2，萃取3次，所用盐酸浓度为30％。
上述由青霉素钾制备阿莫西林和苯乙酸的方法，所述步骤(3-a)中，碱化过程所用氨水浓度为20％，调节料液的pH为7.0-7.5。
上述由青霉素钾制备阿莫西林和苯乙酸的方法，所述步骤(3-c)中，料液温度控制在5-10℃。
上述由青霉素钾制备阿莫西林和苯乙酸的方法，所述步骤(3-d)中，在阿莫西林合成过程中，投入阿莫西林合成酶的重量为6-APA重量的1.5-1.8倍，反应温度为19-21℃，反应pH为6.20-6.40。
上述由青霉素钾制备阿莫西林和苯乙酸的方法，所述(4-a)中，二氯甲烷相中加入氢氧化钠溶液的浓度为7-8％，调节料液的pH为8.0-8.5。
上述由青霉素钾制备阿莫西林和苯乙酸的方法，所述(4-b)中，苯乙酸钠水溶液中30％双氧水的加入体积量为1-3％，活性炭的加入体积量为5-7‰。
本发明针对直通法合成阿莫西林萃取水相中苯乙酸残留高，抑制阿莫西林的合成，裂解液中的有色杂质对阿莫西林的产品质量产生影响及萃取水相中6-APA浓度低等问题，提供了一种阿莫西林收率高、产品质量好的直通工艺，同时回收产品质量合格的苯乙酸。用工业盐进行裂解，得到的裂解液中有色杂质较少，保证了阿莫西林的产品质量，同时也保证了回收苯乙酸的产品质量。选用二氯甲烷对裂解液进行萃取，进行多次萃取，降低萃取水相中苯乙酸的残留。同时由于二氯甲烷的沸点较低，可以在较低的温度下将其脱除，避免较高温度下6-APA的降解，同时避免溶媒残留对酶活的影响。低浓度的6-APA萃取液可以用纳滤膜进行浓缩，提高6-APA溶解液的浓度，以得到较高收率的阿莫西林。
与现有技术相比，本发明的优点在于：裂解液中有色杂质较少，阿莫西林收率高、产品质量好，同时回收产品质量合格的苯乙酸，易于在生产上得到应用。
附图说明
图1为由青霉素钾制备阿莫西林和苯乙酸的工艺流程。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明。
实施例1本发明所述由青霉素钾制备阿莫西林和苯乙酸的方法
(1)青霉素钾裂解
称取9kg青霉素钾，加入90L的纯化水，使得青霉素钾的浓度为10％，然后加入10.36kg青霉素G酰化酶，酶活为155u/g；开启搅拌，向料液中加入3mol/L氨水，控制料液的pH为8.1，控制反应温度为29℃；反应50min，停止反应，将料液与青霉素G酰化酶分离，得到裂解液114L，取样测定6-APA浓度为45.60g/L，苯乙酸浓度为28.41g/L，裂解收率为99.48％；
(2)萃取
将步骤(1)所得裂解液进行降温，当温度降至5℃，向裂解液中加入二氯甲烷57L，二氯甲烷的温度为5℃，搅拌条件下，加入质量浓度为30％盐酸，调节料液的pH为1.05，搅拌5min，静止分相，分出二氯甲烷相57L，该二氯甲烷相用于回收苯乙酸；对所得水相中加入二氯甲烷，进行二次和三次萃取，每次二氯甲烷的加量均为57L，二氯甲烷的温度为5℃，最终得到含有6-APA的萃取水相，并合并二氯甲烷相；
(3)制备阿莫西林
(3-a)碱化
向步骤(2)所得萃取水相中加入质量浓度为20％氨水，调节料液的pH为7.10；
(3-b)脱溶媒
在室温条件下，减压脱除步骤(3-a)所得碱化萃取水相中残留的二氯甲烷，真空度≥0.085MPa，脱除30min，得到料液体积为126L，取样测定6-APA浓度为40.84g/L，苯乙酸浓度为0.12g/L，从裂解液到脱溶媒后6-APA溶解液的收率为98.99％；
(3-c)纳滤浓缩
将步骤(3-b)所得的脱溶媒6-APA溶液进行纳滤浓缩，进膜压力≤3.0MPa，料液温度为8℃，浓缩倍数为2.0倍，纳滤膜的截留分子量为200，得6-APA纳滤浓缩液63.5L，备用，所得纳滤浓缩液中6-APA浓度为80.53g/L，纳滤浓缩过程中6-APA收率为99.37％；
(3-d)酶合成
取1L步骤(3-c)所得6-APA纳滤浓缩液向其中加入68.83gD-对羟基苯甘氨酸甲酯，混合均匀后将该混合物投入到装有阿莫西林合成酶的反应罐中，反应罐投入阿莫西林合成酶的重量为120g；开启搅拌，控制料液温度为20℃，用质量浓度为8％氨水和质量浓度为20％盐酸控制料液的pH为6.3，反应过程中检测料液中6-APA的浓度，当6-APA的浓度低于1.0g/L时，停止反应，将料液与酶进行分离，得到阿莫西林粗品；
(3-e)酸化溶解
在搅拌下，向阿莫西林粗品中加入质量浓度为20％盐酸，使阿莫西林完全溶解，料液pH为0.95，过滤；
(3-f)结晶
在降温条件下，向阿莫西林溶解液中加入质量浓度为8％氨水，控制料液pH为5.03，在降温的条件下养晶90min；
(3-g)抽滤、洗涤和干燥
对阿莫西林结晶液进行抽滤，分别用纯化水和丙酮进行洗涤，纯化水和丙酮的用量分别为500mL和500mL，然后将阿莫西林湿粉置于真空干燥箱中进行干燥，温度为50℃，真空度为0.085MPa，干燥结束后，得到阿莫西林干粉141.34g，从6-APA纳滤浓缩液到阿莫西林的收率为90.52％，从青霉素钾到阿莫西林的总收率为88.58％，所得阿莫西林的产品质量见表1。由青霉素钾根据直通工艺所得阿莫西林符合优级品标准。
表1本发明制备的阿莫西林的产品质量
(4)制备苯乙酸
(4-a)碱化
取1L步骤(2)所得二氯甲烷相，搅拌条件下加入质量浓度为8％氢氧化钠溶液，调节料液的pH为8.80，搅拌5min，静置分相，分出二氯甲烷，得到苯乙酸钠水溶液200mL；
(4-b)氧化和脱色
向(4-a)所得的苯乙酸钠水溶液中加入5mL质量浓度为30％双氧水，搅拌60min，然后加入1.2g活性炭，搅拌30min，抽滤，得到经氧化和脱色的苯乙酸钠水溶液；
(4-c)结晶
降温和搅拌下，向步骤(4-b)所得的经氧化和脱色的苯乙酸钠水溶液中加入浓硫酸9mL，调节料液的pH为2.0，在降温条件下，养晶60min，得苯乙酸结晶液；
(4-d)抽滤、洗涤和干燥
对苯乙酸结晶液进行抽滤，用200mL冷水进行洗涤，冷水温度为5℃，将苯乙酸湿粉置于鼓风干燥箱中进行干燥，温度为45℃。干燥结束后，得到苯乙酸干粉16.39g，收率为85.17％。所得苯乙酸的产品质量见表2。由青霉素钾制备的苯乙酸产品质量与市售苯乙酸的产品质量一致。
表2本发明制备的苯乙酸的产品质量
实施例2本发明所述由青霉素钾制备阿莫西林和苯乙酸的方法
(1)青霉素钾裂解
称取9kg青霉素钾，加入75L的纯化水，使得青霉素钾的浓度为12％，然后加入10.36kg青霉素G酰化酶，酶活为155u/g；开启搅拌，向料液中加入3.5mol/L氨水，控制料液的pH为8.0，控制反应温度为35℃；反应50min，停止反应，将料液与青霉素G酰化酶分离，得到裂解液100L，取样测定6-APA浓度为51.66g/L，苯乙酸浓度为32.57g/L，裂解收率为98.86％；
(2)萃取
将步骤(1)所得裂解液进行降温，当温度降至5℃，向裂解液中加入二氯甲烷50L，二氯甲烷的温度为5℃，搅拌条件下，加入质量浓度为30％盐酸，调节料液的pH为1.2，搅拌5min，静止分相，分出二氯甲烷相50L，该二氯甲烷相用于回收苯乙酸；对所得水相中加入二氯甲烷，进行二次和三次萃取，每次二氯甲烷的加量均为50L，二氯甲烷的温度为5℃，最终得到含有6-APA的萃取水相，并合并二氯甲烷相；
(3)制备阿莫西林
(3-a)碱化
向步骤(2)所得萃取水相中加入质量浓度为10％氨水，调节料液的pH为6.90；
(3-b)脱溶媒
在室温条件下，减压脱除步骤(3-a)所得碱化萃取水相中残留的二氯甲烷，真空度为0.085MPa，脱除15min，得到料液体积为112L，取样测定6-APA浓度为45.66g/L，苯乙酸浓度为0.11g/L，从裂解液到脱溶媒后6-APA溶解液的收率为98.99％；
(3-c)纳滤浓缩
将步骤(3-b)所得的脱溶媒6-APA溶液进行纳滤浓缩，进膜压力≤3.0MPa，料液温度为15℃，浓缩倍数为2.0倍，纳滤膜的截留分子量为200，得6-APA纳滤浓缩液56L，备用，所得纳滤浓缩液中6-APA浓度为89.52g/L，纳滤浓缩过程中6-APA收率为98.03％；
(3-d)酶合成
取1L步骤(3-c)所得6-APA纳滤浓缩液向其中加入76.51g D-对羟基苯甘氨酸甲酯，混合均匀后将该混合物投入到装有阿莫西林合成酶的反应罐中，反应罐投入阿莫西林合成酶的重量为150g；开启搅拌，控制料液温度为19℃，用质量浓度为10％氨水和质量浓度为10％盐酸控制料液的pH为6.2-6.4，反应过程中检测料液中6-APA的浓度，当6-APA的浓度低于1.0g/L时，停止反应，将料液与酶进行分离，得到阿莫西林粗品；
(3-e)酸化溶解
在搅拌下，向阿莫西林粗品中加入质量浓度为30％盐酸，使阿莫西林完全溶解，料液pH为1.1，过滤；
(3-f)结晶
在降温条件下，向阿莫西林溶解液中加入质量浓度为10％氨水，控制料液pH为4.9，在降温的条件下养晶120min；
(3-g)抽滤、洗涤和干燥
对阿莫西林结晶液进行抽滤，分别用纯化水和丙酮进行洗涤，纯化水和丙酮的用量分别为500mL和500mL，然后将阿莫西林湿粉置于真空干燥箱中进行干燥，温度为50℃，真空度为0.085MPa，干燥结束后，得到阿莫西林干粉156.67g，从6-APA纳滤浓缩液到阿莫西林的收率为90.26％，从青霉素钾到阿莫西林的总收率为86.59％，所得阿莫西林的产品质量见表3。由青霉素钾根据直通工艺所得阿莫西林符合优级品标准。
表3本发明制备的阿莫西林的产品质量
(4)制备苯乙酸
(4-a)碱化
取1L步骤(2)所得二氯甲烷相，搅拌条件下加入质量浓度为15％氢氧化钠溶液，调节料液的pH为7.80，搅拌5min，静置分相，分出二氯甲烷，得到苯乙酸钠水溶液150mL；
(4-b)氧化和脱色
向(4-a)所得的苯乙酸钠水溶液中加入3.7mL质量浓度为30％双氧水，搅拌30min，然后加入0.9g活性炭，搅拌60min，抽滤，得到经氧化和脱色的苯乙酸钠水溶液；
(4-c)结晶
降温和搅拌下，向步骤(4-b)所得的经氧化和脱色的苯乙酸钠水溶液中加入浓硫酸9mL，调节料液的pH为2.0，在降温条件下，养晶90min，得苯乙酸结晶液；
(4-d)抽滤、洗涤和干燥
对苯乙酸结晶液进行抽滤，用200mL冷水进行洗涤，冷水温度为5℃，将苯乙酸湿粉置于鼓风干燥箱中进行干燥，温度为45℃。干燥结束后，得到苯乙酸干粉18.62g，收率为84.87％。所得苯乙酸的产品质量见表4。由青霉素钾制备的苯乙酸产品质量与市售苯乙酸的产品质量一致。
表4本发明制备的苯乙酸的产品质量
本发明所述由青霉素钾制备阿莫西林和苯乙酸的方法，青霉素钾在青霉素酰化酶的作用下裂解为6-APA和苯乙酸，将该裂解液用二氯甲烷萃取，使得6-APA与苯乙酸分离。萃取水相加入氨水，将料液pH调为中性，脱除二氯甲烷，所得的料液进行纳滤浓缩，浓缩液与D-对羟基苯甘氨酸甲酯在阿莫西林合成酶的作用下合成阿莫西林。裂解液萃取所得的二氯甲烷相碱化，得到苯乙酸钠水溶液，苯乙酸钠水溶液经过氧化、脱色、结晶、抽滤、洗涤和干燥得到苯乙酸。与现有技术相比，本发明的优点在于：裂解液中有色杂质较少，阿莫西林收率高、产品质量好，同时回收产品质量合格的苯乙酸，易于在生产上得到应用。
以上仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种由青霉素钾制备阿莫西林和苯乙酸的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)青霉素钾裂解
称取9kg青霉素钾，加入一定量的纯化水，使得青霉素钾的浓度为7-12％，然后加入一定量的青霉素G酰化酶，酶活为150-160u/g，加酶量为0.11Mu/十亿青霉素效价；开启搅拌，向料液中加入2.5-3.5mol/L氨水，控制料液的pH为7.80-8.50，控制反应温度为27-35℃；在不加氨水的条件下，料液的pH在5-10min内保持不变，停止反应，将料液与青霉素G酰化酶分离，得到裂解液；
(2)萃取
将步骤(1)所得裂解液进行降温，当温度降至2-10℃，向裂解液中加入二氯甲烷，二氯甲烷的温度低于5℃，二氯甲烷的加入体积量为裂解液体积的1/3-1/2，搅拌条件下，加入质量浓度为20-30％盐酸，调节料液的pH为0.8-1.5，搅拌5min，静止分相，分出二氯甲烷相，该二氯甲烷相用于回收苯乙酸；对所得水相中加入二氯甲烷，二氯甲烷的温度低于5℃，二氯甲烷的加入体积量为裂解液体积的1/3-1/2，进行二次萃取和三次萃取，最终得到含有6-APA的萃取水相，并合并二氯甲烷相；
(3)制备阿莫西林
(3-a)碱化
向步骤(2)所得萃取水相中加入质量浓度为10-20％氨水，调节料液的pH为6.5-7.5；
(3-b)脱溶媒
在室温条件下，减压脱除步骤(3-a)所得碱化萃取水相中残留的二氯甲烷，真空度≥0.085MPa，脱除15-30min；
(3-c)纳滤浓缩
将步骤(3-b)所得的脱溶媒6-APA溶液进行纳滤浓缩，进膜压力≤3.0MPa，料液温度为5-20℃，浓缩倍数为2.0-2.5倍，纳滤膜的截留分子量为200，得6-APA纳滤浓缩液，备用；
(3-d)酶合成
取1L步骤(3-c)所得6-APA纳滤浓缩液，向其中加入一定量的D-对羟基苯甘氨酸甲酯，所加D-对羟基苯甘氨酸甲酯与6-APA的摩尔比为1.02；将该混合物投入到装有阿莫西林合成酶的反应罐中，反应罐投入阿莫西林合成酶的重量为6-APA重量的1.0-1.8倍；开启搅拌，控制料液温度为15-21℃，用质量浓度为6-10％氨水和质量浓度为10-20％盐酸控制料液的pH为6.10-6.40，反应过程中检测料液中6-APA的浓度，当6-APA的浓度低于1.0g/L时，停止反应，将料液与酶进行分离，得到阿莫西林粗品；
(3-e)酸化溶解
在搅拌下，向阿莫西林粗品中加入质量浓度为20-30％盐酸，使阿莫西林完全溶解，料液pH为0.8-1.2，过滤；
(3-f)结晶
在降温条件下，向阿莫西林溶解液中加入质量浓度为6-10％氨水，控制料液pH为4.8-5.2，在降温的条件下养晶90-120min；
(3-g)抽滤、洗涤和干燥
对阿莫西林结晶液进行抽滤，分别用纯化水和丙酮进行洗涤，然后将阿莫西林湿粉置于真空干燥箱中进行干燥，温度为40-60℃，真空度≥0.085MPa，干燥结束后，得到阿莫西林干粉；
(4)制备苯乙酸
(4-a)碱化
取1L步骤(2)所得二氯甲烷相，搅拌条件下加入质量浓度为7-15％氢氧化钠溶液，调节料液的pH为7.0-9.0，搅拌5min，静置分相，分出二氯甲烷，得到苯乙酸钠水溶液；
(4-b)氧化和脱色
向(4-a)所得的苯乙酸钠水溶液中加入一定量的质量浓度为30％双氧水，搅拌30-60min，然后加入一定量的活性炭，搅拌30-60min，抽滤，得到经氧化和脱色的苯乙酸钠水溶液；
(4-c)结晶
降温和搅拌下，向步骤(4-b)所得的经氧化和脱色的苯乙酸钠水溶液中加入浓硫酸，调节料液的pH为2.0，在降温条件下，养晶60-90min，得苯乙酸结晶液；
(4-d)抽滤、洗涤和干燥
对(4-c)所得苯乙酸结晶液进行抽滤，用冷水进行洗涤，将苯乙酸湿粉置于鼓风干燥箱中进行干燥，温度为45℃，干燥结束后，得到苯乙酸干粉。
2.根据权利要求1所述由青霉素钾制备阿莫西林和苯乙酸的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，裂解时青霉素钾的浓度为8-10％，裂解时控制料液的pH为8.0-8.2，控制料液的温度为28-32℃。
3.根据权利要求1所述由青霉素钾制备阿莫西林和苯乙酸的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，萃取过程中二氯甲烷的加入体积量为裂解液体积的1/2，萃取3次，所用盐酸浓度为30％。
4.根据权利要求1所述由青霉素钾制备阿莫西林和苯乙酸的方法，其特征在于，所述步骤(3-a)中，碱化过程所用氨水浓度为20％，调节料液的pH为7.0-7.5。
5.根据权利要求1所述由青霉素钾制备阿莫西林和苯乙酸的方法，其特征在于，所述步骤(3-c)中，料液温度控制在5-10℃。
6.根据权利要求1所述由青霉素钾制备阿莫西林和苯乙酸的方法，其特征在于，所述步骤(3-d)中，在阿莫西林合成过程中，投入阿莫西林合成酶的重量为6-APA重量的1.5-1.8倍，反应温度为19-21℃，反应pH为6.20-6.40。
7.根据权利要求1所述由青霉素钾制备阿莫西林和苯乙酸的方法，其特征在于，所述(4-a)中，二氯甲烷相中加入氢氧化钠溶液的浓度为7-8％，调节料液的pH为8.0-8.5。
8.根据权利要求1所述由青霉素钾制备阿莫西林和苯乙酸的方法，其特征在于，所述(4-b)中，苯乙酸钠水溶液中30％双氧水的加入体积量为1-3％，活性炭的加入体积量为5-7‰。
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