CN109467527A - 酒石酸硫酯类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种式(I)所示的化合物，其中R1和R2独立地选自任意取代的C1‑6烷基、任意取代的C3‑8环烷基、任意取代的C6‑14芳基、任意取代的‑(CH2)m‑C3‑8环烷基或‑(CH2)n Ar，Ar表示任意取代的C6‑14芳基。所述化合物可用于钛催化的拉唑类硫醚的不对称氧化反应中制备拉唑类药物。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种酒石酸硫酯类化合物及其制备方法，以及酒石酸硫酯类化合物在钛催化硫醚氧化反应中的应用。
背景技术
硫醚的不对称氧化是合成许多手性亚砜药物(例如质子泵抑制剂S-奥美拉唑、R-雷贝拉唑等)的关键步骤，在近三十多年一直是非常活跃的研究领域。尽管也存在很多非金属催化氧化和生物氧化，然而大多数不对称硫醚氧化均是金属催化，其中最常见的为钛金属催化。
现有技术中主要的钛催化的硫醚不对称氧化方法包括：
1984年，Kagan小组对Sharpless氧化体系进行了改进，发现了对于普通硫醚进行高效不对称氧化的体系(J.Am.Chem.Soc.1984,106,8188；Tetrahedron Lett.1984,25,1049)。该反应体系以异丙醇钛为金属钛试剂、酒石酸二乙酯(DET)为手性助剂，叔丁基过氧化氢(TBHP)为氧化剂，二氯甲烷为溶剂(含水)，产物的对映选择性为6.2％～95.6％ee。阿斯利康公司对Kagan反应体系进行了改良，通过在体系中增加有机碱，如三乙胺或二异丙基乙胺，实现了奥美拉唑硫醚的不对称催化氧化，对映选择性可达到94％ee。
基于Kagan体系的研究成果，人们相继对钛催化硫醚不对称氧化反应进行深入研究，集中于不同手性助剂的开发，以期开发适用于硫醚不对称氧化反应的新的体系。
现有技术中还没有关于将含硫化合物作为配体用于硫醚不对称氧化的研究和报道，因为基于本领域的常识认识，硫醚底物的不对称氧化反应对温度、水分、碱和催化剂等条件都很敏感，而含硫有机化合物例如硫醚和硫酯等都是易被氧化的物质(tetrahedronLetters,Vol 33,No.4,pp 469-470,1992；Polyhedron 53(2013),172-178)，当作为不对称氧化反应的配体时，其本身易发生氧化从而对主反应产生不利影响，因此通常理论认为含硫化合物不适合作为不对称氧化反应的配体，也从未有相关研究。本发明人对此进行研究试验，获得了意料之外的效果。
发明内容
本发明提供了一种酒石酸硫酯类化合物，其可以应用于硫醚的不对称氧化反应中，产物的对映选择性可达到97％以上，为化合物或药物的合成提供了新的选择。
根据上述目的，本发明提供以下技术方案：
式(I)所示的化合物，
其中R1和R2独立地选自任意取代的C1-6烷基、任意取代的C3-8环烷基、任意取代的C6-14芳基、任意取代的-(CH2)m-C3-8环烷基或-(CH2)n Ar，Ar表示任意取代的C6-14芳基；m为1、2或3；n为1、2或3；取代基选自选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基、氰基、氨基或羟基。
优选的，R1和R2独立地选自任意取代的C1-3烷基、任意取代的C3-6环烷基、任意取代的C6-10芳基、任意取代的-(CH2)m-C3-6环烷基或-(CH2)n Ar，Ar表示任意取代的C6-10芳基；取代基选自C1-6烷基，C1-6烷氧基或卤素。
优选的，R1和R2独立地选自C1-3烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、-(CH2)m-C3-6环烷基或-(CH2)nAr；Ar表示任意取代的C6-10芳基，取代基选自C1-6烷基，C1-6烷氧基或卤素。
优选的，R1和R2独立地选自任意取代的以下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基或萘基。
优选的，R1和R2独立地选自甲基、乙基、苄基、异丙基或环己基，更优选的，R1和R2独立地选自甲基、乙基或环己基，进一步优选地R1和R2独立地选自乙基或环己基。
进一步优选地，R1和R2相同，选自乙基或环己基。
优选的，本发明中m为1或2。
优选的，本发明中n为1或2。
本发明还提供制备式(I)所示的配体化合物的方法。
在一种实施方式中，提供一种制备式(I)所示的配体化合物的方法，反应路线1如下：
其中，R1和R2如上所述；化合物III中的M表示碱金属。
优选的，M选自锂、钠或钾；R1和R2独立地选自任意取代的以下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基或萘基；m为1或2；n为1或2。
本发明所述的路线1中，包括如下步骤：
步骤1)由式(II)化合物经水解反应制得式(III)化合物；
步骤2)由式(III)化合物经硅化反应制得式(IV)化合物；
步骤3)由式(IV)化合物经酰化反应制得式(V)化合物；
步骤4)由式(V)化合物经硫酯化反应制得式(I)化合物；
步骤5)由式(VI)化合物经去保护反应制得式(I)化合物。
优选的，路线1所述方法具有下述1)～12)中的任何一个或多个特征：
1)其中所述步骤1)中，式(II)化合物在碱存在下发生水解反应，制得式(III)化合物；所述碱优选为氢氧化物或其水合物，更优选氢氧化锂、氢氧化锂一水合物、氢氧化钠或氢氧化钾；
2)其中所述步骤1)在的反应溶剂为低级醇，优选甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇、丙二醇或异丙醇，更优选甲醇；
3)其中所述步骤2)中，式(III)化合物在催化剂存在下与硅烷试剂进行硅化反应，制得式(IV)化合物；所述硅烷试剂为三甲基氯硅烷、六甲基二硅氮烷、三甲基羟乙基硅烷、甲基二苯基羟乙基硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、二甲基二乙酰氧基硅烷或二叔丁基二氯硅烷，优选三甲基氯硅烷；所述催化剂为18-冠醚-6；
4)其中所述步骤2)的反应是在无水条件下进行；
5)其中所述步骤2)的反应溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷或甲苯；
6)其中所述步骤3)中，式(IV)化合物与草酰氯反应制得式(V)化合物；
7)其中所述步骤3)的反应溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷或甲苯；
8)其中所述步骤3)的反应是在无水条件下进行；
9)其中所述步骤4)中，式(V)化合物在碱存在下与硫醇RSH发生硫酯化反应，制得式(VI)化合物；所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、吡啶；
10)其中所述步骤4)的反应溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环或二氯甲烷；
11)其中所述步骤5)中，式(VI)化合物在催化剂存在下脱保护基，制得式(I)化合物；所述催化剂选自FeCl3、对甲基苯磺酸(TsOH)、三氟化硼乙醚(BF3.Et2O)；
12)其中所述步骤5)的反应溶剂选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷或甲苯。
根据另一种实施方式，制备式(I)所示的配体化合物的方法，反应路线2如下：
其中，R1和R2如上所述。
优选的，R1和R2独立地选自任意取代的以下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基或萘基；m为1或2；n为1或2。
本发明所述的路线2中，包括如下步骤：
1)由式(II)化合物经酯交换反应制得式(VI)化合物；
2)由式(VI)化合物经去保护反应制得式(I)化合物。
优选的，路线2所述方法具有下述1)～5)中任意一个或多个特征：
1)其中步骤1)中，式(II)化合物与硫醇RSH在催化剂存在下反应制得式(VI)化合物；所述催化剂优选为三甲基铝；
2)其中步骤1)的反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环或甲苯；
3)其中步骤1)的反应是在无水条件下进行；
4)其中步骤2)中，式(VI)化合物在催化剂存在下反应，制得式(I)化合物；所述催化剂选自FeCl3、对甲基苯磺酸(TsOH)、三氟化硼乙醚(BF3.Et2O)；
5)其中步骤2)的反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环或甲苯。
本发明还提供式(I)所示配体化合物在底物不对称氧化反应中的用途，例如可用于拉唑类硫醚的不对称氧化，进一步地可用于制备拉唑类药物。本发明优选的化合物为Ia和Ic，结构式如实施例中所示，用于硫醚不对称氧化反应中，产物的对映选择性ee值可达到97％以上。
奥美拉唑硫醚，式A中R1＝CH3O─、R2＝CH3─、R3＝CH3O─、R4＝CH3─；
兰索拉唑硫醚，式A中R1＝H、R2＝CH3─、R3＝CF3CH2O─、R4＝H；
雷贝拉唑硫醚，式A中R1＝H、R2＝CH3─、R3＝CH3─O─CH2─CH2─CH2O─、R4＝H；
泮托拉唑硫醚，式A中R1＝F2CHO─、R2＝CH3O─、R3＝CH3O─、R4＝H；
艾普拉唑硫醚，式A中R2＝CH3─、R3＝CH3O─、R4＝H。
所述拉唑类硫醚可以是奥美拉唑硫醚、兰索拉唑硫醚、雷贝拉唑硫醚、泮托拉唑硫醚或艾普拉唑硫醚。所述不对称氧化反应优选是钛催化的不对称氧化反应。
本发明中术语“C1-6烷基”指直链或支链的饱和烃基取代基(即，通过从烃除去氢而获得的取代基)，其包含1至6个碳原子。“C1-6烷基”包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
本发明中术语“C3-8环烷基”指具有3至8个碳原子的饱和的单环碳环取代基。“C3-8环烷基”包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。
本发明中所述“C6-14芳基”表示6至14个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统，包括但不限于苯基、邻甲苯基、1-萘基、2-萘基等。
本发明中所述“任意取代的”包括一个或多个取代基取代的情况和未取代的情况，如任意取代的烷基包括未取代的烷基和被一个或多个取代基取代的烷基。
本发明中所述“低级醇”指低级烷基-OH，其中低级烷基是指直链或支链的饱和含有1～6个C的烃基取代基。
发明中所述“C1-6烷氧基”，包括-O-C1-6烷基，其中C1-6烷基如上所定义，例如甲氧基、乙氧基等。
本发明所述的式I化合物应用于硫醚的不对称氧化反应中，产物的对映选择性可达到97％以上，为化合物或药物的合成提供了新的选择。
具体实施方式
以下实施例用于详细描述本发明的内容，而不是对本发明保护范围的限制。如无特别说明，所用的原料和试剂均为普通市售产品，所采取的方法和操作方式均为本领域常规方式。
实施例1-4按照方案1合成配体化合物。
实施例1配体化合物Ia的合成(R为乙基)
向100ml烧瓶中依次投入化合物II(4.4g,20mmol)，50ml甲醇(干燥)，氢氧化锂一水合物(2.0g,48mmol),室温下搅拌24h。浓缩后50℃下油泵抽干，得白色固体化合物III。
向100ml烧瓶中依次加入化合物III(4.0g,20mmol)，40ml四氢呋喃(干燥)，冠醚(18-crown-6,20mg)，室温下逐滴加入三甲基氯硅烷(7.6ml,60mmol)。继续室温搅拌3h，浓缩抽干得油状化合物IV。
向所得化合物IV中加入40ml干燥的四氢呋喃，DMF(2滴)，室温下逐滴加入草酰氯(5.1ml,60mmol)，继续室温搅拌1h，浓缩抽干得化合物V，加入20ml干燥的四氢呋喃备用。
向100ml烧瓶中依次加入三乙胺(8.3ml,60mmol)，四氢呋喃(50ml)，乙硫醇(50mmol)，冰水浴搅拌，10min后逐滴加入溶解在四氢呋喃中的化合物V。移至室温反应2h，加入50ml水，二氯甲烷萃取，30ml水洗有机相一次，无水硫酸钠干燥，浓缩得褐色油状化合物VI。
向化合物VI中加入50ml二氯甲烷，三氯化铁六水合物(6.5g,40mmol)，室温搅拌12h。抽滤后浓缩，柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1:10-1:5)，乙酸乙酯/石油醚重结晶得白色固体化合物Ia。总收率为27％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.63(d,J＝7.1Hz,2H),3.40(brs,1H),3.38(brs,1H),2.97(q,J＝7.4Hz,4H),1.29(t,J＝7.4Hz,6H).
实施例2配体化合物Ib的合成(R为苄基)
配体Ib的合成参照实施例1，区别在于苄硫醇代替乙硫醇。得到白色固体化合物Ib。总收率为27％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.24(m,10H),4.68(d,J＝8Hz,2H),4.19(d,J＝12Hz,2H),4.16(d,J＝8Hz,2H),3.38(brs,1H),3.36(brs,1H).
实施例3配体化合物Ic的合成(R为环己基)
配体Ic的合成参照实施例1，区别在于环己硫醇代替乙硫醇。得到白色固体化合物Ic。总收率为29％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.59(d,J＝8.3Hz,2H),3.67–3.55(m,2H),3.39(brs,1H),3.37(brs,1H),2.00–1.85(m,4H),1.78–1.66(m,4H),1.64–1.58(m,2H),1.53–1.36(m,8H),1.35–1.25(m,2H).
实施例4配体化合物Id的合成(R为异丙基)
配体Id的合成参照实施例1，区别在于异丙硫醇代替乙硫醇。得到白色固体化合物Id。总收率为19％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.58(d,J＝5.6Hz,2H),3.72(hept,J＝6.8Hz,2H),3.42(brs,1H),3.40(brs,1H),1.34(d,J＝6.8Hz,6H),1.336(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例5-8按照方案2合成配体化合物
实施例5配体化合物Ia的合成(R为乙基)
向1L烧瓶中加入二氯甲烷(干燥，150ml)、乙硫醇(0.225mol)，冰水浴搅拌下逐滴加入三甲基铝(113ml,2M甲苯溶液)，2h后逐滴加入化合物II(11g，0.05mol)，移至室温反应24h后，冰水浴淬灭，抽滤无水硫酸钠干燥，浓缩得褐色油状化合物VI。
将化合物VI移至250ml烧瓶中，加入100ml干燥的二氯甲烷，加入三氯化铁六水合物(16.2g,0.1mol)，室温搅拌12h。抽滤后浓缩，柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1:10-1:5)，乙酸乙酯/石油醚重结晶得白色固体Ia。总收率33％。
实施例6配体化合物Ib的合成(R为苄基)
配体Ib的合成参照实施例5，区别在于苄硫醇代替乙硫醇。得到微黄色固体化合物Ib。总收率为49％。
实施例7配体化合物Ic的合成(R为环己基)
配体Ic的合成参照实施例5，区别在于环己硫醇代替乙硫醇。得到微黄色固体化合物Ic。总收率为13％。
实施例8配体化合物Id的合成(R为异丙基)
配体Id的合成参照实施例5，区别在于异丙硫醇代替乙硫醇。得到白色固体化合物Id。总收率为13％。
实施例9配体化合物在不对称氧化中的应用
依次向50ml烧瓶中投入奥美拉唑硫醚(124mg，0.376mmol)、甲苯(干燥，6ml)，升温至54℃，待反应液澄清(约10min)，依次加入配体化合物(0.228mmol，0.61eq)、钛酸四异丙酯(33μl，0.112mmol)。继续54℃下搅拌约1h后移至室温，室温下加入N，N-二异丙基乙胺(20μl，0.112mmol)，逐滴加入过氧化氢异丙苯(80％纯度，66μl，0.364mmol)。继续室温反应约4h，加入50mg氢氧化钠(在8ml水中)2h后，用水(2×10ml)萃取反应液，冰醋酸调节水相pH约至8，二氯甲烷(3×10ml)萃取水相，合并有机相，无水硫酸镁干燥。减压蒸馏浓缩，油泵拉干。加入二溴甲烷(30μl,0.429mmol)作为标定物质。
反应结果如下表1所示。
表1配体化合物在硫醚不对称氧化反应中的试验结果
| 配体化合物 | 收率(％) | ee(％) |
| Ia | 53 | 97 |
| Ib | 68 | 72 |
| Ic | 57 | 98 |
| Id | 58 | 60 |
从实验结果可以发现，本发明的配体化合物可以用于硫醚不对称氧化，尤其是配体化合物Ia和Ic，产物的对映选择性可以达到97％以上。
本发明摒弃了普通常识认为含硫化合物本身容易氧化，不适合作为配体用于物质氧化反应中的思维，设计合成了一类含硫的新配体化合物，实验结果发现其用于硫醚的不对称氧化反应中可以取得很高的对映选择性，未影响产物的对映选择性。本领域技术人员可以在本发明的基础上进一步设计开发新的含硫配体化合物，有助于改善有机合成中的氧化反应条件。
Claims (10)
1.式(I)所示化合物，
其中R1和R2独立地选自任意取代的C1-6烷基、任意取代的C3-8环烷基、任意取代的C6-14芳基、任意取代的-(CH2)m-C3-8环烷基或-(CH2)n Ar，Ar表示任意取代的C6-14芳基；m为1、2或3；n为1、2或3；取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基、氰基、氨基或羟基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2独立地选自任意取代的以下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基或萘基；m为1或2；n为1或2。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2独立地选自乙基或环己基。
4.一种制备权利要求1所述的式(I)化合物的方法，其特征在于，所述方法选自路线1或路线2：
路线1：
路线2：
其中，R1和R2如权利要求1中所述；路线1中化合物III中的M表示碱金属。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，其中M选自锂、钠或钾；R1和R2独立地选自任意取代的以下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基或萘基；m为1或2；n为1或2。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，路线1所述方法具有下述1)～12)中的任何一个或多个特征：
1)其中所述步骤1中，式(II)化合物在碱存在下发生水解反应，制得式(III)化合物；所述碱优选为氢氧化物或其水合物，更优选氢氧化锂、氢氧化锂一水合物、氢氧化钠或氢氧化钾；
2)其中所述步骤1的反应溶剂为低级醇，优选甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇、丙二醇或异丙醇；
3)其中所述步骤2中，式(III)化合物在催化剂存在下与硅烷试剂进行硅化反应，制得式(IV)化合物；所述硅烷试剂为三甲基氯硅烷、六甲基二硅氮烷、三甲基羟乙基硅烷、甲基二苯基羟乙基硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、二甲基二乙酰氧基硅烷或二叔丁基二氯硅烷，优选三甲基氯硅烷；所述催化剂为18-冠醚-6；
4)其中所述步骤2的反应是在无水条件下进行；
5)其中所述步骤2的反应溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷或甲苯；
6)其中所述步骤3中，式(IV)化合物与草酰氯反应制得式(V)化合物；
7)其中所述步骤3的反应溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷或甲苯；
8)其中所述步骤3的反应是在无水条件下进行；
9)其中所述步骤4中，式(V)化合物在碱存在下与硫醇RSH发生硫酯化反应，制得式(VI)化合物；所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯或吡啶；
10)其中所述步骤4的反应溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环或二氯甲烷；
11)其中所述步骤5中，式(VI)化合物在催化剂存在下脱保护基，制得式(I)化合物；所述催化剂选自FeCl3、对甲基苯磺酸或三氟化硼乙醚；
12)其中所述步骤5的反应溶剂选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷或甲苯。
7.如权利要求4所述的方法，其特征在于，路线2所述方法具有下述1)～5)中任意一个或多个特征：
1)其中步骤1)中，式(II)化合物与硫醇RSH在催化剂存在下反应制得式(VI)化合物；所述催化剂优选为三甲基铝；
2)其中步骤1)的反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环或甲苯；
3)其中步骤1)的反应是在无水条件下进行；
4)其中步骤2)中，式(VI)化合物在催化剂存在下反应，制得式(I)化合物；所述催化剂选自FeCl3、对甲基苯磺酸或三氟化硼乙醚；
5)其中步骤2)的反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环或甲苯。
8.式(I)所示化合物作为手性配体在拉唑类硫醚的不对称氧化反应中的用途。
9.如权利要求8所述的用途，其中所述拉唑类硫醚选自奥美拉唑硫醚、兰索拉唑硫醚、雷贝拉唑硫醚、泮托拉唑硫醚或艾普拉唑硫醚。
10.如权利要求8所述的用途，其中所述不对称氧化反应是钛催化的不对称氧化反应。
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