CN101898976B - 2-氟-5-溴苯腈的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明2-氟-5-溴苯腈的制备方法，以邻氟苯胺为原料，经重氮上溴，氰化及溴代三步精加工合成而得到医药中间体2-氟-5-溴苯腈。该法过程总收率达39.7％。在氰化部分，采用毒性较低的氰化亚铜代替剧毒的氰化钠或钾，在溴代过程采用比较环保的NBS和二溴海因作为溴代试剂，整个工艺的污染和毒性大大下降，且原料廉价，反应条件温和，是一条合成2-氟-5-溴苯腈较佳的工艺。

Description

2-氟-5-溴苯腈的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体2-氟-5-溴苯腈的制备方法。
背景技术
2-氟-5-溴苯腈作为一种重要的医药中间体用途非常广泛，如可以合成1)用于治疗炎症及免疫性疾病的新型肉桂酰胺类化合物(2-异丙苯基)[2-氰基-4-(E-((4-吗啉)羰基)乙基)苯基]硫醚(Link James，Liu Gang，Pei Zhonghua.Preparation of 2-or 4-(phenylthio)cinnamidesas cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds.US，6878700[P].2005-04-12)；2)用于癌症化疗的噻吩并[3，2-d]-嘧啶-4-酮类化合物，该类化合物可以抑制Pim激酶的活性(Wang Le，Hasvold Lisa A.，Tao Zhi-Fu.Preparation ofthieno[3，2-d]pyrimidin-4-ones for use as cancer chemotherapeutics which inhibit the activity ofPim kinases.US，2009030196[P].2009-01-29)；3)吲唑类化合物，可作为用于治疗糖尿病和肥胖症的葡萄糖激酶激活剂(Yasuma Tsuneo，Sasaki Shigekazu，Ujikawa Osamu.Preparation of indazole compounds as glucokinase activators for treating diabetes and obesity.WO，2008156757[P].2008-12-24)；4)用作HIV抑制剂的喹啉衍生物(Kesteleyn Bart RudolfRomanie，Surleraux Dominique Louis Nestor Ghislain，Hache Geerwin Yvonne Paul.Quinolinone derivatives as HIV inhibitors and their preparation，pharmaceutical compositionsand use in the treatment of HIV-1 infection.WO，2008037784[P].2008-04-03)。但是目前未见有其相关合成方法的报道，因此，开发一条合成路线十分必要。
发明内容
本发明的目的是提供一条合成2-氟-5-溴苯腈的方法及工艺，以满足工业生产需要。
本发明方法以邻氟苯胺为原料，经重氮上溴，氰化及溴代三步精加工合成而得到医药中间体2-氟-5-溴苯腈。
本方法包含如下反应方程式：
Figure BSA00000202859900011
本发明2-氟-5-溴苯腈的制备方法，按照下述步骤进行：
(1)重氮上溴反应：先在反应容器中加入质量浓度为40％的HBr水溶液，然后加H2O使其质量浓度变为20％，再加入邻氟苯胺，加热至30～100℃，优选温度范围为60～80℃，最佳温度范围为70～80℃反应；其中所用的HBr与邻氟苯胺的物质的量的比值范围为1.0～5.0∶1，优选HBr与邻氟苯胺的物质的量的最佳比值范围为3.0～4.0∶1；降温至40～50℃，加入CuBr，其中CuBr与邻氟苯胺的物质的量的比值范围为0.05～1.0∶1，优选最佳比值范围为0.1～0.5∶1；充分搅拌，滴加质量浓度为25％NaNO2水溶液，其中NaNO2与邻氟苯胺的物质的量的比值范围为1.0～2.0∶1，优选最佳比值范围为1.0～1.3∶1；滴完后保温反应至结束；降至室温，倒入H2O中，分出有机层，水洗有机层接近中性，无水Na2SO4干燥，抽滤，然后减压蒸馏，得浅黄色透明液体邻氟溴苯；
(2)氰化反应：向反应容器中加入有机溶剂、CuCN和邻氟溴苯，加热至150℃，反应5h；反应结束后水蒸气蒸馏，得黄色透明液体邻氟苯腈；其中所用的有机溶剂主要是DMF、DMSO、NMP或邻二氯苯等，优选DMF；其中CuCN与邻氟溴苯的物质的量的比值范围为1.0～2.0∶1，优选的最佳比值范围为1.1～1.5∶1；其中邻氟溴苯与有机溶剂的比值为1mol∶200～1000ml，优选1mol∶200～600ml，最优选1mol∶400～600ml；
(3)溴代反应：在容器中加入溶剂和邻氟苯腈，搅拌下分批加入溴代试剂，溴代试剂加完后室温反应2h；反应结束后，搅拌下倒入冰水中，析出固体，抽滤，水洗，无水乙醇重结晶，得白色结晶产品2-氟-5-溴苯腈；其中所用的溴代试剂为Br2、HBr、二溴海因或NBS等，优选NBS；其中溴代试剂与邻氟苯腈的物质的量的比值范围为0.1～2.0∶1，优选的最佳比值范围为1.0～1.5∶1；其中所述的溶剂为H2SO4、乙酸、丙酮、乙腈或DMF等，优选H2SO4为最佳溶剂；其中邻氟苯腈与溶剂的比值为1mol∶200～2000ml，优选1mol∶400～1200ml；溴代时温度范围为0～80℃，优选的较佳温度范围为0～30℃，最优选为20～30℃。
本发明的优点：2-氟-5-溴苯腈是一种重要的精细化工中间体，在医药行业具有广泛的用途，目前未见有其相关合成方法的报道。本发明涉及一种2-氟-5-溴苯腈的制备方法。该法以邻氟苯胺为原料，经重氮上溴、氰化及溴代来合成2-氟-5-溴苯腈，过程总收率达39.7％。在氰化部分，采用毒性较低的氰化亚铜代替剧毒的氰化钠或钾，在溴代过程采用比较环保的NBS和二溴海因作为溴代试剂，整个工艺的污染和毒性大大下降，且原料廉价，反应条件温和，是一条合成2-氟-5-溴苯腈较佳的工艺。
具体实施方式：
实施例一：
①向250ml烧瓶中加入70g 40％HBr，70ml H2O，11.1g邻氟苯胺，加热至70～80℃反应。降温至40～50℃，加入7.2g CuBr，充分搅拌。滴加8.3g NaNO2，25ml H2O配成的溶液，滴完后保温反应至结束。降至室温，倒入200ml H2O中，分出有机层，水洗有机层接近中性，无水Na2SO4干燥，抽滤，然后减压蒸馏，得浅黄色透明液体邻氟溴苯14.4g，收率82.8％。
②向250ml烧瓶中加入40ml DMF，11.7g CuCN，17.4g邻氟溴苯，加热至150℃，反应5h。反应结束后水蒸气蒸馏，得黄色透明液体邻氟苯腈7.26g，收率60％。
③向100ml烧瓶中加入20ml浓H2SO4，6.05g邻氟苯腈，搅拌下分批加入8.85g NBS，NBS加完后室温反应2h。反应结束后，搅拌下倒入100ml冰水中，析出固体，抽滤，水洗，无水EtOH重结晶，得白色结晶产品2-氟-5-溴苯腈7.96g，收率80％。
实施例二：
①向250ml烧瓶中加入70g 40％HBr，70ml H2O，11.1g邻氟苯胺，加热至70～80℃反应。降温至40～50℃，加入7.2g CuBr，充分搅拌。滴加6.9g NaNO2，21ml H2O配成的溶液，滴完后保温反应至结束。降至室温，倒入200ml H2O中，分出有机层，水洗有机层接近中性，无水Na2SO4干燥，抽滤，然后减压蒸馏，得浅黄色透明液体邻氟溴苯10.4g，收率60％。
②向250ml烧瓶中加入40ml DMF，11.7g CuCN，17.4g邻氟溴苯，加热至150℃，反应5h。反应结束后水蒸气蒸馏，得黄色透明液体邻氟苯腈7.26g，收率60％。
③向100ml烧瓶中加入20ml浓H2SO4，6.05g邻氟苯腈，搅拌下分批加入8.85g NBS，NBS加完后室温反应2h。反应结束后，搅拌下倒入100ml冰水中，析出固体，抽滤，水洗，无水EtOH重结晶，得白色结晶产品2-氟-5-溴苯腈7.96g，收率80％。
实施例三：
①向250ml烧瓶中加入70g 40％HBr，70ml H2O，11.1g邻氟苯胺，加热至70～80℃反应。降温至40～50℃，加入7.2g CuBr，充分搅拌。滴加7.6gNaNO2，23ml H2O配成的溶液，滴完后保温反应至结束。降至室温，倒入200ml H2O中，分出有机层，水洗有机层接近中性，无水Na2SO4干燥，抽滤，然后减压蒸馏，得浅黄色透明液体邻氟溴苯12.4g，收率71％。
②向250ml烧瓶中加入40ml DMF，11.7g CuCN，17.4g邻氟溴苯，加热至150℃，反应5h。反应结束后水蒸气蒸馏，得黄色透明液体邻氟苯腈7.26g，收率60％。
③向100ml烧瓶中加入20ml浓H2SO4，6.05g邻氟苯腈，搅拌下分批加入8.85g NBS，NBS加完后室温反应2h。反应结束后，搅拌下倒入100ml冰水中，析出固体，抽滤，水洗，无水EtOH重结晶，得白色结晶产品2-氟-5-溴苯腈7.96g，收率80％。
实施例四：
①向250ml烧瓶中加入70g 40％HBr，70ml H2O，11.1g邻氟苯胺，加热至70～80℃反应。降温至40～50℃，加入7.2g CuBr，充分搅拌。滴加9.0gNaNO2，27ml H2O配成的溶液，滴完后保温反应至结束。降至室温，倒入200ml H2O中，分出有机层，水洗有机层接近中性，无水Na2SO4干燥，抽滤，然后减压蒸馏，得浅黄色透明液体邻氟溴苯11.1g，收率64％。
②向250ml烧瓶中加入40ml DMF，11.7g CuCN，17.4g邻氟溴苯，加热至150℃，反应5h。反应结束后水蒸气蒸馏，得黄色透明液体邻氟苯腈7.26g，收率60％。
③向100ml烧瓶中加入20ml浓H2SO4，6.05g邻氟苯腈，搅拌下分批加入8.85g NBS，NBS加完后室温反应2h。反应结束后，搅拌下倒入100ml冰水中，析出固体，抽滤，水洗，无水EtOH重结晶，得白色结晶产品2-氟-5-溴苯腈7.96g，收率80％。
实施例五：
①向250ml烧瓶中加入70g 40％HBr，70ml H2O，11.1g邻氟苯胺，加热至70～80℃反应。降温至40～50℃，加入7.2g CuBr，充分搅拌。滴加8.3gNaNO2，25ml H2O配成的溶液，滴完后保温反应至结束。降至室温，倒入200ml H2O中，分出有机层，水洗有机层接近中性，无水Na2SO4干燥，抽滤，然后减压蒸馏，得浅黄色透明液体邻氟溴苯14.4g，收率82.8％。
②向250ml烧瓶中加入40ml DMF，11.7g CuCN，17.4g邻氟溴苯，加热至150℃，反应5h。反应结束后水蒸气蒸馏，得黄色透明液体邻氟苯腈7.26g，收率60％。
③向100ml烧瓶中加入20ml浓H2SO4，冰水浴控制温度0～5℃，加入6.05g邻氟苯腈，搅拌下分批加入8.85g NBS，NBS加完后保温反应18h。反应结束后，搅拌下倒入100ml冰水中，析出固体，抽滤，水洗，无水EtOH重结晶，得白色结晶产品2-氟-5-溴苯腈6.97g，收率70％。
实施例六：
①向250ml烧瓶中加入70g 40％HBr，70ml H2O，11.1g邻氟苯胺，加热至70～80℃反应。降温至40～50℃，加入7.2g CuBr，充分搅拌。滴加8.3gNaNO2，25ml H2O配成的溶液，滴完后保温反应至结束。降至室温，倒入200ml H2O中，分出有机层，水洗有机层接近中性，无水Na2SO4干燥，抽滤，然后减压蒸馏，得浅黄色透明液体邻氟溴苯14.4g，收率82.8％。
②向250ml烧瓶中加入40ml DMF，11.7g CuCN，17.4g邻氟溴苯，加热至150℃，反应5h。反应结束后水蒸气蒸馏，得黄色透明液体邻氟苯腈7.26g，收率60％。
③向100ml烧瓶中加入20ml浓H2SO4，6.05g邻氟苯腈，搅拌下分批加入8.85g NBS，NBS加完后于15-20℃反应8h。反应结束后，搅拌下倒入100ml冰水中，析出固体，抽滤，水洗，无水EtOH重结晶，得白色结晶产品2-氟-5-溴苯腈7.56g，收率76％。

Claims (2)

1.2-氟-5-溴苯腈的制备方法，其特征在于按照下述步骤进行：
（1）重氮上溴反应：先在反应容器中加入质量浓度为40%的HBr水溶液，然后加H2O使其质量浓度变为20%，再加入邻氟苯胺，加热60～80 ℃反应；其中HBr与邻氟苯胺的物质的量的比值范围为3.0～4.0:1；降温至40~50 ℃，加入CuBr，其中CuBr与邻氟苯胺的物质的量的比值范围为0.1～0.5:1；充分搅拌，滴加质量浓度为25% NaNO2水溶液，其中NaNO2与邻氟苯胺的物质的量的比值范围为1.0～1.3:1；滴完后保温反应至结束；降至室温，倒入 H2O中，分出有机层，水洗有机层接近中性，无水Na2SO4干燥，抽滤，然后减压蒸馏，得浅黄色透明液体邻氟溴苯；
（2）氰化反应：向反应容器中加入有机溶剂、CuCN和邻氟溴苯，加热至150 ℃，反应5 h；反应结束后水蒸气蒸馏，得黄色透明液体邻氟苯腈；其中所用的有机溶剂是DMF、DMSO、NMP或邻二氯苯；其中CuCN与邻氟溴苯的物质的量的比值范围为1.1～1.5:1；其中邻氟溴苯与有机溶剂的比值为1 mol：200～600 ml，
（3）溴代反应：在容器中加入溶剂和邻氟苯腈，搅拌下分批加入溴代试剂，溴代试剂加完后室温反应2 h；反应结束后，搅拌下倒入冰水中，析出固体，抽滤，水洗，无水乙醇重结晶，得白色结晶产品2-氟-5-溴苯腈；其中所用的溴代试剂为NBS；其中溴代试剂与邻氟苯腈的物质的量的比值范围为1.0～1.5:1；其中所述的溶剂为H2SO4；其中邻氟苯腈与溶剂的比值为1 mol ：400～1200 ml ；溴代时温度范围为0～30 ℃。
2.根据权利要求1所述的2-氟-5-溴苯腈的制备方法，其特征在于步骤（1）重氮上溴反应：加热至70～80 ℃反应；（2）氰化反应：其中邻氟溴苯与有机溶剂的比值为1 mol：400～600 ml； （3）溴代反应：溴代时温度范围为20～30 ℃。
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