TW201609670A - ５－氟－４－亞胺基－３－（烷基／經取代烷基）－１－（芳基磺醯基）－３，４－二氫嘧啶－２（１ｈ）－酮及其製備方法（二） - Google Patents

５－氟－４－亞胺基－３－（烷基／經取代烷基）－１－（芳基磺醯基）－３，４－二氫嘧啶－２（１ｈ）－酮及其製備方法（二） Download PDF

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Abstract

此處提供5-氟-4-亞胺基-3-(烷基/經取代烷基)-1-(芳基磺醯基)-3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮，及其製備方法，其包含使用一鹼金屬烷氧化物及一烷基化劑 □

Description

5-氟-4-亞胺基-3-(烷基/經取代烷基)-1-(芳基磺醯基)-3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮及其製備方法(二) 相關申請案之對照參考資料
本申請案主張美國臨時專利申請案序號第61/922,572及61/922,582號案之利益，每一案係於2013年12月31日申請，其等案之揭露在此被併入以供參考。
領域
此處提供5-氟-4-亞胺基-3-(烷基/經取代烷基)-1-(芳基磺醯基)-3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮及其製備方法。
背景
美國專利申請案2011/0263627描述尤其係某些N3-經取代-N1-磺醯基-5-氟嘧啶酮化合物及其作為殺真菌劑之用途。此申請案之揭露在此被明確地併入以供參考。此專利描述產生N3-經取代-N1-磺醯基-5-氟嘧啶酮化合物之各種路徑。其可有利地提供用於製備、隔離及純化N3-經取代-N1-磺醯基-5-氟嘧啶酮殺真菌劑及相關化合物之更直接且有效率之方法，例如，藉由使用提供改良之時間及成本效率的試劑及/或化學中間物及隔離與純化技術。
概要
此處提供5-氟-4-亞胺基-3-(烷基/經取代烷基)-1-(芳基磺醯基)-3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮及其製備方法。於一實施例，此處提供一種用於製備具有化學式III的化合物之方法： 其中，R1係選自： 且R2係選自： 其包含使具有化學式II之化合物與一鹼，諸如，一鹼金屬碳酸鹽，例如，鈉、鉀、銫及鋰之碳酸鹽(個別係Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3，及Li2CO3)或一鹼烷氧化物，例如，第三丁氧化鉀(KOtBu)及一烷基化劑，諸如，具有化學式R2-X之一鹵化烷，其中，R2係如前所定義，且X係一鹵素，例如，碘、溴，及氯，於一極性溶劑中，諸如，N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)、二甲基乙醯胺(DMA)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、乙腈(CH3CN)等，以從約0.1莫耳(M)至約3M之濃度接觸。於某些實施例，具有化學式II之化合 物對鹼之莫耳比率係從約3：1至約1：1，且具有化學式II之化合物對烷基化劑之莫耳比率係從約1：1至約3：1。於其它實施例，個別為約2：1及約1：3之具有化學式II之化合物對鹼之莫耳比率及具有化學式II之化合物對烷基化劑之莫耳比率被使用。於某些實施例，反應係於-78℃與90℃間之溫度進行，且於其它實施例，反應係於22℃與60℃間之溫度進行。
熟習此項技藝者會瞭解運用上述反應參數會造成具有如流程1中所示之化學式II、III，及IV之化合物的產物混合物之形成，形成之具有化學式II、III，及IV之化合物的比率係從約0：2：1至約1：2：0。於某些實施例，包含具有化學式II及III之化合物的混合物之組成物係較佳，因為隔離及純化可經由沉澱及再結晶達成，且具有化學式II之中間化合物可被回收及再循環。相反地，包含具有化學式III及IV之化合物的混合物之組成物需要層析術分離產生III及具有化學式IV之不期望的二烷基化副產物。
於另外實施例，期望之粗製組成物，即，具有化學式II之化合物及具有化學式III之化合物的混合物，其中，R1係甲氧基(OCH3)且R2係甲基(CH3)，係經由使具有化學式II之一化合物與Li2CO3及碘甲烷(CH3I)於DMF(1.0M)中以約1：0.6：3之莫耳比率於45℃接觸而獲得。完全時，粗製組成物以一極性非質子溶劑(諸如，CH3CN)稀釋，其中，CH3CN：DMF之比率係從約2：1至約1：2，其後係以具有約8至約10.5之pH的硫代硫酸鈉(Na2S2O3)水溶液稀釋，其中，2.5重量%之Na2S2O3水溶液：DMF之比率係從約1：2至約3：1，提供一沉澱物，其係可藉由過濾隔離。於一實施例，CH3CN：DMF之比率係約1：2，且2.5% Na2S2O3水溶液：DMF之比率係約1：1，且形成之固體係藉由自此固體於一極性非質子性溶劑(諸如，CH3CN)之溶液的一加溫溶液，約 30℃-40℃，藉由添加水(H2O)，結晶化/沉澱而進一步純化，其中，H2O：CH3CN之比率係從約1：2至約3：1，產生具有化學式III之純化化合物，且於另外實施例，影響純III沉澱的H2O：CH3CN之比率係約2：1。
於另外實施例，具有化學式II之化合物可藉由使具有化學式I之化合物與雙-N,O-三甲基矽烷基乙醯胺(BSA)於諸如70℃之高溫接觸約1小時(h)之時間，其後，冷卻及於約20-25℃使含有受保護之嘧啶醇的溶液與通式為R1-PhSO2Cl之一經取代的苯磺醯氯接觸而製備，其中，R1係如前所定義。於某些實施例，具有化學式I之化合物對BSA及磺醯氯之莫耳比率個別係約1：3：1.1，且於另外實施例，使反應物之莫耳比率降至約1：1.1：1.1提供改良之產率。
術語"烷基"係指一分支、未分支，或飽和環狀之碳鏈，不受限地包含甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、異丁基、第三丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
術語"烯基"係指含有一或多個雙鍵之一分支、未分支，或環狀之碳鏈，不受限地包含乙烯基、丙烯基、丁烯基、異丙烯基、異丁烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基等。
術語"芳基"係指含有0個雜原子之任何芳香族， 單環或二環。
術語"雜環"係指含有一或多個雜原子之任何芳香族或非芳香族之環，單環或二環。
術語"烷氧基"係指一-OR取代基。
術語“鹵素”或“鹵基”係指一或多個鹵素原子，其係定義為F、Cl、Br，及I。
術語"鹵烷基"係指以Cl、F、I，或Br，或此等之任何組合取代之一烷基。
於此揭露之各處，提及具有化學式I、II、III，及IV之化合物係被讀作亦包含光學異構物及鹽類。例示之鹽類可包含：氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等。另外，具有化學式I、II、III及IV之化合物可包含互變異構型式。
此文件中揭露之某些化合物可以一或多種異構物存在。熟習此項技藝者會瞭解一異構物可比其它者更具活性。本揭露中揭露之結構為了清楚係僅以一種幾何型式繪製，但係打算代表此分子之所有幾何及互變異構型式。
於一例示實施例，提供一種製造具有化學式III之化合物的方法。此方法包含使具有化學式II之一化合物與一鹼金屬烷氧化物及一烷基化劑接觸，及形成具有化學式III之一化合物：
其中，R1係選自由、，及；所組成之族群；且R2係選自由、、、，及組成之族群。
於一更特別實施例，接觸步驟係於22℃與60℃之間實行。
於任何上述實施例之一更特別實施例，接觸步驟進一步包含一溶劑，其係選自由DMF、DMSO、DMA、NMP，及CH3CN所組成之族群。
於任何上述實施例之一更特別實施例，鹼金屬烷氧化物係選自由KOtBu、CH3ONa、CH3CH2ONa、CH3CH2OLi、CH3OLi、CH3CH2OK，及CH3CH2ONa所組成之族群。
於任可上述實施例之一更特別實施例，烷基化劑係選自由鹵化烷及鹵甲苯所組成之族群。
於任可上述實施例之一更特別實施例，鹵化烷及鹵甲苯係選自碘化甲烷(CH3I)、碘化乙烷(C2H5I)，及溴甲苯(BnBr)。
於任何上述實施例之一更特別實施例，鹼金屬烷氧化物係KOtBu，且溶劑係DMF。
於任何上述實施例之一更特別實施例，化合物II對鹼金屬烷氧化物之莫耳比率係係從約3：1至約1：1，且化合 物II對烷基化劑之莫耳比率係從約1：1至約3：1。於一更特別較佳實施例，化合物II對鹼金屬烷氧化物之莫耳比率係約2：1，化合物II對烷基化劑之莫耳比率係1：3。
於任何上述實施例之一更特別實施例，此方法包含以CH3CN及2.5% Na2S2O3水溶液稀釋一完全反應混合物。於一更特別實施例，DMF對CH3CN之比率係從約1：1至約3：1，且DMF對2.5% Na2S2O3水溶液之比率係從約1：2至約2：1。於另一更特別實施例，DMF對CH3CN之比率係約2：1，且DMF對2.5% Na2S2O3水溶液之比率係約1：1。
於另外實施例，提供一種製備具有化學式II之化合物的方法。此方法包含使具有化學式I之一化合物與雙-N,O-三甲基矽烷基乙醯胺接觸：及形成具有化學式II之一化合物 其中，R1係選自由、，及；所組成之族群；且R2係選自由、、、，及組成之族群；其中，化合物I對雙-N,O-三甲基矽烷基乙醯胺(BSA)之莫耳比率係1：1.1，且接觸步驟係於約22℃至約70℃實行。
於一更特別實施例，接觸步驟進一步包含使化合物I與CH3CN接觸。於另外更特別實施例，此方法包含使一經BSA處理之反應混合物與一芳基磺醯氯接觸。於另外更特別實施例，化合物I對芳基磺醯氯之莫耳比率係從約1：2至約2：1。於另外更特別實施例，化合物I對芳基磺醯氯之莫耳比率係1：1.1。
上述實施例僅係打算作為例示，且熟習此項技藝者僅需使用例行性實驗會瞭解或能確定特別化合物、材料，及程序之多數等化物。所有此等等化物被認為係於本發明範圍內，且係由所附申請專利範圍所包含。
詳細說明
範例1-2中所示之5-氟-4-亞胺基-3-(烷基/經取代烷基)-1-(芳基磺醯基)-3,4-二氫-嘧啶-2(1H)-酮
範例1：4-胺基-5-氟-1-(苯基磺醯基)嘧啶-2(1H)-酮(1)之製備：
對裝設一機械式攪拌器、氮氣入口、添加漏斗、溫度計，及迴流冷凝器之一乾燥500毫升(mL)圓底燒瓶，添 加5-氟胞嘧啶(20.0克(g)，155毫莫耳(mmol))及CH3CN(100毫升)。對形成之混合物以一份式添加BSA(34.7克，170毫莫耳)，且反應加溫至70℃，且攪拌30分鐘(min)。形成之均勻溶液以一冰浴冷卻至5℃，且以苯磺醯氯逐滴式處理。反應於0℃-5℃攪拌1小時，然後，於室溫攪拌隔夜。形成之淺黃色懸浮液倒至冷的H2O(1.5公升(L))中，劇烈攪拌1小時。形成之固體藉由真空過濾收集，以H2O清洗，且於40℃真空下乾燥隔夜，產生4-胺基-5-氟-1-(苯基磺醯基)嘧啶-2(1H)-酮(29.9克，72%)，為粉末狀白色固體：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.56(s,1H),8.35-8.26(m,2H),8.07-7.98(m,2H),7.84-7.74(m,1H),7.72-7.61(m,2H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -163.46；ESIMS m/z 270([M+H]+)。
表1a中之下列化合物1-3依據流程1所述之反應及範例1所述之程序製造。化合物1-3之特性化數據顯示於表1b中。
a除非其它註記，所有1H NMR數據係於400MHz測量。
b除非其它註記，所有13C NMR數據係於101MHz測量。
c除非其它註記，所有19F NMR數據係於376MHz測量。
範例2：5-氟-4-亞胺基-3-甲基-1-甲苯磺醯基-3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮(5)之製備：
對於DMF(20毫升)中之4-胺基-5-氟-1-甲苯磺醯基嘧啶-2(1H)-酮(20毫莫耳，5.66克)與Li2CO3(0.880克，12.0毫莫耳)之混合物，添加CH3I(8.52克，60毫莫耳)，且形成之混合物加溫至40℃，並且攪拌5小時。反應混合物冷卻至室溫，以CH3CN(10毫升)稀釋，且以2.5%Na2S2O3水溶液(20毫升)處理。形成之混合物於室溫攪拌10分鐘，且固體藉由過濾收集。濾餅以CH3CN水溶液(10% CH3CN，於H2O中)清洗，且以空氣乾燥2小時。濾餅溶於40℃之CH3CN(15毫升)，且溶液以H2O(30毫升)處理。形成之懸浮液冷卻至室溫，攪拌2.5小時，並且過濾。濾餅再次以10% CH3CN水溶液清洗，然後，於50℃真空下乾燥，產生標題化合物(2.70克，45%)，為白色固體：mp 156-158℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.54(d,J=2.3Hz,1H),7.99(dd,J=6.0,0.6Hz, 1H),7.95-7.89(m,2H),7.53-7.45(m,2H),3.12(d,J=0.7Hz,3H),2.42(s,3H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)-157.86(s)；ESIMS m/z 298([M+H]+)。
表2a中之下列化合物4-6依據流程2所述之反應及範例2所述之程序製造。化合物4-6之特性化數據顯示於表2b。
a除非其它註記，所有1H NMR數據係於400MHz測量。
b除非其它註記，所有13C NMR數據係於101MHz測量。
c除非其它註記，所有19F NMR數據係於376MHz測量。

Claims (17)

  1. 一種製造具有化學式III之化合物之方法，其包含以下步驟：使具有化學式II之一化合物與一鹼金屬烷氧化物及一烷基化劑接觸， 形成具有化學式III之一化合物： 其中，R1係選自由下列所組成之族群：、，及；且R2係選自由下列所組成之族群：
  2. 如請求項1之方法，其中該接觸步驟係於22℃與60℃間實行。
  3. 如請求項1之方法，其中該接觸步驟進一步包含一溶劑，其係選自由DMF、DMSO、DMA、NMP，及CH3CN 所組成之族群。
  4. 如請求項1之方法，其中該鹼金屬烷氧化物係選自由KOtBu、CH3ONa、CH3CH2ONa、CH3CH2OLi、CH3OLi、CH3CH2OK，及CH3CH2ONa所組成之族群。
  5. 如請求項1之方法，其中該烷基化劑係選自由鹵化烷類及鹵甲苯類所組成之族群。
  6. 如請求項5之方法，其中該鹵化烷及該鹵甲苯係選自碘化甲烷(CH3I)、碘化乙烷(C2H5I)，及溴甲苯(BnBr)。
  7. 如請求項2、3、4、5，或6之方法，其中該鹼金屬烷氧化物係KOtBu，且該溶劑係DMF。
  8. 如請求項2、3、4、5、6，或7之方法，其中化合物II對鹼金屬烷氧化物之莫耳比率係從約3：1至約1：1，且化合物II對烷基化劑之莫耳比率係從約1：1至約3：1。
  9. 如請求項8之方法，其中化合物II對鹼金屬烷氧化物之莫耳比率係約2：1，且化合物II對烷基化劑之莫耳比率係1：3。
  10. 如請求項9之方法，進一步包含以CH3CN及2.5%的的Na2S2O3水溶液稀釋一完全反應混合物之步驟。
  11. 如請求項10之方法，其中DMF對CH3CN之比率係從約1：1至約3：1，且DMF對2.5%的Na2S2O3水溶液之比率係從約1：2至約2：1。
  12. 如請求項11之方法，其中DMF對CH3CN之比率係約2：1，且DMF對2.5%的Na2S2O3水溶液之比率係約1：1。
  13. 一種製備具有化學式II之化合物之方法，其包含以下步 驟：使具有化學式I之一化合物與雙-N,O-三甲基矽烷基乙醯胺接觸 形成具有化學式II之一化合物： 其中，R1係選自由下列所組成之族群：、，及；且R2係選自由下列所組成之族群： 其中，化合物I對雙-N,O-三甲基矽烷基乙醯胺(BSA)之莫耳比率係1：1.1，且該接觸步驟係於約22℃至約70℃實行。
  14. 如請求項13之方法，其中該接觸步驟進一步包含使化合物I與CH3CN接觸。
  15. 如請求項14之方法，進一步包含使一經BSA處理之反應混合物與一芳基磺醯氯接觸之步驟。
  16. 如請求項15之方法，其中化合物I對芳基磺醯氯之莫耳 比率係從約1：2至約2：1。
  17. 如請求項16之方法，其中化合物I對芳基磺醯氯之莫耳比率係從1：1.1。
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