NL8601387A - 11-beta-gesubstitueerde steroiden en werkwijze voor de bereiding daarvan. - Google Patents

Description

η

& ii S

N.0. 33859 ΙΙ-β-Gesubstitueerde steroiden en werkwijze voor de bereiding daar-van. _

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe 11-g-gesub-stitueerde sterofden, op een werkwijze voor de bereiding daarvan en op farmaceutische of veterinaire preparaten die deze sterofden bevatten.

5 De verbindingen volgens de uitvinding voldoen aan formule 1, waarin

Rl en l?2 ieder een waterstofatoom zijn of tezamen een oxogrnep if een *CH2-groep vormen; R3 een substituent aan Cg of C7 is, zijnde Cj-Cg-alkyl, 10 C2-C5-alkenyl of C2-Cs-alkynyl; R4 een groep -{CH2)n-A-Z is, waarin n gelijk aan 0, 1, 2 of 3 is; A een binding is of een C^Cj-cycloalkylgroep, een fenyl groep of een verzadigde of onverzadigde heteromonocyclische groep met een of 15 meer van de heteroatomen 0, S en N voorstelt en /8 Z (a) een waterstofatoom, (b) een groep -N , waarin Rq en Rg onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom, een Ci-Cg-alkylgroep 20 of een fenylgroep zijn, of, tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden, een verzadigde heteromonocyclische groep met een of meer van de heteroatomen 0, S en N vormen; /R10 (c) een groep -Si—Rn , waarin R^g, Rn en R12 een 25 NR12

Ci-Cg-alkylgroep of een fenylgroep zijn; (d) een groep -0-(CH2)p-Ri3, waarin p een getal van 0 tot 5 is en R13 een ✓ R8 waterstofatoom of een groep -N is, waarin Rg en Rg zijn gede-30 Rg finieerd als boven; of (e) een halogeenatoom of een halogeen-C^-Cg-alkylgroep is; R5 een Cj-Cg-alkylgroep is;

Rg een hydroxygroep en R7 een waterstofatoom, Cj-Cg-alkyl-, 35 C2-C5-a1kenyl- of Cg-Cg-alkynylgroep is of Rg en R7 samen een =CH2-groep vormen.

De uitvinding behelst ook de farmaceutisch of veterinair aanvaard- 86013S" «. 4 2 bare zouten van de verbindingen met formule 1, alsmede alle mogelijke isomeren van formule 1 en de mengsels daarvan.

In deze beschrijving zijn de al kyl-, alkenyl- en alkynylgroepen vertakt of onvertakt.

5 Een C]_-C5-a1 kyl groep is bij voorkeur een Ci-C3~alkyl en in het bijzonder methyl of ethyl.

Een C2-C5-alkenylgroep is bij voorkeur vinyl of allyl.

Een Cg-Cg-alkynylgroep is bij voorkeur ethynyl, 1-propynyl of 2-propynyl.

10 Een halogeenatoom is bij voorkeur chloor of fluor en in het bij zonder fluor.

Een halogeen-Ci-Cg-alkylgroep is bij voorkeur een dihalogeen-of trihalogeen-Ci-Cg-alkylgroep en in het bijzonder difluormethyl of trif1uormethyl.

15 Wanneer in de hierboven vermelde definitie van R4 het symbool A

een C4-C7~cycloalkylgroep voorstelt, is dit bij voorkeur cyclopen-tyl of cyclohexyl.

Wanneer A een verzadigde of onverzadigde heteromonocyclische groep voorstelt, zoals hierboven bedoeld, is dit bij voorkeur een piperidyl-20 of pyridylgroep.

Wanneer A een cycloalkylgroep, fenylgroep of heteromonocyclische groep zoals hierboven bedoeld is, duidt Z op een substituent op een willekeurige positie van de cyclische groep.

25 Wanneer Z een groep -N voorstelt waarin Rg en R9 onaf-

Nr9 hankelijk van elkaar een C^-Cg-alkylgroep zijn, is dit bij voorkeur Ci-C4-a1kyl en in het bijzonder methyl of ethyl.

/8 30 Wanneer Z een groep -N voorstelt, waarin Rg en Rg teza-

Rg men met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden een eerder aangeduide heteromonocyclische groep vormen, is dit bij voorkeur een pipera-zinyl-, imidazolidinyl-, morfolino- of piperidinogroep.

35 Hetzelfde geldt voor de omschrijving van R13 wanneer dit een groep -N voorstelt.

r9 ISO 1387 v · 3 yho

Wanneer Z een groep -SI— Rn als hierboven gedefinieerd

Xr12 voorstelt, zijn Riq, R^ en R12 bij voorkeur hetzelfde en 5 stellen een Cj-Cg-alkylgroep en in het bijzonder een methyl groep voor.

Bij voorkeur is R3 een C^-Cg-alkylgroep, in het bijzonder methyl of ethyl.

Bij voorkeur is R4 een groep -(CH2)n-A-Z, waarin hetzij 10 1) n gelijk aan 1, 2 of met de meeste voorkeur 3 is, A een binding is /8 en Z een groep -N is, waarin Rg en Rg de hierboven gedefi-\g nieerde betekenis hebben; of 15 yR8 2) n gelijk aan 0 is, A fenyl is en Z (i) -N is, waarin Rg en nr9

Rg de hierboven gedefinieerde betekenis hebben, of (ii) -0-{CH2)p-Ri3 is, waarin p 1 of 2 is en R13 een wa-20 ^Rg terstofatoom of een groep -N is, waarin Rg en Rg de hierboven NRg gedefinieerde betekenis hebben, of (iii) een halogeenatoom of een halo-geen-Ci-Cg-alkylgroep is.

25 xR8

Bij voorkeur is de groep -N amino of dimethyl amino.

XRg

Bij voorkeur is de groep -0-(CH2)p~Rl3 methoxy, amino-ethoxy of dimethylamino-ethoxy.

30 Bij voorkeur is het halogeenatoom fluor en is de halogeen-Ci-Cg-alkylgroep difluormethyl en met de meeste voorkeur trifluor-methyl.

Specifieke voorbeelden van Rugroepen met voorkeur zijn dimethyl ami nopropyl , dimethylaminofenyl, dimethyl amino-ethoxyfenyl, metho-35 xyfenyl en trifluormethylfenyl.

Bij voorkeur is R5 methyl of ethyl, in het bijzonder methyl.

Bij voorkeur is R7 C^-Cg-alkyl of C2-C5-alkenyl of met de meeste voorkeur C2~C5-alkynyl, in het bijzonder 1-propynyl.

Zoals gezegd omvat de uitvinding ook de farmaceutisch of veteri-40 nair aanvaardbare zouten van de verbindingen met formule 1.

3521337 * ύ 4

Deze zouten kunnen de zouten zijn met anorganische dan wel organische farmaceutisch of veterinair aanvaardbare zuren. Voorbeelden van anorganische zuren zijn waterstofchloride, waterstofbromide, salpeterzuur, zwavelzuur en fosforzuur; voorbeelden van organische zuren zijn 5 azijnzuur, mierezuur, propionzuur, benzoëzuur, maleinezuur, appel -zuur, fumaarzuur, barnsteenzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, oxaalzuur, methaansulfonzuur en ethaansulfonzuur.

In formule 1 en in de verdere formules duidt een streepjeslijn (nm) op een substituent in de α-configuratie, d.w.z. beneden het vlak 10 van de ring; een wigvormige lijn (—*) op een substituent in de p-con-figuratie, d.w.z. boven het vlak van de ring en een golflijn (^) op een substituent die in de a- of in de β-configuratie of in beide configuraties zit.

Wanneer in een formule dus een substituent een binding met een 15 golflijn heeft, stelt de formule een verbinding voor met de substituent uitsluitend in de α-configuratie of uitsluitend in de 3-configuratie, danwel stelt de formule een mengsel van de beide verbindingen voor.

Een klasse verbindingen volgens de uitvinding die de voorkeur heeft vormen de verbindingen van formule 1 waarin: 20 Ri en R2 tezamen een oxogroep vormen; R3 een C^-Cg-alkylgroep is; R4 een groep -(CH2)n-A-Z is waarin n een getal van 1 tot 3, /8 A een binding en Z een groep -N voorstellen, waarin Rs en Rg

Nr9 25 onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom of een Ci-Cg-alkyl-groep zijn; R5 een Cj_-C2-alkylgroep is; Rg een hydroxygroep is en R7 een C]_-Cg-alkyl-, C2-C5-alkenyl- of C2-C5-alkynyl-groep is, en de farmaceutisch of veterinair aanvaardbare zouten daarvan.

30 Een andere klasse verbindingen volgens de uitvinding die de voor keur heeft zijn de verbindingen met formule 1 waarin R^ en R2 tezamen een oxogroep of een methyleengroep vormen; R3 een Ci-Cg-al-kylgroep is; R4 een groep -(CH2)n-A-Z is, waarin n gelijk aan 0 is, A fenyl is en Z 35 ^ R8 (i) -N is, met R3 en R9 onafhankelijk van elkaar een water ig stofatoom of een C^-Cg-alkylgroep, of (ii) -0-(CH2)p-Ri3 is, waarin p gelijk aan 1 of 2 is en Rjj een waterstofatoom of een ISO 1387 c » /8 5 groep -N is met de betekenis van Rg en Rg als hierboven gede- finieerd, of (iii) een halogeenatoom of een halo-Ci-Cg-alkylgroep 5 is; Rg een Cj-C2-alkylgroep is; Rg een hydroxygroep is en R7 een Ci-Cg-aïkyl-, C£-C5-alkenyl- of Cg-Cg-alkynylgroep is, en de farmaceutisch of veterinair aanvaardbare zouten daarvan.

Specifieke voorbeelden van verbindingen volgens de uitvinding die de voorkeur hebben zijn: 10 ββ-methyl-170-hydroxy-17a-(l-propyny1)-ll0-(4-dimethylaminofenyl)- 4.5- 9,10-estradi een-3-on; ββ-methyl-170-hydroxy-17a-(l-propynyl)-llB-(3-dimethylaminopropyl)- 4.5- 9,10-estradi een-3-on; ββ-methyl-170-hydroxy-17a-(l-propynyl)-ll6-(4-trifluormethylfenyl )-15 4,5-9,10-estradieen-3-on; ββ-methyl-170-hydroxy-17a-(l-propynyl}-llB-(4-N,N-dimethylamino-etho-xyfenyl)-4,5-9,10-estradieen-3-on; 7a-methyl -170-hydroxy-17a-(l-propynyl )-ll0-(4-dimethyl aminofenyl )- 4.5- 9,10-estradieen-3-on; 20 7a-met hy1-170-hyd roxy-17a-(1-propyny1)-ll0-(3-dimethyl aminopropyl)- 4.5- 9,10-estradieen-3-on; 7a-methyl -17B-hydroxy-17a-(l-propynyl)-ll0-(4-trifluormethylfenyl )- 4.5- 9,10-estradieen-3-on; 7<x-methyl-17e-hydroxy-17a-(l-propynyl}-llB-(4-N,N-dimethylamino-etho-25 xyfenyl)-4,5-9,10-estradieen-3-on; ββ-methyl-17s-hydroxy-17a-(l-propynyl)-llg-(4-methoxyfenyl)-4,5-9,10-estradi een-3-on; 60-ethyl-178-hydroxy-17a-(l-propynyl )-llB-(4-dimethylaminofenyl)- 4.5- 9,10-estradi een-3-on; 30 6B-ethyl-170-hydroxy-17a-(l-propynyl)-ll0-(3-dimethylaminopropyl)- 4.5- 9,10-estrad i een-3-on; 60-ethyl-170-hydroxy-17a-(l-propynyl)-ll0-(4-trifluormethylfenyl )- 4.5- 9,10-estradieen-3-on; 66-ethyl-17a-hydroxy-17a-(l-propynyl)-llB-(4-N,N-dimethy1amino-ethoxy-35 fenyl)-4,5-9,10-estradieen-3-on; 7a-ethyl-170-hydroxy-17a-(l-propynyl)-lls-(4-dimethylaminofenyl)- 4.5- 9,10-estradi een-3-on; 7a-ethyl-170-hydroxy-17a-(l-propynyl)-llg-(3-dimethylaminopropyl)- 4.5- 9,10-estradieen-3-on; 40 7a-ethyl-170-hydroxy-17a-(l-propynyl)-ll0-(4-trifluormethylfenyl)- 6S01387 V « 6 4,5-9,10-estradi een-3-οπ; 7a-ethyl-170-hydroxy-17a-(l-propynyl )-llg-(4-N,N-dimethylamino-ethoxy-fenyl)-4,5-9,10-estradi een-3-on; 7a-ethyl -17g-hydroxy-17a-(l-propynyl)-ll0-(4-methoxyfenyl)-4,5-9,10-5 estradieen-3-on; ββ-methyl-3-methyleen-17g-hydroxy-17a-(1-propynyl)-110-(4-dimethylami-nofenyl)-4,5-9,10-estradieen; 7a-methyl -3-methyleen-170-hydroxy-17a-(l-propynyl )-lle-(4-dimethylami-nofenyl)-4,5-9,10-estradieen; 10 en, voorzover van toepassing, de farmaceutisch of veterinair aanvaardbare zouten daarvan.

De verbindingen met formule 1 worden bereid volgens een werkwijze die de dehydratering van een verbinding met formule 2, waarin R3, R4j R5> Rö en R7 de betekenis hebben als boven gedefi-15 nieerd en R'l en R'g beide een waterstofatoom zijn of tezamen een beschermde oxogroep of een methyleengroep vormen, en indien gewenst, de omzetting van een verbinding met formule 1 in een andere verbinding met formule 1 en/of, indien gewenst, de omzetting van een verbinding met formule 1 in een farmaceutisch of veterinair aanvaardbaar zout daarvan, 20 of de bereiding van een vrije verbinding uit een zout en/of, indien gewenst, de scheiding van een isomerenmengsel met formule 1 in de afzonderlijke isomeren omvat.

Wanneer in een verbinding met formule 2 R'i en R‘2 tezamen een gemaskeerde oxogroep vormen, kan de oxogroep gemaskeerd zijn als 25 acetaal of thioacetaal, b.v. dimethoxyacetaal, diëthoxyacetaal, dimethyl thioacetaal, diëthylthioacetaal, of als ketaal of thioketaal, b.v. ethyleendioxyketaal of ethyleendithioketaal, en bij voorkeur als ethyleendi oxyketaal.

De dehydratering van een verbinding met formule 2 kan worden uit-30 gevoerd met een geschikt dehydrateringsmiddel dat bijvoorbeeld een, bij voorkeur geconcentreerd, anorganisch zuur kan zijn zoals zoutzuur of zwavelzuur of een sulfonzuurhars.

De reactie kan worden uitgevoerd in een inert, organisch, bij voorkeur watervrij oplosmiddel zoals bijvoorbeeld methanol, ethanol, 35 benzeen, tolueen, n-hexaan of cyclohexaan bij een temperatuur uiteenlopend van ongeveer 0°C tot ongeveer 50°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur.

Wanneer de reactie wordt uitgevoerd op een verbinding met formule 2, waarin R'i en R12 tezamen een gemaskeerde oxogroep vormen, zoals 40 hierboven gedefinieerd, geschiedt de verwijdering van de maskerende δ o 0 1 3 S 7 7 groep tegelijk met de dehydratering.

De eventuele omzetting van een verbinding met formule 1 in een andere verbinding met formule 1 kan volgens bekende methoden worden uitgevoerd.

5 Een eventuele omzetting is bijvoorbeeld de omzetting van een verbinding met formule 1 waarin Rj en R2 tezamen een oxogroep vormen in een overeenkomstige verbinding met formule 1 waarin R^ en R2 beide een waterstofatoom zijn: deze omzetting kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd door eerst het 3-oxoderivaat (de verbinding met formule 1 10 waarin R^ en R2 tezamen de oxogroep vormen) te laten reageren met ethaandithiol in methanol in de aanwezigheid van boortrifluoride als katalysator, waardoor het overeenkomstige 3,3-ethyleendithioketaal wordt verkregen en deze verbinding vervolgens via bekende methoden te reduceren tot de overeenkomstige verbinding met formule 1 waarin Rj 15 en R2 beide waterstofatomen zijn. In het bijzonder kan de selectieve reductie worden bewerkstelligd volgens de in de organische chemie bekende methoden voor de reductie van thioketalen, bijvoorbeeld met een alkalimetaal zoals lithium, natrium of kalium in vloeibare ammonia volgens de door R.E. Ireland e«a. in J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 4604 be-20 schreven werkwijze of met Raney-nikkel volgens de door L.F. Fieser in J. Am. Chem. Soc. 1945, 70, 1954 beschreven werkwijze.

Een andere mogelijkheid is de omzetting van een verbinding met formule 1, waari n Ri en R2 tezamen een oxogroep vormen, ΐ n de overeenkomstige verbinding met formule 1 waarin Rj en R2 tezamen de me-25 thyleengroep vormen. Deze omzetting kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd door behandeling met een Wittig-reagens met formule (R)3p(+)-CH3.Hal(“), waarin R fenyl of C^-Cg-alkyl en Hal broom of chloor is, volgens de gebruikelijke procedures; de reactie kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd met een kleine overmaat Wittig-rea-30 gens in een inert organisch oplosmiddel zoals diëthylether, tetrahy-drofuran, hexaan, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide of hexamethyl-fosforamide en in aanwezigheid van een base zoals natriumhydride of kali um-tert-butoxi de, bij een temperatuur tussen 0°C en kooktemperatuur van het gebruikte oplosmiddel, bij voorkeur bij kamertemperatuur.

35 Ook de eventuele omzetting van een verbinding met formule 1 in een zout daarvan en de bereiding van een vrije verbinding uit een zout kunnen volgens bekende werkwijzen worden uitgevoerd.

Aansluitend kunnen gebruikelijke werkwijzen zoals fractionele kristallisatie of chromatografie worden toegepast om een isomerenmeng-40 sel te scheiden in de afzonderlijke isomeren.

«501387 « % 8

Een verbinding met formule 2 kan worden bereid volgens een werkwijze die de volgende stappen omvat: 1) reactie van een verbinding met formule 3, waarin R'l* R12» r3 en r5 zijn gedefinieerd als boven, 5 R'g een hydroxygroep is en R*7 een waterstofatoom, Οχ-Cg-al-kyl-, Cg-Cs-alkenyl- of C2-C5-alkynylgroep is, met een organo-metaalverbinding die de groep R4 bevat, waarin R4 is gedefinieerd als hierboven, waardoor een verbinding met formule 2 wordt verkregen waarin Rg een hydroxygroep en Ry een waterstofatoom, Cx-Cg-al-10 kyl-, C9-C^;-alkenyl- of C2-C5-alkynylgroep is, en, indien gewenst, 2) oxidatie van een verbinding met formule 2 waarin Rg een hydroxyl-groep en R7 een waterstofatoom is, waardoor een verbinding met formule 4 wordt verkregen, waarin 15 R'x, R'2» r3> r4 en R5 zijn gedefinieerd als boven, en vervol gens 3) reactie van een verbinding met formule 4 met een Wittig-reagens met formule (R)3P(+)-CH3.Hal (”), waarin R en Hal zijn gedefinieerd als boven, waardoor een verbinding met formule 2 wordt verkregen 20 waarin Rg en R7 tezamen een methyleengroep vormen.

De organometaalverbinding die de R4~groep bevat, welke wordt gebruikt voor de reactie met een verbinding met formule 3, kan bijvoorbeeld (R4)2Culi, R4U of R4MgX, waarin X halogeen, bij voorkeur chloor, broom of jood, is, zijn.

25 De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij aanwezigheid van een koper(I)zout volgens bekende methoden, bijvoorbeeld zoals beschreven door G. Teutsh in Tetrah. Lett. 22, 2021 (1979).

De eventuele oxidatie van een verbinding met formule 2, waarin Rg hydroxy en R7 waterstof is, waarbij een verbinding met formule 4 30 wordt verkregen, kan volgens bekende oxidatiewerkwijzen worden uitgevoerd, bijvoorbeeld met dicyclohexylcarbodiimide en pyridine bij aanwezigheid van trifluorazijnzuur bij kamertemperatuur. Voor de reactie tussen een verbinding met formule 4 en een Wittig-reagens met formule (R)3P(+)-CH3.Hal(“) kunnen dezelfde omstandigheden worden 35 aangehouden als die welke eerder zijn beschreven voor de analoge reactie met een verbinding met formule 1, waarin Rx en R2 een oxogroep vormen.

De verbindingen met formule 3 kunnen worden bereid door epoxide-ring van een verbinding met formule 5, waarin 40 R'x, R'2» R3, Rb* R16 en r,7 z1’jn gedefinieerd als hierbo- 8601387 ven.

V

9

De epoxideringsreactie kan worden uitgevoerd overeenkomstig bekende methoden, bijvoorbeeld zoals beschreven door l. Nedelec in Buil.

Soc. Chim. France 2» 2548, 1970.

5 De verbindingen met formule 5 zijn op hun beurt weer te verkrijgen volgens een werkwijze welke de volgende stappen omvat: 1) bromering en dehydrobromering van een verbinding met formule 6, waarin R3 en R5 zijn gedefinieerd als boven, RMg een vrije of veresterde hydroxygroep is en R"7 een waterstofatoom is, waardoor een 10 verbinding met formul? 7 wordt verkregen waarin R3, R5, R"g en R"7 zijn gedefinieerd als hierboven; 2) bescherming van de vrije carbonyl groep in een verbinding met formule 7 waardoor een verbinding met formule 8 ontstaat, waarin R3, R5, R"g en R"7 zijn gedefinieerd als boven en R"i en RH2 tezamen 15 een beschermde oxogroep vormen; en 3) eventuele omzetting van een verbinding met formule 8 in een verbinding met formule 5.

Wanneer R"g een veresterde hydroxygroep is kan dit bijvoorbeeld een ester zijn van een C2-C7 alifatisch of aromatisch carbonzuur 20 zoals bijvoorbeeld azijnzuur of benzoëzuur. De bromering en dehydrobromeri ng van een verbinding met formule 6 kan worden uitgevoerd volgens bekende methoden, bijvoorbeeld door reactie met broom, pyridinehy-drobromide-perbromide of pyrrolidinehydrobromide-perbromide in pyridine en aansluitende behandeling met een geschikte base. De bescherming van 25 de vrije carbonyl groep in een verbinding met formule 7 kan plaatsvinden volgens bekende werkwijzen; bij voorkeur wordt de bescherming bewerkstelligd door acetalisering en worden de gebruikelijke omstandigheden aangehouden zoals bijvoorbeeld reactie met ethyleenglycol in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid p-tolueensulfonzuur en eventueel 30 van ethylorthoformiaat.

De eventuele omzetting van een verbinding met formule 8 in een verbinding met formule 5 omvat bijvoorbeeld de volgende omzettingen, waarvan de volgorde naar believen kan worden gekozen: a) verzeping van een verbinding met formule 8, waarin R"g een veres-35 terde hydroxygroep is waardoor een verbinding met formule 5 ontstaat waarin R'g een vrije hydroxyl groep, R17 een waterstofatoom en R'i en R*2 tezamen een beschermde oxogroep vormen; b) oxidatie van een volgens a) verkregen verbinding met formule 5 tot het overeenkomstige 17-oxo-derivaat, gevolgd door nucleofiele additie 40 van een organometaalverbinding met daarin de R'"7-groep, waarin 3501387 # * 10 R"'7 C^-Cg-alkyl, C2-Cs-alkenyl of C2-Cs-alkynyl is, aan de 17-oxo-groep, waardoor een verbinding met formule 5 wordt verkregen waarin R'g een vrije hydroxygroep is en R'7 een Ci-Cg-alkyl-, C2-C5-alkenyl- of C2-C5~alkynylgroep is en R'i en R'2 teza-5 men een beschermde oxogroep vormen; c) reductie van de door R"i en R"2 of R'i en R12 weergegeven beschermde oxogroep waardoor een verbinding ontstaat met formule 5 waarin R'i en R'2 beide waterstof zijn; of d) verwijdering van de door R"| en R"2 of R'i en R'2 weergege- 10 ven bescherming van de oxogroep en Wittig-reactie met een verbinding met formule (R)3P(+)-CH3.Hal(~), waarin R en Hal zijn gedefinieerd als boven, waardoor een verbinding met formule 5 wordt verkregen waarin R'i en R12 tezamen een methyleengroep vormen.

Bovengenoemde omzettingen kunnen worden uitgevoerd volgens bekende 15 methoden en gebruikelijke werkwijzen. In het bijzonder kan bijvoorbeeld de verzepingsreactie a) worden uitgevoerd met een hydroxide van een al-kalimetaal, zoals lithium, natrium of kalium in een alcoholische, b.v. methanolische oplossing volgens bekende methoden, terwijl voor de met b), c) en d) aangeduide reacties dezelfde omstandigheden kunnen worden 20 aangehouden als die welke eerder in deze beschrijving voor soortgelijke reacties zijn aangegeven.

In het bijzonder kan de oxidatie van een verbinding met formule 5 waarin R'5 een vrije hydroxygroep is en R'7 een waterstofatoom is, tot het overeenkomstige 17-oxo-derivaat bijvoorbeeld worden uitgevoerd 25 op een wijze die analoog is aan hetgeen hierboven voor de bereiding van een verbinding met formule 4 is beschreven. Zo kan ook de nucleofiele additie aan de 17-oxogroep bijvoorbeeld worden uitgevoerd met een orga-nometaalreagens met formule (R'"7)2Culi, R"'7Li of R'"7MgX, waarin R,M7 en X zijn gedefinieerd als boven, waarbij op analoge 30 wordt gewerkt als hierboven is beschreven voor de reactie tussen een verbinding met formule 3 en de overeenkomstige organometaalverbindingen.

De verbindingen met formule 6 kunnen worden verkregen door bescherming, bijvoorbeeld acetalisering zoals boven beschreven, van een 35 verbinding met formule 9, waarin R3, R5* R"6 en R"7 zijn gedefinieerd als boven. Er wordt een mengsel van δ5(10)- en A5(6)-isomeren, respectievelijk met formule 10a en 10b verkregen, waarin R"l, R"2, R3, R5, R"g en R"7 zijn gedefinieerd als boven.

40 Het A5(10)-isomeer wordt uit het mengsel afgescheiden, b.v. door ISO 13 8 7 « w 11 fractionele kristallisatie of chromatografie, en vervolgens wordt de oxogroep op een gangbare wijze van zijn bescherming ontdaan.

Als alternatief kunnen de verbindingen met formule 6 ook worden verkregen door dehydratering van een verbinding met formule 11, waarin 5 R"i, Ru25 R3, R5, R'*6 en R"7 zijn gedefinieerd als boven en vervolgens verwijdering van de beschermende groep van de oxofunctie.

De dehydratering kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd met een dehydrateri ngsmiddel als thionylchloride, difosforpentoxide of dicyclo-hexylcarbodiimide waarbij in een inert watervrij oplosmiddel als pyri-10 dine, tetrahydrofuran, dichloormethaan of Kenzeen wordt gewerkt.

De verwijdering van de beschermende groep van de oxofunctie kan op een gebruikelijke wijze geschieden, bijvoorbeeld onder milde omstandigheden zoals met azijnzuur, mierezuur of oxaalzuur in waterige aceton.

De verbindingen met formule 9 zijn bekend [zie R. Villotti, J. Am.

15 Chem. Soc. 81, 4566 (1959) en J.F. Grunwell, Steroids 27, 6, 759 (1965)] of kunnen volgens bekende methoden worden bereid.

Ook de verbindingen met formule 11 zijn bekende verbindingen of kunnen volgens bekende werkwijzen uit bekende verbindingen worden bereid.

20 De verbindingen volgens de uitvinding vertonen een antiprogreste-ron- en antiglucocorticoide-activiteit.

Hoewel gevonden werd dat de verbindingen volgens de uitvinding in vitro affiniteit hebben voor de progesteronreceptoren van de baarmoeder van konijnen en voor de glucocorticoidereceptoren van de thymus van 25 de rat, bleken zij echter na toediening in vivo progesteron-antagonis-ten en glucocorticofde-antagonisten te zijn zonder enig agonistisch effect.

De progestomimetische en antiprogestomimetische activiteiten werden bij konijnen bepaald door meting van de proliferatie van het baar-30 moederslijmvlies volgens McPhail (J. Physiol. 83, 145, 1934). De verbindingen werden vier dagen achtereen in verschillende doses, afzonderlijk en tezamen met een standaarddosis progesteron toegediend.

De glucocorticoïde en antiglucocorticoïde activiteiten werden bepaald in de leverglycogeen-accumulatieproef bij ratten volgens G.P.

35 Guthrie (Endocrinology 107, 1393, 1980). Ratten die 14 uur geen voedsel hadden gekregen, werden behandeld met verschillende doses van de verbindingen afzonderlijk (glucocorticoïde activiteit) en tezamen met een standaarddosis van het glucocorticoïde dexamethason (antigluco-corticolde activiteit) en het leverglycogeen werd geschat in de die-40 ren die na 7 uur waren afgemaakt.

δ a 013S7 12

Progesteron is een sleutel hormoon bij de totstandbrenging en de instandhouding van zwangerschap bij de mens en speelt een rol in verscheidene hormoonafhankelijke tumors. In verband met hun antiprogeste-ronactiviteit kunnen de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding 5 derhalve nuttig zijn bij het opwekken van de menstruatie wanneer deze in de luteale fase van de menstruele cyclus worden toegediend, bij het voorkomen van inplanting wanneer zij tijdens de nidatie worden toegediend en bij het opwekken van vruchtafdrijving wanneer zij vroeg in de zwangerschap worden toegediend.

10 Verder kunnen de verbindingen volgens de uitvind‘ng nuttig zijn bij de beheersing van hormonale onevenwichtigheden en als antitumormid-delen voor de behandeling van hormoonafhankelijke tumors zoals borstkanker en baarmoederhalskanker.

Op grond van hun antiglucocortico'fde activiteit zijn de verbin-15 dingen volgens de uitvinding ook bruikbaar voor de behandeling van bijvoorbeeld glucocorticoide hypersecretie, veroudering in het algemeen en verhoogde bloeddruk.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen op elke geschikte wijze worden toegediend, bijvoorbeeld oraal, parenteraal zoals via in-20 traveneuze injectie of infusie, of via intramusculaire injectie, intra-vaginaal of topicaal.

Orale toediening is bijzonder geschikt voor de verbindingen volgens de uitvinding omdat de aanwezigheid van de substituent R3 op Cg of C7 in de verbindingen met formule 1 een verhoogde activiteit 25 bij orale toediening met zich brengt.

De doseringen zijn sterk afhankelijk van het gewicht, de leeftijd, de toestand en de ziektegeschiedenis van de te behandelen patiënt.

Voor orale toediening kan de dosering bijvoorbeeld uiteenlopen van 10 mg tot 400 mg een of meer malen per dag gedurende enige dagen.

30 De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding worden gewoon lijk volgens gebruikelijke methoden bereid en worden in een farmaceutisch geschikte vorm toegediend.

De vaste vormen voor orale toediening zoals tabletten en capsules kunnen bijvoorbeeld naast de werkzame verbinding bevatten: verdunnings-35 middelen, zoals lactose, dextrose, sucrose, cellulose, maïszetmeel en aardappelzetmeel; glijmiddelen zoals siliciumoxide, talk, stearinezuur, magnesium- of calciumstearaat en/of polyethyleenglycolen; bindmiddelen zoals zetmeel, arabische gom, gelatine, methyl cel!ulose, carboxymethyl-cellulose, polyvinyl pyrrolidon; disaggregatiemiddelen zoals zetmeel, 40 alginezuur, alginaten, natriumzetmeelglycolaat; bruismengsels; kleur- 8601387 13 stoffen; zoetstoffen; bevochtig!ngsmiddelen zoals lecithine, polysorba-ten en laurylsulfaten; en in het algemeen, niet-toxische en farmacologisch inactieve stoffen die in farmaceutische formuleringen worden gebruikt.

5 Genoemde farmaceutische preparaten kunnen op bekende wijze worden vervaardigd, bijvoorbeeld door mengen, granuleren, tab!etteren, bekleden met suiker of filmbekleden.

De vloeibare dispersies voor orale toediening kunnen bijvoorbeeld siropen, emulsies en suspensies zijn. De siropen kunnen als drager bij-10 voorbeeld sucrose of sucrose met glycerol en/of mannitol en/of sorbitol bevatten; in het bijzonder kan een voor suikerpatiënten bestemde siroop alleen niet tot glucose metaboliseerbare of in zeer geringe mate tot glucose metaboliseerbare produkten als sorbitol bevatten. De suspensies en emulsies kunnen als drager bijvoorbeeld een natuurlijke gom, agar, 15 natriumalginaat, pectine, methyl cellulose, carboxymethylcel!ulose of polyvinyl alcohol bevatten.

De suspensies of oplossingen voor intramusculaire injecties kunnen naast de werkzame verbinding een farmaceutisch aanvaardbare drager, zoals steriel water, olijfolie, ethyloleaat, glycolen zoals propyleengly-20 col en zonodig een geschikte hoeveelheid lidocaïne-hydrochloride bevatten. De oplossingen voor intraveneuze injecties of infusies kunnen als drager bijvoorbeeld steriel water bevatten of bij voorkeur de vorm hebben van steriele isotone waterige zoutoplossingen hebben.

De vaginale tabletten kunnen naast de werkzame verbinding een 25 farmaceutisch aanvaardbare drager bevatten zoals cacaoboter, polyethy-leenglycol, een oppervlakte-actieve polyoxyethyleensorbitan-vetzure ester of lecithine.

Preparaten voor topicale toediening zoals cremes, lotions of pasta's kunnen bijvoorbeeld worden bereid door bijmengen van het werkzame 30 bestanddeel bij een gangbare olieachtige of emulsievormende vulstof.

Deze uitvinding wordt geïllustreerd, maar niet beperkt, door de volgende voorbeelden waarin met de afkortingen THF, DMSO en DLC respectievelijk tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide en dunne-1aag-chromatogra-fie wordt bedoeld.

35 Voorbeeld I

Een suspensie van 12,69 g 19-nor-5a-hydroxy-6g-methyl-17B-hydro-xyandrostaan-3-on-17-acetaat-3,3-ethyleenacetaal in 190 ml pyridine werd extern gekoeld en vervolgens werd daaraan 12,7 ml S0C12 druppelsgewijs toegevoegd waarbij de temperatuur beneden 5°C werd gehouden. 40 Na de toevoeging werd het mengsel nog 10 minuten geroerd, waarna 200 ml 8601337 14 water werd toegevoegd en de water!aag enige malen met ethyl acetaat werd geëxtraheerd. De organische fase werd gewassen met water, en gedroogd op natriumsulfaat; het oplosmiddel werd afgedampt waarna 14,2 g ruw 6&-methyl-173-hydroxy-5,10-estreen-3-on-17-acetaat-3,3-ethyleenacetaal 5 werd verkregen [NMR (CDC13) 6: 0,81 (3H, s); 1,05 (3H, d); 2,03 (3H, s); 3,98 (4H, s); 4,66 (1H, dd)].

Het ruwe produkt werd opgelost in 130 ml diëthylether en de oplossing werd behandeld met 640 ml 65¾ azijnzuur in water en 24 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd verdund met 1,3 1 wa-10 ter en meer malen met ethyl acetaat geëxtraheerd.

De organische fase werd gedroogd, het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd en azijnzuur werd in een azeotropisch mengsel met cyclohexaan afgedestilleerd. Het ruwe produkt werd gezuiverd op si-licagel met diëthylether:hexaan 1:1 als eluens waarbij 7,85 g zuiver 15 olieachtig 6g-methyl-17g-hydroxy-5,10-estreen-3-on-17-acetaat werd verkregen [NMR (CDC13) J: 0,84 (3H, s, C18); 1,04 (3H, d, Me-C6); 2,04 (3H, s); 2,63 (1H, d, C4); 2,98 (1H, d, C4); 4,65 (1H, dd, C17)J*

Volgens dezelfde werkwijze werden de volgende verbindingen be- 20 reid: 6g-ethyl-17g-hydroxy-5,10-estreen-3-on-17-acetaat; 63-propyl-17p-hydroxy-5,10-estreen-3-on-17-acetaat; 63-isopropyl-17s-hydroxy-5,10-estreen-3-on-17-acetaat.

Wanneer 68-methyl-17B-hydroxy-5,10-estreen-3-on-17-acetaat (7,15 25 g) werd opgelost in 500 ml droge benzeen en daaraan 50 g basische Al2Ο3 werd toegevoegd, het mengsel 1 uur tot terugvloei koeling werd verwarmd, het Al2Ο3 werd afgefiltreerd en het oplosmiddel werd verwijderd, werd 7,1 g 6a-methy1-17B-hydroxy-5,10-estreen-3-on-17-acetaat verkregen; chromatografische zuivering over silicagel met ethylace-30 taat:hexaan 1:1 leverde 4 g zuiver 6a-methyl-173-hydroxy-5,10-estreen-3-on-17-acetaat (olie).

Voorbeeld II

Aan een oplossing van 7,85 g 6B-methyl-17B-hydroxy-5,10-estreen-3-on-17-acetaat in 380 ml droge pyridine werd onder een droge stikstof-35 atmosfeer onder uitwendige koeling in porties 9,9 g pyridiniumbromide-perbromide toegevoegd. Het mengsel werd 15 minuten geroerd en vervolgens tot 50°C opgewarmd en nog 1 uur geroerd.

De reactie werd gestopt door toevoeging van 500 ml water, het mengsel met 98% zwavelzuur aangezuurd tot pH 2 en geëxtraheerd met 40 ethyl acetaat. De organische laag werd gedroogd, het oplosmiddel onder 8601387 15 verminderde druk afgedampt en het ruwe 60-methyl-17$-hydroxy-4,5-9,lO-estradieen-3-on-17-acetaat gechromatografeerd over silicagel met diethyl ether:hexaan 6:4, waarna 6,12 g zuiver 60-methyl-17&-hydroxy- 4,5-9,10-estradieen-3-on-17-acetaat in de vorm van witte kristallen met 5 smeltpunt 97-99°C werd verkregen.

UV (EtOH) *max = 304 nm, £ = 19.429; [a]D - -215° (C » 1, CHC13); NMR (CDC13) <5: 0,92 (3H, s); 1,04 (3H, d); 2,02 (3H, s); 4,64 (1H, dd); 5,70 (1H, s).

Volgens een soortgelijke werkwijze werden de volgende estradieen-10 derivaten bereid: 6$-ethyI-170-hydroxy-4,5-9,10-estradi een-3-on-17-acetaat; 6a-methyl-17$-hydroxy-4,5-9,10-estradi een-3-on-17-acetaat; 7a-methyl-17&-hydroxy-4,5-9,10-estradieen-3-on-17-acetaat; 7a-ethyl-17g-hydroxy-4,5-9,10-estradi een-3-on-17-acetaat.

15 Voorbeeld III

Aan een oplossing van 9,2 g 60-methyl-17s-hydroxy-4,5-9,lO-es-tradieen-3-on-17-acetaat in 100 ml droge dichloormethaan werden 6,3 ml ethyleenglycol, 7,5 ml ethylorthoformiaat en 0,24 g p-tolueensulfonzuur toegevoegd waarna het mengsel op 40°C werd gebracht en 1,5 uren ge-20 roerd.

Het reactiemengsel werd geneutraliseerd met triëthylamine, verdund met 100 ml ethyl acetaat, gewassen met een verzadigde kaliumcarbo-naatoplossing en gedroogd; het oplosmiddel werd verwijderd waarbij 10 g ruw 66-methyl-170-hydroxy-5,10-9,11-estradieen-3-on-17-acetaat-3,3-25 ethyleenacetaal werd verkregen. Het ruwe produkt werd opgelost in 150 ml methanol en behandeld met 6 g lithiumhydroxide in 50 ml water. De oplossing werd 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna geneutraliseerd met 2N HC1; de methanol werd afgedestilleerd en het residu werd geëxtraheerd met ethyl acetaat. De organische fase werd gedroogd en 30 onder verminderde druk ingedampt waarna 9,7 g 60-methyl-170-hydroxy-5,10-9,11-estradieen-3-on-3,3-ethyleenacetaal werd verkregen. Aan een oplossing van 6,44 g ruw 6g-methyl-17g-hydroxy-5,10-9,ll-estradieen-3-on-3,3-ethyleenacetaal in 60 ml droge DMSO/benzeen (1:1) werden 12,1 g dicyclohexylcarbodiimide, 1,57 ml pyridine en 0,77 ml trifluorazijnzuur 35 toegevoegd en het mengsel werd 5 uren bij 20°C geroerd. Wanneer de oxidatie volledig was (volgen met DLC) werd het mengsel verdund met 90 ml benzeen, de vaste stof onder afzuiging afgefiltreerd en de organische laag onder verminderde druk ingedampt. De verkregen ruwe stof werd gechromatografeerd over silicagel met diëthylether:hexaan:triëthyl-40 amine 50:50:0,2 als eluens waarbij 5,74 g zuiver 60-methyl-5,10-9,11- 0601387 16 estradieen-3,17-dion-3,3-ethyleenacetaal werd verkregen: [a][j * +267° (C = 1, CHC13); NMR (CDC13) J: 0,88 (3H, s); 1,12 (3H, d); 3,98 (4H, s); 5,56 (1H, m).

Volgens een soortgelijke werkwijze werden de onderstaande verbin-5 di ngen berei d: 6g-ethyl-5,10-9,11-estradieen-3,17-dion-3,3-ethyleenacetaal; 6e-propyl-5,10-9 ,ll-estradieen-3,17-dion-3,3-ethyleenacetaal; δα-methyl-5,10-9,ll-estradieen-3,17-dion-3,3-ethyleenacetaal; 6a-ethyl-5,10-9,11-estradieen-3,17-dion-3,3-ethyleenacetaal; 10 7a-methyl-5,10-9,11-estradi een-3,17-di on-3,3-ethyleenacetaal; 7a-ethyl-5,10-9,11-estradi een-3,17-di on-3,3-ethyleenacetaal.

Voorbeeld IV

Door een oplossing van 2,2 M ethylmagnesiumbromide in 120 ml THF werd gedurende 2 uur onder koeling in een thermostaatbad van 30°C over 15 calciumchloride gedroogde methyl acetyl een geborreld. Vervolgens werd onder een droge argonatmosfeer druppelsgewijs een oplossing van 8,6 g 6e-methyl-5,10-9,11-estradi een-3,17-di on-3,3-ethyleenacetaal aan het mengsel toegevoegd. Het reactiemengsel werd nog 1 uur geroerd en vervolgens werd 500 ml van een mengsel van ijs-water/NH4Cl toegevoegd 20 waarna meer malen met diëthylether werd geëxtraheerd.

De organische fase werd met water gewassen, gedroogd en het oplosmiddel werd verwijderd; het residu werd gezuiverd over een Al203-kolom met ethyl acetaatrhexaan 10:90 als eluens waarna 8,7 g zuiver 6e-methyl-173-hydroxy-17a-(l-propynyl )-5,10-9,ll-estradieen-3-on-3,3-25 ethyleenacetaal werd verkregen: [α]β = +161° (C = 1, CHC13); NMR (CDC13) d: 0,84 (3H, s); 1,09 (3H, d); 1,83 (3H, s); 3,98 (4H, s); 5,55 (1H, m).

Volgens een soortgelijke werkwijze werden onderstaande verbindingen bereid: 30 6g-ethyl-17g-hydroxy-17a-(1-propynyl)-5,10-9,11-estradieen-3-on-3,3-ethyleenacetaal; 66-propyl-17g-hydroxy-17a-(1-propynyl)-5,10-9,11-estradieen-3-on-3,3-ethyleenacetaal; 6a-methyl-17$-hydroxy-17a-(1-propynyl)-5,10-9,ll-estradieen-3-on-3,3-35 ethyleenacetaal; 6a-ethyl-17g-hydroxy-17a-(l-propynyl )-5,10-9,11-estradieen-3-on-3,3-ethyleenacetaal; 7a-methyl-173-hydroxy-17a-(1-propynyl)-5,10-9,11-estradieen-3-on-3,3-ethyleenacetaal; 40 7a-ethyl-17e-hydroxy-17a-(1-propynyl)-5,10-9,ll-estradieen-3-on-3,3- 3601387 17 ethyleenacetaal.

Volgens een soortgelijke werkwijze maar met acetyleen in plaats van methyl acetyl een werden onderstaande overeenkomstige ethynylverbindingen bereid: 5 δβ-methyl-17g-hydroxy-17a-ethynyl-5,10-9,11-estradi een-3-on-3,3-ethy-1eenacetaal; δβ-ethyl-17g-hydroxy-17a-ethynyl -5,10-9,11-estradi een-3-on-3,3-ethy-1eenacetaal; δβ-propyl-17g-hydroxy-17a-ethynyl-5,10-9,11-estradi een-3-on-3,3-ethy-10 1eenacetaal; 6e-methyl-17g-hydroxy-17a-ethynyl-5,10-9,ll-estradieen-3-on-3,3-ethy-1eenacetaal; 6a-ethyl-17e-hydroxy-17a-ethynyl-5,10-9,11-estradi een-3-on-3,3-ethy-1eenacetaal; 15 7a-methyl-17g-hydroxy-17a-ethynyl -5,10-9,11-estradi een-3-on-3,3-ethy-1eenacetaal; 7a-ethyl-17g-hydroxy-17a-ethynyl-5,10-9,11-estradi een-3-on-3,3-ethy-1eenacetaal.

Voorbeeld V

20 Aan een oplossing van 7,78 g 6g-methyl-176-hydroxy-17a-(l-propy-nyl)-5,10-9,ll-estradieen-3-on-3,3-ethyleenacetaal in 100 ml dichloor-methaan werd onder koeling tot -5° tot -10°C in porties 4,78 g m-chloorperbenzoëzuur toegevoegd en het mengsel werd 45 minuten geroerd; vervolgens werd onder roeren 4,62 g kaliumcarbonaat toegevoegd 25 waarna de koeling werd verwijderd en in 30 minuten kamertemperatuur werd bereikt.

De vaste stof werd afgefi 1 treerd en de organische fase verdund met ethyl acetaat en gewassen met 5% natriumbicarbonaat in water, en vervolgens gedroogd en het oplosmiddel afgedampt.

30 Het ruwe produkt werd gechromatografeerd op silicage! met hexaan:ethylacetaat:triëthylamine 70:30:0,2 als eluens waarna 3,85 g 60-methyl-5,10-a-epoxy-178-hydroxy-17a-(1-propynyl)-9,ll-estreen-3-on- 3,3-ethyleenacetaal werd verkregen: [alg = -1,1° (C = 1, CHCI3); NMR (CDC13) é: 0,83 (3H, s); 1,14 (3H, d); 1,85 (3H, s); 3,92 (4H, 35 m); 6,04 (1H, m).

Volgens een soortgelijke werkwijze werden de 5,10-a-epoxyderivaten van de in voorbeeld IV genoemde verbindingen bereid.

Voorbeeld VI

Aan een onder droge stikstof tot -30°C gekoelde oplossing van 1M 40 p-dimethylaminofenylmagnesiumbromide in THF (240 ml) werd 1,20 g CuCl 8601337 18 toegevoegd. Het mengsel werd 20 minuten geroerd en vervolgens werd onder uitwendige koeling tot -30°C een oplossing van 15 g 63-methyl-5,10-a-epoxy-17g-hydroxy-17a-(l-propynyl }-9,ll-estreen-3-on-3,3-ethyleenace-taal in 80 ml THF druppelsgewijs toegevoegd.

5 De temperatuur werd 1 uur op -30°C gehouden. Nadat het mengsel weer op kamertemperatuur was gekomen werd het behandeld met 500 ml am-moniumchloride-oplossing in ijs en met ethyl acetaat geëxtraheerd. De organische fase werd gewassen met een verzadigde oplossing van NaCl in water en gedroogd en het oplosmiddel werd verwijderd. De ruwe stof werd 10 gezuiverd op een si 1icagel kolom met hexaan:ethyl acetaat:triëthylamine 60:40:0,2 als eluens waarna 14,1 g 66-methyl-5a,176-dihydroxy-17a-(l-propynyl)-11β-(4-dimethylami nofenyl)-9,10-estreen-3-on-3,3-ethyleenace-taal werd verkregen: [α]β = -13° (C = 1, CHC13); NMR (CDCI3) S: 0,44 (3H, s); 1,05 (3H, d); 1,96 (3H, s); 2,90 (6H, s); 4,00 (4H, m); 15 4,16 (1H, m); 6,70 (2H, d); 7,10 (2H, d).

Voorbeeld VII

Aan een gekoelde oplossing van 1M 3-(N,N-dimethylamino)propyl-magnesiumbromide in THF (80 ml) werd onder een droge stikstofatmosfeer 8,40 g dimethyl sulfide-koper(I)bromidecomplex opgelost in 40 ml THF 20 toegevoegd.

Het mengsel werd 15 minuten bij 0°C geroerd en daaraan werd vervolgens een oplossing van 5 g 6e-methyl-5,10-a-epoxy-17B-hydroxy-17a-(1-propynyl)-9,ll-estreen-3-on-3,3-ethyleenacetaal in 25 ml THF druppelsgewijs toegevoegd.

25 Het reactiemengsel werd 2 uur bij 0°C geroerd. Nadat het mengsel weer op kamertemperatuur was gekomen werd het behandeld met 200 ml 20% ammoniumchloride-oplossing in ijs. De oplossing werd geëxtraheerd met ethyl acetaat, de organische fase gewassen met een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en gedroogd en het oplosmiddel bij vermin-30 derde druk afgedestilleerd waarbij een ruw produkt ontstond. Dit werd op si 1icagel gechromatografeerd met cyclohexaan:ethyl acetaat :tri-ethylamine 50:50:0,2 als eluens waarna 3,4 g 6$-methyl-5a,17g-dihydro-xy-17ct-(l-propynyl)-llg-(3-(N,N-dimethyl ami no)propyl )-9,10-estreen-3-on-3,3-ethyleenacetaal werd verkregen: NMR (CDC13) cT: 0,45 (3H, s);

35 1,05 (3H, d); 1,90 (3H, s); 2,25 (6H, s); 4,00 (4H, m); 4,15 (1H, m). Voorbeeld VIII

Aan een onder een droge argonatmosfeer tot -25°C gekoelde oplossing van 1M p-trifluormethylfenylmagnesiumbromide in THF (40 ml) werd 0,22 g CuCl toegevoegd. Het mengsel werd 10 minuten geroerd en vervol-40 gens werd een oplossing van 2,5 g 6g-methyl-5,10-a-epoxy-17&-hydroxy- 8601387 19 17a-(l-propyny1)-9 ,ll-estreen-3-on-3,3-ethyleenacetaal in 20 ml droge THF druppelsgewijs toegevoegd, terwijl de temperatuur op -25°C werd gehouden. Na nog 90 minuten roeren werd de reactie gestopt met 100 ml 5¾ ammoniumchloride in water en ijs. Het mengsel werd geëxtraheerd met 5 diëthylether en de organische fase werd gewassen met een verzadigde zoutoplossing en gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedampt en het residu werd gezuiverd door chromatografie over silica-gel met dichloormethaammethanol 90:10 als eluens waarna 1,8 g ββ-me-thyl -5a ,176-di hydroxy-17a-(1-propynyl)-11β-(4-tri f1uormethylfenyl)-10 9,10-estreen-3-on-3,3-ethyleenacetaal werd verkregen: NMR (CDCI3) 6: 0,45 (3H, s); 1,04 (3H, d); 1,96 (3H, s); 4,00 (4H, m); 4,15 (1H, m); 6,71 (2H, d); 7,10 (2H, d).

Voorbeeld IX

Aan een oplossing van 4,2 g dimethyl sulfide-koper(I)bromidecom-15 plex in 15 ml droge THF werd onder een droge stikstofatmosfeer en onder externe koeling tot 0°C 40 ml van een 1M oplossing van 4-(N,N-dimethyl-amino-ethoxy)fenylmagnesiumbromide in THF druppelsgewijs toegevoegd. Na 30 minuten roeren werd druppelsgewijs een oplossing van 2,5 g 6s-me-thyl-5,10-a-epoxy-17p-hydroxy-17a-(1-propynyl)-9,ll-estreen-3-on-3,3-20 ethyleenacetaal in 20 ml droge THF toegevoegd. Het reactiemengsel werd nog 1 uur bij 0°C geroerd en vervolgens in 100 ml 5¾ ammoniumchloride in ijs uitgegoten. De oplossing werd geëxtraheerd met diëthylether en de organische laag gewassen met een zoutoplossing en gedroogd. De ether werd vervolgens afgedampt waarna het ruwe produkt werd gezuiverd 25 over silicagel met hexaan:ethyl acetaat:triëthylamine 60:40:0,1 als eluens waarna 1,75 g zuiver 60-methyl-5a,17s-dihydroxy-17a-(l-propy-nyl)-110-(4-(Ν,Ν-dimethylamino-ethoxy)feny!)-9,10-estreen-3-on-3,3-ethyleenacetaal werd verkregen: NMR (CDC13) <f: 0,46 (3H, s)j 1,05 (3H, d); 1,93 (3H, s); 2,38 (6H, s); 4,00 (4H, m); 6,75 (2H, d); 7,10 30 (2H, d).

Voorbeeld X

Aan een oplossing van 11,3 g 60-methyl-5a,170-dihydroxy-17a-(l-propynyl)-ll0-(4-dimethylami nofenyl)-9,10-estreen-3-on-3,3-ethyleenacetaal in 400 ml methanol werd 14 ml geconcentreerd zoutzuur toegevoegd 35 waarna de oplossing 30 minuten bij 25°C werd geroerd.

In die tijd was de deketalisering volledig en aan het reactiemeng-sel werd 1000 ml diëthylether toegevoegd waarna werd geneutraliseerd met 350 ml IN natriumhydroxide in water.

De organische fase werd afgescheiden en de water!aag werd geëx-40 traheerd met diëthylether. De verzamelde organische extracten werden 8 8 0 1 3 S 7 20 met een zoutoplossing in water gewassen en gedroogd en de ether werd verwijderd. Het residu werd gezuiverd op een silicagelkolom met hexaan:ethyl acetaat 50:50 als eluens waarna 9,2 g zuiver 6g-methyl-17g-hydroxy-17a-(1-propynyl)-llg-(4-dimethyl aminofenyl)-4,5-9,10-estra-5 dieen-3-on werd verkregen: [a]D = +149,5° (C = 1, CHC13); ÜV (EtOH) Xmax = 262 nm, £. * 17.764; Amax = 306 nm, €.= 19.403; NMR (CDC13) S : 0,55 (3H, s); 1,28 (3H, d); 1,87 (3H, s); 2,88 (6H, s); 4,36 (1H, m); 5,80 (1H, s); 6,68 (2H, d); 7,04 (2H, d).

Voorbeeld XI

10 Volgers de in voorbeeld X beschreven werkwijze werden uitgaande van de overeenkomstige volgens voorbeelden VI-IX bereide tussenstoffen de volgende verbindingen verkregen: 6a-methyl-173-hydroxy-17a-(1-propyny1)-110-(4-dimethylami nofenyl)- 4.5- 9,10-estradi een-3-on; 15 6g-methyl-17g-hydroxy-17a-(1-propynyl )-llg-(3-dimethylaminopropyl)- 4.5- 9,10-estradi een-3-on; 6g-methyl-17g-hydroxy-17a-(l-propynyl)-llg-(4-trifluormethylfeny1)- 4.5- 9,10-estradi een-3-on; 6g-methyl-17g-hydroxy-17a-(1-propynyl )-llg-(4-(N,N-dimethylamino-etho-20 xy)fenyl)-4,5-9,10-estradieen-3-on; 7a-methyl-17g-hydroxy-17a-(l-propyny1 )-llg-(4-dimethylaminofenyl)- 4.5- 9,10-estradi een-3-on; 7a-methyl-17g-hydroxy-17a-(l-propynyl)-llg-(3-dimethylaminopropyl)- 4.5- 9,10-estradi een-3-on; 25 7a-methyl-173-hydroxy-17a-(l-propynyl)-ll3-(4-trifluormethylfenyl )- 4.5- 9,10-estradieen-3-on; 7a-methyl-17g-hydroxy-17a-(l-propynyl )-ll3-(4-(N,N-dimethylamino-etho-xy)fenyl)-4,5-9,10-estradi een-3-on; 66-methyl-178-hydroxy-17ct-(l-propyny1)-lig-(4-methoxyfenyl )-4,5-9,10-30 estradieen-3-on; 68-ethyl-17g-hydroxy-17a-(l-propyny1 )-ll8-(4-dimethylaminofenyl)- 4.5- 9,10-estradi een-3-on; 63-ethyl-17p-hydroxy-17a-(1-propynyl)-lig-(3-dimethyl ami nopropyl) - 4.5- 9,10-estradi een-3-on; 35 6g-ethyl-17g-hydroxy-17a-(1-propynyl )-llg-(4-trifl uormethylfenyl)- 4.5- 9,10-estradi een-3-on; 6g-ethyl-17g-hydroxy-17a-(1-propynyl)-llg-(4-(N,N-dimethylamino-etho-xy)fenyl)-4,5-9,10-estradieen-3-on; 7a-ethyl-17g-hydroxy-17a-(1-propynyl)-11g-(4-dimethylami nofenyl)-40 4,5-9,10-estradieen-3-on; 8301337 21 7a-ethyl-170-hydroxy-17a-(l-propynyl )-11β-(3-dimethyl aminopropyl )- 4.5- 9,10-estradieen-3-on; 7a-ethyl-170-hydroxy-17a-(l-propynyl)-110-(4-trifluormethylfenyl)- 4.5- 9,10-estradieen-3-on; 5 7a-ethyl-170-hydroxy-17a-(l-propynyl)-110-(4-(N,N-dimethylami no-ethoxy )fenyl)-4,5-9,10-estradieen-3-on; 7o-ethyl-170-hydroxy-17a-(l-propyny1)-110-(4-methoxyfenyl)-4,5-9,10-estradieen-3-on; 60-methyl -170-hydroxy-17α-et hy ny 1 -11β-(4-dimethyl ami nofenyl) -4,5-9,10-10 estradieen-3-οπ; ββ-methyl-170-hydroxy-17a-ethynyl-lie-(3-dimethyl ami nopropyl )- 4.5- 9,10-estradi een-3-on; 60-methyl-176-hydroxy-17a-ethynyl-lle-(4-trifluormethylfenyl)- 4.5- 9,10-estradi een-3-on; 15 60-methyl-170-hydroxy-17a-ethynyl-ll0-(4-(N,N-dimethylanrino-ethoxy)fe-nyl)-4,5-9,10-estradieen-3-on; 7a-methyl-170-hydroxy-17a-ethynyl-11β-(4-dimethyl ami nofenyl)-4,5-9,10-estradi een-3-on; 7a-methyl-176-hydroxy-17a-ethynyl-11β-(3-dimethyl ami nopropyl )-20 4,5-9,10-estradieen-3-on; 7a-methy1-17β-hydroxy-17a-ethyny1-11β-(4-1 ri f1 uormethy1fenyl)- 4.5- 9,10-estradi een-3-on; 7a-methyl-170-hydroxy-17a-ethynyl-11β-(4-(Ν,N-dimethylami no-ethoxy)fe-nyl)-4,5-9,10-estradi een-3-on; 25 60-methyl-170-hydroxy-17a-ethynyl-ll0-(4-methoxyfenyl)-4,5-9,10-estra-dieen-3-on; 60-ethyl-170-hydroxy-17a-ethynyl-11β-(4-dimethyl ami nofenyl)-4,5-9,10-est radi een-3-on; 60-ethyl-170-hydroxy-17a-ethynyl-ll0-(3-dimethylaminopropyl)-4,5-9,10-30 estradieen-3-on; 60-ethyl-170-hydroxy-17a-ethynyl-ll0-(4-trifl uormethyl fenyl)-4,5-9,10-est radieen-3-on; 60-ethyl-170-hydroxy-17a-ethynyl-110-(4-(Ν,Ν-dimethylami no-ethoxy)fenyl )-4,5-9,10-estradieen-3-on; 35 7o-ethyl-170-hydroxy-17a-ethynyl-110-(4-dimethyl ami nofenyl)-4,5-9,10-estradieen-3-on; 7a-ethyl-170-hydroxy-17a-ethynyl-ll0-(3-dimethylaminopropyl)-4,5-9,10-estradieen-3-on; 7a-ethyl-170-hydroxy-17a-ethynyl-ll0-(4-trifluormethyl fenyl)-4,5-9,10-40 estradieen-3-on; 8501387

r V

22 7a-ethyl-170-hydroxy-17a-ethynyl-llg-(4-(N,N-dimethylamino-ethoxy)fe-nyl)-4,5-9,10-estradieen-3-on; 7a-ethyl-17g-hydroxy-17a-ethynyl-lig-(4-methoxyfenyl)-4,5-9,10-estra-dieen-3-on.

5 Voorbeeld XII

Aan een oplossing van 1,12 g 6a-methyl-17g-hydroxy-17a-(l-propy-nyl)-ll0-(4-dimethylaminofenyl)-4,5-9,lO-estradieen-3-οπ in 4 ml DMSO werd druppelsgewijs 7 ml van de oplossing van het ylide bereid uit 2,3 g trifenylfosfoniumjodide en 0 52 g kalium-tert-butoxide in 10 ml DMSO 10 toegevoegd. De oplossing weru 4 uur bij kamertemperatuur onder een inerte atmosfeer geroerd, vervolgens behandeld met een ammoniumchloride-oplossing en geëxtraheerd met diëthylether. Het oplosmiddel werd verwijderd en het ruwe produkt werd gezuiverd op silicagel met hexaan:ethyl acetaat 85:15 als eluens waarna 0,68 g zuiver 6a-methy1-3-15 methyleen-17g-hydroxy-17a-(l-propynyl)-11g-(4-dimethylaminofenyl)- 4,5-9,10-estradieen werd verkregen.

Op dezelfde wijze werden de 3-methyleenderivaten van de in voorbeeld XI genoemde verbindingen bereid, in het bijzonder: 60-methyl-3-methyleen-17g-hydroxy-17a-(l-propynyl )-llg-(4-dimethylami-20 nofenyl)-4,5-9,10-estradieen, en 7a-methyl-3-methyleen-17g-hydroxy-17a-(l-propynyl )-llg-(4-dimethylami-nofenyl)-4,5-9,10-estradi een.

Voorbeeld XIII

Aan een oplossing van 2,35 g 60-methyl-17g-hydroxy-17ct-(l-propy-25 nyl)-ll0-(4-dimethylaminofenyl)-4,5-9,10-estradieen-3-on in 25 ml methanol werden 1 ml 1,2-ethaandithiol en 0,7 g boortrifluoride toege-voegd. Het mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens ingedampt waarbij het 3-ethyleendithioacetaal werd verkregen.

Aan een oplossing van 2,4 g van dit ruwe dithioacetaal in 20 ml 30 droge diëthylether en 50 ml vloeibare ammoniak werd 0,5 g natriumme-taal toegevoegd; vervolgens werd ethanol toegevoegd totdat de blauwe kleur was verdreven en werd de ammoniak afgedampt. Het residu werd behandeld met 50 ml 5¾ ammoniumchloride in water en het mengsel geëxtraheerd met diëthylether. Zuivering op een silicagel kolom met 35 hexaan:ethylacetaat 80:20 als eluens leverde 1,35 g zuiver 6g-methyl-17g-hydroxy-17a-(1-propynyl)-lig-(4-dimethyl ami nofenyl)-4,5-9,10-estra-dieen.

Volgens een soortgelijke werkwijze werden de 3-deoxo-estradieende-rivaten van de in voorbeeld XI genoemde estradieen-3-on-verbindingen 40 bereid, en in het bijzonder: §801387 23 7a-methyl-17B-hydroxy-17a-(l-propynyl)-ll0-(4-dïmethylaminofenyT )- 4,5-9,10-estradieen.

Voorbeeld XIV

Tabletten met een gewicht van 120 mg waarvan 50 mg werkzame stof 5 werden als volgt vervaardigd:

Samenstelling (voor 10.000 tabletten) 6B-methyl-17B-hydroxy-17<x-(l-propynyl )-11β-(4-dimethyl aminofenyl)-4,5-9,10-estradieen-3-on 500 g 10 lactose 500 g maïszetmeel 180 g talkpoeder 15 g magnesiumstearaat 5 g 15 Het 66-methyl-17g-hydroxy-17a-(l-propynyl)-11β-(4-dimethylamï nofenyl )-4,5-9,10-estradieen-3-on, de lactose en de helft van het maïszetmeel werden gemengd; het mengsel werd door een zeef met een maaswijdte van 0,5 mm gedrukt. 10 g maïszetmeel werd in 90 ml warm water gesuspendeerd en de ontstane pasta werd gebruikt om het poeder te granuleren.

20 Het granulaat werd gedroogd, en verkleind op een zeef met een maaswijdte van 1,4 mm waarna de overblijvende hoeveelheid zetmeel, de talk en het magnesiumstearaat werden toegevoegd, het geheel zorgvuldig werd gemengd en werd verwerkt tot tabletten.

3301337

Claims (10)

1. Verbindingen met formule 1, waarin Rl en R2 ieder een waterstofatoom zijn of tezamen een oxogroep of een methyleengroep vormen;

5 R3 een substituent aan Cg of C7 is, zijnde <4-Cg-alkyl, C2-Cs-alkenyl of C2-Cg-alkynyl; R4 een groep -(CHgJn-A-Z is, waarin n gelijk aan 0, 1, 2 of 3 is; A een binding is of een C^Cy-cycloalkylgroep, een fenylgroep of 10 een verzadigde of onverzadigde heteromonocyclische greep met een of meer van de heteroatomen 0, S en N voorstelt en Z (a) een waterstofatoom, (b) een groep -N , waarin Rg en R9 \ 15 onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom, een C^-Cg-alkylgroep of een fenylgroep zijn, of, tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden, een verzadigde heteromonocyclische groep met een of meer van de heteroatomen 0, S en N vormen; /R10 20 (c) een groep -Si— Rn , waarin Rjq» Ril en R12 °naf- r12 hankelijk van elkaar een C^-Cg-alkylgroep of een fenylgroep zijn; (d) een groep -0-(CH2)p-Rl3» waarin p een getal van 0 tot 5 is /R8 en R]_3 een waterstofatoom of een groep -N is, waarin Rg en Xr9 Rg zijn gedefinieerd als boven; of (e) een halogeenatoom of een halo-Ci-Cg-alkylgroep voorstelt; R5 een Cx-Cg-alkylgroep is;

30 Rg een hydroxyl groep en R7 een waterstofatoom, Ci-Cg-alkyl-, C2-C5»alkenyl- of Cg-Cg-alkynylgroep is of Rg en R7 samen een methyleengroep vormen, en de farmaceutisch of veterinair aanvaardbare zouten daarvan.

2. Verbindingen met formule 1 volgens conclusie 1, waarin 35 Rj en Rg tezamen een oxogroep vormen; R3 een C^-Cg-alkylgroep is; R4 een groep-(CHgJn-A-Z is, waarin n gelijk aan 1, 2 of 3 is, A een binding is en Z een groep -N is met Rg en Rg onafhanke- Xr9 40 lijk van elkaar waterstof of C^-Cg-alkyl; R5 een Ci-Cg-alkyl- 3601387 groep is, Rg een hydroxygroep is en R7 Ci-Cg-alkyl, C2-C5-alkenyl of Cg-Cg-alkynyl is en de farmaceutisch of veterinair aanvaardbare zouten daarvan. 3. 6g-Methyl-17g-hydroxy-17a-(l-propynyl)-llg-(3-dimethy1amino-5 propyl)-4,5-9,10-estradieen-3-on; 7a-methyl-17g-hydroxy-17a-(1-propynyl)-llg-(3-dimethylaminopropyl )- 4.5- 9,10-estradi een-3-on; 6g-ethyl -17g-hydroxy-17a-(1-propynyl )-Ug-{3-dimethyl aminopropyl )- 4.5- 9,10-estradi een-3-on; 10 7a-ethyl-17g-hydroxy-17a-(l-propynyl)-llg-(3-dimethy1aminopropyl,- 4.5- 9,10-estradi een-3-on; en de farmaceutisch en veterinair aanvaardbare zouten daarvan.

4. Verbindingen met formule 1 volgens conclusie 1, waarin en R2 tezamen een oxogroep of methyleengroep vormen; R3 Cx-Cg-al- 15 kyl is; R4 een groep -{CH2)n-A-Z is waarin n gelijk aan 0, A fe- nyl en Z (i) -N met Rg en Rg onafhankelijk van elkaar water- VRg stof of Ci-Cg-alkyl, of (ii) -0-(CH2)p-Ri3 waarin p gelijk 20 ^Rg is aan 1 of 2 en R^3 waterstof of een groep -N is met Rg en nr9 Rg als boven gedefinieerd, of (iii) een halogeen of een halogeen-Cj-Cg-alkylgroep is; R5 een Ci-Cg-alkylgroep is; Rg een hy-25 droxylgroep is en R7 Οχ-Cg-alkyl, Cg-Cg-alkenyl of C2-Cg-alkynyl is en de farmaceutisch en veterinair aanvaardbare zouten daarvan. 5. 6g-Methyl-17g-hydroxy-17a-(l-propynyl)-llg-(4-dimethylaminofe-nyl)-4,5-9,10-estradieen-3-on; 30 6g-methyl-17g-hydroxy-17a-(l-propynyl)-llg-(4-trifluormethylfenyl)- 4.5- 9.10-estradi een-3-on; 6g-methyl-17g-hydroxy-l7a-(1-propynyl)-11g-(4-(N,N-di methylami no-etho-xy)fenyl)-4,5-9,10-estradi een-3-on; 7a-methyl-17g-hydroxy-17a-(l-propynyl)-llg-(4-dimethyl aminofenyl)-35 4,5-9,10-estradieen-3-on; 7a-methyl-17g-hydroxy-17a-(1-propynyl)-llg-(4-trifluormethylfenyl)- 4.5- 9,10-estradi een-3-on; 7a-methyl-17g-hydroxy-17a-(1-propynyl)-llg-(4-(N,N-dimethylamino-etho-xy)fenyl)-4,5-9,10-estradi een-3-on; 40 6g-methyl-17g-hydroxy-17a-(l-propynyl)-llg-(4-methoxyfenyl)-4,5-9,10- $$913 ? 7 Η;· V V - V » * * estradieen-3-on; 6g-ethyl-17g-hydroxy-17a-(l-propynyl)-lig-(4-dimethyl aminofenyl)- 4.5- 9,10-estradi een-3-on; 6g-ethyl-17g-hydroxy-17a-(l-propynyl)-llg-(4-trifluormethylfenyl)-5 4,5-9,10-estradieen-3-on; 6g-ethyl-17g-hydroxy-17a-(l-propynyl)-llg-(4-(N,N-dimethylamino-etho-xy)fenyl)-4,5-9,10-estradieen-3-on; 7a-ethyl-17g-hydroxy-17a-(l-propynyl)-llg-(4-dimethylaminofenyl )- 4.5- 9,10-estradi een-3-on; 10 7o-ethyl-17g-hydroxy-17a-(l-propynyl)-llg-(4-trifluormethylfenyl)- 4.5- 9,10-estradi een-3-on; 7a-ethyl-17g-hydroxy-17a-(l-propynyl)-llg-(4-(N,N-dimethylamino-etho-xy)fenyl)-4,5-9,10-estradi een-3-on; 7a-ethyl-17g-hydroxy-17a-(l-propynyl )-llg-(4-methoxyfenyl)-4,5-9,10-15 estradieen-3-on; 6g-methyl-3-methyleen-17g-hydroxy-17a-(l-propynyl )-llg-(4-dimethylami-nofenyl)-4,5-9,10-estradieen; 7a-methyl-3-methyleen-17g-hydroxy-17a-(l-propynyl)-llg-(4-dimethylami-nofenyl)-4,5-9,10-estradieen, 20 en, indien van toepassing, de farmaceutisch of veterinair aanvaardbare zouten daarvan.

6. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met formule 1 overeenkomstig conclusie 1, of een farmaceutisch of veterinair aanvaardbaar zout daarvan, met het kenmerk, dat deze werkwijze omvat het 25 dehydrateren van een verbinding met formule 2, waarin R3, R4, R5, Rg en R7 zijn gedefinieerd als in conclusie 1, R'j en R'2 ieder een waterstofatoom zijn of tezamen een beschermde oxogroep of een methyl eengroep vormen en, indien gewenst, het omzetten van een verbinding met formule 1 in een andere verbinding met formule 1 en/of, indien ge-30 wenst, het omzetten van een verbinding van formule 1 in een farmaceutisch of veterinair aanvaardbaar zout daarvan of het omzetten van een zout in een vrije verbinding en/of, indien gewenst, het scheiden van een mengsel van isomeren met formule 1 in afzonderlijke isomeren.

7. Farmaceutisch of veterinair preparaat bestaande uit een ge-35 schikte drager en/of een verdunningsmiddel en, als werkzaam bestanddeel , een verbinding met formule 1 overeenkomstig conclusie 1 of een farmaceutisch of veterinair aanvaardbaar zout daarvan.

8. Toepassing van een verbinding met formule 1 overeenkomstig conclusie 1 als anti progesteron- en antiglucocorticoïde-middel en bij de 40 behandeling van hormoon-afhankelijke tumoren. 8601387

9. Toepassing van een farmaceutisch of veterinair preparaat volgens conclusie 7 als anti progesteron- en antiglucocorticoïde-middel en bij de behandeling van hormoon-afhankelijke tumoren.

10. Toepassing van een verbinding met formule 1 volgens conclusie 5 1 bij de bereiding van een farmaceutisch of veterinair preparaat volgens conclusie 7 met het oog op toepassing als anti progesteron- en anti glucocorticoïde-middel en bij de behandeling van hormoon-afhankelijke tumoren. +++++++ 8601387