HU197925B - Process for producing 11 beta-(aminophenyl)-steroids and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing 11 beta-(aminophenyl)-steroids and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU197925B HU197925B HU862228A HU222886A HU197925B HU 197925 B HU197925 B HU 197925B HU 862228 A HU862228 A HU 862228A HU 222886 A HU222886 A HU 222886A HU 197925 B HU197925 B HU 197925B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydroxy
- alkyl
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0074—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A jelen találmány új 1 Ιβ-szubsztituált szteroidok előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik.
A találmány tárgyát képező vegyületek szerkezete az (1) általános képletnek felel meg — e képletben
R, 1—4 szénatomos alkilcsorort,
R2 jelentése -A-Z általános képletű csoport, ahol
A jelentése fenil-gyürű; zR5
Z jelentése -N általános képletű csoport, 'Re amelyben
R5 és R6 jelentése 1—4 szénatomszámú alkilcsoport;
R3 jelentése hidroxilcsoport és
R4 jelentése 2—5 szénatomszámú alkinilcsoport —.
Az 1—4 szénatomszámú alkilcsoport előnyösen metilcsoport vagy etilcsoport.
R2 szubsztituensre jellegzetes példa a dimetil-amino-fenil-csoport. R4 előnyös jelentése 1-propinilcsoport.
Az előnyös vegyületek tipikus példája a 6β-met il-17$-hidroxi-l 7α- (1 -propin il) -11 β- (4-dimetilamino-fenil )-4 (5) ,9(10) -ösztradién-3-on.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nagyobb antiprogeszteron és antiglükokortikoid aktivitással rendelkeznek, mint az ismert, hasonló biológiai aktivitású vegyületek.
így például az (I) általános képletű vegyületek antiglükokortikoid aktivitása általában mégegyszer akkora, mint az ismert glükokortikoid — antagonista corctexolone-é (11-dezoxikortizol): Merck Index 10. kiadás, 423. oldal.
Egyedi példaként megemlítjük, hogy a találmány szerinti eljárással előállított ββ-metil-17fi-hidroxi-17α- (1 -propinil) -11 β-(4-dimetil ami no-fenil)-4 (5) ,9(10) -ösztradién-3-οπ antiglükokortikoid aktivitása a cortexolone aktivitásának nyolcszorosa.
Az (I) általános képletü vegyületeket a (II) általános képletű vegyületek dehidratálásával állítjuk elő a képletben
R,, R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező,
R], R2 együttvéve egy védett oxocsoportot jelent.
A (II) általános képletű vegyületben R] és R2 előnyösen egy etíléndioxi-ketál vagy etilén-ditio-ketál, a legelőnyösebb az etíléndioxi-ketál formában védett oxocsoportot képez.
A (II) általános képletű vegyületek dehidratálását egy megfelelő dehidratálószerrel hajthatjuk végre. Megfelelő dehidratálószer például egy ásványi sav, ami előnyösen koncentrált, mint például sósav vagy kénsav; alkalmazható egy szulfon-gyanta is.
A reakciót inért, szerves, lehetőleg vízmentes oldószerben hajtjuk végre, ilyen oldószerek például a metanol, etanol, benzol, 2 toluol, n-hexán, ciklohexán. A hőmérsékletet körülbelül 0°C—50°C között változtathatjuk, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk.
A védőcsoport eltávolítása az oxocsoportr. ról a dehidratálással egyidőben végbemegy.
Egy (II) általános képletű vegyületet az aiábbi eljárással állíthatunk elő:
egy (III) általános képletű vegyületet, a képletben R', R”, R,, R3 és R4 jelentése a fen10 tiekben megadott, egy olyan fémorganikus vegyülettel reagáltatunk, amely tartalmazza a fentiekben definiált R2 csoportot.
A fémorganikus vegyület, amely tartalmazza az R2-csoportot és, amelyet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, lehet például (R2)2CuLi, R2Li, vagy R2MgX, ahol X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, brómatom vagy jódatom.
A reakciót előnyösen réz (I)-só jelenlétében hajtjuk végre, ismert eljárások szerint, például G. Teutsh által leírt eljárást alkalmazva, Tetr. Lett. 22, 2021 (1979).
A (III) általános képletű vegyületek (IV) általános képletű vegyületek epoxidációjával állíthatók elő, a képletben R’, R”, R,, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadott. Az epoxidációs reakció ismert eljárásokat követve hajtható végre, például az
L. Nedelec által leírt eljárással (Bull. Soc. Chim. Francé 7, 2548, 1970). A (IV) általános képletű vegyületek többlépcsős reakcióval állíthatók elő:
1) Egy (V) általános képletű vegyületet, a képletben
R, jelentése a fentiekben megadott,
R3’ jelentése szabad vagy észterezett hidroxilcsoport,
R4’ jelentése hidrogénatom, krómozunk és dehidrobrómozunk, így egy (VI) általános képletü vegyületet kapunk, a képletben
R,, R3’ és R4’ jelentése a fentiekben megadott;
2) egy (VI) általános képletű vegyület szabad karbonilcsoportját megvédve (VII) altalános képletű vegyületet kapunk, a képletben
F’’, R”, Rj, R3’ és R4’ jelentése a fentiekben megadott,
θ) egy (VII) általános képletű vegyületet átalakítunk egy (IV) általános képletű vegyületté. Ha R3 jelentése egy észterezett hidrocilcsoport, akkor az például észterezve lehet egy 2—7 szénatomszámú alifás vagy aro55 más karbonsavval, így például ecetsavval vagy benzoesavval.
Az (V) általános képletű vegyületet brómozhatjuk ismert eljárásokkal, brómozhatjuk és dehidrobrómózhatjuk például brómmal, „ pi idin-hidrobromid-perbromiddal, vagy pirrolidin-hidrobromid-perbromiddal reagáltatva piiidinben, amely reakciót egy megfelelő bázissal való kezelés követ.
Egy (VI) általános képletű vegyületben a karbonilcsoportot ismert eljárásokkal védhét jük; előnyösen a karbonilcsoportot ketál-2197925
-képzéssel védjük, konvencionális körülményeket biztosítva, mint például etilén-glikollal történő reakció p-toluol-szulfonsav katalitikus mennyiségének jelenlétében, adott esetben etil-ortoformiátot is alkalmazva.
A (VII) általános képletü vegyületet adott esetben például a következő lépésekkel alakítjuk át (IV) általános képletü vegyületté:
a) egy (VII) általános· képletü vegyületet, a képletben R3' jelentése egy észterezett hidroxilcsoport, elszappanosítunk, így egy megfelelő vegyületet kapunk, ahol R3’ szabad hidroxilcsoportot és R4’ hidrogénatomot jelent; és
b) az a) eljárással kapott vegyületet oxidáljuk abból a célból, hogy a megfelelő 17-oxo-vegyülethez jussunk, majd a kapott vegyületet egy olyan fémorganikus vegyülettel reagáltatjuk, amely egy R4 csoportot tartalmaz, amelynek jelentése 2—5 szénatomszámú alkinilcsoport.
A fentiekben javasolt átalakítások ismert eljárásoknak megfelelően hajthatók végre, konvencionális műveletekkel. Például, az elszappanosítási reakció, amelyet a) alpontban említettünk végrehajtható alkálifém-hidroxiddal, például lítium-, nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, alkoholos, például metanolos közegben, ismert eljárások szerint; ugyanakkor a b) pontban említett reakció esetében standard, például az ebben a leírásban analóg reakciókra korábban leírt reakciókörülményeket lehet biztosítani.
Az (V) általános képletü vegyület egy (VIII) általános képletü vegyületből dehidratálással állítható elő, R’, R”, R,, R3’ és R4’ jelentése a fentiekben megadott. A dehidratálást követően az oxocsoport védőcsoportját eltávolítjuk.
A dehidratáció végrehajtható például egy dehidratáló ágenssel, mely például SOC12, P2O5 vagy diciklohexil-karbodiimid lehet, egy inért, vízmentes oldószerben, mint amilyen például a piridin, tetrahidrofurán, metilénklorid vagy benzol. Az oxo-csoport védőcsoportja szokásos eljárásokkal távolítható el, előnyösen enyhe körülmények között, például ecetsavval, hangyasavval vagy oxálsavval vizes acetonban.
A (VIII) általános képletü vegyületek ismert vegyületek, vagy ismert vegyületekből, ismert eljárásokat követve állíthatók elő. A találmány tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek 'antiprogeszteron és anti-glükokortikoid hatást mutatnak.
Bár úgy találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek in vitro affinitást mutatnak a nyul-méh progeszteron-receptorára és a patkány-thymus (csecsemőmirigy) glükokortikoid-receptorára, mégis in vivő alkalmazás után progeszteron-antagonistáknak és glükokortikoid-antagonistáknak találtuk őket, bármilyen agnosztikus hatás nélkül. A progesztomimetikus és antiprogesztomimetikus aktivitást nyúlban becsültük meg, mérve a méh-nyálkahártya burjánzását, Mc Phail módszerét követve (J. Physiol. 83, 145, 1934). A vegyületeket egymást követő négy napon adtuk be, különböző dózisokban, egyedül, illetve a progeszteron egy standard dózisával együtt. A glükokortikoid és anti-glükokortikoid aktivitást máj-glikogén-akkumulációs teszttel, patkányokban becsültük meg, G. P. Guthrie módszerét követve (Endocrinology 107, 1393, 1980).
A patkányokat 14 órás koplalás után a vegyületek különböző dózisaival (glükokortikoid aktivitás), illetve a vegyületek különböző dózisait a dexamethasone glükokortikoid egy standard dózisával kombinálva (antiglükokortikoid aktivitás) kezeltük, és megbecsültük a máj glikogén-tartalmát a 7 óra múlva elpusztult állatokban.
A progeszteron egy kulcs-hormon az emberi potencia kialakításában és fenntartásában és több, hormon-függő tumor foglalja magába. Ezért a jelen találmány tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek antiprogeszteron aktivitásuk szempontjából hasznosak lehetnek a menstruáció kiváltásában, ha a menstruációs ciklus luteális fázisában alkalmazzuk, a megtermékenyített petesejt méhnyálkahártyába való beágyazódásának megakadályozásában, ha a nidatio szakaszában alkalmazzuk, valamint abortusz kiváltásában, ha a terhesség korai szakaszában alkalmazzuk.
Továbbá a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hasznosak lehetnek a hormonális-egyensúlyhiány megfékezésében, illetve mint tumor-ellenes ágensek, a hormon-függő tumorok kezelésében, mint például az emlőrák és méhnyálkahártya-rák kezelésében.
Anti-glükokortikoid aktivitásuknak köszönhetően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hasznosak például glükokortikoid hiperszekréció, általános öregedés és magas vérnyomás kezelésében is.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek bármilyen alkalmas módon beadhatók, például orálisan, parenterálisan, például intravénás injekció, irifúzió vagy intramuszkuláris injekció formájában, intravaginálisan, vagy helyileg. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek esetében az orális beadási mód különösen alkalmas, mivel az (I) általános képletü vegyületekben a 6-os helyzetben lévő R3 szubsztituens jelenléte az orális beadás esetén az aktivitás növekedését eredményezi.
Az alkalmazandó dózisok erősen függnek a kezelendő beteg súlyától, korától, körülményeitől és anamnézisétől. Orális beadás esetén a dózis-tartomány lehet például 10 mg és 400 mg közötti mennyiség, egyszer vagy többször naponta, néhány napon át.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerészeti készítmények általában konvencionális eljárásokat követve készülnek és egy gyógyászati szempontból megfelelő formában kerülnek felhasználásra.
-3197925
Például a szilárd orális formák, mint például a tabletták és kapszulák az aktív komponenssel együtt tartalmazhatnak töltőanyagokat, például laktózt, dextrózt, szacharózt, cellulózt, kukoricakeményítőt és burgonyakeményítőt; csúsztatóanyagokat, például kovasavat, talkumot, sztearinsavat, magnéziumvagy kálcium-sztearátot, és/vagy polietilénglikolokat; kötőanyagokat, például keményítőket, arab-gyantát, zselatint, metil-cellulózt, karboximetil-cellulózt, pol ivinil-pir rolidont; szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőt, alginsavat, alginátokat, nátrium-keményítő-glikolátot; tabletta-szétesést elősegítő anyag-keverékeket; színezékanyagokat; édesítőszereket; nedvesítőszereket, például lecitint, poliszorbátokat, lauril-szulfátokat; és általánosságban nem toxikus és gyógyszerészeti szempontból megfelelő olyan anyagokat, amelyek gyógyszerkészítményekben használatosak.
Az említett gyógyszerkészítmények ismert módon állíthatók elő, például a következő eljárások segítségével: keverés, granulálás, tablettázás, cukor-bevonat vagy film-bevonat felvitele. Az orálisan beadandó folyadék-diszperziók a következők lehetnek: szirupok, emulziók és szuszpenziók.
A szirupok tartalmazhatnak hordozóanyagokat, mint amilyen például a szacharóz vagy a szacharóz glicerinnel együtt, és/vagy a mannit és/vagy a szorbit; egy olyan szirup, amelyet diabeteszes betegeknek szánunk, csak olyan hordozóanyagokat tartalmazhat, amelyek metabolizációja nem, vagy csak nagyon kis mennyiségű glükózt termel, ilyen például a szorbit.
A szuszpenziók és emulziók hordozóanyagként például a következő anyagokat tartalmazhatják: természetes gumit, agar-agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, karboximetil-cellulózt, polivinil-alkoholt. Az intramuszkuláris injekció-szuszpenziók vagy oldatok az aktív komponenssel együtt tartalmazhatnak egy gyógyászati szempontból megfelelő hordozóanyagot, például steril vizet, olívaolajat, etil-oleiátot, glikolokat, például propilén-glikolt, és, amennyiben kívánatos, lidokain-hidrokloríd megfelelő mennyiségét.
Intravénás injekció-oldatok vagy infúzióoldatok hordozóanyagként tartalmazhatnak például steril vizet, vagy előnyösen lehetnek steril vizes izotóniás sóoldatok formájában.
A vaginális tabletták az aktív komponenssel együtt tartalmazhatnak egy gyógyászati szempontból megfelelő hordozóanyagot, például kakaóvajat, polietilén-glikolt, egy polioxietilén-szorbitán-zsírsav-észter felületaktív anyagot vagy lecitint.
A helyileg alkalmazott készítmények, mint például a krémek, folyadékok vagy paszták úgy készíthetők, hogy az aktív komponenst összekeverjük egy konvencionális olajos vagy emulzióképző segédanyaggal.
A találmány jobb megértését szolgálják az alábbi példák, amelyek azonban nem kor4 látozzák a találmányt. A THF, DMSO és VRK rövidítések sorrendben a következőket jelentik: tetrahidrofurán, dimetil-szulfoxid, „vékonyréteg-kromatográfia’’.
1. példa
12,69 g 19-nor-5a-hidroxi-6p-metil-3-oxo-17phidroxi-androsztán-3,3-etiléndioxi-17-acetát 190 ml piridinnel készített szuszpenzióját külső fürdővel lehűtjük, majd keverés közben 12,7 ml tionilkloridot csepegtetünk az edénybe és a hőmérsékletet 5°C alatt tartjuk. A teljes mennyiség hozzáadása után a keveréket 10 percen át kevertetjük, majd hozzáadunk 200 ml vizet és a vizes réteget néhányszor etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, amely eljárással 14,2 g nyers 6P-metil-17p-hidroxi-5(10)-ösztrén-3-on-3,3-etiléndioxi-17-acetátot [NMR (CDCI3) delta: 0,81 (3H, szingulet), 1,05 (3H, dublet), 2,03 (3H, szingulet), 3,98 (4H, szingulet), 4,66 (1H, dublet dubletje)] kapunk.
A nyersterméket 130 ml dietil-éterben feloldjuk, és az oldatot 640 ml 65%-os vizes ecetsavval kezeljük, majd 24 órán át szobahőmérsékleten (20°C) kevertetjük.
A reakcióelegyet 1,3 1 vízzel hígítjuk, majd néhányszor etil-acetáttal extraháljuk.
A szerves fázist szárítjuk, vákuumban bepároljuk, majd az ecetsavat ciklohexánnal, azeotróp elegy formájában ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagélen tisztítjuk eluensként dietil-éter:n-hexán 1:1 elegyét alkalmazva, amely eljárás 7,85 g tiszta, olajos δβ-metil-17p-hidroxi-5( 10)-ösztrén-3-on-l 7-acetátot eredményez [NMR (CDCl3) delta: 0,84 (3H, szingulet, C18), 1,04 (3H, dublet, C6), 2,04 (3H, szingulet), 2,63 (1H, dublet, C4), 2,98 (1H, dublet, C4), 4,65 (1H, dublet dubletje, c17)i.
2. példa
7,85 g 66-metil-^-hidroxi-5(lO)-ösztrén-3-on-17-acetát 380 ml száraz piridinnel készült oldatához száraz nitrogén-atmoszférában, külső hűtőfürdőt alkalmazva részletekben hozzáadunk 9,9 g piridínium-hidrobromidot. A keveréket 15 percen át kevertetjük, majd felmelegítjük 50°C hőmérsékletre, és ezen a hőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet 500 ml vízben lehűtjük, majd pH= =2-re savanyítjuk 98%-os kénsavval, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, vákuumban bepároljuk, majd az így kapott nyers θβ-ιηείίΐ-17£-hidroxi-4 (5),9( 10)-ösztradién-3-on-17-acetátot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként dietil-éter:n-hexán 6:4 arányú elegyét alkalmazva, amely eljárás 6,12 g tiszta 6β-Γηείΐ1-17β-ίιΐάΓθχί-4(5),9(10) -ösztradién-3-οπ-17-acetátot eredményez fehér kristályok formájában, op.: 97—99°C, UV (EtOH) λ^=304, ε= 19,429, [a]D=. =—215° (c = l.CHClj), NMR (CDC13) delta: 0,92 (3H, szingulet), 1,04 (3H, dublet), 2,02
-4197925 (3Η, szingulet), 4,64 (1H, dublet dubletje), 5,70 (1H, szingulet).
3. példa
9,2 g 63-metiI-17β-1ιίάΓθχί-4 (5) ,9 (10) -ősztradién-3-οπ-17-acetát 100 ml száraz diklór-metánnal készült oldatához 6,3 ml etilén-glikolt, 7,5 ml etil-ortoformiátot és 0,24 g p-toluol-szulfonsavat adunk, majd a keveréket 40°C-ra melegítjük és 1,5 órán át kevertetjük.
A reakciókeveréket trietil-aminnal semlegesítjük, 100 ml etil-acetáttal hígítjuk és telített kálium-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk; az oldószert eltávolítva 10 g nyers ββ-meti 1-17P-hidroxi-5 (10) ,9(11)-ösztradién-3-on-3,3-etiléndioxi-17-acetátot kapunk. A nyersterméket 150 ml metanolban feloldjuk és 6 g lítium-hidroxiddal és 50 ml vízzel kezeljük. A keveréket szobahőmérsékleten 1,5 órán át kevertetjük, majd 2n sósavval neutralizáljuk; a metanolt ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk.
A szerves fázist szárítjuk, vákuumban bepároljuk, amely eljárással 9,7 g 6P-metiI-17β-ΗΐίΐΓθχί-5 (10) ,9(11 )-ösztradién-3-on-3,3-etilénketált kapunk.
6,44 g nyers 6P-metil-173-hidroxi-5(10),9(11 )-ösztradién-3-on-3,3-etilénketál 60 ml száraz DMSO/benzol 1:1 arányú elegyével készült oldatához 12,1 g diciklohexil-karbodiimidet, 1,57 ml piridint és 0,77 ml trifluor-ecetsavat adunk, majd a keveréket 20°C hőmérsékleten 5 órán át kevertetjük. amikor az oxidáció befejeződik (VRK-val követjük nyomon a reakciót), a keveréket 90 ml benzollal hígítjuk, a szilárd anyagot szívócső segítségével leszűrjük és a szerves fázist vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk (dietil-éter:n-hexán:trietil-amin 50:50:0,2 arányú elegyét alkalmazzuk eluensként), amely eljárás 5,74 g tiszta ββ-ΓπείΐΙ-δ (10) ,9 (11 )-ösztradién-3,3-etiléndioxi-3,17-diont eredményez, [a]D=-}-2670 (c=l, CHC13), NMR (CDCI3) delta: 0,88 (3H, szingulet), 1,12 (3H, dublet), 3,98 (4H, szingulet), 5,56 (1H, multiplet).
4. példa
Etil-magnézium-bromid 120 ml száraz THF-fel készült 2,2M oldatába kálcium-kloridon szárított metil-acetilént buborékoltatunk 2 órán át, a hőmérsékletet külső termosztatikus fürdővel 30°C-on tartva. Ezután száraz argon-atmoszférában 8,6 g 6β-πΐθ1ϊ1-5 (10) r 9(11) -ösztradién-3,3-etiléndioxi-3,17-dion 35 ml száraz THF-fel készült oldatát csepegtetjük a keverékhez. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük, majd 500 ml jeges-víz/ammónium-klorid keverékben lehűtjük, és néhányszor dietil-éterrel extraháljuk.
A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk; a nyers maradékot alumínium-oxidon tisztítjuk, etil-acetát:n-hexán 10:90 arányú elegyét alkalmazva eluensként, amely eljárás 8,7 g tiszta 6β-πΐ6ίίΙ-17β-ΗϊάΓθχί-17α- (1 -propinil) -3,3-etiléndioxi-5 (10) ,9 (11) -ösztradién-3-on, [ex]d=-J-1610 (c=l, CHCI3), NMR (CDCi3) delta: 0,84 (3H, szingulet), 1,09 (3H, dublet), 1,83 (3H, szingulet), 3,98 (4H, szingulet), 5,55 (1H, multiplet).
5. példa
7,78 g 63-metil-173-hidroxi-17a-(l-propinil) -3,3-etiléndioxi-5( 10) ,9(11)-ösztradién-3-on 100 ml diklór-etánnal készült oldatát—5—
- 10°C közötti hőmérsékletre hűtjük, majd részletekben hozzáadagolunk 4,78 g m-klór-perbenzoesavat és 45 percen át kevertetjük; majd keverés közben hozzáadunk 4,62 g kálium-karbonátot, és a sűrű szuszpenziót 30 percig hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni.
A szilárd anyagot kiszűrjük és a szerves fázist etil-acetáttal hígítjuk és 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk.
A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként n-hexán:etil-acetát:trietil-amin 70:30:0,2 arányú elegyét alkalmazva, amely eljárás 3,85 g 6P-metil-17p-hidroxi-17α- (1 -propinil) -3,3-etilén-dioxi-9,11 -ösztrén -3-on-5a,l0a-epoxidot eredményez, [ajD= =—1,1°, (c=l, CHClj), NMR (CDCIS) delta: 0,83 (3H, szingulet), 1,14 (3H, dublet), 1,85 (3H, szingulet), 3,92 (4H, multiplet), 6,04 (1H, multiplet).
6. példa p-Dimetil amino-feni l-magnézium-bromid 240 ml THF-fel készült 1M oldatát száraz nitrogén-atmoszférában —30°C hőmérsékletre hűtjük, majd 1,20 g réz (1) kloridot adunk hozzá. A keveréket 20 percen át kevertetjük, majd külső fürdő alkalmazásával —30°C hőmérsékletre hűtjük, és 15 g 6p-metil-17p-hidroxi- 17α- (1 -propinil) -3,3-etiléndioxi-9 (11) -ösztrén-3-on-5a,10a-epoxid 80 ml THF-fel készült oldatát csepegtetjük hozzá.
A hőmérsékletet 1 órán át —30°C-on tartjuk, majd hagyjuk az elegyet felmelegedni szobahőmérsékletre. A keveréket 500 ml je^es ammónium-klorid-oldattal lehűtjük és etil-acetáttal extraháljuk; a szerves fázist teített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A nyersterméket sziikagél oszlopon tisztítjuk, n-hexán:etil-aceTát:trietil-amin 60:40:0,2 arányú elegyét alkalmazva eluensként, amely eljárás 14,1 g 6p-metil-5a,17p-dihidroxi-17a-( 1 -propinil) 11 β-(4-dimetilamino-fenil )-3,3-etiléndioxi-9,10-ösztrén-3-ont eredményez, [a]D=—13° (c=l, CHCI3), NMR (CDCI3) delta: 0,44 i.3H, szingulet), 1,05 (3H, dublet), 1,96 (3H, szingulet),2,90 (6H, szingulet), 4,00 (4H, multiplet), 4,16 (1H, m), 6,70 (2H, dublet), 7,10 {2H, dublet).
7. példa
11,3 g 6P-metil-5a,17P-dihidroxi-17a-(l-propinil) -1 ip-(4-dimetilamino-fenil) -3,3-eti5
-5197925 léndioxi-9,10-ösztrén-3-on 400 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 14 ml tömény sósavat, majd az oldatot 25°C hőmérsékleten 30 percen át kevertetjük.
Ezalatt az idő alatt a deketalizáció is végbemegy és a reakcióelegyet 1000 ml dietil-éterrel hígítjuk és 350 ml In koncentrációjú vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk.
Az összegyűjtött szerves extraktumokat vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd az étert eltávolítjuk. A maradékot szilikagél-oszlopon tisztítjuk, eluensként n-hexán •.etil-acetát 50:50 arányú keverékét alkalmazva, amely eljárással 9,2 g tiszta 6β-ιτιβίίΙ-17β-hidroxi-17α-(1 -propinil) -1 ip-(4-dimetilamino-fenil)-4(5), 9( 10)-ösztradién-3-ont kapunk [gc]d= + 149,5° (c=l, CHCIJ, UV (EtOH) kmax=262, ε= 17,764; Xmax=306, ε= 19,403. NMR (CDC13) delta: 0,55 (3H, szingulet), 1,28 (3H, dublet), 1,87 (3H, szingulet), 2,88 (6H, szingulet), 4,36 (1H, multiplet), 5,80 (1H, szingulet), 6,68 (2H, dublet) 7,04 (2H, dublet).
440 mg (1 mmól) fenti vegyületet 10 ml dietil-éterben oldunk, keverésben tartjuk, és 3,5 mólos etanolos sósav-oldatot adunk hozzá (0,31 ml; 1,1 mmól).
Néhány perc után a kapott sót szűréssel összegyűjtjük és dietil-éterrel mossuk.
A nyersterméket etanolból átkristályosítva 310 g 6P-metil-17p-hidroxi-17a-(l-propionil) -11 β- (4-dimetilamino-feniI) -4 (5) ,9(10) -ösztradién-3-on-hidrokloridot kapunk.
Elemanalízis a C30H37NO2-HCI (479,5) összegképletre számítva:
C Η N Cl
Számított: 75,08; 8,08; 2,92; 7,40
Talált: 74,96; 8,11; 2,91; 7,36.
8. példa
0,120 g tömegű tablettákat, amelyek 50 mg aktív komponenst tartalmaznak, az alábbi eljárással állítunk elő:
összetétel (10000 tablettára)
6|3-metil-17fJ-hidroxi-17α-(1 -propinil) -11β- (4-dimetilamino-fenil) -4 (5) ,9(10) -ösztradién-3-on 500 g
Laktóz 500 g
Kukoricakeményítő 180 g
Talkumpor 15 g
Magnézium-sztearát 5 g összekeverjük a 6β-ΐΏείϊ1-17β-1ιϊ0Γθχί-17α- (1 -propinil) -11 β- (4-dimetilamino-fenil) -4(5),9(10)-ösztradién-3-ont, a laktóz és a kukoricakeményítő-mennyiség felét; majd a keveréket 0,5 mm lyukbőségű szitával rostáljuk. 10 g kukoricakeményítőt 90 ml meleg vízben szuszpendálunk és a kapott keményítőpasztát alkalmazzuk a por granulálására. A granulátumot szárítjuk, egy 1,4 mm o lyuktO bőségű szitán daraboljuk, majd a kukoricakeményítő megmaradt mennyiségét, a talkumot és a magnézium-sztearátot hozzáadjuk a granulátumhoz, óvatosan összekeverjük és tablettává feldolgozzuk.
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK20 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletbenR, jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése —A—Z általános képletű csoport, ahol25 A jelentése fenil-gyűrü;ΛZ jelentése -Nx általános kepletű csoport, Re amelybenR5 és R6 jelentése 1—4 szénatomszámú alkilcsoport;R3 jelentése hidroxilcsoport ésR4 jelentése 2—5 szénatomszámú alkinilcsoΊ5 P°rt _ előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R,, R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező R]’ és R2’ együtt védett oxocsoportot képvisel — ásványi savval dehidratálunk.
- 2. Eljárás gyógyszerkészítmények vagy állatgyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igényö pont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, vagy gyógyászatilag vagy állatgyógyászatilag elfogadható sóját — a képletben R,, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igény5Q pontban megadottakkal megegyező — megfelelő, gyógyászatilag vagy állatgyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal és/vagy hígítószerrel keverjük össze, majd formázzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858513723A GB8513723D0 (en) | 1985-05-31 | 1985-05-31 | 11-beta substituted steroids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT44575A HUT44575A (en) | 1988-03-28 |
| HU197925B true HU197925B (en) | 1989-06-28 |
Family
ID=10579949
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU862228A HU197925B (en) | 1985-05-31 | 1986-05-27 | Process for producing 11 beta-(aminophenyl)-steroids and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6212796A (hu) |
| KR (1) | KR860009035A (hu) |
| AU (1) | AU587031B2 (hu) |
| BE (1) | BE904846A (hu) |
| CH (1) | CH669385A5 (hu) |
| DE (1) | DE3617883A1 (hu) |
| DK (1) | DK251386A (hu) |
| ES (1) | ES8707972A1 (hu) |
| FI (1) | FI862278A (hu) |
| FR (1) | FR2582654B1 (hu) |
| GB (2) | GB8513723D0 (hu) |
| GR (1) | GR861405B (hu) |
| HU (1) | HU197925B (hu) |
| IL (1) | IL78957A (hu) |
| IT (1) | IT1190014B (hu) |
| NL (1) | NL8601387A (hu) |
| NZ (1) | NZ216325A (hu) |
| PT (1) | PT82665B (hu) |
| SE (1) | SE8602449L (hu) |
| SU (1) | SU1508963A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA864065B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3866410D1 (de) * | 1987-04-24 | 1992-01-09 | Akzo Nv | 11-arylestranderivate und 11-arylpregnanderivate. |
| ATE85342T1 (de) * | 1987-12-12 | 1993-02-15 | Akzo Nv | 11-arylsteroid-derivate. |
| FR2665901B2 (fr) * | 1989-02-24 | 1994-07-29 | Roussel Uclaf | Nouveaux 19-nor sterouides ayant en position 11beta une chaine carbonee comportant une fonction amide, leur preparation, leur application comme medicaments. |
| FR2643638B1 (fr) * | 1989-02-24 | 1991-06-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux 19-nor steroides ayant en position 11beta une chaine carbonee comportant une fonction amide ou carbamate, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| TWI265167B (en) * | 1999-11-29 | 2006-11-01 | Akzo Nobel Nv | 3-methylene steroid derivatives |
| DE19961219A1 (de) * | 1999-12-15 | 2001-07-19 | Jenapharm Gmbh | 11beta-Phenylestratrien-Derivate mit Fluoralkylgruppen in der aromatischen Seitenkette, deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| TW200531977A (en) | 2004-03-25 | 2005-10-01 | Akzo Nobel Nv | Progesterone receptor modulators |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH488682A (de) * | 1965-07-30 | 1970-04-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von 4,9,11-Trienen der 19-Nor-androstanreihe |
| FR205F (hu) * | 1965-10-22 | |||
| FR5913M (hu) * | 1965-12-02 | 1968-04-01 | ||
| NL128375C (hu) * | 1966-02-18 | |||
| FR2054527B1 (hu) * | 1969-07-28 | 1973-06-08 | Roussel Uclaf | |
| FR2054525B1 (hu) * | 1969-07-28 | 1973-01-12 | Roussel Uclaf | |
| FR2377418A1 (fr) * | 1977-01-13 | 1978-08-11 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives steroides 4,9-dieniques 11b-substitues, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| ZA8231B (en) * | 1981-01-09 | 1982-11-24 | Roussel Uclaf | New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained |
| FR2522328B1 (fr) * | 1982-03-01 | 1986-02-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| AU580843B2 (en) * | 1985-02-07 | 1989-02-02 | Schering Aktiengesellschaft | 11``-phenyl-gonanes, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them |
-
1985
- 1985-05-31 GB GB858513723A patent/GB8513723D0/en active Pending
-
1986
- 1986-05-23 ES ES555298A patent/ES8707972A1/es not_active Expired
- 1986-05-27 HU HU862228A patent/HU197925B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-05-27 GB GB08612866A patent/GB2175905B/en not_active Expired
- 1986-05-28 FR FR8607660A patent/FR2582654B1/fr not_active Expired
- 1986-05-28 IL IL78957A patent/IL78957A/xx unknown
- 1986-05-28 PT PT82665A patent/PT82665B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-05-28 CH CH2152/86A patent/CH669385A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-28 DE DE19863617883 patent/DE3617883A1/de not_active Withdrawn
- 1986-05-28 IT IT20598/86A patent/IT1190014B/it active
- 1986-05-28 NZ NZ216325A patent/NZ216325A/xx unknown
- 1986-05-29 FI FI862278A patent/FI862278A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-05-29 SU SU864027509A patent/SU1508963A3/ru active
- 1986-05-29 AU AU58062/86A patent/AU587031B2/en not_active Ceased
- 1986-05-29 GR GR861405A patent/GR861405B/el unknown
- 1986-05-29 NL NL8601387A patent/NL8601387A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-05-29 DK DK251386A patent/DK251386A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-05-29 SE SE8602449A patent/SE8602449L/ not_active Application Discontinuation
- 1986-05-30 BE BE0/216722A patent/BE904846A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-05-30 ZA ZA864065A patent/ZA864065B/xx unknown
- 1986-05-30 JP JP61123893A patent/JPS6212796A/ja active Pending
- 1986-05-30 KR KR1019860004283A patent/KR860009035A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK251386D0 (da) | 1986-05-29 |
| JPS6212796A (ja) | 1987-01-21 |
| CH669385A5 (hu) | 1989-03-15 |
| ES555298A0 (es) | 1987-09-01 |
| SE8602449D0 (sv) | 1986-05-29 |
| ES8707972A1 (es) | 1987-09-01 |
| AU587031B2 (en) | 1989-08-03 |
| NL8601387A (nl) | 1986-12-16 |
| KR860009035A (ko) | 1986-12-19 |
| IT1190014B (it) | 1988-02-10 |
| IT8620598A1 (it) | 1987-11-28 |
| FR2582654A1 (fr) | 1986-12-05 |
| HUT44575A (en) | 1988-03-28 |
| FI862278A (fi) | 1986-12-01 |
| AU5806286A (en) | 1986-12-04 |
| SE8602449L (sv) | 1986-12-01 |
| GB8513723D0 (en) | 1985-07-03 |
| IT8620598A0 (it) | 1986-05-28 |
| FR2582654B1 (fr) | 1988-06-03 |
| DE3617883A1 (de) | 1986-12-04 |
| PT82665A (en) | 1986-06-01 |
| SU1508963A3 (ru) | 1989-09-15 |
| FI862278A0 (fi) | 1986-05-29 |
| GB2175905A (en) | 1986-12-10 |
| GR861405B (en) | 1986-09-26 |
| IL78957A (en) | 1990-11-29 |
| DK251386A (da) | 1986-12-01 |
| GB2175905B (en) | 1989-01-18 |
| PT82665B (pt) | 1988-08-17 |
| NZ216325A (en) | 1989-01-27 |
| IL78957A0 (en) | 1986-09-30 |
| GB8612866D0 (en) | 1986-07-02 |
| ZA864065B (en) | 1987-01-28 |
| BE904846A (fr) | 1986-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0648778B1 (de) | Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE69700470T2 (de) | Neue 19-nor-pregnen-derivate | |
| EP0404283B1 (de) | 11-Beta-aryl-4-estrene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0411733A2 (de) | 11 Beta-Aryl-gona-4,9-dien-3-one | |
| DE3820948A1 (de) | 10ss, 11ss-ueberbrueckte steroide | |
| HU197925B (en) | Process for producing 11 beta-(aminophenyl)-steroids and pharmaceutical compositions comprising same | |
| DE4038128A1 (de) | 8-en-19, 11(beta)-ueberbrueckte steroide, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| JPS62158300A (ja) | １０β−アルキニルエストレン誘導体およびそれらの製造法 | |
| EP0567472B1 (de) | D-homo-(16-en)-11 beta-aryl-4-estrene,verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel. | |
| DE4042007A1 (de) | 6,7-modifizierte-11(beta)-aryl-4-estrene | |
| GB2127827A (en) | Pregnane compounds | |
| FR2658516A1 (fr) | Nouveaux produits sterouides comportant un radical spiro en position 17, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
| NZ200779A (en) | 4-alpha,5-alpha-epoxy-3,20-dioxopregnane-2-alpha | |
| DE19961219A1 (de) | 11beta-Phenylestratrien-Derivate mit Fluoralkylgruppen in der aromatischen Seitenkette, deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| US3725439A (en) | 13-carbocyclic-3-keto-4-gonenes | |
| US3555096A (en) | D-homogona-4,9-dienes and process | |
| RU2137777C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 11β-БЕНЗАЛЬДОКСИМ-ЭСТРА-4,9-ДИЕНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | |
| US2958700A (en) | 1-carboalkoxymethyl-2-(beta, gamma-dihydroxyisobutyl)-2, 4b-dimethyl-4-keto-1, 2, 3,4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a-dodecahydrophenanthrene 7-ketals | |
| US3655652A (en) | Aromatically-unsaturated 9alpha-methyl steroids | |
| NO138147B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 15alfa,16alfa-methylen-4-pregnener | |
| DE4417880A1 (de) | 19,11beta-Überbrückte 18-Nor-Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Steroide enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln | |
| JPH05148294A (ja) | ３，５−ジエンステロイド誘導体 | |
| JPH0413327B2 (hu) | ||
| WO1998055499A1 (de) | 11β-ARYLSUBSTITUIERTE 14,17-ETHANO ESTRATRIENE, VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG DIESER VERBINDUNGEN, SOWIE IHRE VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |