TW200940073A - 17-hydroxy-19-nor-21-carboxylic acid-steroid γ-lactone derivative, use thereof and medicinal products containing the derivative - Google Patents

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200940073 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於某些17-羥基·19_去甲基_21_羧酸_類固醇γ 内S曰衍生物，其用途及包含該等衍生物之醫藥產品，該等 行生物八有助孕作用，例如用於治療停經期前、圍停經期 . 及停經期後及經前病痛。 【先前技術】 文獻中已知自例如19-去甲基_雄固·4_烯_3_酮或其衍生物 ❹（類固醇結構之編號在例如Fresenius/Giirlitzer，第3版， 1991 〇rganie-Chemical Nomenclature"，第 60 頁及以下中 給出）衍生的基於類固醇結構之具有助孕、抗鹽皮質素、 抗雄激素或抗雌激素作用的化合物。 因此，WO 2006072467 A1 揭示化合物 6p，7p; 15p，16p_ 一亞甲基-3-側氧基_17-孕留_4-烯—21，17β-羧内酯（屈螺酮 (dr〇Spirenone))，其具有助孕作用且例如用於口服避孕藥 及治療停經期後病痛之製劑中。然而，由於對孕激素受體 〇 具有相對較低之親和力且具有相對較高之排卵抑制劑量， 因此屈螺酮以3 mg之相對較高每曰劑量包含於避孕藥中。 此外，屈螺酮之特徵亦在於除助孕作用外，其亦具有醛固 酮拮抗（抗鹽皮質素）作用及抗雄激素作用。該兩種性質使 得屈螺酮在藥理學概況上與天然孕激素孕酮極其類似，然 而孕酮不同於屈螺酮，其不足以經口生物利用。為減少待 投與之劑量，WO 2006072467 A1進一步提出具有比屈螺 _更高之助孕效能的18_甲基_19_去甲基_17_孕留_4稀_ 136607.doc 200940073 21,17-羧内酯及包含其之醫藥製劑。 另外’ US-A 3,705，179揭示例如呈現抗雄激素活性且適 用於治療與雄激素相關之疾病的類固醇。 此外，美國專利第2,918,463號揭示17-羧基烷基化17_經 基-19-去曱基-雄固烯-3-酮，包括ΐ7α-(2·羧基乙烯基）_17β· . 羥基_19_去曱基-雄固-4-烯-3-酮内酯。據稱，所述化合物 . 阻斷乙酸去氧皮質酮對尿中鈉及鉀之含量的作用且同時在 較高濃度下具有鹽結合作用。此外’據稱，該等化合物亦 © 對1¾血壓有效。 【發明内容】 本發明之目的在於製備與孕激素受體強有力結合之可利 用化合物。此外，該等化合物較佳亦應具有抗鹽皮質素作 用，且對於雄激素受體，具有中等至輕微雄激素作用。本 發明之另一基本目的在於實現關於助孕作用與抗鹽皮質素 作用之平衡作用形態，以便助孕作用與抗鹽皮質素作用之 比小於屈螺酮。 該目的係由根據請求項丨之本發明之17_羥基_19去曱基_ 21-羧酸·類固醇γ_内酯衍生物、根據請求項17之本發明^ 衍生物的用途及根據請求項19之包含至少一種本發明之衍 生物的醫藥產品來實現。本發明之有利實施例係在以下附 屬申請專利範圍中給出。 因此，本發明係關於17_羥基_19_去甲基_2ι_羧酸-類固醇 γ-内s旨衍生物’其具有以下化學式I : 136607.doc 200940073

• 其中 ❹ z 係選自包括以下各基之群：氧、兩個氫原 子、N0R，及NNHS〇2R•，其中汉，為氫、c丨·Ci〇 烷基、芳基或C7-C2〇芳烷基， r4 係、選自包括以下各基之群：氫及齒素， 另外， R6a、R6b纟各情況下彼此獨立地選自包括以下各基之 群：氫、（VC,。院基、c2_Ci。稀基AC2_Ci。快 基’或一起形成亞曱基或丨，2_乙二基，且 〇 R? 係選自包括以下各基之群：氫、even烷 基、c3-c6環烷基、c2-Cn>烯基及（：2-(：10炔 基， 或： R6a ' R?—起形成氧原子或亞甲基，或省去從而在c6 與C7之間形成雙鍵，且 p6b ^ K 係選自包括以下各基之群：氫、Ci-C10烷 基、C2-C1G烯基及C2_C1()炔基， 136607.doc -9- 200940073 另外， R 為氫，且 R 、R在各情況下彼此獨立地選自包括以下各基之 群.氫及（：〗-(：,〇烷基，或一起形成亞曱基或 乙二基， 或： R R 起形成氧原子或亞甲基，或省去從而在C!5 ❺

與C16之間形成雙鍵，且 R 為氫或CVCw烷基， R 為氫或CVC3烷基， 及其溶劑合物、水合物、立體異構物及鹽， 其限制條件為不包括17α_(2_叛基乙稀基）_導經基_19_ 去甲基-雄固-4-烯-3_酮γ-内酯（Ι7β-羥基-19-去曱基_17α_ 孕甾-4,20(Ζ)-二烯_3_酮·21·羧酸γ_内酯）。 具有化學通式I之本發明之衍生物的碳主鏈之編號係根 據例如Fresenius，同上述引文中所述之類固醇結構通常方 式之編號。如殘基編號與R4、R6、R7、Rl5、R16及Rl8相 關’則申請專利範圍中所述之殘基編號類似地對應於其在 衍生物碳主鏈上之連接位置。舉例而言，殘基R4與本發明 之衍生物之C4-位置連接。 關於Z所定義之基團，根據=n〇R，及=nnhso2r，，基團 NOR·及NNHSOA’各自以雙鍵經由n與衍生物之碳主鏈連 接。NOR·中之OR，及NNHSOzRi中之NHSOzR1可處於順式位 置或反式位置。 136607.doc -10- 200940073 R’、R6a、R6b、R7、尺16&及R16b及隨後給出之其他化學通 式中之R19、R20、R2U ' R2丨b及R22中的烷基表示具有卜1〇 個碳原子之直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異 丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊 基、庚基、己基、癸基。R18中之烷基尤其意謂甲基、乙 基、丙基或異丙基。此外，烧基R'、R6a、R6b、r7、Rl6a、 R16b及RIS可經全氟化或可經I—〗個鹵素原子、羥基、 院氧基、C^-C】2芳基（其又可經ι_3個鹵素原子取代）取代。 因此’詳言之，烷基亦可表示羥基亞曱基（h〇_Ch2)、羥基 伸乙基（HO-CzH4)、羥基伸丙基（HO_c3h6)及羥基伸丁基 (HO-C4H8)及其異構物。 R6a、R6b及R7中之烯基意謂具有2_10個碳原子之直鏈或 支鏈烯基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、異丁 烯基、異戊烯基。 R6a、尺⑼及R7中之炔基意謂具有2_1〇個碳原子之直鏈或 支鏈炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、異丁 炔基、異戊炔基。 烯基及炔基R6a、R6a&R7可經1-5個螽素原子、羥基、

Ci-c：3烷氧基、C6-Cl2芳基（其又可經丨_3個鹵素原子取代）取 代。 R中之環烷基意謂具有3-6個碳原子之環烷基，例如環 丙基、環丁基、環戊基及環己基。環烷基R7可經以下基團 取代：齒素、OH、Ο烧基、c〇2H、c〇2烧基、NH2、 N〇2、N3、CN、Ci-Cio炫基、Cl_Ci〇醯基、醯氧基。 136607.doc -11 · 200940073 R'中之芳基意謂經取代及未經取代之碳環基或具有一或 多個雜原子之雜環基，例如苯基、萘基、呋喃基、噻吩 基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、噁唑基、噠嗪基、吡嗪 基、喹啉基、噻唑基，其可經以下基團單取代或多取代： 鹵素、OH、〇烧基、co2h、C〇2烧基、nh2、no2、n3、 CN、Ci-Cio烧基、Ci-Ci〇醯基、Ci-C10醯氧基。在另外提 及芳基為院基、稀基或快基上之取代基之條件下，其尤其 係指具有6-12個環碳原子之芳基。 R'及R7中之芳烷基意謂環中可包含至多14個碳原子、較 佳ό至1 〇個碳原子且烷基鏈中可包含1至8個碳原子、較佳1 至4個碳原子的芳烷基。作為芳烷基，可考慮例如苯甲 基、苯基乙基、萘基甲基、萘基乙基、呋喃基甲基、噻吩 基乙基、吡啶基丙基。該等環可經以下基團單取代或多取 代：鹵素、ΟΗ、Ο烷基、co2h、co2烷基、Ν02、Ν3、 CN、（VCz。烷基、Ci-C2〇醯基、（VC2。醯氧基。 右炫•氧基（Ο -烧基）作為烧基上之取代基而提及，則其係 指具有1-4個碳原子之烷氧基，且若烷氧基作為烯基及炔 基上之取代基而提及，則其係指具有1 -3個破原子之燒氧 基°烷氧基尤其可為甲氧基、乙氧基及丙氧基。 若醯基（CO-烷基）作為環烷基及芳基上之取代基而提 及’則其係指具有1 -1 〇個碳原子之酿基，且若醯基作為芳 烧基上之取代基而提及，則其係指具有1-20個碳原子之酿 基。醯基尤其可為曱醯基、乙醯基、丙醯基及丁醯基。 若酿氧基（O-CO-烷基）作為環烷基及芳基上之取代基而 136607.doc -12- 200940073 提及’則其係指具有丨_1〇個碳原子之醯氧基，且若醯氧基 作為芳燒基上之取代基而提及，則其係指具有1-20個碳原 子之酿氧基。醯氧基尤其可為甲醯氧基、乙醯氧基、丙醯 氧基及丁酿氧基。 齒素意謂氟、氣或溴。 根據本發明之一較佳實施例，Z係選自包括以下各基之 群：氧、NOR，及 NNHS02R,。 根據本發明之另一較佳實施例，Z表示氧。 根據本發明之另一較佳實施例，R4為氫或氣。 根據本發明之另一較佳實施例，R6a、R6b —起形成1，2_ 乙二基，或各自為氫。 根據本發明之另一較佳實施例，R7係選自包括以下各基 之群.氫、甲基、乙基及乙烯基。 根據本發明之另一較佳實施例，R6a、R7—起形成亞甲 基。 根據本發明之另一較佳實施例，尺“及R7消去從而在c6 與c7之間形成雙鍵。 根據本發明之另一較佳實施例，Rls為氫。 Μ根據本發明之另一較佳實施例，RlS、Rh消去從而在 C與C16之間形成雙鍵，或r15、rw 一起形成氧原子。 根據本發明之另—較佳實施例，Rua為氫且Rub 基。 巧τ 根據本發明之另一較佳實施例，以“及…⑪為氫。 根據本發明之另一較佳實施例，尺⑹及尺,“一起形成亞 136607.doc -13- 200940073 甲基或1，2-乙二基。 根據本發明之另一較佳實施例、Ri8為氫或甲基。 較佳為具有化學式化合物，其中 為氧、基團NOR· ’其中R·為氫、c,_c6烷基、芳 基或C7-C12.芳烧基， 為氫或鹵素， R6b彼此獨立地為氫' C,-C6烷基、C2_C6烯基或 C6炔基，或一起形成亞甲基或乙二基，且 為氫、CVC6烷基、c3-c6環烷基、C2_C6烯基或 c2-c6炔基， R?省去從而在C6與C7之間形成雙鍵或一起形成亞 曱基，且 係選自包括以下各基之群：氫、d-q烷基、 C2-C6稀基及C2-C6块基， 另外， R15 為氫，且 R16a、R16b彼此獨立地為氫或Ci_C6烷基或一起形成亞曱基 或1，2-乙二基， 或： R15、R16a省去從而在C15與C16之間形成雙鍵，且 R16b 為氫或CVC6烷基， R18 為氫、曱基或乙基。 ❹ Z R4 且

R 6a R7 或： R6a、：

R 6b 136607.doc -14- 200940073 尤其較佳為式i化合物，其中 Z 為氧或基團NOR’，且R·為氫或C〗-C3烷基， r4 為氫、氣或溴， 且 R6a、R6b彼此獨立地為氫、d-c：3烷基或cvc：4烯基或一 起形成亞甲基或1,2-乙二基，且 η R 為氫、C】-C4烷基、C3-C4環烷基或（：2-(：4烯基， 或：

R6a、R7 省去從而在C6與C7之間形成雙鍵，或一起形成 亞甲基，且 R6b 為氫、G-C3烷基或C2-C4烯基， 另外， R'5 為氫，且 R16a、R16b為氫或一起形成亞曱基或乙二基， 或： R15、RUa省去從而在C15與c16之間形成雙鍵，且 R16b 為氫，

Rl8 為氫或甲基。 因此明確包含具有化學通式I之化合物的所有可能之立 體異構物及異構混合物（包含外消旋物），且此外本發明之 衍生物中的不飽和γ_内酯環之位置亦可以兩種異構形式出 現。類固醇基本結構上之所述取代基之每一者可位於α位 置與β位置。此外，包含雙鍵且各碳原子之雙鍵具有至少 一個不為氫之取代基的類固醇基本結構上的取代基可為Ε 136607.doc •15- 200940073 構型及Z構型。與結構之兩個相鄰碳原子連接之基團（例如 氧原子 '亞曱基或1’2-乙二基)係以…立置或”位置連 接。 亦明確包含具有化學通式x之化合物之所有晶體變體。 亦明碟包含呈溶劑合物形式（尤其水合物形式）之本㈣ 之衍生物，且因此，本發明夕外入& I月之化合物可包含極性溶劑（尤 ❹ ❹ 其水)作為本發明之化合物的晶趙晶格之結構元素 (structure ele_t)。極性溶劑（尤其水）可以化學計量配比 或甚至非化學計量配比存在。化學計量之溶劑合物及水合 物亦稱為半（hemi-或semi-)、單、位、上 卞 佑千、二、三、四、五 等溶劑合物或水合物。 若存在酸性官能基，财機驗及無㈣之生理上相容性 鹽適合呈鹽形式，例如易溶性鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽及n_ 甲基-葡萄糖胺、D-甲基-葡萄糖胺、乙基_葡萄糖胺、離胺 酸、1，6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌胺酸、絲胺醇、參· 經基甲基·胺基甲貌、胺基丙二醇、斯伐克驗（Sybase) 、 1-胺基 _2,3,4_丁三 醇之鹽 。 若存在驗性官 能基則 有機酸及無機酸之生理上相容性鹽（諸如鹽酸、硫酸、填 酸、擰檬酸、酒石酸等之生理上相容性鹽）為合適的。 可見本發明之化合物或衍生物具有良好的助孕作用。此 外’-些引人關注之本發明之化合物與鹽皮質素受體相互 作用且能夠賦予拮抗作用。此外，本發明之化合物具有中 等至輕微的針對雄激素受體之雄激素作用。大部分化合物 之另一性質為該等化合物與孕酮受體及與鹽皮質素受體之 I36607.doc • 16 - 200940073 結合彼此平衡，亦即其結合孕酮受體之能力與其結合鹽皮 質素受體之能力的比率比屈螺酮之比率小。因此，在給定 助孕作用下，該等化合物之抗鹽皮質素作用小於屈螺酮。 若本發明之給定化合物之劑量係基於其助孕作用，則因 此，在該劑量下此化合物之抗鹽皮質素作用小於屈螺酮。 根據本發明，以下所列化合物尤其較佳： ❹ X 17β-羥基-7α-甲基-19-去甲基-17α-孕甾-4,20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ- 0d6?' 内酯（實例2Α) 17β-羥基-7β-曱基-19-去曱基-17α-孕甾-4,20(Z)-二烯-3-酮-21 -羧酸γ-内酯(實例2Β) Λ 。此 17β-羥基-7α-乙基-19-去曱基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-3-酮-21-羧酸γ- 内酯（實例3 A) 17β-羥基-7β-乙基-19-去甲基-17α-孕甾-4,20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(實例3Β) 17β-羥基-7α-乙烯基-19-去甲基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-3-酮-21-羧 酸γ-内醋（實例4Α) 17β-羥基-7β-乙烯基-19-去曱基-17α·孕甾-4,20(Ζ)-二烯-3-酮-21-羧 酸γ-内酯（+例4Β) 17β-羥基-7α-環丙基-19-去甲基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-3-酮-21-羧 酸γ-内醋（實例12Α) 17β-羥基-7β-環丙基-19-去曱基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-3-酮-21-羧 酸γ-内酯（+例12Β) 17β-羥基-6-亞曱基-19-去甲基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-3-酮-21-羧酸 γ-内酯 、OH 17β-羥基-6α-羥基亞甲基-19-去曱基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-3-酮 -21-羧酸γ-内酯 Πβ-羥基-6β-羥基亞曱基-19-去甲基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-3-酮 -21-羧酸γ-内酯(實例17) 6,6-( 1，2-乙二基)-17β-羥基-19-去曱基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-3·酮 -21-羧酸γ-内酯（實例18) 136607.doc -17- 200940073 17β-羥基-6α，7α-亞曱基-19-去甲基-17a-孕甾-4,20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯（實例20B) 17β-羥基-6β，7β-亞曱基-19-去甲基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(實例20Α) 17β-羥基-19-去曱基-17α-孕甾-4,6,20(Ζ)-三烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯 (實例1) 16,16-( 1，2-乙二基)-17β-羥基-19-去甲基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-3-酮 -21-羧酸γ-内酯(實例5) (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基)-17β-羥基-19-去曱基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯 -21-羧酸γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基)-17β-羥基-7α-曱基-19-去甲基-17α-孕甾 -4,20(Ζ)-二烯-21-羧酸 γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基)-17β-羥基-7β-曱基-19-去甲基-17α-孕甾 -4,20(Ζ)-二烯-21-羧酸 γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基)-17β-羥基-7α-乙基-19-去曱基-17α-孕甾 -4,20(Ζ)-二烯-21-羧酸 γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基)-17β-羥基-7β-乙基-19-去曱基-17α-孕甾 -4,20(Ζ)-二烯-21-羧酸 γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基)-17β-羥基-7α-乙烯基-19-去曱基-17α-孕甾 -4,20(Ζ)-二烯-21-羧酸 γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基)-17β-羥基-7β-乙烯基-19-去曱基-17α-孕甾 -4,20(Ζ)-二烯-21-羧酸 γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基)-17β-羥基-7α-環丙基-19-去甲基-17α-孕甾 -4,20(Ζ)-二烯-21-羧酸 γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基)-17β-羥基-7β-環丙基-19-去甲基-17α-孕甾 -4,20(Ζ)-二烯-21-羧酸 γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基)-17β-羥基-6-亞曱基-19-去曱基-17α-孕甾 -4,20(Ζ)-二烯-21-羧酸 γ-内酯 ^OH (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基)-17β-羥基-6α-羥基亞曱基-19-去甲基-17α-孕甾 -4,20(Ζ)-二烯-21-羧酸 γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基)-17β-羥基-6β-羥基亞曱基-19-去曱基-17α-孕甾 -4,20(Ζ)-二烯-21-羧酸 γ-内酯 136607.doc •18- 200940073 (E/Z)-3-(羥基亞胺基)-6,6-( 1，2-乙二基)-17β-羥基-19-去甲基-17a-孕 甾-4,20(Z)-二烯-21-羧酸γ·内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基)-17β-羥基-6α，7α-亞甲基-19-去甲基-17α-孕甾 -4,20(Ζ)-二烯-21-羧酸 γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基)-17β-羥基-6β，7β-亞曱基-19-去曱基-17α-孕甾 -4,20(Ζ)-二烯-21-羧酸 γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基)-17β-羥基-19-去曱基-17α-孕甾-4,6,20(Ζ)-三烯 -21-羧酸γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基)-16,16-(1,2-乙二基)-17β-羥基-19-去曱基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-21-羧酸γ-内酯 17β-羥基-18-曱基-19-去甲基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯（實例6) 17β-羥基-7α,18-二甲基-19-去曱基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯（實例8Α) 17β-羥基-7β,18-二曱基-19-去曱基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(實例8Β) 17β-羥基-7α-乙基-18-甲基-19-去曱基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-3-酮 -21-羧酸丫-内酯(實例9八） 17β-羥基-7β-乙基-18-曱基-19-去曱基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-3-酮 _21-羧酸丫-内酯(實例98) 17β-羥基-7α-乙烯基-18-曱基-19-去甲基-17α-孕留-4,20(Ζ)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(實例10Α) Πβ-羥基-7β-乙烯基-18-甲基-19-去甲基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(實例10Β) 〇o$ 17β-羥基-7α-環丙基-18-曱基-19-去曱基-17α-孕留-4,20(Ζ)-二烯-3-酮-21 -羧酸γ-内酯(實例11Α) 17β-羥基-7β-環丙基-18-曱基-19-去曱基-17α-孕留-4,20(Ζ)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(實例11Β) 0x#b 17β-羥基-18-曱基-19-去曱基-17α-孕甾-4,6,20(Ζ)-三烯-3-酮-21-羧酸 γ-内酯 17β-羥基-18-曱基-6-亞甲基-19-去甲基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-3-酮 -21-羧酸γ-内酯 136607.doc -19- 200940073 、OH 17β-羥基-6a-羥基亞甲基-18-甲基-19-去甲基-17a-孕甾-4,20(Z)-二烯 -3-酮-21-羧酸γ-内酯 17β-羥基-6β-羥基亞甲基-18-甲基-19-去曱基-17α-孕留-4,20(Ζ)-二烯 -3-酮-21-羧酸γ-内酯(實例15) 6,6-(1,2-乙二基)-17β-羥基-18-曱基-19-去曱基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二 烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯（實例16) 17β-羥基-18-甲基-6α,7α-亞甲基-19-去甲基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯 -3-酮-21-羧酸γ-内酯(實例19Β) Πβ-羥基-18-曱基-6β，7β-亞甲基-19-去曱基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯 -3-酮-21-羧酸γ-内酯(實例19Α) 17β-羥基-18-曱基-19-去曱基-17α-孕甾-4,6,20(Ζ)-三烯-3-酮-21-羧酸 γ-内酯(實例7) 16,16-( 1,2-乙二基)-17β-羥基-18-曱基-19-去甲基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基)-17β-羥基-18-甲基-19-去曱基-17α-孕甾 -4,20(Ζ)-二烯-21-羧酸 γ-内酯 h〇.nX2^ (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基)-17β-羥基-70U8-二曱基-19-去曱基-17α-孕甾 -4,20(Ζ)-二烯-21-羧酸 γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基)-17β-羥基-7β,18-二曱基-19-去曱基-17α-孕甾 -4,20(Ζ)-二烯-Ή-羧酸γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基)-17β-羥基-7α-乙基-18-甲基-19-去曱基-17α-孕 甾-4,20(Ζ)-二烯-21-羧酸γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基)-17β-羥基-7β-乙基-18-曱基-19-去甲基-17α-孕 甾-4,20(Ζ)-二烯-21-羧酸γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基)-17β-羥基-7α-乙烯基-18-甲基-19-去曱基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二稀-21-羧酸γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基)-17β-羥基-7β-乙烯基-18-甲基-19-去曱基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-21-羧酸γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基)-17β-羥基-7α-環丙基-18-曱基-19-去甲基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-21-羧酸γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基)-17β-羥基-7β-環丙基-18-曱基-19-去曱基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-21-羧酸γ-内酯 I36607.doc -20- 200940073 (E/Z)-3-(羥基亞胺基)-17β-羥基-18-曱基-19-去曱基-17α-孕甾 -4,6,20(Ζ)-三烯-21-羧酸γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基)-17β-羥基-18-曱基-6-亞甲基-19-去曱基-17α-孕 甾-4,20(Ζ)-二烯-21-羧酸γ-内酯 \〇H (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基)-17β-羥基-6α-羥基亞曱基-18-甲基-19-去甲基 -17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-21-羧酸γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基)-17β-羥基-6β-羥基亞曱基-18-甲基-19-去曱基 17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-21 -羧酸γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基)-6,6-(1,2-乙二基)-17β-羥基-18-曱基-19-去甲基 -17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-21-羧酸γ-内酯 '一 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基)-17β-羥基-18-曱基-6α,7α-亞甲基-19-去甲基 -17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-21 -羧酸γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基)-17β-羥基-18-曱基-6β,7β-亞甲基-19-去甲基 -1 /u-子铒-Η/υ(厶) 一;Mfj-Zl·级暇γ-門目自 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基)-17β-羥基-18-曱基-19-去甲基-17α-孕甾 -4,6,20(Ζ)-三烯-21 -羧酸γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基)-16，16-(1，2-乙二基)-17β-羥基-18-曱基-19-去曱 基-17α-孕甾·4,20(Ζ)_二烯-21-羧酸γ-内酯 4-氯-17β-羥基-18-甲基-19-去曱基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯（實例13) 4-氣-17β-羥基-19-去甲基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内 酯（實例14) 基於其助孕功效，具有化學通式i之新穎化合物可單獨 或與雌激素組合用於避孕醫藥產品中。 因此，本發明之衍生物尤其適於製造用於口服避孕及用 於治療停經期前、圍停經期及停經期後病痛的醫藥產品， 包含用於激素替代療法（HRT)之製劑中。 此外，歸因於本發明之衍生物之有利的作用形態，其尤 其非常適於治療經前病痛，諸如頭痛、抑鬱情緒、水瀦留 136607.doc -21 - 200940073 及乳房痛。 本發明之衍生物之用途尤其較佳用於製造具有助孕作用 且較佳亦具有抗鹽皮質素及中等至輕微雄激素作用的醫藥 產品。 雖然本發明之衍生物的治療較佳係施用於人類，但亦可 對例如狗及貓之相關哺乳動物物種進行。 ❹ 本發明之衍生物作為醫藥產品使用時，其與至少一種合 適的醫藥學上無害之添加劑（例如載劑）組合。添加劑適於 例如：非經腸施用，較佳經口施用。相關物質為醫藥學上 σ適的有機或無機惰性添加劑，例如水、明膠、阿拉伯 膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、聚伸烷二醇 等。醫藥產品可呈固體形式，例如呈錠劑、包衣錠劑、拴 劑、膠囊形式；或呈液體形式，例如呈溶液、懸浮液或乳 液形式。其視情況亦含有賦形劑，諸如防腐劑、穩定劑、 潤漁劑或乳化劑、改變滲透壓之鹽或緩衝劑^用於非經腸 施用時，以油性溶液尤其合適’例如含於芝麻油、萬麻油 及棉籽油中之溶液為合適。為增加溶解性，可添加 劑’例如笨甲酸苯甲醋或苯甲醇。亦有可能將本發明 生物併入經皮系統中，i因此經皮施用本發明之衍生物叮 經口施㈣，尤其可考慮鍵劑、包衣鍊劑、膠囊 懸浮液或溶液。 ~ 投樂途梭之其他實例為吟、音向十 耳例為陰道内或子宮内投藥 用生理學上耐受的溶液，如 ^ 此使 們刘.含或不含合適增 劑、分散劑或乳化劑之水性或油性溶液。合適油之實例為 136607.doc -22· 200940073 花生油、棉籽油、t麻油或芝麻油。其選擇絕不限於此。 對於陰道内或子宮内投藥而言，有可能使用在延長 (例如1、2、3、4或5年）内自儲集器釋放本發明之活性物質 的專用系統’諸如陰道内系統（例如陰道環，vr 内系統（IUS)。 S & 可提及之子宮内系統之代表性實例為ΜΠΙΕΝΑΘβ其為 來自Bayer Schering Pharma AG2t形左炔諾孕酮釋放 内系統。

投藥進 穸有可能經由包括惰性載劑物質（諸如可生物 降解聚合物或合成矽氧聚合物)之植入式儲槽系統。該等 儲槽系統在延長時期（例如3個月至3年）内以控制方式釋放 活性成分且經皮下植入。 避孕製劑中本發明之衍生物之劑量應為每天0.01 mg至 10 mg。治療經前病痛之每曰劑量為約〇1 ^^至2〇 避 孕製劑及治療經前病痛之醫藥產品中的本發明之助孕衍生 :較佳係經口投與。每日劑量較佳以單次給藥形式投與。 前述劑量與經口投藥形式有關。 使用儲槽航物時，每天自上述及長期使用之儲槽系統 中連續釋放與前述經口劑量等效之適當劑量。 諸如IUS之儲槽調配物每天釋放〇〇〇5至1〇瓜§之量的通 式1化合物。 助孕及雌激素活性組分較佳於避孕製劑中一起經口施 用。每日劑量較佳以單次給藥形式投與。 提及雌激素，可考慮合成雌激素，較佳炔雌醇以及美雌 136607.doc 23- 200940073 醇及天然雌激素，包含植物雌激素。 以對應於0.01 !!^至〇 〇4 mg炔雌醇藥理作用之每日量投 與雌激素。該量係與經口投藥形式相關。若選擇不同投藥 途徑，則將使用與前述經口劑量等效之適當劑量之量。 提及治療停經期前、圍停經期及停經期後病痛及激素替 . 代療法之醫藥產品中之雌激素，主要使用天然雌激素（尤 • 其雌二醇）以及雌二醇之酯（例如雌二醇戊酸酯）及共軛雌激 素（CEE=共軛馬雌激素）。 © 藉由以下方法研究本發明之化合物之助孕作用、抗鹽皮 質素作用及雄激素或抗雄性激素作用： 1. 孕酮受體結合測試： 使用來自表現孕酮受體之昆蟲細胞（Hi5)的細胞溶質， 由自受體置換作為參考物質之3H_孕酮之能力測定與孕蜩 受體之競爭性結合。若化合物具有對應於孕酮之親和力， 則此對應於為1之競爭因子（CF) ^大於iiCF值之特徵為對 孕酮受體具有較低親和力，且小於1之CF值之特徵為較高 親和力。 ° 2. 鹽皮質素受體結合測試： 如1中進行該測試’其中進行以下修改：使用來自表 鹽皮質素受體之昆蟲細胞（Hi5)的細胞溶質且參考物 3H-醛固酮。 為 3. 雄激素受體結合測試： 如1中進行該測試，其中進行以下修改：使用央6 ± ♦目表現 雄激素受體之昆蟲細胞（Hi5)的細胞溶質且參考物暂 貝馬 136607.doc -24- 200940073 睾固嗣。 結合測試結果及競爭因子CF(PR)與CR(MR)之比率展示 於表1中’為進行比較’表1亦展示作為參考物質A之屈螺 酮之受體結合值。 4. 藉助於轉錄激活測試測定助孕作用：

用於培養供檢定用之細胞之培養基為具有1〇0/〇 FCS (Biochrom，S0115，批次號 615B)、4 mM L_麩胺醯胺、 1%青黴素/鏈黴素、1 mg/ml G418及0.5 pg/ml嘌呤黴素之 DMEM(杜氏改良之伊格爾培養基（Duibecco's Modified

Eagle Medium) : 4500 mg/ml 葡萄糖；paa，#E15-009)。 啦·各具啕96孔之白色个透明組織培養板（perkinElmer， #P12_ 106-017)中以每孔4x1 04個細胞之密度接種報導細胞 株（經PR-配位體結合域及Gal4轉錄激活域及在Gal4反應性 啟動子控制下包含螢光素酶之報導構築體之融合蛋白穩定 轉染的CHO K1細胞）且保持在具有3% DCC-FCS(用活性炭 處理血清以移除血清中所含之干擾組分）之培養基中。8小 時後’添加測試化合物，且將細胞與化合物一起培育丨6小 時。一式三份進行測試在培育結束時，移除包含效應子 之培養基且用溶解級衝液替換。添加螢光素酶檢定受質 (Promega，#E1501)後，隨後將96孔板置放於微板光度計 (Pherastar，BMG Labtech)中，且量測螢光。使用計算劑 量-效應關係之軟體評估ICw值。表2呈現測試結果及為進 行比較，作為參考物質A之屈螺酮之相應結果。 5. 藉助於轉錄激活測試測定抗鹽皮質素作用： 136607.doc •25· 200940073 如關於上述轉錄激活測試來測定測試物質之抗鹽皮質素 活性。 進行以下修改：在該情況下，使用表現人類鹽皮質素受 體且瞬時包含在類固醇激素反應性啟動子之控制下包含螢 光素酶之報導構築體的報導細胞株（MDCK細胞）。 用於培養供檢定用之細胞之培養基為具有1〇〇 U青黴素/ 0.1 mg/ml 鏈黴素（paa，目錄號：P11_01〇)、4 mM L_ 麩胺 醯胺（PAA，目錄號：M11_004)及胎牛血清（BI〇貿出以匕犷， 目錄號：DE14-801F)之DMEM歐氏MEM(PAA ,目錄號： E15-025)。 對於抗鹽皮質素功效之測定，向細胞中添加1 nM醛固酮 (SIGMA Α·6628，批次22H4〇33)以實現報導基因之幾乎最 大刺激。效應之抑制指示物質之鹽皮質素拮抗作用（表2 ; 為進行比較’屈螺酮（A)之對應值）。 6.藉助於轉錄激活測試測定雄激素/抗雄激素作用： 如關於上述轉錄激活測試來測定測試物質之雄激素/抗 雄激素作用。 進行以下修改：在該情況下，使用表現雄激素受體及包 含在類固醇激素反應性啟動子之控制下包含螢光素酶之報 導構築體的報導細胞株（PC3細胞）。 用於培養供檢定用之細胞的培養基為具有100 U青黴素/ 0_1 mg/ml 鏈黴素（PAA ’ 目錄號：Pii_010)、4 mM L_ 麵胺 醯胺（PAA，目錄號：M11-004)及胎牛血清（BIO Witthaker， 目錄號：DE14-801F)之無紛紅RPMI培養基（PAA，#E15- 136607.doc 26 - 200940073 49) 〇 、 ^ 、，向細胞中添加ο.〇5 ηΜ 議！以實現報導基因之幾乎最大㈣。效應 =)雄激素拮抗作用(表2;為進行比較，屈螺二: Ο

若本文未描述起始化合物之製備，則其為熟習此項技術 者所知或可類似於本文所述之已知化合物或方法來製備。 異構混合物可藉由常用方法(例如結晶、層析或鹽形幻分 離為個別化合物。鹽係以通常方式藉由向具有化學通式】 之化合物之溶液中添加等量或過量的視情況呈溶液形：之 鹼或酸’必要時以通常方式分離沈澱或處理溶液來製備。 由具有化學通式13(流程2)stlb(流程3)之化合物起始根 據流程1中所提出之方法製備具有化學通式I之化合物，其 中R、R 、R 、R7、Rl5 '尺18及2具有先前所述之含義， 其限制條件為具有化學通式8b之化合物中之Μ、R7一起形 成氧或亞甲基，且其中： 、pl6b a , 在八有化學通式32a及40a之化合物中一起形成 亞甲基， 在具有化學通式32b及40b之化合物中一起形成 1，2-乙二基，及 在具有化學通式32c及40c之化合物中彼此獨立 地為氫、CrC,。院基， 為氧原子、兩個烷氧基OR19或可為直鍊或支鏈 之C2-C〗(^烧基-α，ω -二氧基，且 136607.doc -27- 200940073 R 表示ci-c2G烷基， R 為Cl -C2〇烧基， x 為nr，丨b或烷氧細22, R21a、R21b 彼此獨 Γ r ^ « Ώ為氫、C|-C丨〇烷基，或一起形成可

R 22 為直鏈或支鏈之C4-C1G-a，a>-伸烷基，且 為Cl-C2〇燒基。 對於熟習此項技術者而言，顯然在合成轉化之描述中’ ❹

總假定類㈣結構上所存在之其他官能基必要時合適地經 保護。 引入6,7-雙鍵從而形成具有化學通式5、之化 合物係藉由溴化相應、3,5_二婦醇_4、7、WU，接著消除 漠化氫來進行（例如’參見】.Fried，认咖_，〜仏

Reactions in Steroid Chemistry, Company 1972，第 265-374 頁）

Nostrand Reinhold

化合物4、7、9或"之二締醇越漠化可例b如沿㈣^ L 233(1963)之說明書中來進行。消除溴化氫從而形成具有化 學通式5、8a、10或12之化合物係藉由在5〇12〇1>c之溫度 下加熱於非質子性溶劑（諸如二甲基甲酿胺）中之6_漠 合物及驗性試劑（例如LiBr或Li2C〇3)或者藉由加熱於溶劑 (諸如二甲基吡啶或二甲基吡啶）中之6_溴基化合物來實 現。 引入取代基R4可例如由具有化學通式3、5、6、仏、讣 或10中之一者的化合物起始，藉由在鹼性條件下用過氧化 氫環氧化4,5-雙鍵及使所得環氧化物與具有化學通式忆 136607.doc -28- 200940073 R4(其中R4可為豳去疮工 …画素原子’較佳氣或溴）之酸在合適溶劑中 '進行例如’可使R4表示溴之化合物與乙酸2,2-二 氣（氟續酿基）甲醋在峨化銅⑴存在下在二曱基甲酿胺中 反應得取表不I之化合物。或者，可由具有化學通式 6 8a、此或10中之一者的化合物起始，藉由在合 • 冑驗（例如°比°定）存纟下與硫酿氣或硫酿漠反應直接引入函 . 素’其十r4表示氣或溴。 藉由用例如二甲基亞曱基氧銃（dimethylsulfoxonium © methyhde)之已知方法’經由甲醯化6,7·雙鍵來使化合物5 或12轉化（例如’參見DE A i i 83 5〇〇、de a u谓、 EP-A 0 〇19 690 > US-A 4,291,029 ； 7. Chem. Soc. 84, 867(1962))為化合物讣或13(116、R7一起形成亞曱基），從 而獲得α-異構物與β_異構物之混合物，該混合物可例如藉 由層析法分離為個別異構物。 8b或13型化合物可如實例或類似於該等說明書中所述， 0 使用與其中所述之試劑類似的試劑獲得。 螺環化合物10(R6a、R6b—起形成i，2_乙二基）之合成係由 化合物3或ό起始’首先使其轉化為3_胺基_35_二烯衍生物 7(X=NR21aR21b)。藉由與福馬林在醇性溶液中反應獲得6_ 羥基亞曱基衍生物8a(R6=羥基亞曱基）。在使羥基轉化為離 去基（諸如甲確酸醋基、甲苯續酸酯基或甚至苯曱酸酯基） 後’可藉由使用鹼（諸如鹼金屬氫氧化物、鹼金屬醇鹽）在 合適溶劑（諸如二曱亞砜）中與三曱基碘化亞砜 (trimethylsulfoxonium iodide)反應來製備化合物 1〇。 136607.doc -29- 200940073 為引入6-亞甲基，可例如用於二噁烷/水中之鹽酸使化合 物8a(R6=羥基亞甲基）脫水。再次，在使羥基轉化為離去基 (諸如甲磺酸酯基、曱苯磺酸酯基或甚至苯甲酸酯基）後， 可獲得化合物10(R6a、R6b—起形成亞甲基）（參見DE_A 34 02 329 ^ EP-A 0 150 157 ^ US-A 4,584,288 ； /. Med. Chem. 34, 2464 (1991))。 製備6-亞甲基化合物1〇之另一可能為在乙酸鈉及例如磷 醯氣或五氣化磷存在下在合適溶劑（諸如氣仿）中直接使 4(5)不飽和3-酮（例如化合物8a(R6=氫））與甲醛之縮醛反應 (例如，參見K. Armen, H. H〇fmeister，η. Laurent及 R. Wiechert，34 (1982)) 〇 可使用6-亞甲基化合物製備具有化學通式1〇之化合物， 其中1163為甲基且R6b&R7—起形成另一鍵。 就此而言，有可能例如使用re卜21，1619 (1965) 中所述之方法，其中雙鍵之異構化係藉由與用氫預處理之 5%鈀/炭觸媒一起加熱在乙醇中之6_亞曱基化合物或藉由 與少量環己烯-起加熱來實現。若向反應混合物中添加少 量環己烯，則異構化亦可在尚未預處理之觸媒下進行。可 藉由添加過量乙酸鈉來防止少量氫化產物之形成。 或者，可使用化合物9(X=〇R22)作為前驅體。已有文獻 說明6-甲基-4,6-二烯_3_酮衍生物之直接製法（參見κ.

Annen，H. Hofmeister，H. Laurent及 R, Wiechert，[W· 712 (1983))。 可在合適條件下由6-亞甲基化合物（1〇 : 、R6b一起形 136607.doc •30- 200940073 成亞甲基）藉由氫化作用製備R0b表示α-曱基官能基之化合 物10。藉由Μ # 椅田轉移虱化作用實現最佳結果（外亞甲基官能基 之選擇11氫化作用Κ*7. Soc· 3578 (1954))。若在合適 齊1 (例如乙醇）中在氫化物供體（例如環己烯）存在下加熱 亞甲基衍生物1 0，則以極佳產率獲得όα-甲基衍生物。 ^量60-甲基化合物會在酸條件下異構化心办⑽mb (1965)) 〇

亦有可此選擇性製備6β甲基化合物。就此而言，在二 氯曱烷中，在催化量之酸（例如對甲苯磺酸）存在下’使4_ :3-酮(諸如化合物8a)與例如乙二醇、原甲酸三甲酯反 广得到相應3 _縮網。在該縮酿j化期間，雙鍵之異構化作 用係於位置C5中。該5_雙鍵之選擇性環氧化作關例如藉 :在合適溶劑(諸如二氣甲烷)中使用有機過酸(例如間氣過 苯甲酸）來實現。或者，亦可與過氧化氣在例如六氣丙嗣 或3-硝基三氟苯乙_存在下進行環氧化❹。隨後可使用 適當燒基i化鎂或院基鐘化合物轴向打開所形成之5，^環 氧化物。以此方式，獲得5α_羥基_6β烷基化合物。可藉由 在弱酸性條件（在(TC下乙酸或4 Ν鹽酸）下處理，來裂解 闕基保護基，從而獲得5α_經基官能基1例如稀氣氧化 鈉水溶液之鹼性消除5α_經基官能基，得到在0位置處且有 6烧基之3_酮基-4·稀化合物。或者，在更苛刻條件（用睡酸 水溶液或另-強酸）下裂解縮剩，得到相應如·院基化合 物。 藉由在銅鹽作用下 由具有化學通式5之前驅體與相應 J36607.doc •31 - 200940073 有機金屬化合物進行1，6_加成反應，可引入7院基、7烯基 或7炔基，從而形成具有化學通式6之化合物。較佳為二價 金屬，諸如鎂及鋅；就抗衡離子而言，較佳為氣、溴及 蛾。合適銅鹽為單價或二價銅化合物，例如氯化銅、溴化 銅或乙酸銅。反應係在惰性溶劑中發生，例如四氫呋喃、 乙醚或二氯甲烷中發生。 Ο

可藉由在-2(TC至+4(TC之溫度下在第三胺存在下與羥基 胺鹽酸鹽、烷氧基胺鹽酸鹽或磺醯基肼反應使2表示氧原 子之所獲得之化合物3、5、6、8a、8b、1〇、以。轉化 為其相應E/Z構型之肟或磺醯基腙（z表示n〇r1、 NNHS〇2Rl之化學通式ί)。合適第三鹼例如為三甲胺、三 乙胺H Ν，Ν-二甲基胺基㈣、仏二氮二環[43^] 壬-5_烤（DBN)及！，5_二氮二環[5 4 〇]十一 _5稀⑽奶較 佳為Μ 〇製備屈螺_之相應3_氧基亞胺基衍生物之類似 方法係描述於例如W〇-A 98/2480 1中。 關於具有化學通式1之2表示兩個氫原子之最終產物的製 備，可例如根據DE-A 28 〇5 49〇中所給出之說明，藉由還 原裂解合適前驅體上之3 -酿, 上之3酮基化合物的硫縮酿j(例如具有化 學通式3、5、6、8a、8b、1〇、 移除3-側氧基。 幻中之—者的化合物） 具有化學通式3或8b中之-者之化合物的螺内醋之形成 係由㈣17-經基丙稀基化合物2或13起始藉由氧化作用進 订。可如及之氧化方法例如為瓊斯氧化(j〇_ 在例如第三了料魏二氫鈉之水性系統中用以酸钟氧 136607.doc -32· 200940073 化猛氧化。 流程1 化，視情況在氣捕獲劑存在下（例如在2-曱基_2_丁稀存在 下）在第三丁醇水溶液中用亞氣酸鈉氧化，或藉由用二氧 1a (流程2 > 1b (流程3}

16a ❹ ❹

,16a 3,丨

136607.doc 、33· 200940073

流程ι(續）

16a 16b

OH

,R 16b

具有化學通式la之化合物係藉由流程2中所提出之方法 來製備，其中 R15及R18具有先前所述之含義，且 Rl 6a、Rl 6b在3 2a中一起形成亞甲基， 在32b中一起形成1，2-乙二基，及 在32c中彼此獨立地為氫、Ci-C10烷基，且 136607.doc -34- 200940073 R20 為心-匕。烷基。 流程2中之化合物30至1&各自在C5與亇或。與 有一雙鍵且在C2與C3或C3與c4之間具有另—雙鍵。 流程2 ❹ Ο

具有化學通式lb之化合物係藉由流程3中所提出之 來製傷，其中 去 R及R8具有先前所述之含義，且 R16a、R16b在40a中一起形成亞曱基， 在40b中一起形成ι，2-乙二基，及 136607.doc -35· 200940073 在40c中彼此獨立地為氮、Ci-Ci〇烧基’ U 為氧原子、兩個烷氧基OR19、可為直鏈或支鏈 之C2-C1Q伸烧基- α，ω -二氣基，且 R19 表示CVCm烷基。 流程3中之化合物38至lb各自在C4與C5之間或在C5與C6 之間或在C5與C1Q之間具有一雙鍵。 流程3

R16a R16b R R 16b

流程3(續）

OH

136607.doc -36- 200940073 【實施方式】 提供以下實例以進一步說明本發明，但本發明不受所示 實例限制： 實例ι(由二稀醇醚形成二稀酮）： 17β-羥基_19-去甲基-17α·孕留-4,6,20(z)-三烯酮_21羧 酸γ-内酯 在-l〇°C下向4.12 g根據實例ia製備之化合物於料』mi N-甲基吼嘻咬酮之溶液中添加448 mg:酸鈉、4.5 d水及 數份總計1·73 g二溴海因（dibromohydantoin)。30分鐘後， 添加1.68 g溴化鋰及1.48 g碳酸鋰，且加熱混合物至i〇〇〇c 之浴溫歷時1小時。將混合物傾入冰與氯化鈉溶液之混合 物t，且經由抽吸濾出沈澱產物。分離3 83 g呈粗產物形 式之標題化合物’使其進一步直接反應或藉由再結晶進一 步純化。 丨H-NMR (CDC13): δ=1.〇1-1,17 (2H), 1.12 (3H)，1.33 (1H)， 1.46-1.62 (3Η), 1.70 (1Η), 1.81 (1H), 1.91-2.07 (2H), 2.22- 2.41 (5H), 2.55 (1H), 5.80 (1H), 5.97 (1H), 6.17 (1H), 6.24 (1H)，7.42 (1H) ppm。 實例1 a(形成二烯醇醚）： 17β-經基-3-甲氧基_19_去甲基-17α•孕甾_3,5,2〇(2)_三烯_ 21-羧酸丫-内酯 向6.02 g根據實例b製備之化合物於68.7 ml 2,2-二曱氧 基丙炫•中之溶液中添加695 mg對甲苯磺酸吡啶鏽且在回流 下加熱2小時。將混合物傾入飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙 136607.doc •37- 200940073 酸乙酯萃取數次，用飽和氣化鈉溶液洗滌組合有機萃取 物，且經硫酸鈉乾燥產物。藉由再結晶純化過濾及移除溶 劑後所獲得之殘餘物。分離4.12 g標題化合物。 實例lb(用二氧化錳進行丨7_螺内酯化）： 17β-羥基-19-去甲基·17α_孕甾·4,2〇(ζ)二烯_3_酮_21羧酸 γ-内酯 向269 mg根據實例1〇所製備之化合物於21 mi二氣甲烷 中之溶液中添加2.03 g二氧化錳，且在23°c下攪拌混合物 約5小時。隨後將其經矽藻土過濾且在蒸發濃縮及層析 後’分離出211 mg呈結晶固體形式之標題化合物。 *H-NMR (CDC13): 6=0.84 (1H), 0.97-1.17 (2H), 1.10 (3H), 1.27 (1H), 1.34-1.67 (5H), 1.78-1.98 (4H), 2.11 (1H), 2.20- 2.45 (5H), 2.50 (1H), 5.84 (1H), 5.96 (1H), 7.43 (1H) ppm 〇 實例lc(3-縮酮裂解）： 17α(Ζ)-(3'-經基丙稀-i’_基）_ΐ7β_經基雌-4-稀-3-酮 向367 mg根據實例id所製備之化合物於30 ml丙酮中之 溶液中添加1.51 ml 4 N鹽酸，且在23°C下攪拌混合物30分 鐘。隨後將其傾入飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取 數次，用飽和氣化鈉溶液洗滌組合有機萃取物，且經硫酸 納乾燥產物。藉由層析純化過濾及移除溶劑後所獲得之殘 餘物。分離269 mg標題化合物。 實例1 d(林德拉氫化作用（Lindlar hydrogenation)): 17α(Ζ)-(3'-羥基丙烯-i’_基）-3,3-二甲氧基-17β-羥基雌- 136607.doc -38 - 200940073 5(10)-烯 向3,94 g根據實例1 e所製備之化合物於9〇 mi四氫咳喃令 之溶液中添加5.35 ml吡啶及560 mg鈀/硫酸鋇，且在氣氣 氣氛下使混合物氫化。經矽藻土過濾混合物，且在蒸發濃 縮及層析後，分離3.04 g標題混合物。 .實例le(羥基丙炔加成）： 17α-(3’·羥基丙炔-1’·基）_3,3-二甲氧基-17β-經基雌·5(1〇)_稀 在-60°C下向92·7 ml 2-丙炔_ι_醇於1 ·4 1四氫呋喃中之溶 © 液中添加丁基鋰於己烷中之1.13 1 2.5莫耳溶液。30分鐘 後，逐滴添加100 g 3,3-二甲氧基·雌_5(1〇)_稀_17_酮於〇 8 1 四氩呋喃中之溶液’加熱混合物至23 °C且再攪拌16小時。 隨後將混合物傾入水中’用乙酸乙醋萃取數次，用飽和氣 化鈉溶液洗滌組合有機萃取物且經硫酸鈉乾燥。藉由結晶 純化過濾及移除溶劑後所獲得之殘餘物。分離72 9 g標題 化合物。 實例2(1，6-加成）：

G 17β-羥基-7α-甲基-19-去甲基-17α-孕甾-4,20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ·内酯（A)及17β-羥基-7β-曱基-19-去曱基-17α-孕 y -4,20(Ζ) -二烤-3_ 酿I ·2 1 -緩酸 γ-内 g旨（β) 向4.6 mg氣化銅⑴於0.7 ml四氫咬味中之冷卻至_3〇。〇之 懸浮液中逐滴添加氣化甲基鎮於四氫咬喃中之193 μΐ 3莫 耳溶液，且再攪拌10分鐘。將溶液冷卻至_25 °c且逐滴添 加至於2 ml四氫呋喃中之75 mg根據實例1所製備之化合物 中。1分鐘後’將其傾入1 N鹽酸中，用乙酸乙酯萃取數 136607.doc -39· 200940073 次，用飽和氣化鈉溶液洗滌組合有機萃取物且經硫酸納乾 燥。藉由層析純化過濾及移除溶劑後所獲得之殘餘物。# 離23.4 mg標題化合物A以及包含一定比例之標題化合物B 的仍受污染之混合物。 A之1H-NMR (CDC13): δ=0·85 (3H)，0.98-1.38 (4H)，1 15 . (3Η)，1.45-2.46 (14Η)，2.52 (1Η)，5.89 (1Η)，6·〇〇 (1Η)， 7.50 (1Η) ppm。 實例3 : 基- 7α-乙基-19-去甲基-17α -孕甾-4,20(Z) -二稀 _3_酮_ 21-羧酸γ-内酯（A)及17β-羥基·7β-乙基-19-去曱基_ΐ7α-孕 甾-4,20(Ζ)-二烯-3-酮-21-羧酸 γ-内酯（Β) 使用氣化乙基鎂使100 mg根據實例1所製備之化合物類 似於實例2反應，且在處理及純化後，分離19 mg標題化合 物A以及包含一定比例之標題化合物B的仍受污染之混合 物。 A 之1H-NMR (CDC13): δ=0.9 (3H)，0.94-1.16 (3H)，1.11 (3Η), 1.18-1.37 (2Η), 1.44-1.98 (9Η), 2.06 (1Η), 2.21-2.45 (5Η)，2.58 (1Η)，5.86 (1Η)，5.96 (1Η)，7.45 (1Η) ppm。 實例4 : 170-羥基-7〇1-乙烯基-19-去甲基-17〇1-孕甾-4,2〇(2)-二烯-3-酮-21·羧酸γ-内酯（A)及17β-羥基-7β·乙烯基-19-去甲基-17α-孕甾 _4,20(Ζ)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯（Β) 使用氣化乙烯基鎂使700 mg根據實例1所製備之化合物 類似於實例2反應，且在處理及純化後，分離46 mg標題化 136607.doc -40- 200940073 合物Α以及包含一定比例之姆Bs /丨人， ^標喊化合物B的仍受污染之混 合物。 A之丨H-NMR (CD2C12): δ==1·〇3 (1Η), 1.13 (3H), 1.16-1.36 (2H)，1.42-1.66 (4H)，1.76 riu、 , …。 /〇 UH), 1.84-1.99 (3Η), 2.10-2.68 (8Η)，5.14 (1Η)，5·18 (1Η、c ， ν 5.74-5.87 (2Η), 5.94 (1Η), 7.47 (1Η) ppm ο 實例5 : Ο

16，16-(1，2-己二基）-170-輕基_19_去甲基_17心孕错_42〇(2)· 二烯-3-酮-21-羧酸γ-内鞠 使400 mg根據實例5a所製備之化合物類似於實例化反 應·，且在處理及純化後，分離3 5 8 mg標題化合物。 iH-NMR (CDC13): δ=0.11 (1H)，〇 44 (1H)，〇 54 (1H)，〇 89 (1H), 1.03 (1H), 1.06-1.17 (2H), 1.23 (3H), 1.31 (1H), 1.46-1.63 (4H), 1.72-1.89 (4H), 2.12 (1H), 2.22-2.34 (3H), 2.41 (1H), 2.50 (1H), 5.84 (1H), 5.88 (1H), 7.40 (1H) ppm 〇 實例5a : 16，16-(1，2-乙二基）-17a(Z)-(3，-羥基丙烯-1，-基）-17β-羥基 雌-4-烯-3-酮 使2.83 g根據實例5b所製備之化合物類似於實例lc反 應，且在處理及純化後，分離1.64 g標題化合物。 實例5b : 3,3-二甲氧基-16，16-(1，2-乙二基）-17〇1(2)-(3'-羥基丙烯_1·-基）-17β -經基雖-5(10)-稀 136607.doc -41- 200940073 使2.98 g根據實例所製備之化合物類似於實例^反 應，且在處理後，分離2.84 g標題化合物，且使其不經純 化即進一步反應。 實例5c : 3’3-二甲氧基-16，16-(1，2-乙二基）_17α(ζ)_(3,羥基丙快·Γ_ .基）-17β-羥基雌-5(10)-烯 • 使100 mg根據實例5d所製備之化合物類似於實例“反 應，且在處理及純化後，分離116 mg標題化合物，且使其 ® 不經純化即進一步反應。 實例5d(由16-亞甲基進行16，16_環丙烷化作用）： 3.3- 二甲氧基-16，16-(1，2-乙二基卜雌_5(1〇)_烯_17_酮 在23C下以數份向5.61 g碘化亞礙於1〇〇 mi二曱亞硬中 之溶液中添加氫化鈉於白色油中之1〇5 g 6〇%懸浮液。將 其再攪拌2小時，隨後逐滴添加2,丨§根據實例&所製備之 化合物於40 ml二曱亞砜中之溶液，且使溶液再反應16小 時。將混合物傾入水中’用乙酸乙酯萃取數次，用飽和氣 化鈉溶液洗滌經組合有機萃取物且經硫酸鈉乾燥。分離 2.52 g標題化合物，其仍包含殘餘量之白色油且使其不經 另外純化即進一步反應。 實例5e(來自矽烯醇醚之16, j6·亞甲基）： 3.3- 二甲氧基-16-亞甲基-雌-5(10)-烯-17-酮 向6.1 g 3,3·二曱氧基-17-三甲基矽氧基-雌-5(10)16-二烯 於30 ml四氫呋喃中之冷卻至3。(：之溶液中添加10 ml N，N，N'，N'-四甲基二胺基甲烷，且添加1〇 ml乙酸酐。加熱 136607.doc -42- 200940073 混合物至23°C且使其反應2天。隨後將其傾入飽和碳酸氫 鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取數次’用飽和氣化鈉溶液洗滌 經組合有機萃取物且將其經硫酸鈉乾燥。藉由破膠層析純 化產物；分離1.6 g標題化合物。 實例6 : 17β-經基-18-甲基-19-去甲基·17α-孕留_4,2〇(ζ)_二烯_3_酮_ 21-羧酸γ-内酯 ❹

使10 g根據實例6a所製備之化合物類似於實例ib反應， 且在處理及純化後，分離9.3 g標題化合物。 0.99 (3H), 1.02-1.18 2.11 (1H), 2.20-2.44 7.44 (1H) ppm。 !H-NMR (CDCI3)： δ=0.77-0,90 (2Η) (2Η), 1.40-1.71 (6Η), 1.74-1.99 (5Η), (5Η), 2.51 (1Η), 5.84 (1H), 5.96 (1H), 實例6a : WZH3’.經基丙m)_18nl7_基雌_4务3·嗣 使6.35 8根據實例6b所製備之化合物類似於實例卜反 應，且在處理及純化後，分離3.G2g襟題化合物。 實例6b : 17α(Ζ)-(3·-羥基丙烯-1·-基 2,5(10)-二烯 甲氧基-18•曱基-πβ-羥基雌- / . u V/ 5 TPS. nab 應，且在處理後 化即進一步反應 實例6c : 八 两之化合物類似於實例Id反 刀離6.35 g標題化合物，且使其不經純 17a(ZM3，·經基丙快七基）·3·曱氧基秦甲基普經基雌· 136607.doc -43- 200940073 2,5(10)-二烯 使5.0 g 3-曱氧基-18-甲基-17β-羥基雌_2,5(10)_二烯-17-酮類似於實例le反應，且在處理後，分離7.86 g標題化合 物，且使其不經純化即進一步反應。 實例7 : ， 17β-羥基-18-曱基-19-去曱基·17α-孕甾-4,6,20(Z)-三烯-3- 酮-21-羧酸γ-内酯 使9.0 g根據實例7a所製備之化合物類似於實例1反應， Ο 且在處理及純化後，分離5.04 g標題化合物。 'H-NMR (CDC13)： 6=0.93 (1H), 1.06 (3H), 1.16 (2H), 1.50-1.92 (7H), ί.96-2.10 (2Η), 2.25-2.49 (5Η), 2.59 (1Η), 5.84 (1H)，6.03 (1H)，6·23 (1H)，6.29 (1H)，7.47 (1H) ppm。 實例7a : 17β-羥基-3-甲氧基-18-甲基-19-去曱基-17α-孕甾-3,5,20(Z)_ 三烯-21-羧酸γ-内酯 使1 0 · 0 g根據實例1 b所製備之化合物類似於實例ί a反 ◎ 應，且在處理後，分離10.9 g標題化合物，且使其不經純 化即進一步反應。 實例8 : 17β-羥基-7α，18-二曱基-19-去曱基-17α-孕甾-4,20(Z)-二烯· 3-酮-21-羧酸γ-内酯（A)及17β-羥基-7β，18-二甲基-19-去曱 基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯（Β) 使用氣化曱基鎂使200 mg根據實例7所製備之化合物類 似於實例2反應’且在處理及純化後，分離115 mg標題化 136607.doc • 44- 200940073 合物A以及包含一定比例之標題化合物b的仍受污染之混 合物。 A之1H-NMR (CDC13): δ=0.82 (4H)，1.00 (3H)，i 〇2·! 13 (2H)，1.49，1_61 (3H), 1.67 (2H)，1.71-1.81 (3H)，1.86 ⑽， 1.95 (1H), 1.99-2.09 (2H), 2.22-2.45 (5H), 2.51 (1H), 5.85 . (1H), 5.96 (1H)，7.45 (1H) ppm。 實例9 : 17β-經基- 7 α-乙基-18 -甲基-19-去曱基·17α孕留_4,2〇(z)_二 © 烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯（A)及17β-羥基-7β-乙基-18-曱基-19-去曱基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-3-_-21-缓酸γ-内醋（Β) 使用氣化乙基鎂使200 mg根據實例7所製備之化合物類 似於實例2反應，且在處理及純化後，分離91 !!^標題化合 物A以及包含一定比例之標題化合物b的仍受污染之混合 物。 A之1H-NMR (CDC13): δ=0.81 (1H)，0.90 (3H)，1.00 (3H)， ❹ 1.02-1.11 (3Η)，1.33 (1Η)，1.47-1.89 (10Η)，1.94 (1Η)，2.06 (1Η), 2.22-2.44 (5Η), 2.59 (1Η), 5.85 (1Η), 5.96 (1Η), 7.45 (1Η) ppm。 實例10 : 17β-羥基-7α-乙婦基-18-曱基-19-去曱基-17α-孕甾-4,20(Z)-二烯-3-酮-21-叛酸γ-内酯（A)及17β-經基- 7β-乙稀基-18-甲 基-19-去甲基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-3-酮-21-叛酸γ-内醋 (Β) 使用氣化乙烯基鎂使200 mg根據實例7所製備之化合物 136607.doc •45- 200940073 類似於實例2反應，且在處理及純化後，分離74 mg標題化 合物A以及包含一定比例之標題化合物B的仍受污染之混 合物。 A之1H-NMR (CDC13): δ=0.80 (1H)，1·00 (3H)，1.05 (1H)， 1.15 (1Η), 1.44-1.60 (4H), 1.66 (2H), 1.73-1.95 (5H), 2.24-• 2.36 (3H), 2.41-2.48 (2H), 2.52-2.60 (2H), 5.11 (1H), 5.13 (1H)，5.74 (1H)，5.86 (1H), 5.95 (1H)，7·42 (1H) ppm。 實例11 : © 17β-羥基-7α-環丙基-18-甲基-19-去甲基-17α-孕甾-4,20(Z)- 二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯（A)及17β-羥基-7β-環丙基-18-甲 巷-19-去甲基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二稀-3-酮_21_魏酸γ-内醋 (Β) 使用溴化環丙基鎂使200 mg根據實例7所製備之化合物 類似於實例2反應，且在處理及純化後，分離3 8 mg標題化 合物A以及包含一定比例之標題化合物β的仍受污染之混 合物。 Ο ! A之 H-NMR (CDC13): δ=-0.03 (1H)，0.31 (1H)，0,42-0.59 (3Η), 0.85 (1Η), 0.99 (3H), 1.04 (1H), 1.13 (1H), 1.33 (1H), 1.49-1.68 (4H), 1.74-2.00 (6H), 2.11 (1H), 2.22-2.46 (5H)S 2.51 (1H)，5.89 (1H), 5.97 (1H) 7.47 (1H) ppm。 實例12 : 170-羥基-7<1-環丙基-19-去甲基-17〇1-孕甾-4,2〇(2)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯（A)及17β-羥基-7β-環丙基-19-去曱基_ 17α-孕甾 _4,20(Ζ)-二烯-3-酮-21-羧酸γ·内酯（Β) 136607.doc -46- 200940073 使用氣化環丙基鎂使300 mg根據實例1所製備之化合物 類似於實例2反應，且在處理及純化後，分離89 mg標題化 合物A以及包含一定比例之標題化合物B的仍受污染之混 合物。 A之1H-NMR (CDC13): δ=-0.02 (1H)，0.31 (1H)，〇·47 (1H)， • 0.5-0.57 (2Η), 1.04 (1Η), 1.10 (3H), 1.13 (1H), 1.24-1.36 (2H), 1.47-1.59 (3H), 1.74 (1H), 1.80-1.97 (4H), 2.11 (1H), 2.25-2.33 (3H), 2.38-2.45 (2H), 2.51 (1H), 5.89 (1H), 5.97 Ο (1H), 7.47 (1H) ppm。 實例13(4-氯化作用）： 4-氣-17β-經基-1 8-曱基-19-去曱基-17α-孕甾-4,20(Z)-二烯· 3- 酮-21-羧酸γ·内酯 在3°C下向50 mg根據實例6所製備之化合物於〇.5 m卜比咬 中之溶液中添加20 μΐ硫醯氣且在3。(：下再攪拌1.5小時。將 溶液傾入飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取數次，用 飽和氣化鈉溶液洗滌經組合有機萃取物且將其經硫酸納乾 燥。藉由層析純化過濾及移除溶劑後所獲得之殘餘物。分 離14 mg標題化合物。 iH-NMR (CDC13): δ=0.81-0.96 (2H)，0.99 (3H)，1.02-1 20 (2Η)，1.44 (1Η)，1.52-1.72 (5Η)，1.76-1.86 (3Η)，1.91-2.00 (2H)，2_12 (1H), 2.21-2.45 (4H)，2.64 ⑽，3.38 (1H)，5.97 (1H)，7.43 (1H) ppm。 實例14 : 4- 氣-17β-經基-19-去甲基-17α-孕甾-4,20(Z)-二稀 _3_綱_21_ 136607.doc -47- 200940073 羧酸γ-内酯 使100 mg根據實例1 b所製備之化合物類似於實例13反 應，且在處理及純化後，分離77.8 mg標題化合物。 !H-NMR (CDC13): 6=0.84-1.67 (10H), 1.10 (3H), 1.78-2.01 (4H), 2.11 (1H), 2.20-2.47 (4H), 2.63 (1H), 5.96 (1H), 7.43 . (1H) ppm。 實例15(引入6-羥基甲基）： 17β-羥基-6β-羥基亞曱基-18-甲基-19-去曱基-17α-孕甾-❹ 4,20(Ζ)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯 向427 mg根據實例15a所製備之化合物於4 ml曱苯及9 ml 乙醇之混合物中之溶液中添加427 μΐ 37°/〇曱醛水溶液，且 在23°C下攪拌6小時。藉由蒸發濃縮溶液，且藉由層析純 化殘餘物。分離23.4 mg標題化合物。 JH-NMR (CDCI3): δ = 0.78-0.91 (2Η), 0.99 (3Η), 1.05 (1Η), 1.30-1.85 (12H), 1.90-1.99 (2H), 2.17-2.48 (5H), 2.67 (1H), ©3.71 (2H), 5.93 (1H)，5.96 (1H)，7·44 (1H) ppm。 實例15a(二烯胺形成）： 17β-羥基-3·吡咯啶基·18-曱基_19·去甲基_17(χ_孕甾· 3,5,20(Ζ)-三烯-21-羧酸γ-内酯 向5〇〇 mg根據實例lb所製備之化合物於5 mi曱醇中之溶 液中添加280 μΐ吡咯啶且在回流下加熱2小時。將混合物冷 部，藉由抽吸濾出沈澱，再用少量冷甲酵洗滌，且獲得 434 mg標題化合物，且使其不經另外純化即進一步反應。 實例16(6-螺環丙烷化作用）： 136607.doc -48- 200940073 6,6-(l，2-乙二基）-17β-羥基-18-甲基-19-去甲基_17α_孕留_ 4,20(Ζ)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯 將235 mg三甲基埃化亞颯溶解於1.7 ml二曱亞碾中，添 加43 mg 60%氫化鈉分散液’且在23。(：下攪拌混合物2小 時。隨後逐滴添加140 mg根據實例16a所製備之化合物 於…⑺ml二曱亞砜中之溶液，且在23°C下再攪拌混合物2 小時。將混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取數次，用水及 飽和氣化納溶液洗滌經組合有機萃取物且將其經硫酸鈉乾 燥。藉由層析純化過濾及移除溶劑後所獲得之殘餘物。分 離38.2 mg標題化合物。 H-NMR (CDC13): 6=0.41 (1H), 0.56 (1H), 0.70 (1H), 0.82-1.18 (4H), 1.01 (3H), 1.26 (1H), 1.38-1.99 (1 1H), 2.13-2.47 (5H)，5.69 (1H), 5.96 (1H)，7.43 (1H) ppm。 實例16a(6-甲苯磺醯氧基甲基形成）： 17β-羥基-6β-(對曱苯基磺醯氧基曱基）_18_曱基_19_去曱基_ 17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯_3-酮_21_羧酸γ-内酯 向4〇〇 mg根據實例15所製備之化合物於15 m丨二氣甲烷 中之溶液中添加1.5 mi三乙胺及514 mg對甲苯磺醢氣且在 23°C下攪拌15小時。將混合物傾入飽和碳酸鈉溶液中，用 乙酸乙酯萃取數次，用水及飽和氯化鈉溶液洗滌經組合有 機萃取物且將其經硫酸鈉乾燥。藉由層析純化過濾及移除 溶劑後所獲得之殘餘物。分離145 mg標題化合物。 實例17 : 17P_羥基_6卜羥基亞甲基-19-去甲基·17α-孕留-4,20(Z)_二 136607.doc • 49- 200940073 烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯 使5 17 mg根據實例1 7a所製備之化合物類似於實例15反 應，且在處理及純化後’分離156 mg標題化合物。 'H-NMR (CDC13)： 5=0.84 (1H), 0.97-1.12 (2H), 1.09 (3H), 1.20-2.36 (15H), 2.44 (1H), 2.66 (1H), 3.70 (2H), 5.93 . (1H)，5.96 (1H), 7.43 (1H) ppm。 實例17a: 17β-羥基-3-吡咯啶基-19-去曱基-17α-孕甾-3,5,20(Z)-三烯-O 21-羧酸丫-内酯 使840 mg根據實例1 b所製備之化合物類似於實例15a反 應，且在處理及純化後，分離524 mg標題化合物。 實例1 8 : 6,6-(1，2-乙二基）-170-羥基-19-去甲基-17〇1-孕甾-4,2〇(2)-二 烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯 使80 mg根據實例1 8a所製備之化合物類似於實例1 6反 應，且在處理及純化後，分離26 mg標題化合物。 'H-NMR (CDC13)： 6=0.42 (1H), 0.55 (1H), 0.70 (1H), 0.86-1.10 (3H), 1.12 (3H), 1.21-1.97 (11H), 2.15-2.46 (5H), 5.69 (1H), 5.96 (1H)，7.43 (1H) ppm。 實例18a : 17β-羥基-6β-(對甲苯基磺醯氧基甲基）_19_去甲基-17α-孕 甾-4,20(Ζ)-二稀-3-嗣- 21-竣酸γ_内西旨 使540 mg根據實例17所製備之化合物類似於實例16a反 .應，且在處理及純化後，分離8〇 mg標題化合物。 136607.doc -50· 200940073 貝例19(科里環丙院化作用（Corey cyclopropanation)): 17β-經基-18-曱基-6β，7β-亞曱基-19-去甲基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-3-酮-21-敌酸内酯（Α)及ΐ7β-經基_18_甲基-6α，7α-亞曱基-19-去甲基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二稀-3-酮-21-羧酸γ-内酯（Β) •使1 · 5 g根據實例7所製備之化合物類似於實例丨6反應， 且在處理及純化後’分離188 mg標題化合物A及430 mg標 題化合物B。 © A之】H-NMR (CDC13): δ=0.58 (1H)，0.82-1.07 (3H)，1.02 (3Η), 1.24-1.38 (2Η), 1.43-2.09 (12Η), 2.16-2.52 (4Η), 6.02 (1Η)，6·16 (iH), 7.50 (1Η) ppm。 B 之4卞1^11(00(：13):3=0.71-1.09(5叫，1.03(3印，1.37- 1.53 (2H), 1.56-2.46 (14H), 2.55 (1H), 6.01 (1H), 6.08 (1H)，7.52 (1H) ppm o 實例20 : 17β-經基-6β，7β-亞甲基-19-去曱基-17α-孕甾-4,20(Z)-二稀· 3-酮-21-叛酸γ-内酯（A)及17β-經基-6α，7α-亞甲基-19-去甲 基-17α -孕留-4,20(Ζ) -二稀-3-酿1-21-緩酸γ -内西旨（Β) 使1.2 8 g根據實例1所製備之化合物類似於實例16反應， 且在處理及純化後，分離66 mg標題化合物A及112 mg標題 化合物B。 A之1H-NMR (CDC13): δ=0.58 (1H)，0.89-1.58 (9H)，1.12 (3Η), 1.68-2.11 (6Η), 2.22 (1Η), 2.29-2.52 (3H), 6.02 (1H), 6.15 (1H)，7.50 (1H) ppm。 136607.doc -51 - 200940073 B之1H-NMR (CDC14 δ=0·73 (1Η)，〇·81 (1Η)，〇·96 (1H)， 1.06 (1H), 1.17 (3H), 1.19 (1H), 1.37-2.12 (HH), 2.19 (1H), 2.27-2.42 (2H), 2.55 (1H), 6.01 (1H), 6.08 (1H), 7.51 (1H) ppm。 實例2 1 : 將順應子呂内植入且包括由被聚合物膜包裹以確保所需 每曰釋放速率之包含活性成分之呈適當聚合物活性成分 混合比的核心組成的可生物降解聚合物或合成矽氧聚合物 的惰性儲槽系統引入大鼠子宮腔内。預先閹割雌性動物且 用雌二醇預處理其三天。具有不同長度（5 2〇 mm)及限定 直徑（1.1至2 mm)之植入物在大鼠子宮内停留4至14天以基 於不同組織中之多個參數研究釋放活性成分之局部及全身 性助孕效應。量測以下參數：丨）基於子宮重量、組織學上 可偵測之上皮厚度及孕激素調控標記基因（例如IGFBp_ J ) 之表現的對子宮之局部助孕效應；2)基於孕激素調控標記 基因（例如RankL)之表現的對乳腺之全身性助孕效應；3) 基於LH含量（雌激素誘導之lh含量之升高的減小）之對垂 體之全身性助孕效應。 本發明化合物在子宮中展示顯著助孕效應，其可與用包 含左炔諾孕酮之儲槽系統（諸如MIRENA®)進行的對應治療 相當》 136607.doc -52· 200940073

CN Ο 00 CN 00 yr\ iri 〇 to 卜 cn 00 00 rn m 寸 cn O CN t-H rn m CN 00 寸 cn O m oo CN 0 1 卜 (N 寸 CN On rn p 寸 CN m cn 卜 〇 rn ir> vd ON in (N (N oc5 S ι«·Η CN O jn o 〇 Ό o jr> 〇 in "Λ。 l 农/=i \ \ \ % \ in 卜 < 〇\ < o ι·«Η < ^H 136607.doc -54- 200940073

9.01 0.60 1.36 PR非活性 1.91 非活性 0.76 CO od in 1000.0 ΟΟ 1000.0 Ο) 300 o 〇 1000 1000 (N 47.0 39.0 卜 οό (N ο — Ο) 109.04 28.06 53.06 1000.00 2.29 1000.00 1.45 2600 〇 tn 1200 1000 On 1000 5 ^«掌性 ^對掌性 。濟1 ο 掌性 α «! % 又對掌性 Α對零性 。孝. HO*"* 又對掌性 0x# 12A rn 2 in r- 00 136607.doc -55- 200940073

in 33.8 59.23 m ! 34.45 1 1000 as Ο 1000 1000 1_———— 1000 37.8 59.8 m 78.75 63.33 74.78 41.38 Ο m 1000 <> rn 〇 cn 109.6 94.2 113.8 97.6 1__ 80.0 88.8 ο rs Ο 〇 m Ο 230 46.9 非活性 非活性 非活性 52.4 47.7 13.0 I 140.0 120.0 ^對掌性 k對掌性 ㉚ k對掌性 ^對掌性 k對掌性 。濟 CH, k對掌性 。身 W, k對掌性 。考 ^對掌性 〇xi^ Ο Ο* 10A 11A 136607.doc •57- 200940073

69.75 44.18 63.26 in CN 70.5 1000 J 1000 1 1_ 1000 1000 21.13 33.71 22.74 in 91.19 in 87.91 Ο 1000 1000 卜 cn 116.9 非活性 21.6 非活性 107.9 非活性 89.3 700 IQ § Ο 非活性 ! 25.3 非活性 非活性 38.4 非活性 127.0 1000.0 卜 45.0 5, Xj0> ^對掌性 ο ^對掌性 ο t! % \ i對掌性 。考. X! 又對掌性 0x# 12A 卜 〇〇 136607.doc -58-

Claims (1)

1. 200940073 十、申請專利範圍： 1. 一種17-經基-19-去甲基_21·叛酸_類固醇γ_内酯衍生物， 其具有如下化學式I :

   ❹ 其中 Ζ 係選自包括以下各基之群：氧、雨個氫原 子、NOR’及 NNHS02R'，其中 R'為氣、CrCio 院基、芳基或(:7-<:2()芳烷基， R4 〆 係選自包括以下各基之群：氫及函素， 另外， R6a ' R6b -h

   在各情況下彼此獨立地選自包括以下各基之 群：氫、CVCw烷基、C2-Q。烯基及(：2-(：10炔 7 基’或一起形成亞甲基或1，2-乙二基，且 係選自包括以下各基之群：氫、Cl_ClQ烷基、 C3-C6環烷基、c2_CiG烯基及C2_C]G炔基， 或： R6a、R7 _ —起形成氧原子或亞甲基，或消去從而在c6 與c7之間形成雙鍵，且 R_6b 係選自包括以下各基之群：氫、Cl_Ci〇烷基、 136607.doc 200940073 c2-c!。稀基及C2-C1G炔基， 另外， Rl5 為氫，且 R、R丨6b在各情況下彼此獨立地選自包括以下各基之 群·氫及Ci-CM烷基，或—起形成亞甲基或 1，2_乙二基， 或··

   R 起形成氧原子，或消去從而在C15與c16之間 形成雙鍵，且 p 1 6 b K 為氫或CVCb烷基， R，8 為氫或CVC3烷基， 及其溶劑合物、水合物、立體異構物及鹽， 其限制條件為不包含17α♦竣基乙烯基）_導經基·19_ 去甲基-雄固-4-烯-3-酮γ-内酯。 2.如請求項R17_經基·19_去甲基_21_叛酸-類固醇丫_内醋 衍生物，其特徵在於ζ係選自包括以下各基之群：氧、 NOR'及 NNHS〇2R· 〇 3·如請求们之17_經基專去甲基_21_竣酸_類固醇内酯 衍生物’其特徵在於Z表示氧。 4.如前述請求項中任一項之17_經基_19_去甲基·2ι_㈣, 固醇γ-内酯衍生物，其特徵在於R4為氫或氣。 5·如前述請求項中任一項之17_經基·19_去甲基_2ι遗酸-類 固醇γ-内酯衍生物，其特徵在於R6a、R0b一起形成乙 二基或各自為氫。 I36607.doc 200940073 6 · 如則述：兮豢cfe Ts + , 与求項中任一項之17-羥基-19-去曱基-21-羧酸-類 固醇γ ^ ~ β酯衍生物，其特徵在於R7係選自包括以下各基 之群’氫、甲基、乙基及乙烯基。 7 . 如清求Tg 1 A . 項1-4中任一項之i7_羥基_19_去甲基_21羧酸類 固醇 Ύ ιλι t 内Se衍生物，其特徵在於R6a、R7 —起形成亞甲 8· ^清求項丨_4中任一項之17_羥基_19_去甲基_21_羧酸-類

   固醇γ·内酯衍生物，其特徵在於尺^及尺7消去從而在c6與 c7之間形成雙鍵。 9. 如則述請求項中任一項之17-經基-19-去甲基_21-叛酸_類 凹醇厂内酯衍生物，其特徵在於Ri5為氫。 10. 如睛求項1_8中任一項之17•經基_19去甲基_21叛酸類 固醇^内酯衍生物，其特徵在於Ri5、Rl“消去從而在cl5 與之間形成雙鍵’或一起形成氧原子。 11. 如請求項卜9中任一項之17經基_19去甲基_21㈣類 固醇γ_内酯衍生物，其特徵在於R16a為氫且R10b為曱基。 12·如請求項1-9中任一項之17_經基去曱基_21叛酸-類 固醇内酯衍生物，其特徵在於R16a及R16b為氫。 13·如請求項N9中任一項之17羥基·19_去甲基_21_羧酸， 固醇γ_内酯衍生物，其特徵在於R16a&R16b—起形成亞甲 基或1，2-乙二基。 14.如前述請求項中任一 項之17-羥基-19·去甲基_21_羧酸_類 固醇γ-内酯衍生物， 15·如前述請求項中任一 其特徵在於R18為氫或曱基。 項之17-羥基-19-去曱基_21-羧酸·類 136607.doc 200940073 固醇γ-内酯衍生物，其係選自包括以下各物之群 170-羥基-7〇1-甲基-19-去甲基-17〇1-孕甾-4,2〇(2)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯 170-羥基-70-甲基-19-去甲基-17〇1-孕留-4,2〇(2)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯 - 17β-羥基-7α-乙基-19-去曱基-17α-孕留-4,20(Ζ)-二烯-3- 酮-21-羧酸γ-内酯 170-羥基-70-乙基-19-去甲基-17〇1-孕留-4,2〇(2)-二烯-3-Ο 酮-21-羧酸γ-内酯 17β-羥基-7α-乙烯基-19-去甲基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯- Ο «rn 1 U 八 tC/λ -Χ-» 匕 ：)-wg-Z 丄-硬 0交 γ-Π 0目 Ι7β-羥基-7β-乙烯基-19-去甲基-Ι7α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯 Ι7β-羥基-7α-環丙基-19-去甲基-Ι7α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯 Ι7β-羥基-7β-環丙基-19-去曱基-Ι7α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-Θ 3-酮-21-羧酸γ-内酯 Ι7β-羥基-6-亞甲基-19-去甲基-Ι7α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯 Ι7β-羥基-6α-羥基亞曱基-19-去甲基- Ι7α-孕留-4,20(Ζ)-二烯-3-酮-2 I-羧酸γ-内酯 Ι7β-羥基-6β-羥基亞曱基-19-去曱基-Ι7α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯 6,6-(1,2-乙二基）-17β-羥基-19-去曱基-17α-孕甾-4,20(Ζ)- 136607.doc -4- 200940073 二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯 170-羥基-6〇1.7〇1-亞曱基-19-去曱基-17〇1-孕甾-4,2〇(2)-二 烯-3-酮-21-缓酸γ-内醋 17β-羥基-6β,7β-亞甲基-19-去甲基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二 烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯 17β-羥基-19-去曱基-17α·孕甾-4,6,20(Ζ)·三烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯 16,16-(1,2-乙二基）_17β-羥基-19-去曱基 _17α-孕甾-Ο 4,20(Ζ)-二烯-3-酮-21-羧酸 γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基）-17β-羥基-19-去曱基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-21-羧酸γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基）-17β-羥基-7α-曱基-19-去曱基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-21·羧酸γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基）-17β-羥基-7β-曱基-19-去甲基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-21-羧酸γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基）-17β-羥基-7α-乙基-19-去曱基-17α-— 孕甾-4,20(Ζ)-二烯-21-羧酸γ-内酯 (Ε/Ζ)·3-(羥基亞胺基）-17β-羥基-7β-乙基-19-去甲基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-21-羧酸γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基）-17β-羥基-7α-乙烯基-19·去甲基-17〇1-孕留-4,20〇二烯-21-羧酸丫-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基）-17β-羥基-7β-乙烯基-19-去甲基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-21-羧酸γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基）-17β-羥基-7α-環丙基-19-去甲基- 136607.doc 200940073 17〇1-孕甾-4,20(2)-二烯-21-羧酸丫-内酯 作/2)-3-(羥基亞胺基）-170-羥基-70-環丙基-19-去曱基- 17〇1-孕甾-4,20(2)-二烯-21-羧酸丫-内酯 (E/Z)-3-(羥基亞胺基）-17β-羥基-6-亞曱基-19-去甲基-17〇1-孕甾-4,20(2)-二烯-21-羧酸丫-内酯 - (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基）-17β-羥基-6α-羥基亞曱基-19-去甲 基-17α·孕甾-4,20(Ζ)-二烯-21-羧酸γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基）-17β-羥基-6β-羥基亞甲基-19-去甲 Ο 基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-21-羧酸γ-内酯 (丑/2)-3-(羥基亞胺基）-6,6-(1,2-乙二基）-170-羥基-19-去 ««*> 4-^ ·« T*l- »// Λ Λ Λ / Ν t t·. > - 甲吞/ a-竽宙-4,ζυ(ζ^-二师-zi-羧酸γ-π θ自 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基）-17β-羥基-6α，7α-亞曱基-19-去甲 基-17α-孕留-4,20(Ζ)-二烯-21-羧酸γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基）-17β-羥基-6β,7β-亞曱基-19-去曱 基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-21-羧酸γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基）-17β-羥基-19-去曱基-17α-孕甾- 4,6,20(Ζ)-三烯-21-羧酸γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基）-16,16-(1,2-乙二基）-17β-羥基-19-去甲基-17α-孕留-4,20(Ζ)-二烯-21-羧酸γ-内酯 170-羥基-18-曱基-19-去甲基-17〇1-孕甾_4,2〇(/)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯 17β-羥基-7α，18-二曱基-19-去甲基-17α-孕留-4,20(Ζ)-二 烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯 17β-羥基-7β，18-二曱基-19-去甲基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二 136607.doc 200940073 烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯 17β-羥基-7α-乙基-18-甲基-19-去甲基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯 17β-羥基-7β-乙基-18-甲基-19-去曱基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯 . 17β-羥基-7α-乙烯基-18-曱基-19-去甲基-17α-孕甾- 4,20(Ζ)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯 17β-羥基-7β-乙烯基-18-甲基-19-去甲基-17α-孕甾-Ο 4,20(ζ)-二烯-3-酮-21-羧酸 γ-内酯 17β-羥基-7α-環丙基-18-甲基-19-去甲基-17α-孕甾- Λ ^ f\ / f~F \ 一 1.^ Λ * 1 分，ζυ、厶二师-j-aisj 規跋γ-pj 0目 17β-羥基-7β-環丙基-18-曱基-19-去甲基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯 17β-羥基-18-曱基-19-去甲基-17α-孕留-4,6,20(Ζ)-三烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯 17β-羥基-18-甲基-6-亞曱基-19-去甲基-17α-孕甾-w 4,20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸 γ-内酯 17β-羥基-6α-羥基亞甲基-18-曱基-19-去甲基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯 17戸-羥基-60-羥基亞甲基-18-甲基-19-去曱基-17〇1-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯 6,6-( 1,2-乙二基）-17β-羥基-18-甲基-19-去甲基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯 17β-羥基-18-曱基-6α.7α-亞甲基-19-去曱基-17α-孕甾- 136607.doc 200940073 4,20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯 17β-羥基-18-甲基-6β.7β-亞曱基-19-去甲基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯 17β-羥基-18-甲基-19-去甲基-17α-孕甾-4,6,20(Ζ)-三烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯 16，16-(1，2-乙二基）-17β-羥基-18-甲基-19-去甲基-17α-孕 留-4,20(Ζ) -二稀-3-嗣-21-緩酸γ -内西旨 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基）-17β-羥基-18-曱基-19-去甲基-17ot-© 孕甾-4,20(Ζ)-二烯-21-羧酸γ-内酯 (£/乙)-3-(羥基亞胺基）-170-羥基-7〇1,18-二甲基-19-去曱 基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-21-羧酸γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基）-17β-羥基-7β，18-二曱基-19-去甲 基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-21-羧酸γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基）-17β-羥基-7α-乙基-18-曱基-19-去 甲基-17α-孕留-4,20(Ζ)-二烯-21-羧酸γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基）-17β-羥基-7β-乙基-18-甲基-19-去 ® 曱基-17α-孕留-4,20(Ζ)-二烯-21-羧酸γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基）-17β-羥基-7α-乙烯基-18-甲基-19-去甲基-17α-孕留-4,20(Ζ)-二烯-21-羧酸γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基）-17β-羥基-7β-乙烯基-18-甲基-19-去甲基-17α-孕留-4,20(Ζ)-二烯-21-羧酸γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基）-17β-羥基-7α-環丙基-18-曱基-19-去曱基-17α-孕留-4,20(Ζ)-二烯-21-羧酸γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基）-17β-羥基-7β-環丙基-18-甲基-19- 136607.doc 200940073 去甲基-17α-孕甾-4,20(Z)-二烯-2卜羧酸γ_内醋 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基）-17β-羥基-18-甲基-Η-去甲基-17α-孕甾-4,6,20(Ζ)-三烯-21-羧酸γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基）-17β-羥基-18-甲基-6-亞甲基-19-去 曱基-17α-孕留-4,20(Ζ)·二烯-21-羧酸γ_内酯 (Ε/Ζ)-3-(經基亞胺基）-17β-經基-6α-幾基亞甲基-18-曱基-19-去曱基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-21-羧酸γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基）-17β-羥基-6β-羥基亞甲基-18-曱基-© 19-去曱基-17α-孕留-4,20(Ζ)·二稀-21-羧酸γ·内酯 (£/2)-3-(羥基亞胺基）-6,6-(1，2-乙二基）-17戸-羥基-18-甲 基-19-去曱基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-2卜羧酸γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基）-ΐ7β-羥基-18-甲基-6α，7α-亞甲基-19-去甲基-17〇1-孕留-4,20(乙）-二烯-21-羧酸丫-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基）-ΐ7β-羥基-18-曱基-6β，7β·亞甲基-19-去甲基-17〇1-孕留-4,20〇二烯-21-羧酸丫-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基）_Πγ-羥基-18-曱基-19-去甲基-17α- 〇 孕甾-4,6,20(ζ)-三烯-21-羧酸γ-内酯 (Ε/Ζ)-3-(羥基亞胺基）_16，16_(1，2_ 乙二基）·ΐ7β·羥基-18-甲基-19-去甲基_ΐ7α孕留_4,20(Ζ)_二烯-21-羧酸γ-内酯 4-氯-17β-羥基_18_甲基-19-去曱基-17α-孕甾-4,20(Ζ)-二 烯-3-酮-21-竣酸γ_内醋 4-氯-17β-羥基_19_去甲基·ΐ7α-孕甾-4,20(Ζ)-二烯-3-酮-21-叛酸γ-内酿。 16.如前述請求項中任一項之ι7_羥基_19_去甲基_2卜羧酸-類 I36607.doc 200940073 固醇γ-内酯衍生物，其俜用 ^ 丹你用於口服避孕及用於治療停經 月月’』、圍停經期及停經期後病痛。 17. -種如請求項h16中任一項之17羥基]9去曱基2“羧 酸-類：醇内醋衍生物的用途，其係用於製造供口服避 。療停經期月_』、圍4亭經期及停經期後病痛用之醫藥 產品 ° ^ 7之用途，其特徵在於該醫藥產品具有助孕、 ❹

   抗^皮質素及中等至輕微雄激素作用。 19. 一種醫藥產品，其 关匕兮至v 種如請求項1-16中任一項 丨羥基I9-去曱基_21-羧酸-類固醇γ-内酯衍生物及至 ;一種合適的醫藥學上無害之載劑物質。 月求項19之醫藥產品，其另外包含至少一種雌激素。 月求項20之f藥產品，其特徵在於該雕激素為块雕 醇。 月长項20之醫藥產品，其特徵在於該雌激素為雌二醇 戊酸酯。 月求項20之醫藥產品，其特徵在於該雌激素為天然雌 激素。 24.如請求項23之醫藥產品，其特徵在於該天然雌激素為雌 二醇。 25·如請求項23之醫藥產品，其特徵在於該天然、雌激素為共 軛雌激素。 種如4求項1-15中任一項之17_羥基_19_去甲基_21-羧 酸-類固醇γ_内酯衍生物的用途，其係用於製造供子宮内 136607.doc 200940073 使用之醫藥產品。 27·如請求項26之用途，其係用於製造子宮統（腦）。 28. -種醫樂產品，其包含至少一種如請求項Μ，中任一項 之17-羥基-19-去甲基_21，酸·類固醇厂内 少一種合適的醫藥學上無害之添加劑，其特徵 設計供子宮内使用。 、$在於其經 29. 如請求項28之臀藥產品，其特徵切其為子宮内系統。 〇

   136607.doc 200940073 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：

   八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   I 136607.doc -6-