PL179764B1 - Nowe zwiazki 4-estreny mostkowane w pozycjach 19,11 i preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, 4-estreny mostkowane w pozycjach 19,11 wykazujące czynność gestagenową, oraz preparat farmaceutyczny, zawierający te związki.

Nowe związki są objęte ogólnym wzorem I, w którym:

W oznacza atom tlenu,

R ¹ i R² każdy oddzielnie oznacza atom wodoru lub razem oznaczają dodatkowe wiązanie lub mostek metylenowy w położeniu a,

R^6a i R^6b każdy oddzielnie oznacza atom wodoru lub razem oznaczają grupę metylenową lub wytworzony wraz z atomem węgla w pozycji 6 pierścień trójczłonowy, przy czym R⁷ oznacza w tych przypadkach atom wodoru lub R^6a oznacza atom wodoru lub atom fluoru, chloru, bromu lub jodu lub posiadaj ącąprosty lub rozgałęziony łańcuch nasyconą grupę alkilową w położeniu a lub β zawierającą do 4 atomów węgla, przy czym wtedy R^6b i R⁷ każdy oddzielnie oznacza atom wodoru lub razem przedstawiają dodatkowe wiązanie lub R^6b i R⁷ razem oznaczają mostek metylenowy w położeniu a lub β, przy czym wtedy R^6a oznacza atom wodoru,

179 764

R⁷ oznacza posiadającą prosty lub rozgałęziony łańcuch nasyconą grupę alkilową w położeniu a lub β zawierającą do 4 atomów węgla lub tiogrupę -SR²⁰, w której R²⁰ przedstawia atom wodoru lub grupę alkanoilową zawierającą 1 do 4 atomów węgla,

R¹⁴, R¹⁵ i R¹⁶ każdy oddzielnie oznacza atom wodoru lub R¹⁴ oznacza atom wodoru w położeniu aj ak również R¹⁵ i R¹⁶ razem oznaczają dodatkowe wiązanie lub mostek metylenowy w położeniu a lub β, lub R¹⁴ R ¹⁵ każdy oddzielnie oznacza atom wodoru jak również R¹⁶ oznaczają grupę C_t-C₄-alkilową w położeniu a lub β lub R¹⁶ razem z R^17a oznaczają znajdujący się w pozycji a mostek metylenowy oraz R¹⁷^ oznacza grupę

R¹⁶ oznacza atom wodoru jak również R¹⁴ i R¹⁵ razem oznaczają dodatkowe wiązanie, R¹¹, R¹¹ i R¹⁹ każdy oddzielnie oznacza atom wodoru lub R¹¹ oznacza atom wodoru w położeniu a oraz R¹¹ i R¹⁹ razem oznaczają dodatkowe wiązanie lub R¹⁹ oznacza atom wodoru, a

R¹¹ i R^ir razem oznaczają podwójne wiązanie r¹⁷P / Ri7a _oznaczają

-OH/-(CH2)_n-A,

-OH/-(CH₂)_m-C=C-B,

-OH/(CH2)_p-CH=CH-(CH₂)_k-D,

-OH/-HC=C=CEG, -OH/-CF³

-R^Z-OR²³

O

-C-R^Z-CrCą-alkil

-C-R^Z-F lub R¹⁷^ / R^17a razem oznaczają (QH2)rn (CH2)7— (CH₂)_x z x oznaczającym liczbę 1 lub 2, z U oznaczającym atom O, z R²³ oznaczającym atom wodoru, grupę C₁-C₄-alkilowąlub C_rC₄-alkanoilową,

R²² oznaczającym grupę C_rC₃-alkilową

A oznaczającym atom wodoru, grupę cyjanową, -COOR²⁴ lub -OR²⁵, przy czym R²⁴ oznacza CrC4-alkil, a R²⁵ atom wodoru, CrC₄-alkil lub C_rC₄-alkanoil,

B oznaczającym atom wodoru, grupę C₁-C₄-alkillową, grupę C₂- lub C₃-alkinylową, atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupę hydroksyalkilową, alkoksyalkilową lub alkanoiloksyalki

179 764

Iową w każdym przypadku z 1 do 4 atomami węgla w części alkilowej, alkoksylowej lub alkanoiloksylowej,

R²² oznaczającym grupę C|-C₃-alkilową,

A oznaczającym atom wodoru, grupę cyjanową, -COOR²⁴ lub -OR²⁵, przy czym R²⁴ oznacza CpC^alkil, a R²⁵ atom wodoru, C]-C₄-alkil lub C,-C₄-alkanoil,

B oznaczającym atom wodoru, grupę C]-C₄-alkilową grupę C₂- lub C₃-alkinylową, atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupę hydroksyalkilową, alkoksyalkilowąlub alkanoiloksyalkilową w każdym przypadku z 1 do 4 atomami węgla w części alkilowej, alkoksylowej lub alkanoiloksylowej,

D oznaczającym atom wodoru, grupę hydroksylową, C_rC₄-alkoksyIową lub C_rC₄-alkanoiloksylową,

E i G oznaczającymi atom wodoru lub C]-C₃-alkil, n oznaczającym 0, 1, 2, 3 lub 4 m oznaczającym 0, 1 lub 2 p oznaczającym 0 lub 1 k oznaczającym 0, 1, 2 lub 3 oraz

R¹⁸ oznacza atom wodoru lub grupę metylową.

Preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, wyróżnia się według wynalazku tym, że jako substancję czynną zawiera nowy związek o wzorze ogólnym I, w którymi wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie.

Korzystnymi są związki o ogólnym wzorze I, w którym W oznacza atom tlenu,

Rća j j^6b ^_ażdy oddzielnie oznacza atom wodoru lub razem oznaczają wytworzony wraz z atomem węgla w pozycji 6 pierścień trójczłonowy, lub R^6a oznacza atom chloru lub bromu lub posiadającą prosty albo rozgałęziony łańcuch nasyconą grupę C]-C₄-alkilowąwpołożeniualub β, lub R^6b i R⁷ razem oznaczają znajdujący się w pozycji β mostek metylenowy lub razem oznaczają dodatkowe wiązanie podwójne, lub

R⁷ oznacza posiadającą prosty lub rozgałęziony łańcuch nasyconą grupę alkilową w położeniu a lub β zawierającą do 4 atomów węgla,

R¹⁴, R¹⁵ i R¹⁶ każdy oddzielnie oznacza atom wodoru łub R¹⁴ oznacza atom wodoru w położeniu ajak również R¹⁵ i R¹⁶ razem oznaczają dodatkowe wiązanie dla mostka metylenowego w położeniu β r^/r'⁷» oznaczają -OH/-CH₃

-0H/-OCH

-OH/-C=C-CH₃ lub

a inne podstawniki mogąposiadać wszystkie znaczenia podane przy omawianiu wzoru I. Szczególnie korzystnymi są następujące związki:

17-(acetyloksy)-9,1 la-dihydro-ó^-benzof 10,9,11 ]-19-norpregneno-4-dion-3,20;

17-(acetyloksy)-9,1 la-dihydro-óH-benzof 10,9,11 ]-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20;

17-(acetyIoksy)-9,1 la-dihydro-ó-metylo-óil-benzofl 0,9,11 ]-19-norpregnadieno-4,6 -dion-3,20;

17-(acetyloksy)-9,1 la-dihydro-6a-metylo-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-19-norpregneno-4-dion-3,20;

17-(acetyloksy)-6-chloro-9,1 la-dihydro-óTd-benzof 10,9,11 ]-19-norpregnadieno-4,6dion-3,20;

1Ί9 ΊΜ

17-(acetyloksy)-6-chloro-lβ,2β,9,llα-tetrahydro-3Ή-cyklopropa[l,2][6*H]benzo [ 10,9,11 ]-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20;

17-(acetyloksy)-4', 5', 9,1 la-tetrahydro-6H-benzo[ 10,9,1 l]-19-norpregneno-4-dion-3,20;

17-(acetyloksy)-6-metylo-4', 5', 9, lla-tetrahydro-6^benzo[10,9,ll]-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20;

17-(acetyloksy)-6-chloro-^, 2β, 4', 5', 9, lla-heksahydro-3^cyklopropa[l,2][6H]benzo[ 10,9,11 ]-1 9-norpregnadieno-4,6-dion-3,20;

17-(acetyloksy)-5', 6'-dihydro-9H-benzo[ 10,9,11 ]-19-norpregneno-4-dion-3,20;

17-(acetyloksy)-5', 6'-dihydro-6-metylo-9H-benzo[ 10,9,1 l]-19-norpregnadieno-4,6- dion -3,20;

17-(acetyloksy)-9,1 la-dihydro-óH-benzof 10,9,11 ]-18a-homo-19-norpregneno-4-dion -3,20;

17-(acetyloksy)-9, 1 lα-dihydro-6-metylo-6Ή-benzo[ 10,9,11 ]-18a-homo-19-norpregnadieno -4,6-dion-3,20;

,1 la-dihydro-17-metylo-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-19-norpregneno-4-dion-3,20;

3', 9, 11α, 16β-tetrahydrocyklopropa[16, 17][6H]benzo[10,9,ll]-19-norpregneno-4-dion -3,20;

, 1 la-dihydro-17-metylo-6H-benzo[ 10,9,11 ]-18a-homo-19-norpregneno-4-dion-3,20;

3', 9, 11α, 16β-tetrahydrocyklopropa[16,17][6H]benzo[10,9,ll]-18a-hoπlo-19-norpregneno-4-dion-3,20;

9,1 lα-dihydro-17β-hydroksy-17α-metylo-6Ή-benzo[10,9,l l]-estren-4-on-3;

9, 1 la-dihydro-17a-etynylo-17β-hydroksy-6Ή-benzo[ 10,9,1 l]estren-4-on-3;

9, 1 la-dihydro-17 β-hydroksy-17a-( 1 -propynylo)-6Tl-benzo[ 10,9,11 ]estren-4-on-3;

9, 1 la-dihydro-17β-hydroksy-17a-(l,3-pentadiinylo)-6Ή-benzo[lO,9,l l]estren-4-on-3;

(Z)-9, 1 la-dihydro-17β-hydroksy-17a-(3-hydroksy-l-propenylo)-6'H-benzo[10,9,l 1] estren-4-on-3;

9, 1 la-dihydro-17β-hydroksy-17a-(3-hydroksypropylo)-6Ή-benzo[10,9,l l]estren-4-on-3; 17β-hydroksy- 17a-metylo-4', 5', 9, lla-tetrahydro-6Tl-benzo[10,9,ll]estren-4-on-3; 17a-etynylo-17β-hydroksy-4', 5', 9, 1 la-tetrahydro-6'H-benzo[l 0,9,1 l]estren-4-on-3;

β-hydroksy-17a-( 1 -propynylo)-4', 5', 9,1 la-tetrahydro-6H-benzo[ 10,9,11 ]estren-4-on-3; 5',, 6'-dihydro-17a-etyny lo-17 β-hydroksy-9H-benzo[ 10,9,11 ]estren-4-on-3;

5', 6'-dihydro-17β-hydroksy-17a-( 1 -propynylo)-9H-benzo[ 10,9,11 ]estren-4-on-3;

9, 1 la-dihydro- 17a-etynyIo-17β-hydroksy-6Ή-benzo[l 0,9,1 l]-18a-homoestren-4-on-3;

9, 1 la-dihydro-17 β-hydroksy-17a-( 1 -propynyloj-óTi-benzof 10,9,11 ] -18a-homoestren-4-

-on-3;

17a-( 1 -butynylo)-9,1 la-dihydro-17 β-hydroksy-6Ή-benzo[10,9,11 ]-18a-homoestren-4-on-3;

9, 1 la-dihydro-17a-( 1, 2-propadienylo)-17β-hydroksy-6Ή-benzo[ 10,9,11 ]-18a-homoestren4-on-3;

17a-etynylo-17β-hydroksy-4', 5', 9,1 la-tetrahydro-6Ή-benzo[ 10,9,11 ]-18a-homoestren4-on-3;

17β-hydroksy-17a-(l-propynylo)-4', 5', 9, lla-tetrahydro-6'H-benzo[10,9,l l]-18a-homocstren-4-on-3;

5', 6^/-dihydro-17a-etynylo-17β-hydroksy-9H-benzo[10,9,ll]-18a-homoestren-4-on-3;

5', 6'-dihydro-17β-hydroksy-17a-( 1 -propynylo)-9H-benzo[ 10,9,11 ]-18a-homoestren-4-on-3;

9,11 a-dihydro-17a-etynylo-17 fJ-hydroksy-óU-benzof 10,9,11 ]estradien-4,15-on-3;

9,1 la-dihydro-17 β-hydroksy-17a-( 1 -propynyIo)-6H-benzo[ 10,9,11 ] estradien - 4,15-on-3; 17a-etynylo-17β-hydroksy-4', 5', 9, lla-tetrahydro-6^benzo[10,9,ll]estradien - 4,15-on-3; 5', 6-dihydro-17aretynylo-17 β-hydroksy-9H-benzo[ 10,9,11 ] estradien-4,15-on-3;

5', 6'-dihydro-17β-hydroksy-17a-(l-propynylo)-9H-benzo[ 10,9,11 ]estradien-4,15-on-3;

9, 1 la-dihydro-17a-etynylo-17β-hydroksy-6Ή-benzo[ 10,9,11 ]-18a-homoestradien- 4,15 -on-3;

9, 1 la-dihydro-17 β-hydroksy-17a-( 1 -propynylo)-6Tl-benzo[ 10,9,11 ]-18a-homoestradien-4,15-on-3;

179 764

17a-etynylo-17p-hydroksy-4', 5', 9, llα-tetrahydro-6Ή-benzo[10,9,ll)-18a-homoestradien-4,15-on-3;

5', 6'-dihydro-17a-etynylo-17P-hydroksy-9H-benzo[10,9,l l]-18a-homoestradien- 4,15-on-3;

5', 6'-dihydro-17 β-hy droksy-17α-( 1 -propynylo)-9H-benzo[ 10,9,11 ]-18a-homoestradien- 4,15 -on-3;

4, 5', 9, lla-tetrahydrospiro[6Tl-benzo[10,9,ll]estreno(4)-17p, 2(3^z'H)-furan]-on-3;

3*, 4, 9, llα-tetrahydrospiro[6Ή-benzo[10,9,ll]estreno-(4)-17β, 2'(5'H)-furano) -dion-3,5;

3*”, i*', 6α, 7α, 9, 11α, 15α, lóa-oktahydrospirofSTJ, 3*H-dicyklopropa[6, 7:15, 16][6H] benzo[ 10,9,11 ]estreno-(4)-17β, 2^Mr(5'H)-furano]-dion-3,5*^F;

W, 4^, 9^ ΙΓα, 15'α, 16'a-heksahydrospiro[cyklopropano-l,6'-[3H]cyklopropano[15,16] [6H]benzo[ 10,9,1 l]estreno-(4)-17^, 2^?*'(5'^w)-fiirano)-dion-3,5'^ff;

3*”, 4^W, 9', ΙΓα, 15'α, 16'a-heksahydrospiro[cyklopropano-l,6'-[3H)cyklopropa[15,16] [6H]beozo[ 10,9,11 ]-estradieoo-( 1,4)-17'β, 2'^K’(5^?wH)-furano]-dion-3,5^>w;

3*, 4, 4^, 5, 6α, 7α, 9, 11α, 15α, 16a-dekahydrospiro[3'H, S^HJ-dicyklopropafóJ: 15,16)[6H)beozo[ 10,9,11 ]-estieoo-(4)-17β, 2'^w(5*’H)-Oirano]-dioii-3,5*;

3, 4' 9, llα-tetrahydrospiro[6Ή-benzo[10,9,ll]-18a-homoestreno-(4)-17β, 2*(5*)-furaoo)-dioo-3,5';

3^, 4^, 6α, 7α, 9,1 Ια, 15α, 16a-oktahydrospiro[3'H, 3*H-dicyklopropa[6,7:15,16][6H]benzo[ 10,9,11 ]-183-homoestieoo-(4)-17β, 2”'(5'”H)-furano]-dion-3,5^.

Steroidy mostkowaoe w pozycjach 9, 11 β jako rodzaj oajbardziej zbliżooy strukturalnie do opisanych tu związków pojawiły się po raz pierwszy w dokumencie patentowym DE-A 37 08 942 (EP-A 0 283 428). Znane związki w odróżnieniu od wchodzących tu w grę związków nie posiadają jednak żadnego mostka etenowego lub etanowego między Cl 1 a Cl 9; obydwa atomy węgla są tam natomiast mostkowane przez dwa sąsiednie atomy węgla na ogół podstawionego pierścienia fenylenowego. Zarówno znane jak i opisane tu związki odznaczająsię nadzwyczaj silnym powinowactwem do receptora gestagenu.

W teście na wiązanie receptora gestagenu pod kątem działania gestagenowego przy użyciu cytosolu z homogenatu z macicy samicy królika oraz progesteronu ³H jako substancji wzorcowej nowe związki wykazały bardzo silne powinowactwo do receptora gestagenu i w teście na utrzymanie ciąży u samicy szczura po podaniu podskórnym działają silnie skutecznie.

W poniższej tabeli podano współczynniki rywalizacji (K_F) uzyskane w wyniku wykonania testu na wiązanie receptora gestagenu. Współczynnik rywalizacji K_F stanowiący miarę siły wiązania definiuje się jako stosunek stężenia substancji badanej do stężenia wzorca (progesteronu), przy którym obydwa związki wykazują jednakowo silne działanie wypierające na progesteron ³H w kompleksie progesteron-receptor, tak że niska wartość K_F oznacza dużą siłę wiązania (silne powinowactwo) (tabela 1):

Tabela 1

Test na wiązanie receptora gestagenu

Związek	Kp (gestagen)	Związek	KF (gestagen)
A	0,6	G	0,6
B	0,7	H	0,7
C	0,4	I	0,3
D	0,6	K	0,3
E	0,5	L	0,4
F	0,5

A: 9,1 Ια-dihydro-17a-etynylo-17 β-hydroksy-6Ή-benzo[ 10,9,11 ]estren-4-on-3;

B: 9, 1 la-dihydro-17β-hydroksy-17a-(l-propynylo)-6Ή-benzo[ 10,9,1 l)estren-4-on-3;

179 764

C: 9,1 Ια-dihydro-17a-etynylo-17 fMiydroksy-óH-benzof 10,9,11] estradien-4,15-on-3;

D: 9, 1 la-dihydro-17[3-hydroksy-17a-(l-propynylo)-6^,H-benzo[10,9,l l]estradien-4,l 5

-on-3;

E: 9, 1 la-dihydro-17a-etynylo-17^-hydroksy-6^benzo[ 10,9,1 l]-18a-homoestren-

4-on-3;

F: 9,1 Ια-dihydro-17P-hydroksy-17a-( 1 -propynylo)-6Ή-benzo[l 0,9,11 ]-18a-homoe- stren -4-on-3;

G: 9, 1 la-dihydro-17a-etynylo-17 β-hydroksy-6Ή-benzo[ 10,9,11 ]-18a-homoestradien4,15-on-3;

H: 9, 1 la-dihydro-17 β-hydroksy-17a-( 1 -propynylo)-6Ή-benzo[ 10,9,11 ]-18a-homoestradien-4,15-on-3;

I: 17-(acetyloksy)-9, 1 la-dihydro-6Ή-benzo[l 0,9,1 l]-19-norpregneno-4-dion-3,20;

K: 17-(acetyloksy)-9, 1 la-dihydro-óU-benzof 10,9,1 l]-19-norpregnadieno-4,6dion-3,20;

L: 17-(acetyloksy)-9, lla-dihydro-6-metylo-6Ή-benzo[10,9,ll]-19-norpregnadieno -4,6- dion-3,20.

Jednak podczas gdy to silne wiązanie w przypadku znanych związków powoduje przede wszystkim wyraźną rywalizacyjną skuteczność działania antagonistyczną w stosunku do progesteronu i te związki mogą być więc stosowane głównie do powodowania poronień, przeciwko nieprawidłowościom hormonalnym, do wywoływania menstruacji i do przyspieszania porodu, związki według wynalazku niespodziewanie odznaczają się silną antagonistyczną to znaczy gestagenową skutecznością działania.

Gestagenowa skuteczność działania związków została stwierdzona za pomocą znanego testu na utrzymanie ciąży u samicy szczura po podaniu podskórnym. Wyniki sąpodane w tabeli 2.

Tabela 2

Test na utrzymanie ciąży u samicy szczura po podaniu podskórnym

Związek	Całkowicie skuteczny po zastosowaniu dawki [w mg/dobę/zwierzę]	Związek	Całkowicie skuteczny po zastosowaniu dawki [w mg/dobę/zwierzę]
A	OJ	E	0,03
B	0,1	F	0,1
C	0,03	G	0,03
D	0,03	H	0,1

Związki według wynalazku o ogólnym wzorze I odznaczają się więc bardzo silną gestagenową skutecznością działania przy tylko słabej aktywności (dysocjacji) androgenowej lub nawet antyandrogenowej.

Nowe związki o wzorze ogólnym I same łub w kombinacji z estrogenami ze względu na ich skuteczność gestagenową mogą być stosowane w preparatach do antykoncepcji.

Dawkowanie związków według wynalazku w preparatach antykoncepcyjnych powinno wynosić, zwłaszcza 0,01 do 2 mg na dobę. Estrogenowe i gestagenowe składniki czynne podaj e się w preparatach antykoncepcyjnych, zwłaszcza razem i doustnie. Dawkę dobową stosuje się jednorazowo.

Jako estrogeny wchodząw grę zwłaszcza estrogeny syntetyczne, jak etynyloestradiol, 14α, 17a-etano-l,3,5(10)-estatrienodiol-3, 17β (WO 88/01275) lub 14α, 17a-etano-l,3,5(10)-estatrienotriol-3,16a, 17β (WO 91/08219).

Estrogen stosuje się w ilości odpowiadającej 0,01 do 0,05 mg etynyloestradiolu.

Nowe związki o wzorze ogólnym I mogą być także stosowane w preparatach do leczenia zaburzeń ginekologicznych lub do terapii zastępczej. Ze względu na korzystny profil działania związków według wynalazku nadają się one szczególnie dobrze do leczenia dolegliwości przed

179 764 menstruacyjnych, takich jak ból głowy, rozstrój depresyjny, zatrzymanie wody i ból sutka. Dawka dobowa w leczeniu dolegliwości przedmenstruacyjnych wynosi około 1 do 20 mg.

Formulację preparatów farmaceutycznych na bazie nowych związków wykonuje się w znany sposób przez obróbkę substancji czynnej, ewentualnie w kombinacji z estrogenem, wraz ze stosowanymi w galenice substancjami nośnymi, środkami rozcieńczającymi oraz ewentualnie z substancjami korygującymi smak itp. i przez nadanie im żądanej postaci użytkowej.

Jako postacie korzystne do stosowania doustnego wchodzą w grę, zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki, zawiesiny lub roztwory.

Do stosowania pozajelitowego nadająsię, zwłaszcza roztwory olejowe, jak np. roztwory w oleju sezamowym, rącznikowym i w oleju z nasion bawełny. W celu zwiększania rozpuszczalności mogąbyć dodawane pośredniki rozpuszczalności, jak np. benzoesan benzylu lub alkohol benzylowy.

Substancje według wynalazku można także stosować w układach poprzezskómych i przy ich pomocy wprowadzać je do organizmu przez skórę.

I wreszcie nowe związki mogąbyć także stosowane jako składniki gestagenowe w znanych od niedawna preparatach do kontroli płodności u kobiet, które charakteryzują się dodatkowym stosowaniem rywalizacyjnego środka antagonistycznego w stosunku do progesteronu (Η. B. Croxatto und A. M. Salvatierra in Female Contraception und Małe Fertility Regulation, ed. by Runnebaum, Rabę and Kiesel-Vol. 2, Advances in Gynecological and Obsteric Research Series, Parthenon Publishing Group - 1991, strona 245).

Dawkowanie leży w wyżej podanym zakresie, formulacja może być prowadzona tak samo jak w przypadku konwencjonalnych preparatów. Podawanie dodatkowego rywalizacyjnego środka antagonistycznego w stosunku do progesteronu może być przy tym stosowane sekwencyjnie.

Związki o wzorze ogólnym I wytwarza się przykładowo w ten sposób, że związek o wzorze ogólnym II

OH OO ’ w którym:

K oznacza grupę zabezpieczającąketo albo zabezpieczoną grupę hydroksylową! atom wodoru,

X oznacza atom chloru lub bromu w położeniu syn lub anti,

R¹⁸ oznacza atom wodoru lub grupę metylową

Q oznacza grupę hydroksylową w pozycji β, a S oznacza atom wodoru w pozycji a lub Q i S razem oznaczają atom tlenu grupy ketonowej lub ponadto Q i S oznaczają podaną przy omawianiu wzoru I kombinację podstawników R^I7P/R^17,X włącznie ze spirozwiązkami, przy czym wtedy zawarte w nich grupy hydroksylowe i/lub keto ewentualnie są zabezpieczone,

a) przekształca się przez cyklizację rodnikową w związek o wzorze ogólnym ITT

179 764

w którym K, R¹⁸ jak również Q i S mają znaczenia podane przy omawianiu wzoru II,

b) następnie, jeżeli Q oznacza grupę hydroksylową, w razie potrzeby utlenia się ją,

c) jeżeli R¹¹, R^,r i R¹⁹ ostatecznie mają być atomami wodoru, uwodornia się mostek 19,11 β-etenowy, lub

d) jeżeli R¹⁹ ostatecznie ma być atomem wodoru oraz R¹¹ i R¹¹' razem mają stanowić dodatkowe wiązanie podwójne, izomeryzuje się wiązanie podwójne w mostku 19,lip-etenowym do pozycji ll(egzo),

e) w razie potrzeby wprowadza się do pierścienia D wiązanie podwójne 15,16 oraz to ostatnie,

f) w razie potrzeby izomeryzuje się w pozycji 14,15 lub

g) przez metylenowanie przekształca w odpowiedni związek 15P,163-metylenowy oraz

h) jeżeli Q i S razem oznaczają atom tlenu grupy keto, poddaje się nukleofilowej addycji podstawnik R^17a lub reaktywny poprzednik R^17ai ewentualnie eteryfikuje lub estryfikuje się grupę 17a-hydroksylowąza pomocą reagenta wprowadzającego odpowiednią grupę R²³,

i) ewentualnie częściowo lub całkowicie uwodornia się nienasycony łańcuch bocznego C₁₇ oraz

j) ewentualnie utlenia się odpowiedni związek 17-(3-hydroksypropylowy) lub 17-(4-hydroksybutylowy), tworząc 17-spirolakton lub

k) ewentualnie cyklizuje się odpowiedni (Z)-17a-(3-hydroksypropen-l-ylo)- lub (Z)- 17α(4-hydroksybuten-l-ylo)-173-hydroksyzwiązek lub odpowiedni związek nasycony w łańcuchu bocznym, tworząc spiroeter oraz

1) przez działanie kwasem w mieszającym się z wodą rozpuszczalniku przekształca się w układ A⁴-3-ketonowy, przy czym zostająodszczepione dalsze istniejące grupy zabezpieczające, a więc w związek o wzorze ogólnym I, i ten związek o wzorze ogólnym I ewentualnie

m) przez wprowadzenie wiązania podwójnego 1,2 i/lub 6,7 i ewentualnie metylenowanie jednego lub obydwóch wiązań podwójnych,

n) przez wprowadzenie w pozycji 7 grupy a- lub β-alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu lub tiogrupy -SR²⁰,

o) przez epoksydowanie wiązania podwójnego 6,7 i otworzenie epoksydu za pomocą chlorowcowodoru (chlorowiec=F, Cl, Br, J) oraz usunięcie wytworzonej grupy 7a-hydroksylowej, p) przez hydroksymetylowanie w pozycji 6α i następnie odszczepienie wody do związku 6-metylenowego,

q) przez izomeryzację będącego w pozycji egzo wiązania podwójnego grupy 6-metylenowej lub przez bezpośrednie wprowadzenie grupy 6-alkilowej (6-alkilodien-4,6-onu-3),

r) przez uwodornienie grupy metylenowej przekształca się w związek o wzorze ogólnym I, w którym R¹, R², R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R^l7a, R¹^, R¹⁸, R¹¹ mająznaczenia żądane jako ostateczne lub, s) gdy R^ća ostatecznie powinien być nasyconągrupąalkilowąo prostym lub rozgałęzionym łańcuchu znajdującą się w położeniu alub β i zawierającą do 4 atomów węgla, przez ketalizowanie i równoczesne izomeryzowanie wiązania podwójnego 4(5) do 5(6), epoksydowanie wiązania podwójnego 5(6) i nukleofilowe otworzenie 5,6a-epoksydu z grupą 3-ketonową zabezpieczoną za pomocą nasyconego halogenku alkilomagnezowego o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu lub związku alkilolitowego zawierającego do 4 atomów węgla w grupie alkilowej i odszczepienie gru

179 764 py zabezpieczającej grupę 3-ketonową w wytworzonym związku 5a-hydroksy-6P-alkilowym w słabo kwaśnych warunkach do odpowiedniego związku 3-keto-5a-hydroksy-6P-alkilowego i usunięcie na drodze zasadowej grupy 5a-hydroksylowej przekształca się w odpowiedni związek 3-keto-en-4 o wzorze ogólnym I z grupą 6-alkilową w położeniu β lub przez odszczepienie grupy zabezpieczającej grupę 3-ketonową w bardziej drastycznych warunkach do odpowiedniego związku 3-keto-en-4 o wzorze ogólnym I z grupą 6-alkilową w położeniu a oraz

t) ewentualnie jeden z poprzednio otrzymanych 3-keto-związków przekształca się z chlorowodorkiem hydroksyloaminy w obecności trzeciorzędowej aminy w temperaturze między -20°C i +40°C w związek 3-hydroksyiminowy (W = =N-OH oznacza grupę OH w położeniu syn lub anti) lub

u) ewentualnie przekształca się w 3-tioketal, zwłaszcza w 3-(Γ, 3'-etylenoditio)-ketal i ten ostatni przez redukcję rozszczepia się do związku o wzorze ogólnym I, w którym W oznacza dwa atomy wodoru.

Przebieg syntezy związków zawieraj ących nowe mostkowanie j est pokazany na schemacie 1:

Schemat 1

Według schematu 1 opisany np. w europejskich zgłoszeniach patentowych 0110434 i 0127864 epoksyd 1, w którym R¹⁸ oznacza atom wodoru lub grupę metylową a K oznacza ketalową grupę zabezpieczającąprzekształca się przez otworzenie halogenkiem magnezowopropargilowym (otrzymywanie patrz w „Synthesis of Acetylenes, Allenes and Cumulenes”, L. Brandsma und H. D. Verkruijsse, S. 16, Elsevier Scientific Publishing Company, Amsterdam, Oxford, New Jork (1981)) w związek o wzorze 2. K jest popularną ketalową grupą zabezpieczającą np. grupą ety lenodwuoksylowąlub 2,2-dwumetylopropyleno-l,3-dwuoksylową. Wchodzą w grę także inne grupy zabezpieczające grupę keto. K może także oznaczać zabezpieczoną grupę hydroksylową i atom wodoru, przy czym wtedy grupa hydroksylowa jest zabezpieczona np. jako metoksymetylo-, metoksyetylo-, tetrahydroksypiranylo- lub sililoeter. Przez odszczepienie grupy zabezpieczającej i utlenienie wolnej grupy hydroksylowej dochodzi się do grupy keto.

Następnie związek 2 bromuje się na terminalnym końcu wiązania potrójnego (H. Hofmeister, K. Annen, H. Laurent und R. Wiechert, Angew. Chem. 96, S. 720 (1984)). Otrzymany związek 3 przekształca się w halogenek winylu 4 przez uwodornienie lub przez działanie przenośnikiem wodorkowym. Zwłaszcza przeprowadza się redukowanie diimidem.

179 764

Cyklizację rodnikową związku 4 wykonuje się analogicznie jak kilkakrotnie opisana cyklizacja odpowiednich związków chlorowcoarylowych (patrz np. E. Ottów, G. Neef und R. Wiechert; Angew. Chem. 101, S. 776 (1989)).

Spośród możliwych sposobów wytwarzania pośredniczących rodników stosuje się tu zwłaszcza dwa z nich:

Reakcje z trójalkilostannanami, zwłaszcza z wodorkiem trójbutylocyny, w odpowiednim rozpuszczalniku, jak np. w toluenie, lub reakcja z litem w ciekłym amoniaku, zmieszanym z rozpuszczalnikiem organicznym, np. z tetrahydrofuranem, w temperaturze od -78 do -33°C.

Związek 5 można przekształcić w znany sposób przez utlenienie funkcji 17-hydroksylowej w związek 6. Związki 5 i 6 są surowcami wyjściowymi do otrzymywania związków o wzorze ogólnym I.

Jeżeli każdy z podstawników R¹¹, R^{1 r} i R¹⁹ jest atomem wodoru wówczas podwójne wiązanie znajdujące się w związkach 5 lub 6 można uwodornić znaną metodą.

Jeżeli R¹⁹ ma stanowić atom wodoru, a R¹¹ i R^ir razem mają tworzyć dodatkowe wiązanie podwójne, wówczas izomeryzację pierwotnego wiązania podwójnego (R¹¹ = H, R¹¹ i R¹⁹ tworzą razem dodatkowe wiązanie) przeprowadza się przez ogrzewanie związku 5 lub 6 w etanolu z 5% katalizatorem palladowo-węglowym, który wstępnie poddano obróbce przez działanie wodorem lub przez ogrzanie z małą ilością cykloheksenu. Izomeryzację można jednak wykonać także przez reakcję z katalizatorem palladowo-węglowym np. w etanolu lub w mieszaninach tetrahydrofuranu z etanolem pod ciśnieniem jednej atmosfery w atmosferze wodoru i w temperaturze pokojowej lub przez gotowanie tej mieszaniny reakcyjnej z cykloheksenem użytym zamiast wodoru.

Następne operacje obejmują działania wymagane w pierścieniu D: Wprowadzanie wiązania podwójnego 15, 16 (R¹⁵ i R¹⁶ tworzą razem dodatkowe wiązanie) wykonuje się np. przez zmodyfikowane utlenianie metodą Saegusy (I. Minami, K. Takahashi, I. Shimizu, T. Kimura, J. Tsuji; Tetrahedron 42 (1986) S. 2971; EP-A 0299913) odpowiednich związków enolowych 17-ketonu.

Ewentualnie można zizomeryzować podwójne wiązanie za pozycją 14. W tym celu związki z en-15,16 poddaje się obróbce żelem krzemionkowym w trójetyloaminie (S. Scholz et al., Lieb. Ann. Chem. 1989, S. 151).

Dla przykładów, w których R¹⁵ i R¹⁶ razem tworzągrupę metylenowąw położeniu β, wprowadzanie tej grupy odbywa się np. przez reakcję odpowiednich związków en-15,16-on-17 z metylidem dwumetylosulfoksoniowym (patrz np. Deutsche Auslegeschrift 11 83 500, Deutsche Óffenlegungsschrift 29 22 500, EP-A 0-0 19690, US 4 291 029A, E. J. Corey, M. Chaykovsky, J. Am. Chem. Soc. 84, S. 867 (1962)).

Po wykonaniu modyfikacji pierścienia D jako dalsza operacja ma przede wszystkim znaczenie wprowadzania grup R^17a i R¹⁷P przy atomie węgla C-17. To wprowadzanie odbywa się analogicznie do metod znanych z literatury (np. J. Fried, J. A. Edwards „Organie Reactions in Steroid Chemistry”, vanNostrand Reinhold Company, 1972, Vbl. 1 und 2; „Terpenoids and Steroids”, Specialist Periodical Report, The Chemical Society, London, Vol, 1-2) w większości przypadków przez nukleofilowe przyłączanie podstawnika R^17a lub reaktywnej pochodnej R^17a do atomu C-17.

W przypadku łatwo ulegającego enolizacji 17-ketonu, jak np. związków en-14,15, nukleofile wprowadza się przez dodanie soli ceru (T. Imamoto, N. Takiyana, K. Nakamura, Y. Sugiura, Tet. Lett. 25, 4233 (1984)).

Wprowadzanie podstawnika C=C-B jako R^17az wymienionymi znaczeniami dla B odbywa się za pomocą związków metaloorganicznych, które mogą być także wytwarzane in situ i poddawane reakcji z 17-ketonem. Wytwarzanie związków metaloorganicznych odbywa się np. na drodze reakcji acetylenu z metalami alkalicznymi, zwłaszcza z potasem, sodem lub litem, w obecności alkoholu lub amoniaku. Metal alkaliczny może brać udział w reakcji także w postaci np. metylo- lub butylolitu. Związki, w których B=brom lub jod, otrzymuje się w znany sposób ze związków 17-etynylowych (patrz np. Β. H. Hofmeister, K. Annen, H. Laurent und R. Wiechert, Angew. Chem. 96, 720 (1984)).

179 764

Wprowadzanie 3-hydroksypropynu-l w pozycji 17 odbywa się przez reakcję 17-ketonu z dwuanionem alkoholu propargilowego (3-hydroksypropynu), np. z otrzymaną in situ solądwusodowąalkoholu propargilowego lub z odpowiednią]ego pochodnązabezpieczonąw funkcji hydroksylowej, jak np. ze związkiem litowym 3-[(tetrahydro-2H-piran-2-yl)-oksy]-propynu-l.

Związki hydroksypropylu i hydroksypropenylu można otrzymywać z pochodnych hydroksypropynylu. Otrzymywanie łańcucha hydroksypropylowego odbywa się np. przez uwodornianie w temperaturze pokojowej i pod normalnym ciśnieniem w rozpuszczalnikach organicznych takich jak metanol, etanol, tetrahydrofuran lub octan etylu z dodatkiem katalizatorów z metali szlachetnych takich jak platyna lub pallad.

Otrzymywanie związków z konfiguracjąZ podwójnego wiązania w łańcuchu bocznym odbywa się przez uwodornienie acetylenowego wiązania potrójnego w obecności dezaktywowanego katalizatora z metalu szlachetnego, np. 10% palladu na siarczanie baru w obecności aminy lub 5% palladu na węglanie wapnia z dodatkiem octanu ołowiu (U). Uwodornianie przerywa się po pobraniu równoważnika wodoru.

Związki z konfiguracjąE podwójnego wiązania w łańcuchu bocznym powstają w wyniku redukcji potrójnego wiązania, np. sodem w ciekłym amoniaku (K. N. Cambell, L. T. Eby. J. Am. Chem. Soc. 63 (1941), S. 216), amidem sodu w ciekłym amoniaku lub litem w niskocząsteczkowych aminach (R. A. Benkser et al., J. Am. Chem. Soc. 77 (1955), S. 3378).

Wprowadzanie hydroksyalkenów i hydroksyalkanów może odbywać się także bezpośrednio przez reakcję 17-ketonu z pochodnąmetaloorganiczną(E. J. Corey, R. H. Wollenberg, J. Org. Chem. 40, 2265 (1975); Η. P. On. W. Lewis, G. Zweifel, Synthesis 1981, S. 999; G. Gohier, A. Alexakis, J. F. Normant, Tet. Lett. 1978, S. 3013; P. E. Eaton et al., J. Org. Chem. 37, 1947). Wprowadzanie homologicznych grup hydroksyalkinowych, hydroksyalkenowych i hydroksyalkanowych jest możliwe w odpowiedni sposób.

Produkty, w których R¹⁷“ / R¹⁷^ oznacza

z x = 1 łub 2, można otrzymywać w znany sposób ze związków 17-(3-hydroksypropylowych) lub 17-(4-hydroksybutylowych) przez utlenianie w znany sposób, np. za pomocą odczynnika Jonesa, braunsztyny, dwuchromianu pirydyniowego, chlorochromianu pirydyniowego, kwasu chromowego w pirydynie lub odczynnika Fetizona.

Produkty, w których R^17a / R^I7P oznacza (CH^

(CH2)t~I

z x = 1 lub 2, można otrzymywać przez reakcję zamykania pierścienia odpowiednich związków (Z)-17a-(3-hydroksypropen-l-ylowych) lub (Z)-17a-(4-hydroksybuten-l-ylo) -17 β-hydroksylowych lub odpowiednich związków nasyconych w łańcuchu bocznym. Związki z nasyconym spiroeterem można otrzymywać przez uwodornianie nienasyconego spiroeteru na katalizatorze platynowym lub palladowym.

179 764

Steroidy podstawione 17a-l,2-alkadienylem są dostępne np. z reakcji ewentualnie zabezpieczonych jako etery tetrahydropiranylowe, etery α-alkoksyetylowe, alkilo- lub arylosulfoniany związków podstawionych przez 17a-(3-hydroksyalkin-l) z kompleksowymi wodorkami w eterach alifatycznych lub alicyklicznych (patrz np. A. Burger. J. -P. Roussel, L. Hetru, J. A. Hoffman undB. Luu, Tetrahedron 45,155 (1989); A. Claesson, L. -J. Olsson und C. Bogentoft, Acta Chem. Scand. 27, 1941 (1973); L. -J. Olsson und A. Claesson, Acta Chem. Scand. B31, 614 (1977) lub także innymi metodami znanymi z literatury (patrz np. dokumenty patentowe DE-AS 19 58 5333); DE-OS 16 68 679).

Wprowadzanie grupy trójfluorometylowej udaje się za pomocą reakcji 17-ketonu z trójfluorometylotrójmetylosilanem w obecności fluorku czterobutyloamoniowego (patrz R. Krshnamurti, D. R. Bellew und G. K. S. Prahash, Org. Chem., 56, 984 (1991)).

Budowę łańcucha bocznego 17-cyjanometylowego z 17-ketonu wykonuje się bezpośrednio przez przyłączenie acetonitrylu lub przez odszczepienie spiroepoksydu za pomocą HCN według K. Ponsolda et aL, Z. Chem. 18, (1978) 259-260.

Synteza związków podstawionych 16,17a-metyleno-173-alkanoilem odbywa się metodami znanymi z literatury. Np. wychodząz 17-ketonów można otrzymywać związki A¹⁶-17-nadfluorosulfonyloksylowe, które w obecności katalizatorów metalicznych można sprzęgać ze związkami alkoksywinylocynowymi lub cynkowymi (patrz np. M. Kosugi, T. Samiya, Y. Obara, M. Suzuki, H. Sano und T. Migita, Buli. Chem. Soc. Jpn. 60,767 (1987); P. G. Ciattini, E. Morera und G. Ortat, Tetrahedron Lett. 31, 1889 (1990)). Kwaśna hydroliza produktów sprzęgania daje związki A¹⁶-17-acetylowe. Wyżej podaną metodą cyklopropanowania ketonów A¹⁵-17 można przekształcić te enony przez reakcję z jodkiem trójmetylosulfoksoniowym na związki 16,17a-metyleno-17^acetylowe, lub przez sprzęgniętą z tym addycję związków alkilomiedziowych na pochodne 16a-alkilo-progesteronu.

Związki, w których R^17ajest grupą alkilową a R¹⁷^ grupą alkanoilową można otrzymywać np. ze związkówA¹⁶-17-alkanoilowych lub ze związków 17a-hydroksy-17|3-alkanoilowych, gdy przez redukcję ich litem w ciekłym amoniaku z domieszką tetrahydrofuranu wytworzy się aniony 17-enolanowe, które za pomocą halogenków alkilowych można zalikilować do potrzebnych związków (patrz np. M. J .Weiss, R. E. Schaub, G. R. Allen, Jr., J. F. Poletto, L. Pidacks, R.B. Conrow und L. J. Coscia, Tetrahedron 20, 357 (1964).

Otrzymywanie pochodnych, w których R¹⁷“ i R^!7P razem oznaczają odbywa się wychodząc z 17-ketonu metodami znanymi z literatury (np. z dokumentów patentowych EP-A-O 444 3951,1991; oraz EP-A-O 154429,1989). W tym celu otrzymuje się np. przez redukcyjne allilowanie wyżej wymienionych związków Δ¹⁶- 17-acetylowych odpowiednie związki 17a-(2-propenylowe) (alkilowanie bromkiem allilu). Końcowe wiązanie podwójne przekształca się następnie przez hydroborowanie,np. zapomocą9.BBN(9-borabicyklononanu), przeróbkę utleniającą i dalsze utlenianie, w odpowiedni aldehyd C3 lub też przez rozkład ozonoliytyczny w aldehyd C2. Spiroketony z pierścieniami 5- lub 6-członowymi można następnie otrzymywać za pośrednictwem reakcji aldolowej. Powstająprzy tym najpierw α,β-nienasycone ketony, kóre ewentualnie można redukować znanymi metodami do nasyconych ketonów.

Wprowadzanie układu podstawieniowego hydroksyprogesteronu (17β = acetyl, 17α = hydroksyl) lub budowanie odpowiednich homologicznych związków 17α-hydroksy-17β-alkanoilowych odbywa się metodami znanymi z literatury. Należy przy tym szczegónie podkreślić

179 764 znaczenie drogi przez związek 17p-cyjano-17a-hydroksylowy (metody cyjanohydrynowej; patrz między innymi dokumenty patentowe DE 39 31 064 Al (1989); patent NRD 147 669 (1981); DE 21 10 140 (1971); patent japoński 57062296-300 (1982); J. C. Gase und L. Nedelec, Tet. Lett. 1971, S. 2005; J. N. M. Batist,N. L. Μ. E. Barendse, A. F. Marx, Steroids 1990, S. 109).

Przy tym 17-keton przekształca się na drodze reakcji np. z acetocyjanohydryną (2-hydroksy-2-metylopropanonitrylem) w odpowiednich układach rozpuszczalników np. w etanolu lub metanolu i dwuchlorometanie przy odpowiedniej (zwłaszcza lekko zasadowej) wartości pH (nastawionej przez dodanie KCN lub NaCN względnie KOH lub NaOH). W tych warunkach można osiągnąć wykrystalizowanie związku 17P-cyjanowego. Potem zabezpiecza się funkcję 17a-hydroksylowąi wykonuje reakcję grupy cyjanowej z C]-C₄-alkilolitem, np. z metylolitem, lub z halogenkiem Cj-C₄-alkilomagnezowym, np. z halogenkiem metylomagnezowym, aby następnie po kwaśnym odszczepianiu dojść do związku 17a-hydroksy-17|3-alkanoilowego. Wychodząc ze związków 17a-hydroksy-17 β-alkanoilowych można potem otrzymać w znany sposób pochodne 17a-alkanoiloksylowe.

Ponadto szczególną uwagę należy zwrócić na przekształcanie związków 17a-etynylo-17|3-nitrooksylowych (patrz H. Hofmeister, K. Annen, H. Laurent und R. Wiechert, Chem. Ber. 111, 3086 (1978) lub sulfotlenków allenowych otrzymywanych ze związków 17a-etynylo-17β-hydroksylowych przez reakcję z chlorkiem fenylosulfenylu (patrz V. Van Rheenen und K. P. Shephard, J. Org. Chem. 44, 1582 (1979) w związki 17a-hydroksy-173-acetylowe.

Związki 17 β-acetylo-17α-fluorowe można otrzymywać z odpowiednich związków υβ-acetylo-17a-hydroksylowych przez reakcję z DAST (trójfluorkiem dwuetyloaminosiarki) w odpowiednich rozpuszczalnikach, np. w trój chlorometanie.

Następujące także uwalnianie funkcji 3-keto przez odszczepienie wodoru i wytworzenie podwójnego wiązania 4(5) wykonuje się przez działanie kwasem łub kwaśnym wymieniaczem jonowym. Kwaśną obróbkę wykonuje się w znany sposób, gdy odpowiedni 5a-hydroksy-3-ketal rozpuści się w mieszającym się z wodą rozpuszczalniku, jak wodnym roztworze metanolu, etanolu lub acetonu i tak długo podda działaniu użytego w katalitycznej ilości kwasu nieorganicznego lub sulfonowego, takiego jak kwas solny, siarkowy, fosforowy, nadchlorowy lub p-toluenosulfonowy, albo kwasu organicznego, jak kwas octowy, aż obecne grupy zabezpieczające zostaną usunięte. W reakcj i, która przebiega w temperaturze od 0 do 100°C, można stosować także kwaśny wymieniacz jonowy. Przebieg reakcji można dozorować metodami analitycznymi, np. przez wykonywanie chromatogramów cienkowarstwowych pobranych próbek.

Następne operacje dotyczą z reguły wbudowywania podstawników R^6a, R^6b, R⁷ i R¹, R².

Dla związków końcowych, w których występuje jedno wiązanie podwójne 1, 2 i jedno wiązanie podwójne 6,7 lub dla odpowiednich produktów pośrednich, w których obydwa wiązania podwójne sąpożądane obok siebie, wprowadzanie obydwóch wiązań podwójnych może odbywać się jednocześnie, wychodząc z 3-ketonu (W = tlen), zasadniczo przez 2,6-dwubromowanie i następujące potem eliminowanie (patrz np. Deutsche Auslegeschrift 11 19 266). Często jednak ze względu na inne funkcje występujące w cząsteczce konieczne jest wprowadzanie obydwóch wiązań podwójnych oddzielnie. Przy tym z reguły najpierw wprowadza się wiązanie podwójne 6,7. To wprowadzanie udaje się przez bromowanie dienoloeterowe i następnie odszczepienie bromowodoru (patrz np. B. J. Fried, J. A. Edwards, Organie Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, S. 265-374).

Bromowanie dienoloeterowe można wykonywać analogicznie jak w przepisie podanym w Steroids 1,23 3. Odszczepianie bromowodoru udaj e się przez ogrzewanie związku 6-bromowego z zasadowymi środkami, jak np. z LiBr lub LiCO₃ w aprotonowych rozpuszczalnikach, jak w dwumetyloformamidzie w temperaturze 50 -120°C lub także przez ogrzewanie związków 6-bromowych w kolidynie lub luty dynie.

Zależnie od żądanego związku końcowego wiązanie podwójne 1, 2 można wprowadzać bezpośrednio po wprowadzeniu wiązania podwójnego 6, 7 lub także w jakimś późniejszym stadium pośrednim. To odwodomienie udaje się, zwłaszcza na drodze chemicznej lub także mikro

179 764 biologicznej metodami znanymi z literatury (np. dokumenty patentowe DE 34 02 329 Al i EP-A-0 150 157).

Odwodomienie chemiczne przeprowadza się np. za pomocą dwutlenku selenu, 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyjanobenzochinonu, chloranilu, trójoctanu talu lub czterooctanu ołowiu w odpowiednich rozpuszczalnikach, np. takich jak dioksan, IHrz.-butanol, tetrahydrofuran, toluen, benzen lub mieszaniny tych rozpuszczalników.

Wprowadzanie wiązania podwójnego 1,2 można jednak także wykonywać przez utlenianie zmodyfikowaną metodą Saegusy (J. Mirami. K. Takahashi, J. Shimizu, T. Kimura, J. Tsuji, Tetrahedron 42 (1986), S. 2971; dokument patentowy EP-A-0 299 913) odpowiednich związków enolowych 3-ketonu.

Związki, które niosą funkcję 1,2a-metylenową otrzymuje się z 1,2-nienasyconych związków przez reakcję z metylidem dwumetylosulfoksoniowym analogicznie do otrzymywania związku 15,163-metylenowego (patrz wyżej). Możliwe jest przy tym wprowadzanie funkcji 1,2-metylenowej także w obecności jednostki dien-4,6-onu-3 (patrz np. Deutsche Auslegeschrift 11 83 500).

Dla związków z funkcją 6,7-metylenową wprowadzanie odbywa się również z dienonu przez reakcję z metylidem dwumetylosulfoksoniowym, przy czym występuje tu jednak mieszanina izomerów a i β (ich stosunek j est zależny od zastosowanych substratów i wynosi około 1:1), które można rozdzielić za pomocą chromatografii kolumnowej.

Związki z R⁷ równym alkilowi lub SR²⁰, przy czym R²⁰ ma podane znaczenia, wytwarza się ze związków dien-4,6-onu-3 przez 1,6-addycję znanymi metodami (J. Fried, J. A. Edwards: „Organie Reactions in Steroid Chemistry”, von Nostrand Reinhold Company 1972, S. 75-82; oraz A. Hosomi, H. Sekurai, J. Am. Chem. Soc. 99 (1977), S. 1673).

Wprowadzanie funkcji 7-alkilowej odbywa się przy tym z reguły za pośrednictwem związków dwualkilomiedziolitu. Grupę SR²⁰ wprowadza się przez 1,6-addycję kwasu tiooctowego. Powstająprzy tym zwykle mieszaniny stereoizomerów, przy czym wywieranie wpływu na tę reakcję w przypadku addycji kwasu tiooctowego przez dodanie kwasu Lewisa, jaknp. trójfluoroeteratu boru w tetrahydrofuranie jako rozpuszczalniku, powoduje duże zwiększenie ilości izomeru 7α.

Związki, w których R^6a stanowi atom wodoru, a R^6b i R⁷ razem tworzą dodatkowe wiązanie otrzymuje się wychodząc również ze związków dien-4,6-onu-3. W tym celu najpierw epoksyduje się podwójne wiązanie 6,7 przy użyciu nadkwasów organicznych, jak np. kwasu meta-chloronadbenzoesowego w chlorku metylenu, ewentualnie w obecnoścu roztworu wodorowęglanu sodu (patrz W. Adam et al., J. Org. Chem. 38 (1973), S. 2269).

Otwieranie tego epoksydu i usuwanie pierwotnie wytworzonej grupy 7a-hydroksylowej odbywa się np. przez reakcję z gazowym chlorowodorem (patrz między innymi dokumenty patentowe DE-A-11 58 966 i DE-A-40 06 165). Obydwie reakcje można jednak przeprowadzić także kolejno, gdy najpierw otworzy się nukleofilowo epoksyd za pomocą halogenku metalu alkalicznego (np. LiCl) w rozpuszczalnikach, jak kwas octowy, a następnie wyeliminuje wytworzoną grupę 7 α-hydroksylowąpo przekształceniu w grupę ucieczkową (np. mezylan lub tozylan).

Grupę 6-metylenową można wprowadzić np. wychodząc z pochodnej 3-aminodieny-3,5 przez reakcję z formaliną w roztworze alkoholowym z wytworzeniem grupy 6a-hydroksymetylowej i następnie kwaśne odszczepienie wody, np. za pomocą kwasu solnego w mieszaninie dioksanu z wodą. Odszczepianie wody może jednak odbywać się także w sposób polegający na tym, że najpierw wprowadza się grupę ucieczkową, a następnie usuwają. Jako grupy ucieczkowe nadająsię np. mezylan, tozylan lub benzoesan (patrz dokumenty patentowe DE-A-34 02 329 Al, EP-A-0150157;US-patent4584288(86);K.Nickischetal., J.Med. Chem. 34,2464(1991)).

Dalsza możliwość wprowadzania związków 6-metylenu polega na bezpośredniej reakcji 4(5)-nienasyconych 3-ketonów z acetalami formaldehydu w obecności octanu sodu z np. tlenochlorkiem fosforu lub pięciochlorkiem fosforu w odpowiednich rozpuszczalnikach, jak w chloroformie (patrz np. K. Annen, H. Hofmeister, H. Leurent und R. Wiechert, Synthesis 1982, strona 34).

Związki 6-metylenu modą być używane do otrzymywania związków o wzorze ogólnym I, w których R^6a oznacza metyl, a R^6b i R⁷ tworzą wspólnie dodatkowe wiązanie. Można do tego

179 764 celu wykorzystać metodę opisaną przez T. Bumaetal. w Tetrahedron 21 (1965), S. 1619, według której izomeryzację wiązania podwójnego osiąga się przez ogrzewanie związków 6-metylenu w etanolu z dodatkiem 5% katalizatora palladowo-węglowego, który wstępnie poddano działaniu wodoru lub ogrzano z małąilościącykloheksenu. Izomeryzacja może nastąpić także w obecności katalizatora nie poddanego wstępnej obróbce, gdy do mieszaniny reakcyjnej doda się małą ilość cykloheksenu. Powstawaniu małych ilości uwodornionych produktów można przeszkodzić przez dodanie nadmiaru octanu sodu. Pochodne 6-metylodien-4,6-onu-3 można jednak otrzymywać także bezpośrednio (patrz K. Annen, H. Hofmeister, H. Leurentund R. Wiechert, Lieb. Ann. 1983, S. 712).

Związki, w których R^6a przedstawia funkcj ę α-metylową, można otrzymywać ze związków 6-metylenu przez uwodornienie w odpowiednich warunkach. Najlepsze wyniki (selektywne uwodornienie funkcji egzo-metylenowej) osiąga się przez uwodornienie transferowe (E. A. Brande, R. P. LinsteadundP. W. D. Mitchel, J. Chem. Soc. 3578 (1954). Gdy pochodne 6-metylenu ogrzewa się w odpowiednim rozpuszczalniku, jak np. w etanolu, w obecności donora wodoru, jak np. cykloheksenu, wówczas otrzymuje się z bardzo dobrymi wydajnościami pochodne 6α. Małe ilości związków 6P-metylowych można izomeryzować w kwaśnym środowisku (patrz np. D. Bum, D. N. Kirkund V. Petrow, Tetrahedron, (1965), S. 1619).

Możliwe jest także otrzymywanie związków 6p-alkilowych jako związków docelowych. W tym celu 4(5)-nienasycone 3-ketony przekształca się przez reakcję np. z glikolem etylenowym, ortomrówczanem trójmetylu w dwuchlorometanie w obecności katalitycznych ilości kwasu (np. kwasu p-toluenosulfonowego) w odpowiednie 3-ketale. Podczas tej ketalizacji podwójne wiązanie izomeryzuje się do pozycji 5(6). Selektywne epoksydowanie tego podwójnego wiązania 5(6) udaje się za pomocąnadkwasów organicznych w odpowiednich rozpuszczalnikach, jak np. w dwuchlorometanie. Alternatywnie epoksydowanie można przeprowadzić także za pomocą nadtlenku wodoru w obecności np. sześciochloroacetonu lub 3-nitrofluoroacetofenonu. Otrzymane 5,6a-epoksydy można potem otwierać osiowo przy użyciu np. halogenków alkilomagnezowych lub związków alkilolitowych. W ten sposób dochodzi się do związków 5a-hydroksy-6[3-alkilowych. Odszczepianie grupy zabezpieczającej grupę 3-ketonową można zrealizować z równoczesnym otrzymaniem funkcji 5a-hydroksylowej przez wykonanie reakcji w słabo kwaśnym środowisku (kwas octowy lub 4n kwas solny w temperaturze 0°C). Usuwanie funkcji 5a-hydroksylowej za pomocą np. rozcieńczonego roztworu wodnego ługu sodowego prowadzi do związków 3-ketoen-4 z grapą 6-alkilową w położeniu β. Stosowane alternatywnie rozszczepianie ketalu w silnie kwaśnym środowisku (roztwór wodny kwasu solnego lub inny mocny kwas) prowadzi do odpowiednich związków 6a-alkilowych.

Otrzymane związki o wzorze ogólnym I z W oznaczającym atom tlenu można w razie potrzeby przez reakcję z chlorowodorkiem hydroksyloaminy w obecności Illrz.aminy w temperaturze między -20 a +40°C przekształcić w oksymy (wzór ogólny I z X oznaczającym =N-OH, przy czym grapa hydroksylowa może znajdować się w położeniu syn lub anti).

Usunięcie grapy 3-ketonowej z produktu końcowego o wzorze ogólnym I z W oznaczającym dwa atomy wodoru można przeprowadzić np. według przepisu podanego w dokumencie patentowym DE-A 28 05 490 przez redukcyjne rozszczepienie tioketalu.

Przedmiotem wynalazku są także związki pośrednie o wzorze ogólnym III'

179 764 w którym:

K oznacza grupę 2,2-dwumetylopropyleno-l,3-dwuoksylową

R¹¹' i R¹⁹ razem oznaczają dodatkowe wiązanie, a R¹¹ oznacza atom wodoru w położeniu ot lub R¹⁹ oznacza atom wodoru, a R¹¹ i R¹ 'razem oznaczają dodatkowe wiązanie lub każdy z podstawników R, R¹¹' i R¹⁹ oznacza atom wodoru,

R¹⁴, R¹⁵ i R¹⁶ oznaczają podstawniki podane dla nich w objaśnieniu wzoru I,

R¹⁸ oznacza atom wodoru lub grupę metylową oraz

Q oznacza grupę hydroksylową w położeniu β, a S oznacza atom wodoru w położeniu a lub Q i S razem oznaczaj ą atom tlenu grupy ketonowej albo ponadto Q i S oznaczaj ąkombinacj e podstawników dla R¹⁷·⁵ / R^17a podane przy omawianiu wzoru I włącznie ze spirozwiązkami, przy czym obecne w nich grupy hydroksylowe i/lub keto ewentualnie są zabezpieczone.

Te związki przebyły już reakcje cyklizacji i mogą wykazywać w pozycji 17 jeszcze pierwotną grupę hydroksylową już grupę keto lub ostateczny układ podstawników R^17a/R¹⁷P.

Podane niżej przykłady objaśniają bliżej wynalazek.

Przykłady

Ogólne uwagi

I) Wszystkie doświadczenia przeprowadza się w atmosferze ochronnej (argonu).

II) Jeżeli nie podano inaczej, doświadczenia przebiegają następująco:

Roztwór poreakcyjny wlewa się do nasyconego roztworu wodnego chlorku sodu (A), nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodu (B) lub nasyconego roztworu wodnego chlorku amonu (C). Następnie poddaje się kilkakrotnie ekstrakcji octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem wodnym chlorku amonu (D) lub nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu (E) jak również nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu (F) i suszy nad siarczanem sodu. Następnie filtruje się i zagęszcza pod zmniejszonym ciśnieniem.

ΠΙ) Jeżeli nie podano inaczej, otrzymane surowe produkty oczyszcza się na drodze chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny heksan/octan etylu.

IV) Ogólne przepisy

1) Rozszczepianie C-3-ketali ewentualnie z usunięciem grupy 5a-hydroksylowej jak również odszczepianie ewentualnie obecnej grupy zabezpieczającej tetrahydropiranylowej w łańcuchu bocznym 17α:

mmoli surowca wyjściowego i 5 ml 4 normalnego kwasu solnego rozpuszcza się w 60 ml acetonu. Miesza się przez jednągodzinę w temperaturze pokojowej oraz przez 30 minut w temperaturze 40°C. Następująca po tym obróbka wodna (A, E, F) i oczyszczanie daje w wyniku odpowiedni 3-keton.

2) Addycja łańcucha bocznego etynylowego, propynylowego lub 1-butynylowego do C-17:

100 ml bezwodnego tetrahydrofuranu nasyca się w temperaturze 0°C przez 30 minut gazowym etynem lub propynem; dla addycji łańcucha bocznego 1-butynylowego wprowadza się 5 g butynu-1 do 100 ml tetrahydrofuranu. Następnie dodaj e się 31 ml 1,6-molowego roztworu n-butylolitu w heksanie i miesza przez 30 minut w temperaturze 0°C. Po tym dodaje się roztwór odpowiedniego surowca wyjściowego (5 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie. Miesza się przez jednągodzinę w temperaturze 0°C i po tym poddaje obróbce wodnej (C, F).

3) Utlenianie trójtlenkiem chromu w pirydynie:

Do 10 ml pirydyny w 80 ml dwuchlorometanu dodaje się w temperaturze 0°C 30 mmoli trójtlenku chromu. Miesza się przez 30 minut w temperaturze 0°C i po tym dodaje w temperaturze 0°C 5 mmoli surowca wyjściowego w 15 ml dwuchlorometanu. Następnie miesza się przez jednągodzinę w temperaturze 0°C. Po tym oddekantowuje się roztwór poreakcyjny i pozostałość przemywa trzykrotnie dwuchlorometanem. Połączone fazy organiczne przemywa się dwukrotnie nasyconym roztworem wodnym roztworu chlorku sodu i suszy nad siarczanem sodu. Po tym filtruje się i zagęszcza pod zmniejszonym ciśnieniem.

179 764

4) Wprowadzanie wiązania podwójnego 15(16) do nasyconego 17-ketonu przez wytworzenie estru sililenolowego i utlenianie metodą Saegusy

a) Otrzymywanie eteru sililenolowego:

Z 15 mmoli dwuizopropyloaminy w 100 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i 9 ml 1,5-molowego roztworu n-butylolitu w heksanie wytwarza się w temperaturze -30°C dwuizopropyloamid litu. Po tym dodaje się 5 mmoli każdorazowo stosowanego 17-ketonu w 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i miesza przez jedną godzinę w temperaturze -30°C. Następnie dodaje się 17 mmoli trójmetylochlorosilanu. Po tym pozostawia się mieszaninę reakcyjną do ogrzania się do temperatury pokojowej i miesza przez jednągodzinę. Przez poddanie obróbce wodnej (B, D, F) otrzymuje się odpowiedni eter sililenolowy.

b) Wprowadzanie wiązania podwójnego 15(16):

mmoli opisanego pod a) eteru sililenolowego rozpuszcza się w 60 ml acetonitrylu. Dodaje się 5,5 mmoli octanu palladu(II) i miesza przez 8 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie filtruje się roztwór poreakcyjny przez Celite zagęszcza pod zmniejszonym ciśnieniem.

Podane w przykładach skróty K_F są wartościami K_F na receptorze progesteronu (K_F[PR]) lub androgenu (K_F[AR]).

Przykład 1

9,1 Ια-Dihydro-17p-hydroksy-17α-metylo-6Ή-benzo[ 10,9,11 ]estren-4-on-3 o wzorze

OH

a) 3,3-[2,2-Dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]-19-etynylo-5a-androsteno-9(l 1)- diol -5,17β

Do zawiesiny 48,6 g wiórków magnezowych w 700 ml bezwodnego eteru etylowego dodaje się 3 g chlorku rtęci (Π). Miesza się przez 30 minut i po tym chłodzi do temperatury 0°C. Następnie dodaje się najpierw 7,5 ml 3-bromopropynu. Po zapoczątkowaniu reakcji (wzroście temperatury) chłodzi się do temperatury -5°C. Następnie wkrapla się dalsze 67,5 ml 3-bromopropynu z takąprędkością, aby temperatura wewnętrzna nie przekroczyła 0°C. Po całkowitym dodaniu miesza się jeszcze przez 30 minut w temperaturze 0°Ć, a po tym wkrapla powoli roztwór 50 g 3,3-[2,2-dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)-5,10a-epoksy-5a-estren-9(ll)-olu-17P w 300 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Miesza się przez jedną godzinę w temperaturze 0°C i po tym oddekantowuje od nadmiaru magnezu. Następnie dodaje się ostrożnie 500 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku amonu i miesza przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej (silne wydzielanie gazu). Po tym poddaje się obróbce wodnej (F). Po przekrystalizowaniu surowego produktu z eteru izopropylowego otrzymuje się 45,2 g substancji la).

^-NMRiCDCy:δ= 5,42ppmm(1H,H-l 1); 4,40 s (1H, OH); 3,75 dd(J = 14,7,5 Hz, IH, H-17); 3,40 - 3,60 m (4H, ketal); 1,93 t (J = 1,5 Hz, 1H, etyn); 0,99 s (3H, Me-ketal); 0,92 s (3H, Me-ketal); 0,76 s (3H, C-18)

b) 19-(Bromoetynylo)-3,3-[2,2-dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]-5a-androsteno- 9 (1 l)-diol-5,17 g substancji opisanej pod la) rozpuszcza się w 750 ml acetonu. Dodaje się 1,89 g azotanu srebra i 23,3 g N-bromoimidu kwasu bursztynowego. Następnie miesza się przez 20 minut w temperaturze pokojowej. Po obróbce wodnej (B, F) otrzymuje się 52,5 g substancji Ib), którąbez oczyszczania stosuje się w następnym stadium.

179 764

c) 19-(2-Bromoetenylo)-3,3-[2,2-dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]-5a-androsteno- 9 (ll)-diol-5,17p

52,5 g substancji opisanej pod Ib) rozpuszcza się w 1000 ml mieszaniny tetrahydrofuranu i wody (1:1). Dodaje się 79 g hydrazydu kwasu p-toluenosulfonowego i 52 g octanu sodu. Następnie ogrzewa się przez 4 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po wykonaniu obróbki wodnej (B, F) i oczyszczeniu otrzymuje się 36,9 g substancji 1 c) w postaci białej piany.

’Η-NMR (CDC1₃): δ = 6,18 ppm m (1H, winyl); 5,85 m (1H, winyl); 5,43 m (1H, H-ll); 4,40 s (1H, OH); 3,73 dd (J = 14, 7,5 Hz, 1H, H-17); 3 m48 - 3,58 m (4H, ketal); 1,00 s (3H, Meketal); 0,98 s (3H, Me-ketal); 0,70 s (3H, C-l 8).

d) 9,Ho'-Dihydro-3,3-[2,2-dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]-6'H-benzo[10,9,ll] -5αestranodiol-5,17P

Otrzymywanie przy użyciu wodorku trój buty locyny g substancji opisanej pod lc) rozpuszcza się w 500 ml bezwodnego toluenu. Dodaje się 12 ml wodorku trój buty locyny i 25 mg azobisizobutyronitrylu i ogrzewa przez jedną godzinę w temperaturze wrzeniapod chłodnicązwrotnąstosując równocześnie naświetlanie lampąultrafioletową. Po całkowitym przekształceniu zagęszcza się roztwór poreakcyjny pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość przekrystalizowuje z eteru izopropylowego. Otrzymuje się 9,1 g substancji ld) w postaci białych kryształów. Przez wykonanie chromatografii kolumnowej roztworu macierzystego na żelu krzemionkowym za pomocąmieszaniny heksan/octan etylu otrzymuje się dalsze 3,84 g substancji ld) w postaci białej piany.

'H-NMR (CDC1₃) : δ = 5,50 ppm dbr (J = 10 Hz, 1H, pałąk); 5,47 m (1H, strzemię); 4,37 s (1H, OH); 3,50 - 3,62 m (5H, ketal i H-17); 2,47 m (1H, H-l 1); 0,99 s (3H, Me-ketal); 0,98 s (3H, Me-ketal); 0,80 s (3H, C-l8)

Otrzymywanie w warunkach Bircha

Do 400 ml skroplonego amoniaku dodaje się powoli 3,5 g litu w temperaturze -78°C. Po całkowitym rozpuszczeniu wkrapla się do otrzymanego roztworu roztwór 5 g substancji opisanej pod lc) w 600 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Po dodaniu całej ilości miesza się przez 15 minut w temperaturze -40°C. Następnie rozcieńcza się mieszaninę reakcyjną wodą. Pozostawia się na noc do odciągnięcia amoniaku i poddaje obróbce wodnej (F). Po oczyszczeniu otrzymuje się obok 1,9 g substancji Id) także 1,6 g 3,3-[2,2-dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)l-19-etenylo-5a-andreno-9( 11 )-diolu-5,17 β.

e) 9,1 la-Dihydro-3,3-[2,2-dwumetylo-1 ^-propandiylbisfoksyjj-S-hydroksy-óH-benzo [ 10,9,11 ]-5a-estranon-17

1. Otrzymywanie z substancji Id)

Według ogólnego przepisu 3) otrzymuje się z 12,9 g substancji opisanej pod ld), 18,5 g trójtlenku chromu i 62 ml pirydyny w 450 ml dwuchlorometanu 11,34 g substancji 1 e) w postaci białej piany.

2. Alternatywny sposób otrzymywania substancji le) lei) 3,3-[2,2-Dwumetylo-1,3-propandiylbis(oksy)]-19-etynylo-5-hydroksy-5a-androsten-9(l)-on-17

Według ogólnego przepisu 3) poddaje się reakcji 5 g substancji opisanej pod la). Otrzymuje się 4,82 g substancji lei) w postaci białej piany.

‘H-NMR (CDC1₃) : δ = 5,43 ppm dbr (J = 5,5 Hz, 1H, H-l 1); 4,40 s (1H, OH); 3,40 - 3,6- m (4H, ketal); 1,921 (J = 1,5 Hz, etyn); 1,02 s (3H, C-18); 0,95 s (3H, Me-ketal); 0,91 s (3H, Me-ketal).

Ie2) 19-(2-Bromoetynylo)-3,3-[2,2-dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]-5-hydroksy- 5 a-androsten-9( 11 )-on-17

Analogicznie jak w punkcie Ib) 4,82 g substancji opisanej pod lei) poddaje się reakcji z 5,5 g N-bromoimidu kwasu bursztynowego i 200 mg azotanu srebra w 100 ml acetonu. Otrzymuje się 5,7 g substancji le2), którąjako surowy produkt stosuje się w następnym stadium.

Ie3) 19-(2-Bromoetenylo)-3,3-[2,2-dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]-5-hydroksy- 5 a-androsten-9(l l)-on-17

179 764

Analogiczniejak w przykładzie lc)5,7 g substancji opisanej pod le2) poddaje się reakcji z 9 g hydrazydu kwasu p-tołuenosulfonowego i 6 g octanu sodu w 100 ml mieszaniny tetrahydrofuranu i wody (1 : 1). Po oczyszczeniu otrzymuje się 3 g substancji 1 e3) w postaci białej piany.

'H-NMR (CDC1₃) : δ = 6,19 m (1H, winyl); 5,83 m (1H, winyl); 5,33 (J = 5,5 Hz, 1H, Η-11); 4,40 s (1H, OH); 3,45 - 3,60 m (4H, ketal); 1,00 s (3H, C-18); 0,95 s (3H, Me-ketal); 0,82 s (3H, Me-ketal).

le) 9,llo'-Dihydro-3,3-[2,2-dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]-5-hydroksy-6^/H-benzo [10,9,ll]-5a-estranon-17

Analogicznie jak w punkcie Id) 3 g substancji opisanej pod 1 e3) poddaje się reakcji z 3 ml wodorku trójbutylocyny w 100 ml bezwodnego toluenu. Po oczyszczeniu otrzymuje się,2,39 g substancji le) w postaci białej piany.

‘H-NMR(CDC1₃) :δ= 5,57 ppm dbr (J = 10 Hz, 1H, strzemię); 5,49 m(lH, strzemię); 4,40 s (1H, OH); 3,50 - 3,60 m (4H, ketal); 2,53 m (1H, H-l 1); 1,00 s (3H, Me-ketal); 0,98 (3H, Me-ketal); 0,92 s(3H, C-18).

f) 9,1 loc-Dihydro-3,3-[2,2-dwumetylo-1,3-propandiylbis(oksy)]-l7a-metylo-6'H-benzo [10,9,11 ]-5a-estranodiol-5,17

Do 13 ml 1,6 molowego roztworu metylolitu w eterze etylowym dodaje się w temperaturze 0°C w atmosferze argonu roztwór 882 mg związku otrzymanego według punktu 1 e) w 20 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Miesza się przez 2 godziny w temperaturze 0°C i następnie poddaje obróbce wodnej (C, F). Otrzymuje się 845 mg substancji lf) w postaci białej piany, którą bez oczyszczania stosuje się w następnym stadium.

Ig) 9,1 la-Dihydro-173-hydroksy-17a-metylo-6^benzo[ 10,9,1 l]estren-4-on-3

Według ogólnego przepisu 1) poddaje się reakcji 839 mg substancji opisanej pod 1 f) z 4 normalnym kwasem solnym w acetonie. Po oczyszczeniu otrzymuje się 594 mg substancji Ig) w postaci białej piany. Związek ten wykazuje wartość K_F[PR]=6.

'H-NMR (CDCI3): δ= 5,81 ppm sbr (1H, H-4); 5,61 dbr (J - 10 Hz, 1H, strzemię); 5,50 m (1H, strzemię); 2,69 m (1H, H-ll); 1,23 s (3H, metyl); 0,95 s (3H, C-19).

Przykład 2

9,1 Ια-Dihydro-17a-etynylo-17 β-hydroksy-6Ή-benzo[ 10,9,11 ] estren-4-on-3 o wzorze

a) 9,1 loc-Dihydro-3,3-[2,2-dwumetylo-1,3-propandiylbis(oksy)] 17a-etynylo-6'H-benzo [10,9,11 ]-5a-estranodiol-5,17 β

Według ogólnego przepisu 2) 1,24 g substancji opisanej pod 1 e) poddaje się reakcji z 18,9 ml 1,6 molowego roztworu n-butylolitu w heksanie oraz gazowym etynem w bezwodnym tetrahydrofuranie. Po oczyszczeniu otrzymuje się 1,20 g substancji 2a) w postaci białej piany, ‘H-NMR(CDCI3) :δ= 5,55 ppm dbr (J= 10 Hz, 1H, strzemię); 5,48 m(lH, strzemię); 4,40 s (1H, OH); 3,50 - 3,62 (4H, ketal); s, 59 s (1H, etyn); 2,52 (1H, H-l 1); 0,98 s (3H, Me-ketal); 0,97 s (3H, Me-ketal); 0,90 s (3H, C-18).

b) 9,llα-Dihydro-17α-etynylo-17β-hydroksy-6Ή-benzo[10,9,ll]estren-4-on-3

Według ogólnego przepisu 1) poddaje się reakcji 1,2 g substancji 2a) z 3 ml 4 normalnego kwasu solnego w acetonie. Po przekrystalizowaniu surowego produktu z octanu etylu otrzymuje się 776 mg substancji 2b) w postaci białych kryształów. Związek ten wykazuje wartość K_F[PR]=2.

179 764

Ή-NMR (CDC1₃) : δ= 5,81 ppm sbr (1H, H-4); 5,62 dbr (J = 10 Hz, 1H, strzemię); 5,56 m (1H, strzemię); 2,67 m (1H, H-ll); 2,59 s (1H, etyn); 0,91 s (3H, C-18).

Przykład 3

9,1 la-Dihydro-17 β-hydroksy-17a-( 1 -propynyloj-óU-benzof 10,9,11] estren-4-on-3 o wzorze

a) 9,1 la-Dihydro-3,3-[2,2-dwumetylo-1,3-propandiylbis(oksy)] 17a-(l -propynylo)-6Ήbenzo[ 10,9,11 ]-5a-estranodiol-5,17β

Według ogólnego przepisu 2) poddaje się reakcji 1 g substancji opisanej pod le z 15,1 ml 1,6 molowego roztworu n-butylolitu w heksanie i gazowym propynem - w bezwodnym tetrahydrofuranie. Otrzymuje się 1,05 g substancji 3a) w postaci białej piany, którąbez oczyszczania stosuje się w następnym stadium.

b) 9,1 la-Dihydro-17β-hydroksy-17a-( 1 -propynylo)-6'H-benzo[ 10,9,11 ]estren-4-on-3

Według ogólnego przepisu 1) poddaje się reakcji 1 g substancji opisanej pod 3a) z 2,5 ml 4 normalnego roztworu wodnego kwasu solnego w acetonie. Po przekrystalizowaniu surowego produktu z eteru izopropylowego otrzymuje się 600 mg substancji 3b) w postaci białych kryształów. Związek ten wykazuje wartość K_F[PR]=0,7 i K_f[AR]=1 20. F = 161,6°C; [a]²⁰ _D = -53,4° (CHC1₃; c = 0,520) ^-NMR (CDC1₃) : δ= 5,81 ppm sbr (1H, H-4); 5,60 dbr (J = 10 Hz, 1H, strzemię); 5,50 m (1H, strzemię); 2,68 m (1H, H-ll); 1,87 s (3H, propyn); 0,90 s (3H, C-18).

Przykład 4 (Z)-9,1 la-Dihydro-17 β-hydroksy-17a-(3-hydroksy-1 -propenylo)-6Ή-benzo [10,9,ll]estren-4-on-3 o wzorze

OH

a) 9,lla-Dihydro-3,3-[2,2-dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]-17a-[3-[(tetrahydro-2Hpiran-2-yl)oksy]-1 -propyny lo]-6'H-benzo[ 10,9,11 ] -5a-estranodiol-5,17 β

Z 17 ml 3-[(tetrahydro-2H-piran-2-yl)oksy]propynu-l w 600 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i 75,4 ml 1,6 molowego roztworu n-butylolitu w heksanie wytwarza w temperaturze 0°C w atmosferze argonu związek litoorganiczny. Następnie dodaje się roztwór 5 g opisanej pod le) substancji w 120 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Miesza się przez jedną godzinę w temperaturze 0°C i poddaje obróbce wodnej (C, F). Po oczyszczeniu otrzymuje się 5,75 g substancji 4a) w postaci białej piany.

’Η-NMR(CDC1₃) : 6= 5,56ppm dbr (J = 10Hz, 1H, pałąk); 5,48 (1H, pałąk); 4,84 m (1H, THP); 4,40 s (1H, OH); 4,32 m (2H, CH₂OTHP); 3,87 m (1H, THP); 3,50 - 3,70 m (5H, ketal i THP); 2,50 m (1H, H-ll); 0,95 m (6H, Me-ketal); 0,89 s (3H, C-18).

179 764

b) (Z)-9,lla-Dihydro-3,3-[2,2-dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]-17a-[3-[(tetrahydro -2H-piran-2-yl)oksy] -1 -propenylo]-6Ή-benzo-[ 10,9,11 ] -5α -estranodiol-5,17 β

Do roztworu 5,4 g substancji opisanej pod 4a) w 45 ml tetrahydrofuranu dodaje się 549 mg palladu na siarczanie baru (10%). Aparaturę trzyma się w atmosferze wodoru mieszając przez 20 minut. Następnie mieszaninę poreakcyjną filtruje się przez Celite i zagęszcza pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu otrzymuje się 4,56 g substancji 4b) w postaci białej piany.

'H-NMR (CDC1₃): 5= 5,73 ppm dbr (J = 10 Hz, 1H, strzemię); 5,55 m (2H); 5,47 m (1H, strzemię); 4,71 m (1H, THP); 4,38 m (2H, CH₂OTPH); 3,85 m (1H, TPH); 3,50 - 3,65 (5H, ketal i THP); 2,45 m (1H, H-ll); 0,99 s (3H, Me-ketal); 0,98 s (3H, Me-ketal); 0,94 s (3H, C-l 8).

c) (Z)-9,1 Ια-Dihydro-17β-hydroksy-17a-(3-hydroksy-1 -propenylo)-6Tl-benzo [ 10,9,11 ] estren-4-on-3

Według ogólnego przepisu 1) poddaje się reakcji 1 g substancji opisanej pod 4b) z 4 normalnym kwasem solnym w acetonie. Po przekrystałizowaniu surowego produktu otrzymuje się 440 mg substancji 4c) w postaci białych kryształów. Związek ten wykazuje wartość K_F[PR]=1,6 i K_fr[AR]=34. F = 219 - 221°C; [a]²⁰ _D = 21,3° (CHC1₃, c = 0,535)

Ή-NMR (CDCI3): δ = 5,81 ppm sbr (1H, H-4); 5,70 m (1H); 5,62 dbr (J = 10 Hz, 1H, strzemię); 5,59 m (2H); 4,26 m (2H, CH₂OH); 2,63 m (1H, H-ll); 1,00 s (3H, C-18)

Przykład 5

9,1 Ια-Dihydro-17β-hydroksy-17a-(3-hydroksypropylo)-6'H-benzo[ 10,9,11 ]estren-4-on-3 o wzorze

OH

a) 9,1 la-Dihydro-3,3-[2,2-dwumetylo-l ,3-propandiylbis(oksy)]-17a-[3-[(tetrahydro-2Hpiran-2-ylo)-oksy]propylo]-6Ή-benzo[10,9,ll]-5α-estranodiol-5,17β

Do roztworu 3,56 g substancji opisanej pod 4b) w 175 ml octanu etylu dodaje się 360 mg palladu na węglu aktywnym (10%). Aparaturę trzyma się w atmosferze wodoru i miesza przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie filtruje się mieszaninę poreakcyjnąprzez Celite i zagęszcza pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt stosuje się bez oczyszczania w następnym stadium.

b) 9,1 lα-Dihydro-17β-hydroksy-17α-(3-hydroksypropylo)-6Ή-benzo[10,9,l l]estren-4-on-3

Według ogólnego przepisu 1) poddaje się reakcji 3,23 g substancji 5a) z 4 normalnym kwasem solnym w acetonie. Po oczyszczeniu otrzymuje się 1,5 g substancji 5b) w postaci białej piany. Związek ten wykazuje wartość K_F[PR]=14. [a]²⁰ _D = -23,7° (CHC1₃; c = 0,510) ‘H-NMR (CDC1₃): δ = 5,81 ppm sbr (1H, H-4); 5,63 dbr (J = 10 Hz, 1H, strzemię); 5,50 m (1H, strzemię); 3,60 - 3,75 (2H, CH₂OH); 2,68 m (1H, H-ll); 0,96 s (3H, C-18)

Przykład 6

5*,4*,9,llα-Tetrahydrospiro[6Ή-benzo[10,9,ll]-estreno-(4)-17β,2*(5*)-furano]-dion-3,5^>i' o wzorze

179 764

Według ogólnego przepisu 3) poddaje się reakcji 700 mg substancji opisanej pod 5b) z 1,1 g trójtlenku chromu i 3,62 ml pirydyny w dwuchlorometanie. Po oczyszczeniu otrzymuje się 485 mg substancji 6) w postaci białej piany. Związek ten wykazuje wartość K_F[PR]=0,4 i K_F[AR]=7,4. [a]²⁰ _D= -31,4° (CHC1₃; c = 0,515)

Ή-NMR(CDC1₃):8= 5,82ppm sbr (1H, H-4); 5,58 m(2H, strzemię); 2,71 m (1H, H-l 1); 1,02 s (3H, C-19).

Przykład 7

5',4*,9,1 la-TetrahydrospirofóTl-benzof 10,9,1 l]-estreno-(4)-173,2'(5^z')-furan]-on-3 o wzorze

600 mg substancji opisanej pod 5b) rozpuszcza się w 40 ml dwuchlorometanu. Dodaje się 3,3 ml trój ety loaminy. Chłodzi się do temperatury 0°C i dodaje 770 mg chlorku kwasu p-toluenosulfonowego. Następnie miesza się przez jednągodzinę w temperaturze 0°C i przez 6 godzin w temperaturze pokojowej, a po tym poddaje obróbce cieplnej (B, F). Po oczyszczeniu otrzymuje się 380 mg substancji 7) w postaci białej piany. Związek ten wykazuje wartość K_F[PR]=0,7 i K_f[AR>22 'H-NMR (CDC1₃): δ= 5,82 ppm sbr (1H, H-4); 5,62 dbr (J = 10 Hz, strzemię); 5,55 m (1H, strzemię); 3,70 - 3,81 m (2H, spiroeter); 2,63 m (1H, H-ll); 0,93 s (3H, C-18)

Fp - 127,3 C, [a]²⁰ _D - -52,3° (CHC1₃; c = 0,485)

Przykład 8

9,1 la-Dihydro-17P-hydroksy-17a-(l ,3-pentadiinylo)-6U-benzo[ 10,9,1 l]-estren-4-on-3 o wzorze

179 764

700 mg substancji opisanej pod 2b) rozpuszcza się w 60 ml trójetyloaminy. Roztwór nasyca się w temperaturze pokojowej gazowym propynem, dodaje 250 mg tetrakis (trójfenylofosfmo)palladu i 120 mg jodku miedzi (I), ogrzewa do temperatury 60°C i utrzymuje dopływ strumienia propynu, miesza przez jedną godzinę w tej temperaturze. Następnie filtruje się mieszaninę poreakcyjną przez Celite i zagęszcza pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu otrzymuje się 311 mg substancji 8) w postaci białej piany. Związek ten wykazuje wartość K_F[PR]=1,2 i K_f[AR]=25 'H-NMR (CDC1₃): δ= 5,80 ppm sbr (1H, H-4); 5,58 m (2H, strzemię); 2,70 m (1H, H-l 1); 1,95 s (3H, butynyl); 0,82 s (3H metyl).

Przykład 9

9,1 la-Dihydro-17a-etynylo-17 3-hydroksy-6Tl-benzo[ 10,9,11 ]estradien-4,5-on-3 o wzorze

a) 9,1 la-Dihydro-3,3-[2,2-dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]-17-[(trójmetylosilil) oksy]-6N-benzo[ 10,9,11 ]-5a-estren-16-ol-5

Według ogólnego przepisu 4a) poddaje się reakcji 2,7 g substancji opisanej pod 1 e) z 3,2 ml dwuizopropyloaminy, 14,4 ml 1,6 molowego roztworu n-butylolitu w heksanie i 4 ml trójmetylochlorosilanu w bezwodnym tetrahydrofuranie. Po przekrystalizowaniu surowego produktu z acetonitrylu otrzymuje się 2,5 g substancji 9a).

b) 9,llα-Dihydro-3,3-[2,2-dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]-5-hydroksy-6Ή-benzo [ 10,9,11 ]-5a-estren-15-on-17

Według ogólnego przepisu 4b) poddaje się reakcji 2,5 g substancji opisanej pod 9a) z 1,3 g octanu palladu (Π) w acetonitrylu. Po oczyszczeniu otrzymuje się 1,8 g substancji 9b)

Ή-NMR (CDC1₃): δ= 7,52 ppm dbr (J = 6 Hz, 1H, H-15); 5,98 dd (J = 6,3 Hz, 1H, H-l6); 5,60 dbr (J = 10 Hz, 1H, pałąk); 5,50 m (1H, strzemię); 4,47 s (3H, OH); 3,50 - 3,60 m (4H, ketal); 2,60 m (1H, H-ll); 1,18 s (3H, C-18); 1,00 s (3H, Me-ketal); 0,98 s (3H Me-ketal).

c) 9,1 loc-Dihydro-3,3-[2,2-dwumetylo-1,3-propandiylbis(oksy)]-17a-etynylo-6'H-benzo [10,9,11 ]-5a-estreno-15 -diol-5,17 β

Według ogólnego przepisu 4b) poddaje się reakcji 1,8 g substancji 9b) z 15 ml 1,6 molowego roztworu n-butylolitu w heksanie oraz gazowym etynem w bezwodnym tetrahydrofuranie. Otrzymuje się 1,59 g substancji 9c), którą stosuje się bez oczyszczania w następnym stadium.

d) 9,1 Ια-Dihydro-17a-etynylo-17β-hydroksy-6Ή-benzo[ 10,9,11 ]estradien-4,15-on-3

Według ogólnego przepisu 1) poddaje się reakcji 1,59 g substancji 9c) z 4 normalnym kwasem solnym w acetonie. Po oczyszczeniu otrzymuje się 970 mg substancji 9d). Związek ten wykazuje wartość K_f[PR]=0,4 i K_F[AR]=34.

‘H-NMR (CDC1₃): δ= 6,00 dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 5,72 sbr (1H, H-4); 5,21 dd (J = 6,3 Hz, 1H, H-16); 5,60 m (2H, strzemię); 2,77 m (1H, H-ll); 2,60 s (1H, etyn); 1,00 s (3H, C-18).

Fp = 198 C, [a]²⁰ _D = -202,9° (CHC1₃; c = 0,515)

Przykład 10

9,1 Ια-Dihydro-17 β-hydroksy-17α-( 1 -propynylo)-6N-benzo[ 10,9,11 ]estradien-4,15 -on-3 o wzorze

179 764

a) 9,lla-Dihydro-3,3-[2,2-dwumetylo-l,3-propandiyłbis(oksy)]-17a-(l-propynylo) -6Ή- benzo[ 10,9,11 ]-5oc-estreno-15-diol-5,17β

Według ogólnego przepisu 2) poddaje się reakcji 1 g substancji 9b) z 15 ml 1,6 molowego roztworu n-butylolitu w heksanie oraz gazowym propynem w bezwodnym tetrahydrofuranie. Otrzymuje się 1 g substancji lOa), którą stosuje się bez oczyszczania w następnym stadium.

b) 9,1 lα-Dihydro-17β-hydroksy-17α-(l-propynylo)-6Ή-benzo[10,9,l l]estradien-4,15onu-3

Według ogólnego przepisu 1) poddaje się reakcji 1 g substancji lOa) z 4 normalnym kwasem solnym w acetonie. Po oczyszczeniu otrzymuje się 610 mg substancji 1 Ob). Związek ten wykazuje wartość K_f[PR]=0,6 i K_F[AR]=228. [a]²⁰ _D = -204,2° (CHC1₃; c - 0,520) ‘H-NMR (CDC1₃): δ= 5,94 dbr (J = 6 Hz, 1H, H-l 5); 5,72 sbr (1H, H-4); 5,20 dd (J = 6,3 Hz, 1H, H-16); 5,6 m (2H, strzemię); 2,73 m (1H, H-U); 1,90 s (3H, propyn); 0,99 s (3H, C-18).

Przykład 11

9,1 loc-Dihydro-17β-hydroksy-17a-metylo-6'H-benzo[l 0,9,11 ]estradien-4,14-on-3 o wzorze

a) 9,1 la-Dihydro-3,3-[2,2-dwumetylo-1,3-propandiylbis(oksy)]-5-hydroksy-6Ή-benzo [ 10,9,11 ]-5a-estren-14-on-17

2,3 g związku opisanego w przykładzie 9b) rozpuszcza się w 300 ml mieszaniny octanu etylu i heksanu (9 : 1). Dodaje się 180 g żelu krzemionkowego i 35 ml trójetyloaminy i po tym miesza przez 2 dni w temperaturze pokojowej. Następnie filtruje się przez Celite i zagęszcza. Otrzymuje się 1,02 g związku 1 la) jak również 1,15 g surowca wyjściowego.

*H-NMR(CDC1₃): δ= 5,65 ppm dbr (J = 10 Hz, 1H, strzemię); 5,55 m (1H, strzemię); 5,52 m (1H, H-15); 4,40 s (1H, OH); 3,50 - 3,62 m (4H, ketal); 3,00 ddd (J = 20, 3, 1 Hz, 1H, H-16); 2,80 dt (J = 20, 1,5 Hz, 1H, H-16⁷); 2,51 m (1H, H-l 1); 1,12 s (3H, C-18); 1,00 s (3H, Me-ketal); 0,98 s (3H Me-ketal).

b) 9,lloc-Dihydro-3,3-[2,2-dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]-17α-metylo-6Ή-benzo [ 10,9,11 ]-5a-estreno-14-diol-5,17β

2,5 g bezwodnego trójchlorku ceru dodaje się do 20 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Zawiesinę miesza się przez jedną godzinę, po tym chłodzi do temperatury 0°C i dodaje 3,34 ml 3 molowego roztworu chlorku metylomagnezowego w bezwodnym tetrahydrofuranie. Miesza się przez dalsze 1,5 godziny w temperaturze 0°C i po tym dodaj e roztwór 413 mg substancji opisanej w przykładzie 11 a) w 5 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Następnie miesza się przez dalsze 30

179 764 minut w temperaturze 0°C i po tym poddaje obróbce wodnej (C, F). Po oczyszczeniu otrzymuje się 170 mg związku 1 Ib).

Ή-NMR (CDC1₃): 5= 5,60 ppm dbr (J = 10 Hz, 1H, strzemię); 5,52 m (1H, strzemię); 5,18 m (1H, H-15); 4,40 s (1H, OH); 3,50 - 3,62 (4H, ketal); 2,52 m (1H, H-l 1); 2,42 dtr (J - 10,1 Hz, 1 Η, Η-16); 2,30 dtr (J = 20,1 Hz, 1H, H-16); 1,22 s (3H, 17-metyl); 1,10 s (3H, C-18); 0,98 s (6H Me-ketal),

c) 9,1 Ια-Dihydro-17 β-hydroksy-17a-metylo-6'H-benzo[ 10,9,11 ]estradien-4,14-on-3

Według ogólnego przepisu 1 poddaje się reakcji 170 mg związku opisanego w przykładzie 1 lb) z 4 normalnym kwasem solnym w acetonie. Po oczyszczeniu otrzymuje się 100 mg związku 11 c). Związek ten wykazuje wartość K_F[PR]=4,5. [a]²⁰ _D = -38,0° (CHC1₃; c = 0,505) ’Η-NMR (CDC1₃): δ= 5,83 sbr (1H, H-4); 5,68 dbr (J = 10 Hz, 1H, strzemię); 5,62 m (1H, strzemię); 5,18 m (1H, H-15); 1,23 s (3H, 17-metyl); 1,13 s (3H, C-18).

Przykład 12

9,1 Ια-Dihydro-17β-hydroksy-17α-( 1 -propynylo)-6Tl-benzo[ 10,9,11 ]estradien-4,14-on-4 o wzorze

a) 9,lla-Dihydro-3,3-[2,2-dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]-17a-(l-propynylo)-6'Hbenzo[ 10,9,11 ]-5a-estreno- 14-diol-5,17 β

Według ogólnego przepisu 2) poddaje się reakcji nasycony roztwór gazowego propynu w 30 ml bezwodnego tetrahydrofuranu z 6,25 ml 1,6 molowego roztworu n-butylolitu w heksanie. Ten roztwór dodaje się do zawiesiny 2,5 g bezwodnego trójchlorku ceru w 20 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, przygotowanej w sposób opisany w przykładzie 1 lb). Następnie analogicznie j ak w przykładzie 11 b) poddaje się reakcji z roztworem 413 mg związku opisanego w przykładzie lla) - w bezwodnym tetrahydrofuranie. Otrzymuje się 420 mg surowego produktu, który bez oczyszczania stosuje się w następnym stadium.

b) 9,llα-Dihydro-17β-hydroksy-17α-(l-propynylo)-6Ή-benzo[10,9,ll]estradien- 4,14- on-3

Według ogólnego przepisu 1) poddaje się reakcji 420 mg związku 12a) z 4 normalnym kwasem solnym w acetonie. Po oczyszczeniu otrzymuje się 200 mg związku 12b) w postaci piany o białej barwie. Związek ten wykazuje wartość K_F[PR]=3,0.

'H-NMR (CDC1₃): δ= 5,82 ppm sbr (1H, H-4); 5,69 dbr (J = 10 Hz, 1H, strzemię); 5,62 m (1H, strzemię); 5,15 m (1H, H-15); 1,88 s (3H, propyn); 1,15 s (3H, C-18).

Przykład 13

17a-(Acetyloksy)-9,l la-dihydro-6H-benzo[ 10,9,1 l]-19-norpregneno-4-dion-3,20 o wzorze

179 764

a) 9,1 la-Dihydro-5,17cc-dwuhydroksy-3,3[2,2-dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)] -6Ή-όεηζο[ 10,9,11 ]-5a-estranokarbonitryl-17β g związku opisanego w przykładzie le) rozpuszcza się w 50 ml 2-hydroksy-2-metylopropanonitrylu razem z 0,74 ml 20% roztworu wodnego wodorotlenku sodu w temperaturze 80°C. Produkt wytrącający się po ochłodzeniu odfiltrowuje się i przekrystalizowuje z eteru izopropylowego. Otrzymuje się 8,6 g związku 13a) w postaci kryształów w białej barwie.

Ή-NMR (CDC1₃): δ = 5,58 ppm dbr (J = 10 Hz, 1H, strzemię); 5,50 m (1H, strzemię); 4,60 (1H, OH); 3,50 - 3,62 (4H, ketal); 2,59 m (1H, H-ll); 1,00 s (3H, Me-ketal); 0,97 s (3H, Me-ketal); 0,96s(3H, C-18).

b) 9,1 la-Dihydro-17-hydroksy-6'H-benzo[10,9,l l]-19-norpregneno-4-dion-3,20

Do roztworu 4 g związku opisanego w przykładzie 13a) w 100 ml eteru etylowego dodaje się 350 mg kwasu p-toluenosulfonowego i 8,8 ml etoksyetenu. Miesza się przez 30 minut w temperaturze pokojowej i po tym poddaje obróbce wodnej (B, F). Otrzymany surowy produkt rozpuszcza się ponownie w 100 ml eteru etylowego. Chłodzi się do temperatury 0°C i dodaje 16 ml 1,6 molowego roztworu metylolitu w eterze etylowym. Miesza się 3 godziny w temperaturze 0°C i po tym poddaje obróbce wodnej (C, F). Otrzymany surowy produkt poddaje się reakcji według przepisu ogólnego 1). Po przekrystalizowaniu z mieszaniny eteru izopropylowego z metanolem otrzymuje się 2,9 g związku 13b) w postaci kryształów o barwie białej.

Ή-NMR (CDC1₃): 8= 5,81 ppm sbr (1H, H-4); 5,55 m (2H, strzemię); 2,27 s (3H, acetyl); 0,71 s(3H, C-18).

c) 17-(Acetyloksy)-9,1 lα-dihydro-6Ή-benzo[ 10,9,11 ]-19-norpregneno-4-dion-3,20

Do zawiesiny 2,9 g związku opisanego w przykładzie 13b) w 40 ml lodowatego kwasu octowego dodaje się w temperaturze 0°C 15 ml bezwodnika kwasu trójfluorooctowego. Miesza się przez 4 godziny w temperaturze pokojowej i poddaje obróbce wodnej (B, F). Po oczyszczeniu otrzymuje się 2,3 g związku 13c). Związek ten wykazuje wartość K_F[PR]=0,3 i K_F[AR]=17.

Fp = 223 C, [a]²⁰ _D = -29,3° (CHC1₃; c = 0,515)

Ή-NMR(CDC1₃): δ = 5,82ppm sbr (1H, H-4); 5,56 m(2H, strzemię); 2,72 m(1H, H-ll); 2,15 s (3H, acetyl); 2,10 s (3H, acetoksy); 0,70 s (3H, C-18).

Przykład 14

17-(Acetyloksy)-9,l la-dihydro-óH-benzofl0,9,1 l]-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20 o wzorze

ą) 17-(Acetyloksy)-9,1 lα-dihydro-3-etoksy-6Ή-benzo[l 0,9,11 ]- 19-norpregnadien- 3,5-on-20 Mieszaninę 800 mg substancji opisanej w przykładzie 13c), 2 ml ortomrówczanu trójetylu, 2 ml etanolu i 40 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 20 ml tetrahydrofuranu miesza się przez jedną godzinę w temperaturze 40°C. Następnie poddaje się obróbce wodnej (B, F). Otrzymany surowy produkt (850 mg) stosuje się bez oczyszczania w następnym stadium.

b) 17-(Acetyloksy)-6β-bromo-9,1 la-dihydro-6Tl-benzo[ 10,9,11 ]-19-norpregneno-4- dion-3,20

Do roztworu 850 mg związku opisanego w przykładzie 14a) w 10 ml dioksanu dodaje się 4 ml 10% roztworu wodnego octanu sodu, a następnie 285 mg l,3-dwubromo-5,5-dwumetylohydantoiny.

179 764

Miesza się przez 5 minut w temperaturze 0°C i po tym poddaje obróbce wodnej (B, F). Po oczyszczeniu otrzymuje się 600 mg związku 16b).

'H-NMR (CDC1₃): δ= 6,02 ppm sbr (1H, H-4); 5,60 m (1H, strzemię); 5,52 dbr (J = 10 Hz, 1H, strzemię); 5,50 dbr(J - 4 Hz, 1H, H-6a); 2,28 (1H, H-l 1); 2,15 s (3H, acetyl); 2,10 s (3H, acetoksy); 0,79 s (3H, C-18).

c) 17-( Acetyloksy)-9,1 la-dihydro-óK-benzot 10,9,11 ]-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20

Mieszaninę 600 mg związku opisanego w przykładzie 14b), 550 mg bromku litu i 375 mg węglanu litu w 10 ml Ν,Ν-dwumetyloformamidu miesza się przez jedną godzinę w temperaturze 100°C. Następnie poddaje się obróbce wodnej (A, F). Po oczyszczeniu otrzymuje się 435 mg związku 14c). Związek ten wykazuje wartość K_F[PR]=0,3 i K_F[AR]=110. [a]²⁰ _D = -35,5° (CHC1₃; c = 0,520) 'H-NMR (CDC1₃): δ= 6,13 ppm m (2H, H-6, H-7); 5,73 sbr (1H, H-4); 5,60 m (2H, strzemię); 2,79 m (1H, H-ll); 2,15 s (3H, acetyl); 2,10 s (3H, acetoksy); 0,73 s (3H, C-18).

Przykład 15

17-(Acetoksy)-6-chloro-9,1 lα-dihydro-6Ή-benzo[ 10,9,11 ]-19-norpregnadieno-4,6dion-3,20 o wzorze

Cl

a) 17-( Acetyloksy)-9,11 α-dihydro-6o(,7α-epoksy-6Ή-benzo[ 10,9,11 ]-19-norpregneno-4-dion-3,20

Do roztworu 2 g związku opisanego w przykładzie 14c) w 50 ml dwuchlorometanu dodaje się 1,8 g kwasu m-chloronadbenzoesowego (70%). Miesza się przez 8 godzin w temperaturze pokoj owej. Następnie wlewa się mieszaninę poreakcyjną do nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodu, poddaje ekstrakcji dwuchlorometanem i przemywa fazę organiczną nasyconym roztworem tiosiarczanu sodu oraz nasyconym roztworem chlorku sodu. Po oczyszczeniu otrzymuje się 832 mg związku 15a).

'H-NMR(CDC1₃):δ= 6,20 s (1H, H-4); 5,55 m(2H, strzemię); 3,52 d(J = 4 Hz, 1H, H-6); 3,45 dbr (J = 4 Hz, 1H, H-7); 2,70 m(1H, H-l 1); 2,15 s (3H, acetyl); 2,10 s (3H, acetoksy); 0,73 s (3H, C-18).

b) l-(Acetyloksy)-6^-chloro-9,l la-dihydro-7a-hydroksy-6^benzo[10,9,l l]-19-norpregneno-4-dion-3,20

Do roztworu 832 mg związku opisanego w przykładzie 15a) w 20 ml kwasu octowego lodowatego dodaje się 4,8 g chlorku litu. Miesza się przez 1,5 godziny i po tym poddaje obróbce wodnej (B, F). Otrzymany surowy produkt (900 mg) stosuje się bez oczyszczenia w następnym stadium.

c) 17-(Acetyloksy)-6P-chloro-9,l lα-dihydro-7α-[(metylosulfonyl)oksy]-6Ή-benzo [10, 9,11 ]-19-norpregneno-4-dion-3,20

Do roztworu 900 mg związku opisanego w przykładzie 15b) w 10 ml pirydyny dodaje się w temperaturze 0°C 1,2 ml chlorku kwasu metanosulfonowego. Miesza się przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, następnie wlewa mieszaninę poreakcyjną do nasyconego roztworu wodnego chlorku sodu. Otrzymany surowy produkt stosuj e się bez oczyszczania w następnym stadium.

179 764

d) 17-(Acetyloksy)-6-chloro-9,1 la-dihydro-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-19-norpregnadieno-4,6dion-3,20

Do roztworu 930 mg związku opisanego w przykładzie 15c) w 25 ml N,N-dwumetyloformamidu dodaje się 3,5 g bezwodnego octanu sodu. Ogrzewa się do temperatury 100°C i miesza przez 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie wlewa mieszaninę poreakcyjną do wody z lodem. Miesza się jeszcze przez jedną godzinę i po tym odfiltrowuje osad. Po oczyszczeniu surowego produktu otrzymuje się 450 mg związku 15d). Związek ten wykazuje wartość KpfPRJ^O^ i K_f[AR]=40. Fp = 225 C, [a]²⁰ _D = -39,2° (CHC1₃; c = 0,505)

Ή-NMR(CDC1₃):δ= 6,40 ppm sbr (1H, H-4); 6,35 (J = 2 Hz, 1H, H-7); 5,60 m (2H, strzemię); 2,80 (1H, H-ll); 2,13 s (3H, acetyl); 2,09 s (3H, acetoksy); 0,72 s (3H, C-18).

Przykład 16

17-(Acetyloksy)-9,1 la-dihydro-ó-metyleno-óU-benzof 10,9,11 ]-19-norpregneno-4dion-3,20 o wzorze

g związku opisanego w przykładzie 13c) rozpuszcza się w 75 ml tetrahydrofuranu. Dodaje się 7,5 ml etanolu, 7,5 ml ortomrówczanu trójetylu i 170 mg kwasu p-toluenosulfonowego. Następnie miesza się przez jedną godzinę w temperaturze 40°C. Po tym dodaje się 2,3 ml N-metyloaniliny i 2,6 ml 37% roztworu wodnego formaldehydu. Miesza się przez dalsze 30 minut w temperaturze 40°C. Następnie pozostawia się do ostygnięcia do temperatury pokojowej i dodaje 7,5 ml stężonego kwasu solnego. Miesza się przez dalsze 3 godziny w temperaturze pokojowej i poddaje obróbce wodnej (A, E, F). Po oczyszczeniu otrzymuje się 2 g związku 16). Związek ten wykazuje wartość K_F[PR]=0,7 i K_F[AR]=14.

Ή-NMR (CDC1₃): δ= 6,02 ppm sbr (1H, H-4); 5,55 m (2H, strzemię); 5,15 m (1H, egzometylen); 5,02 m (1H, egzo-metylen); 2,76 m(1H, H-ll); 2,13 s (3H, acetyl); 2,10 s (3H, acetoksy); 0,72 s(3H, C-18).

Przykład 17

17-(Acetyloksy)-9,1 lα-dihydro-6α-metylo-6Ή-benzo[ 10,9,11 ]-19-norpregneno-4-dion-3,20 o wzorze

g związku opisanego w przykładzie 16) rozpuszcza się w 30 ml etanolu. Dodaje się 3 ml cykloheksenu i 250 mg palladu na węglu aktywnym (10%). Po tym ogrzewa się przez jedną godzinę

179 764 w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie filtruje się roztwór poreakcyjny przez Celite. Zagęszcza się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość wprowadza do 30 ml acetonu, dodaje 1,4 ml 4 normalnego kwasu solnego i miesza przez 2,5 godziny w temperaturze 40°C. Po wykonaniu obróbki wodnej (B, F), i oczyszczeniu, otrzymuje się 1,1 g związku 17). Związek ten wykazuje wartość K_F[PR]=0,3 i K_F[AR]=2,0. Fp = 248 C, [a]²⁰ _D = -39,4° (CHC1₃; c = 0,510) 'H-NMR (CDC1₃): δ= 5,90ppm sbr (1H, H-4); 5,57 m (2H, strzemię); 2,73 m (1H, H-l 1); 2,13 s (3H, acetyl); 2,09 s (3H, acetoksy); 1,12 d (J = 6 Hz, 3H, 6a-metyl); 0,72 s (3H, C-18).

Przykład 18

17-( Acetyloksy)-9,1 lα-dihydro-6-metylo-6Ή-benzo[ 10,9,11 ]-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20 o wzorze

Do 0,25 ml cykloheksenu w 15 ml etanolu dodaje się 125 mg palladu na węglu aktywnym (10%). Ogrzewa się przez jednągodzinę w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotnąi po tym dodaje roztwór 500 mg związku opisanego w przykładzie 16) w 5 ml etanolu. Następnie ogrzewa się przez dalsze dwie godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po tym filtruje się przez Celite i zagęszcza pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu otrzymuje się 400 mg substancji 18). Związek ten wykazuje wartość K_F[PR]=0,4 i K_F[AR]=22. Fp=203°C, [a]²⁰ _D = +28,1° (CHC1₃; c = 0,515) 'H-NMR(CDC1₃): δ-6,00 ppm sbr(1H, H-7); 5,92 sbr(1H, H-4); 5,60 m (2H, strzemię); 2,77 m (1H, H-l 1); 2,14 s (3H, acetyl); 2,10 s (3H, acetoksy); 1,88 sbr (3H, 6-metyl); 0,73 s (3H, C-18).

Przykład 19

17β-Hydroksy-17a-metylo-4',5',9,1 lα-tetrahydro-6Ή-benzo[ 10,9,11 ]estren-4-on-3 o wzorze

a) 3,3-[2,2-Dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]-5-hydroksy-4',5',9,l la-tetrahydro-6H-benzo[ 10,9,11 ]-5a-estranon-17

Uwodorniania przy użyciu palladu na węglu aktywnym

Do roztworu 1,6 g związku opisanego w przykładzie 1 e) w 65 ml etanolu dodaje się 165 mg palladu na węglu aktywnym (10%). W aparaturze nastawia się ciśnienie wodoru na 15 barów i pozostawia do przereagowania przez dwie godziny. Następnie filtruje się przez Celite i zagęszcza pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 1,5 g związku 19a), który bez oczyszczania stosuje się dalej.

179 764

Uwodornienie przy użyciu tlenku platyny

Do roztworu 1 g związku opisanego w przykładzie le) w mieszaninie 24 ml octanu etylu i 6 ml tetrahydrofuranu dodaje się 100 mg tlenku platyny(IV). Aparaturę poddaje się działaniu wodoru i miesza przez j ednągodzinę w temperaturze pokojowej. Następnie roztwór poreakcyjny filtruj e się przez Celite i zagęszcza. Po oczyszczeniu otrzymuje się 600 mg związku 19a), i 150 mg 3,3-(2,2-dwumetylo-1,3-propandiylbis(oksy)]-4',5',9,1 la-tetrahydro-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-5a-e8ίΓ3ηοόίο1η-5,17β.

Ή-NMR (CDC1₃): δ=4,30 ppm s (1H, OH); 3,50 - 3,60 m (4H, ketal); 2,40 dd (J = 17,9 Hz, 1H, H-16); 1,00 s (3H, C-18); 0,96 s (3H, Me-ketal); 0,94 s (3H, Me-ketal).

b) 3,3-[2,2-Dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]-17a-metylo-4',5',9,l lα-tetrahydro-6Ή benzo[ 10,9,11 ]-5a-estranodiol-5,17β

Analogicznie jak w przykładzie 1 f) 1,65 g związku otrzymanego według przykładu 19a) w 30 ml bezwodnego tetrahydrofuranu poddaje się reakcji z 18,8 ml 1,6 molowego roztworu metylolitu w eterze etylowym. Otrzymuje się 1,5 g związku 19b), który stosuje się bez oczyszczania w następnym stadium.

c) 17 β-Hydroksy-17a-metylo-4',5',9,1 lα-tetrahydro-6Ή-benzo[ 10,9,11 ] estren-4-on-3

Według ogólnego przepisu 1 poddaje się reakcji 1,5 g związku opisanego w przykładzie 19b) z 4 normalnym kwasem solnym - w acetonie. Po oczyszczeniu otrzymuje się 0,97 g związku 19c) w postaci piany o białej barwie. Związek ten wykazuje wartość K_F[PR]=6,7. (a]²⁰ _D = +107,8° (CHC1₃; c = 0,520) ^łH-NMR (CDC1₃): δ = 5,75 ppm sbr (1H, H-4); 1,22 s (3H, metyl); 1,03 s (3H, C-19).

Przykład 20 β-Hydroksy-17a-( l-propynylo)-4',5',9,1 la-tetrahydro-6'H-benzo[ 10,9,11 ]estren-4-on-3 o wzorze

a) 3,3-[2,2-Dwumetylo-1,3-propandiylbis(oksy)]-17a-(l -propynylo)-4',5',9,1 la-tetrahydro6Ή-δεηζο( 10,9,11 ]-5a-estranodiol-5,17β

Według ogólnego przepisu 2) poddaje się reakcji 1 g związku opisanego w przykładzie 19a) z 15 ml 1,6 molowego roztworu n-butylolitu w heksanie oraz gazowym propynem w bezwodnym tetrahydrofuranie. Otrzymany surowy produkt stosuje się bez oczyszczania w następnym stadium.

b) 17β-Hydroksy-17α-(l-propynylo)-4',5^,,9,l lα-tetrahydro-6Ή-benzo[10,9,l l]estren-4-onu-3

Według ogólnego przepisu 1) poddaje się reakcji 1,19 g związku 20a) z 4 normalnym kwasem solnym w acetonie. Po oczyszczeniu otrzymuje się 720 mg związku 20b). Związek ten wykazuje wartość K_f[PR]=4,4. Fp=186,7 C, [a]²⁰ _D = +70,1° (CHC1₃; c = 0,510) ’Η-NMR (CDC1₃): δ = 5,73 ppm s (1H, H-4); 1,84 s (3H, propyn); 1,01 s (3H, C-18).

Przykład 21 β-Hydroksy-17α-( 1 -propynylo)-4',5',9,1 la-tetrahydro-óTł-benzof 10,9,11 ]estradien4,15-on-3 o wzorze

179 764

a) 3,3-[2,2-Dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]-4',5',9,lla-tetrahydro-17-[(trójmetylosilil)-oksy]-6'H-benzo[ 10,9,11 Jestren-16-ol-5

Według ogólnego przepisu 4a) poddaje się reakcji 1 g związku opisanego w przykładzie 19a) z 1,2 ml dwuizopropyloaminy, 5,6 ml 1,6 molowego roztworu n-butylolitu w heksanie i 1,5 ml trójmetylochlorosilanu w bezwodnym tetrahydrofuranie. Po przekrystalizowaniu surowego produktu z acetonitrylu otrzymuje się 940 mg związku 2la).

b) 3,3-[2,2-Dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]-5-hydroksy-4^/,5^/,9,lla-tetrahydro-6^/H-benzo[ 10,9,11 ]-5a-estren-15-on-17

Według ogólnego przepisu 4b) poddaje się reakcji 940 mg związku 2la) z 475 mg octanu palladu (Π) w acetonitrylu. Po oczyszczeniu otrzymuje się 650 mg związku 2Ib).

'H-NMR (CDC1₃): δ= 7,52 ppm dbr (J = 6 Hz, 1H, H-15); 5,96 dd (J = 6,3 Hz, 1H, H-16); 4,45 s (1H, OH); 3,50 - 3,60 m (4H, ketal); 1,21 s (3H, C-18); 1,00 s (3H, Me-ketal); 0,97 s (3H, Me-ketal).

c) 3,3-[2,2-Dwumetylo-1,3-propandiylbis(oksy)]-17α-( 1 -propynylo)-4',5',9,1 la-tetrahydro6'H-benzo[ 10,9,11 ]-5a-estreno-15-diol-5,17β

Według ogólnego przepisu 2) otrzymuje się 650 mg związku 2Ib), 10 ml 1,6 molowego roztworu n-butylolitu w heksanie oraz gazowego propynu w bezwodnym tetrahydrofuranie 712 mg związku 21c). Surowy produkt stosuje się bez oczyszczania w następnym stadium.

d) 17P-Hydroksy-17a-(l-propynylo)-4',5',9,l la-tetrahydro-óH-benzof 10,9,1 l]estradien4,15-on-3

Według ogólnego przepisu 1) poddaje się reakcji 712 mg związku 21c) z 4 normalnym kwasem solnym - w acetonie. Po oczyszczeniu otrzymuje się 440 mg związku 21 d).Związek ten wykazuje wartość K_F[PR]=2,6 i K_F=[AR]=KK. [a]²⁰ _D - -79,6° (CHC1₃; c = 0,510)

Ή-NMR(CDC1₃): δ= 5,98 ppm dbr (J = 6 Hz, 1H, H-15); 5,76 sbr (1H, H-4); 5,70 dd (J = 6,3 Hz, 1H, H-16); 1,90 s (3H, C-18).

Przykład 22

5',6'-Dihydro-17β-hydroksy-17α-( 1 -propynylo)-9H-benzo[ 10,9,11 ]estren-4-on-3 o wzorze

a) 5,6-Dihydro-3,3-[2,2-dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]-5-hydroksy-9H-benzo [10, 9,11]- 5a-estranon-17 g związku opisanego w przykładzie le) rozpuszcza się w 1201 mieszaniny tetrahydrofuranu i etanolu (1:1). Dodaje się 25 ml cykloheksanu i 1 g palladu na węglu aktywnym (10%)i

179 764 przez 24 godziny utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie filtruje się przez Celite i zagęszcza pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu otrzymuje się 1,9 g związku 22a).

’Η-NMR (CDC1₃): δ= 5,29 ppmm (1H, strzemię/11-egzo); 4,40 s (1H, OH), 3,50 - 3,60 m (4H, ketal); 2,43 dd (J - 17,9 Hz, 1H, H-16); 1,00 s (3H, Me-ketal); 0,98 s (3H, Me-ketal); 0,80 s (3H, C-18).

b) 5',6'-Dihydro-3,3-[2,2-dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]-9H-benzo[10,9,ll]-5a-estranodiol-5,17P

Według ogólnego przepisu 2) otrzymuje się z 1 g związku opisanego w przykładzie 22a) i 15 ml 1,6 molowego roztworu n-butylolitu w heksanie oraz gazowego propynu w bezwodnym tetrahydrofuranie 1,1 g substancji 22b) jako surowego produktu, który stosuje się bez oczyszczania w następnym stadium.

c) 5',6'-Dihydro-173-hydroksy-17α-( 1 -propynylo)-9H-benzo[ 10,9,11 ]estren-4-on-3

Według ogólnego przepisu 1) poddaje się reakcji 1,1 g substancji opisanej w przykładzie 22b) z 4 normalnym kwasem solnym w acetonie. Po oczyszczeniu otrzymuje się 640 mg związku 22c). Związek ten wykazuje wartość K_F[PR]=1,9 i K_F[AR]=190. Fp=197,3°C, [a]²⁰ _D = +40,7° (CHC1₃; c = 0,520)

Ή-NMR (CDC1₃): δ= 5,27 ppm sbr (1H, H-4); 5,48 m (1H, strzemię/11-egzo); 1,86 s (3H, propyn), 0,80 s (3H, C-18).

Przykład 23

5',6'-Dihydro-17^-hydroksy- 17a-(l -propynylo)-9H-benzo[ 10,9,11 ]estradien-4,15-on-3 o wzorze

a) 5',6'-Dihydro-3,3-[2,2-dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]-17-[(trójmetylosilil)oksy] -9H-benzo[10,9,ll]-5a-estren-l 6-ol-5

Według ogólnego przepisu 4a) poddaje się reakcji 1 g związku opisanego w przykładzie 22a) z 1,2 ml dwuizopropyloaminy, 5,6 ml 1,6 molowego roztworu n-butylolitu w heksanie i 1,5 ml trójmetylochlorosilanu w bezwodnym tetrahydrofuranie. Po przekrystalizowaniu surowego produktu z acetonitrylu otrzymuje się 920 mg związku 23a).

b) 5',6'-Dihydro-3,3-[2,2-dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]-5-hydroksy-9H-benzo [ 10,9,11 ]-5a-estren-15-on-17

Według ogólnego przepisu 4b) poddaje się reakcji 920 mg związku opisanego w przykładzie 23a) z 470 mg octanu palladu (Π) w acetonitrylu. Po oczyszczeniu otrzymuje się 630 mg związku 23b).

Ή-NMR (CDC1₃): δ= 7,55 ppm dbr (J = 6 Hz, 1H, H-l5); 6,02 dd (J = 6, 3Hz, 1H, H-16); 5,48 m (1H, strzemię/11 -egzo); 4,42 s (1H, OH); 3,50 - 3,60 m (4H, ketal); 1,04 s (3H, C-18); 1,00 s (3H, Me-ketal); 0,97 s (3H, Me-ketal).

c) 5',6'-Dihydro-3,3-[2,2-dwumetylo-l ,3-propandiylbis(oksy)]-17α-( 1 -propynylo)-9Hbenzo[ 10,9,11 ]-5a-estreno-15-diol-5,17β

Według ogólnego przepisu 2) poddaje się reakcji 630 mg związku 23b) z 10 ml 1,6 molowego roztworu n-butylolitu oraz gazowym propynem - w bezwodnym tetrahydrofuranie. Surowy produkt (685 mg) stosuje się bez oczyszczania w następnym stadium.

d) 5',6'-Dihydro-17β-hydroksy-17a-(l -propynylo)-9H-benzo[ 10,9,11 ]estradien -4,15-on-3

179 764

Według ogólnego przepisu 1) poddaje się reakcji 685 mg związku 23b) z 4 normalnym kwasem solnym - w acetonie. Po oczyszczeniu otrzymuje się 430 mg związku 23d). Związek ten wykazuje wartość K_F[PR]=O,6 i K_F=[AR^>500. [a]²⁰ _D = -128,7° (CHC1₃; c - 0,515).

‘H-NMR (CDC1₃): δ= 5,97 ppm dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 5,78 sbr (1H, H-4); 5,73 dd (J=6, 3Hz, 1H, H-16); 5,40 m (1H, strzemię/11-egzo); 1,90 s (3H, propyn), 0,90 s (3H, C-18).

Przykład 24

17-(Acetyloksy)-5',6'-dihydro-9H-benzo[ 10,9,1 l]-19-norpregneno-4-dion-3,20 o wzorze

a) 5',6'-Dihydro-5,17a-dihydroksy-3,3-[2,2-dwumetylo-1,3-propandiylbis(oksy)]- 9Hbenzo[ 10,9,11 ] -5a-estranokarbonitryl-17 β

Analogicznie jak w przykładzie 13a) otrzymuje się ze związku opisanego w przykładzie 22a), 8 ml 2-hydroksy-2-metylopropanonitrylu i 0,15 ml 20% roztworu wodnego wodorotlenku sodu 1,3 g związku 24a).

‘H-NMR (CDC1₃): δ= 5,38 ppm m (1H, strzemię/11-egzo); 4,50 s (1H, OH), 3,50 - 3,60 m (4H, ketal); 1,00 s (3H, Me-ketal); 0,98 s (3H, Me-ketal); 0,90 s (3H, C-18).

b) 5',6'-Dihydro-17-hydroksy-9H-benzo[ 10,9,11 ]-19-norpregneno-4-dion-3,20

Analogicznie jak w przykładzie 13b) poddaje się reakcji 1,3 g związku opisanego w przykładzie 24a) z 2,8 ml etoksyeteru i 120 mg kwasu p-toluenosulfonowego w eterze etylowym. Otrzymany surowy produkt rozpuszcza się ponownie w eterze etylowym i poddaje reakcji z 5 ml 1,6 molowego roztworu metylolitu w eterze etylowym. Otrzymany surowy produkt poddaje się kwaśnemu rozszczepianiu (według ogólnego przepisu 1)4 normalnym kwasem solnym w acetonie. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny eteru izopropylowego i metanolu otrzymuje się 700 mg związku 24b).

‘H-NMR (CDC1₃): δ= 5,77 ppm sbr (1H, H-4); 5,32 m (1H, strzemię/11-egzo); 2,28 s (3H, acetyl), 0,78 s (3H, C-18).

c) 17-(Acetyloksy)-5',6'-dihydro-9H-benzo[10.9.1 l]-19-nopregneno-4-dion-3,20

700 mg związku opisanego w przykładzie 24b) poddaje się reakcji analogicznie jak w przykładzie 13c) z 9 ml lodowatego kwasu octowego i 3,5 ml bezwodnika kwasu trójfluorooctowego. Po oczyszczeniu otrzymuje się 520 mg związku 24c). Związek ten wykazuje wartość K_F[PR]=l,7iK_F[AR]=150.

‘H-NMR (CDC1₃): δ= 5,79 ppm sbr (1H, H-4); 5,48 m (1H, strzemię/11-egzo); 2,15 s (3H, acetyl), 2,10 s (3H, acetoksy); 0,62 (3H, C-18).

Przykład 25

9,1 Ια-Dihydro-l 7a-etynylo-17β-hydroksy-6Ή-benzo[10,9,11 ]-18a-homoestren-4-on-3 o wzorze

Υ19 764

a) 17 β-Hydroksy-18a-homoestren-5( 10)-on-3

Do zawiesiny 355 g 17P-hydroksy-3-metoksy-18a-homoestradienu-2,5(10) w 4 1 acetonu wkrapla się w ciągu 15 minut roztwór 252 g dwuhydratu kwasu szczawiowego w 21 wody, następnie miesza przez 3 h, po tym wprowadza do 3,61 wody i miesza oraz dwukrotnie poddaje ekstrakcji porcjami po 2 1 dwuchlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się dwukrotnie porcj ami po 1,51 nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, suszy siarczanem sodu i zagęszcza pod zmniejszonym ciśnieniem. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu otrzymuje się 293 g związku 25a). Fp - 103 - 105°C, [a]²⁰ _D = +155,0° (CHC1₃; c = 0,505).

‘H-NMR (CDC1₃): δ = 3,78 ppm dd (J - 14, 7,5 Hz, 1H, H-17); 1,00 t (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃).

b) 17 β-Hydroksy-18a-homoestradien-4,9-on-3

Do roztworu 290 g związku opisanego w przykładzie 25a) w 41 pirydyny dodaje się, chłodząc, 443 g nadbromku bromowodorku pirydyniowego tak powoli, aby temperatura nie przekroczyła 25°C. Następnie miesza się przez 2 h w temperaturze 50°C, po tym chłodzi się w kąpieli lodowej, wprowadza, stosując mieszanie, do 4 1 ochłodzonego lodem półstężonego kwasu solnego i po tym poddaje ekstrakcji dwuchlorometanem użytym jednokrotnie w porcji 41 i dwukrotnie w porcjachpo 2 1. Połączone fazy organiczne przemywa się porcją41 ochłodzonego lodem półstężonego kwasu solnego, suszy siarczanem sodu i zagęszcza pod zmniejszonym ciśnieniem. Po poddaniu ekstrakcji ciepłym octanem etylu otrzymuje się 147,5 g związku 25b). Chromatografia ługu macierzystego daje dalsze 41,5 g związku 25b). Fp - 136 - 138°C, [a]²⁰ _D - -293,9° (CHC1₃; c = 0,510) ‘H-NMR (CDCl₃): δ= 5,68 ppm sbr (1H, 4-H); 3,77 dd (J = 14,7,5 Hz, 1H, H-17); 1,081 (J= 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃).

c) 3,3-[2,2-Dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]-18a-homoestradien-5(10),9(ll)-ol-17β

Do roztworu 189 g związku opisanego w przykładzie 25b) w 1,81 dwuchlorometanu dodaje się 180 g 2,2-dwumetylopropanodiolu-l,3,84 g ortomrówczanu trójmetylu i 1 g monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego. Po trwającym 3 h mieszaniu rozcieńcza się dwuchlorometanem w ilości 1 1, przemywa 2 1 nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, fazę wodną poddaje dwukrotnie ekstrakcji porcjami po 400 ml dwuchlorometanu i połączone fazy organiczne po wysuszeniu siarczanem sodu zagęszcza pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w 200 ml dwuchlorometanu, dodaje 900 ml metanolu i 180 g węglanu potasu oraz ogrzewa mieszaninę przez 1 h pod chłodnicą zwrotną. Następnie zagęszcza się mieszaninę maksymalnie pod zmniejszonym ciśnieniem i po tym poddaje ekstrakcji dwuchlorometanem najpierw jednokrotnie porcją o wielkości 21 i jeszcze trzykrotnie porcjami po 400 ml. Po wysuszeniu połączonych faz organicznych siarczanem sodu i odciągnięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 252 g związku 25c), który stosuje się bez oczyszczania w następnym stadium.

‘H-NMR (CDC1₃): δ= 5,55 ppm m (1H, 11-H); 3,86 dd (J - 14, 7,5 Hz, 1H, H-17); 3,40 3,68 m (4H, ketal); 1,07 s (3H, Me-ketal); 0,941 (J=7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,90 s (CH, Me-ketal).

d) 3,3-[2,2-Dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]-5,10a-epoksy-18a-homo-5a-estren - 9 (11)-ο1-17β

252 g związku opisanego w przykładzie 25c) rozpuszcza się w 1,21 dwuchlorometanu i dodaje 59 g 2-(3-nitrofenylo)-l,l,l-trójfluoroetanonu i 190 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Chłodząc w kąpieli lodowej dodaje się 240 mg 30% roztworu nadtlenku wodoru i całość miesza przez 18 h w temperaturze poniżej 10°C. Następnie wkrapla się ostrożnie 500 ml nasyconego roztworu tiosiarczanu sodu, po tym rozcieńcza przez dodanie 500 ml wody, rozdziela fazy i fazę wodną poddaje dwukrotnie ekstrakcji porcjami po 500 ml dwuchlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się porcją 500 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, dwukrotnie porcjami po 500 ml 5% ługu sodowego i ponownie porcją 500 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy siarczanem sodu i zagęszcza pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 250 g surowego związku25d), który stosuje się bez oczyszczania w następnym stadium.

'H-NMR (CDC1₃): δ= 6,03 ppm m (1H, 11-H); 3,82 m (1H, H-17); 3,36 - 3,63 m (4H, ketal); 1,07 s (3H, Me-ketal); 0,98 t (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,87 s (3H, Me-ketal).

179 764

e) 3,3-[2,2-Dwumetyło-l,3-propandiylbis(oksy)]-19-etynylohomo-5a-androsteno-9(ll) -diol-5,17p g związku opisanego w przykładzie 25d) poddaje się reakcji analogicznie jak w przykładzie la) z odczynnikiem Grignarda otrzymanym z 3-bromopropyny. Po obróbce wodnej (F) i oczyszczeniu surowego produktu otrzymuje się 33,6 g związku 25e). Fp = 112 - 114°C, [a]²⁰ _D = -16,2° (CHC1₃; c - 0,510).

'H-NMR (CDC1₃): δ= 5,42 ppm m (1H, H-l 1); 4,38 s (1H, OH); 3,82 m (1H, H-17); 3,42 3,60 m (4H, ketal); 1,88 t (J = 1,5 Hz, 1H, etyn); 0,99 s (3H, Me-ketal); 0,92 s (3H, Me-ketal); 0,92 t (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃).

f) 19-(Bromoetynylo)-3,3-[2,2-dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]-18a-homo-5a-androsteno-9( 11)-diol-5, 17 β

75,5 g związku opisanego w przykładzie 25e) poddaje się reakcji analogicznie jak w przykładzie Ib) w 21 acetonu z 2,99 g azotanu srebra i 32,9 g N-bromoimidu kwasu bursztynowego. Po wykonaniu obróbki wodnej (B,F) otrzymuje się 96 g związku 25f), który stosuje się bez oczyszczania w następnym stadium.

g) 19-(2-Bromoetenylo)-33-[2,2-dwumetylo-1,3-propandiylbis(oksy)]-18a-homo-5a-androsteno-9( 11 )-diol- 5,17 β g związku opisanego w przykładzie 25f) poddaje się reakcji analogicznie jak w przykładzie Ic) w 1,8 1 mieszaniny tetrahydrofuranu i wody (1:1) ze 131 g hydrazydu kwasu p-toluenosulfonowego i 87 g octanu sodu. Po wykonaniu obróbki wodnej (B, F) oraz oczyszczeniu otrzymuje się 66,7 g związku 25g) w postaci piany o barwie jasnożółtej. [a]²⁰ _D = -157,2° (CHC1₃; c = 0,515).

'H-NMR (CDC1₃): δ= 6,15 ppm m (1H, winyl); 5,78 m (1H, winyl); 5,34 m (1H, H-ll); 4,40 ś (1Ή, OH); 3,83 dd (J = 14,7,5 Hz, 1H, H-17); 3,46 - 3,58 m (4H, ketal); 0,98 s (3H, Me-ketal); 0,96 s (3H, Me-ketal); 0,94 t (J = 7,5 Hz, 18a-CH3)

h) 9,1 la-Dihydro-3,3-[2,2-dwumetylo-1 ^-propandiylbisioksyjJ-óH-benzof 10,9,11 ]-18ahomo-5a-estranodi ol-5,17β

66,3 g związku opisanego w przykładzie 25g) poddaje się reakcji analogicznie jak w przykładzie 1 d) w 1,31 toluenu z 40 ml wodorku trójbutyłocyny i 75 mg nitrylu kwasu azobisizomasłowego. Po oczyszczeniu surowego produktu otrzymuje się 31 g związku 25h). Fp = 213 215°C, [a]²⁰ _D = -45,1° (CHC1₃; c = 0,505) 'H-NMR (CDC1₃): δ= 5,70 ppm dbr (J = 10 Hz, 1H, strzemię); 5,48 m (1H, strzemię); 4,37 s (1H, OH); 3,70 m (1H, 17-H); 3,48 - 3,63 m (4H, ketal); 1,071 (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,99 s (3H, Me-ketal)

i) 9,1 la-Dihydro-3,3-[2,2-dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]-5-hydroksy-6'H-benzo [10, 9,11 ]-18a-homo-5a-estranon-17

Według ogólnego przepisu 3) otrzymuje się z 12,0 g związku opisanego w przykładzie 25h), 16,7 g trójtlenku chromu i 57 ml pirydyny w 500 ml dwuchlorometanu 11,0 g związku 25i) w postaci kryształów o białej barwie. Fp = 200 - 203°C, [a]²⁰ _D = -17,4° (CHC1₃; c = 0,510)

Ή-NMR (CDC1₃):ó= 5,61 ppmdbr(J= 10Hz, 1H,strzemię); 5,52m(lH, strzemię); 4,40 s (1H, OH); 3,48 - 3,63 m (4H, ketal); 2,51 m (1H, H-l 1); 0,99 s (3H, Me-ketal); 0,97 s (3H, Me-ketal); 0,79 t (J - 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃).

j) 9,llα-Dihydro-3,3-[2,2-dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]-17α-etynylo-6Ή-benzo [ 10,9,11 ] -18a-homo-5a-estranodiol-5,17 β

Według ogólnego przepisu 2) poddaje się reakcji 750 mg związku opisanego w przykładzie 25i) i 11 ml 1,6 molowego roztworu n-butylolitu w heksanie oraz gazowy etyn w bezwodnym tetrahydrofuranie. Po oczyszczeniu otrzymuje się 620 mg związku 25j) w postaci kryształów o białej barwie. Fp = 124°C, [a]²⁰ _D - -49,6° (CHC1₃; c = 0,520).

'H-NMR (CDC1₃): δ= 5,72 ppm dbr (J — 10 Hz, 1H, strzemię); 5,49 m (1H, strzemię); 4,40 s (1H, OH); 3,50 - 3,65 m(4H,ketal); 2,60 s (1H, etyn); 2,50m(1H, H-ll); 1,061(J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,98 s (6H, Me-ketal).

179 764

k) 9,11 a-Dihydro-17a-etynylo-173-hydroksy-6'H-benzo[ 10,9,1 l]-18a-homoestren-4

-on-3

Według ogólnego przepisu 1) poddaje się reakcji 600 mg związku 25j) z 1,5 ml 4 normalnego kwasu solnego w acetonie. Po oczyszczeniu surowego produktu otrzymuje się 348 mg związku 25k) w postaci kryształów o białej barwie. Związek ten wykazuje wartość K_F[PR]=0,5 i K_F[AR]=7,4. Fp = 242 - 245°C, [a]²⁰ _D = -60,3° (CHC1₃; c - 0,520).

‘H-NMR (CDC1₃): δ= 5,81 ppm sbr (1H, H-4); 5,77 dbr (J = 10 Hz, 1H, strzemię); 5,58 m (1H, strzemię); 2,67 m (1H, H-ll); 2,62 s (1H, etyn); 1,08 t (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃).

Przykład 26

9,11 α-Dihydro-17β-hydroksy-17α-( 1 -propynylo)-6Ή-benzo[ 10,9,11 ] -18a-homoestren -4on-3 o wzorze

a) 9,lla-Dihydro- 3,3-[2,2-dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]-17a-(l-propynylo)- 6Ή -benzo[ 10,9,11 ] -18a-homo-5a-estranodiol-5,17 β

Według ogólnego przepisu 2) poddaje się reakcji 750 mg związku opisanego w przykładzie 25i)zllmll,6 molowego roztworu n-butylolitu w heksanie oraz gazowym propynem w bezwodnym tetrahydrofuranie. Otrzymuje się 705 mg związku 26a) jako bezpostaciowe ciało stałe. [a]²⁰ _D = -42,4° (CHC1₃; c = 0,972).

‘H-NMR (CDC1₃): δ= 5,71 ppm dbr (J = 10 Hz, 1H, strzemię); 5,48 m (1H, strzemię); 4,46 s (1H, OH); 3,50 - 3,63 m (4H, ketal); 2,50 m (1H, H-ll); 1,88 s (3H, propyn); 1,061 (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,98 s (3H, Me-ketal).

b) 9,11 α-Dihydro-17β-hydroksy-17α-(l-propynyl)-6Ή-benzo[10,9,1 l]-18a-homoestren-4-on-3

Według ogólnego przepisu 1) poddaje się reakcji 690 mg związku opisanego w przykładzie 25a) z 2 ml 4 normalnego roztworu wodnego kwasu solnego w acetonie. Po oczyszczeniu surowego produktu otrzymuje się 380 mg związku 25b) w postaci kryształów o białej barwie. Związek ten wykazuje wartość K_F[PR]=0,5 i K_F[AR]=142. Fp = 201 - 203°C, [a]²⁰ _D = -57,4° (CHC1₃; c = 0,510).

‘H-NMR (CDC1₃): δ=5,81 ppm sbr (1H, H-4); 5,76 dbr (J - 10 Hz, 1H, strzemię); 5,56 m (1H, strzemię); 2,68 m (1H, H-ll); 1,87 s (3H, propyn); 1,07 t (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃).

Przykład 27

9,11 α-Dihydro-17α-(l-butynylo)-17β-hydroksy-6Ή-benzo[10,9,l l]-18a-homoestren-4-on-3 o wzorze

179 764

a) 9,1 Ια-Dihydro- 3,3-[2,2-dwumetylo-1,3-propandiylbis(oksy)]-17α-butynylo-6Ή-benzo[10,9,ll]-18a-homo-5a-estranodiol-5,17p

Według ogólnego przepisu 2) poddaje się reakcji 800 mg związku opisanego w przykładzie 25i) i 15 ml 1,6 molowego roztworu n-butylolitu w heksanie oraz 5 g butynu-1 w bezwodnym tetrahydrofuranie. Otrzymuje się 5454 mg związku 27a) w postaci kryształów o białej barwie. Fp = 186 - 191 °C, [a]²⁰ _D = -51,2° (CHC1₃; c = 0,500).

'H-NMR (CDC1₃): δ= 5,7 ppm dbr (J = 10 Hz, 1H, strzemię); 5,48 m (1H, strzemię); 4,42 s (1H, OH); 3,46 - 3,62 m (1H, H-l 1); 2,48 m (1H, H-l 1); 2,23 q (J = 7,5 Hz, 2H, butyn-CH₂); 1,121 (J=7,5 Hz, 3H, butyn-CH₃); 1,061 (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,98 s (3H, Me-ketal); 0,96 s (3H, Me-ketal).

b) 9,11 α-Dihydro-17a-( 1 -butynylo)-17 β-hydroksy-6Ή-benzo[ 10,9,11 ]-18a-homoestren-4

-on-3

Według ogólnego przepisu 1) poddaje się reakcji 485 mg związku opisanego w przykładzie 27a) z 1 ml 4 normalnego roztworu wodnego kwasu solnego w acetonie. Po oczyszczeniu surowego produktu otrzymuje się 323 mg związku 27b) w postaci kryształów o białej barwie. Związek ten wykazuje wartość K_F[PR]=0,7 i K_F[AR]=22. Fp = 143 - 146°C, [a]²⁰ _D = -52,5° (CHC1₃; c = 0,500).

'H-NMR (CDC1₃): δ= 5,81 ppm sbr (1H, H-4); 5,77 dbr (J = 10 Hz, 1H, strzemię); 5,56 m (1H, strzemię); 2,68 m (1H, Η-11); 2,23 q (J = 7,5 Hz, 2H, butyn-CH₂); 1,121 (J = 7,5 Hz, 3H, butyn-CH₂); 1,07 t (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃).

Przykład 28

9,1 Ια-Dihydro-17a-etynylo-17β-hydroksy-6Ή-benzo[ 10,9,11 ]-18a-homoestren-4-on-3 o wzorze

a) 9,1 la-Dihydro-3,3-[2,2-dwumetylo-1,3-propandiylbis(oksy)]-17α-etenylo-6Ή-benzo [ 10,9,11 ]-18a-homo-5a-estrano-5,17-diol

Do roztworu 1,32 g czterowinylocyny w 50 ml eteru etylowego wkrapla się w temperaturze 0°C 14,5 ml 1,6 molowego roztworu n-butylolitu w heksanie i miesza przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się 1 g związku opisanego w przykładzie 25i) w 25 ml tetrahydrofuranu. Miesza się przez jedną godzinę w temperaturze 0°C i po tym poddaje obróbce wodnej (C, F). Po oczyszczeniu surowego produktu otrzymuje się 660 mg związku 28a) w postaci kryształów o białej barwie. Fp = 117 - 121°C, [a]²⁰ _D = -37,8° (CHC1₃; c = 0,520).

'H-NMR (CDC1₃): δ = 6,08 ppm dd (J = 17,5, 10 Hz, 1H, winyl); 5,7 dbr (J = 10 Hz, 1H, strzemię); 5,46 m (1H, strzemię); 5,12 dd (J = 17,5,2 Hz, 1H, winyl); 5,07 dd (J = 10,2 Hz, 1H, winyl); 4,38 s (1H, OH); 3,48 - 3,60 (4H, ketal); 2,42 m (1H, H-ll); 1,09 t (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,98 s (6H, Me-ketal).

b) 9,1 Ια-Dihydro-17a-etenylo-17β-hydroksy-6Ή-benzo[ 10,9,11 ]-18a-homoestren-4-on-3

Według ogólnego przepisu 1) poddaje się reakcji 600 mg związku opisanego w przykładzie 28a) z 1,3 ml 4 normalnego roztworu wodnego kwasu solnego w acetonie. Po oczyszczeniu surowego produktu otrzymuje się 406 mg związku 28b) w postaci kryształów o białej barwie. Związek ten wykazuje wartość K_F[PR]=0,5 i K_F[AR]=1,5. Fp = 170 - 173°C, [a]²⁰ _D = -24,4° (CHC1₃; c = 0,515).

179 764 ‘H-NMR (CDC1₃): δ= 6,06 ppm dd (J = 17,5,10 Hz, 1H, winyl); 5,80 sbr (1H, H-4); 5,75 dbr (J = 10 Hz, 1H, strzemię); 5,56 m (1H, strzemię); 5,12 dd (J = 17,5,2Hz, winyl); 5,05 dd (J = 10, 2 Hz, winyl); 1,12 t (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃).

Przykład 29

9,1 Ια-Dihydro-17 β-hydroksy-17a-(trójfluorometylo)-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-18a-homoestren4-on-3 o wzorze

a) 9,lla-Dihydro-3,3-[2,2-dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]-17a-(trójfluorometylo) -5-(trójmetylosililoksy)-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-18a-bromo-5a-estranol-5,17 β

Do roztworu 1 g związku opisanego w przykładzie 25i) w 15 ml tetrahydrofuranu wkrapla się w temperaturze -10°C 1,7 ml trójfluorometylotrójmetylosilanu, a następnie 2,8 ml 1 molowego roztworu fluorku cztero-n-butyloamoniowego w tetrahydrofuranie. Miesza się przez 30 minut, po tym wlewa do mieszaniny octanu etylu i wody, fazę wodną poddaje się jeszcze dwukrotnie ekstrakcji octanem etylu, suszy połączone fazy organiczne siarczanem sodu i zagęszcza pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 1,39 g związku 29a) w postaci piany o białej barwie i stosuje bez oczyszczania w następnym stadium.

'H-NMR (CDC1₃): δ= 5,70ppm dbr (J = 10 Hz, 1H, strzemię); 5,50 m (1H, strzemię); 3,63 m (2H, ketal); 3,30 m (2H, ketal); 2,50 m (1H, H-ll); 1,16 s (3H, Me-ketal); 1,04 t (J = 7,5 Hz, 3H,18a-CH₃); 0,77 s (3H, Me-ketal); 0,14 s (9H, Me₃Si).

b) 9,1 Ια-Dihydro-17β-hydroksy-17a-(trójfluorometylo)-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-18a-homoestren-4-on-3

Według ogólnego przepisu 1) poddaje się reakcji 1,38 g związku opisanego w przykładzie 29a) z 2,8 ml 4 normalnego roztworu wodnego kwasu solnego - w acetonie. Po oczyszczeniu surowego produktu otrzymuje się 302 mg związku 29b) w postaci piany o białej barwie. Związek ten wykazuje wartość K_F[PR]=0,7 i K_F[AR]=3,3. [a]²⁰ _D = -17,6° (CHC1₃; c = 0,505).

‘H-NMR (CDC1₃): δ= 5,80 ppm sbr (1H, H-4); 5,77 dbr (J = 10 Hz, 1H, strzemię); 5,58 m (1H, strzemię); 2,67 m (1H, H-ll); 1,08 t (J - 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃).

Przykład 30

9,1 Ια-Dihydro-17a-(cyjanometylo)-17β-hydroksy-6Ή-benzo[ 10,9,11 ]-18a-homoestren-4-on-3 o wzorze

a) 9,1 la-Dihydro-3,3-[2,2-dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]-17a-(cyjanometylo)6Ή-6εηζο[ 10,9,11 ]-18a-homo-5a-estranodiol-5,17 β

179 764

Do roztworu dwuizopropyloamidu litu, otrzymanego według ogólnego przepisu 4a) z 2,8 ml dwuizopropyloaminy i 12,5 ml 1,6 molowego roztworu n-butylolitu, wkrapla się w temperaturze -70°C 0,82 g acetonitrylu, miesza przez 30 minut i po tym dodaje roztwór 1,29 g związku opisanego w przykładzie 25i) w 10 ml tetrahydrofuranu i ogrzewa w ciągu czterech godzin do temperatury -40°C. Po obróbce wodnej (C, F) i oczyszczeniu otrzymuje się 1,06 g związku 30a).

¹ H-NMR (CDC1₃): δ = 5,70 ppm dbr (J = 10 Hz, 1H, strzemię); 5,49 m (1H, strzemię); 4,40 s (1H, OH); 3,47 - 3,65 m (4H, ketal); 2,65 i 2,52 sygnał AB (J_AB - 15 Hz, 2H, CH₂CN); 2,50 m (1H, H-ll); 1,06 t (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,98 s (6H, Me-ketal).

b) 9,11 α-Dihydro-17a-(cyjanometylo)-17β-hydroksy-6Ή-benzo[ 10,9,11 ]-18a-homoestren-4-on-3

Według ogólnego przepisu 1) poddaje się reakcji 1,04 g związku opisanego w przykładzie 30a) z 1,1 ml 4 normalnego roztworu wodnego kwasu solnego w acetonie. Po oczyszczeniu surowego produktu otrzymuje się 640 mg związku 30b) w postaci kryształów o białej barwie. Związek ten wykazuje wartość K_F[PR]=3,8. Fp = 207 - 212°C.

Ή-NMR (CDC1₃): 6= 5,80 ppm sbr (1H, H-4); 5,76 dbr (J = 10 Hz, 1H, strzemię); 5,59 m (1H, strzemię); 2,67 i 2,52 sygnał AB (J_AB = 15 Hz, 2H, CH₂CN); 1,10 t (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃).

Przykład 31

9,1 Ια-Dihydro-17^hydroksy-17a-(l ,2-propadienyl)-6Tl-benzo[ 10,9,11 ]-l 8a-homoestren4-on-3 o wzorze

a) 9,lla-Dihydro-3,3-[2,2-dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]-17a-[3-(tetrahydro-2Hpiran-2-yl)oksy]-l-propynylo]-6'H-benzo[10,9,ll]-18a-homo-5a-estranodiol-5,173

Z 10,7 ml 3-[(tetrahydro-2H-piran-2-yl)oksy]propynu-l w 380 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i 48 ml 1,6 molowego roztworu n-butylolitu w heksanie wytwarza się w temperaturze 0°C w atmosferze argonu organiczny związek litu. Następnie dodaje się roztwór 3,3 g związku opisanego w przykładzie 25i) w 80 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Miesza się przez jedną godzinę w temperaturze 0°C i po tym poddaje obróbce wodnej (C, F). Po oczyszczeniu otrzymuje się 3,7 g związku 3la) w postaci piany o białej barwie. [a]²⁰ _D = -39,4°C (CHC1₃; c = 0,545).

‘H-NMR (CDC1₃): 6= 5,70 ppm dbr (J = 10 Hz, 1H, strzemię); 5,48 m (1H, strzemię);’4,82 m (1H, THP); 4,39 s (1H, OH): 4,32 m (2H, CH₂OTHP); 3,87 (1H, THP); 3,47 - 3,63 m (5H, ketal i THP); 2,48 m (1H, H-ll); 1,02 t (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,95 m (6H, Me-ketal).

b) 9,1 la-Dihydro-3,3-[2,2-dwumety!o-1,3-propandiylbis(oksy)]-17α-( 1,2-propadienyl)6Ή-δεηζο[ 10,9,11 ]-18a-homo-5a-estranodiol-5,17 β

Do 30 ml 1 molowego roztworu wodorku litowo-glinowego w tetrahydrofuranie wkrapla się roztwór 1,1 g związku opisanego w przykładzie 31 a) w 25 ml eteru etylowego i ogrzewa przez sześć godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie, stosując chłodzenie lodem, wkrapla się 10 ml acetonu a po tym 50 ml nasyconego roztworu siarczanu sodu, odsysa od substancji stałych, przemywa dwuchlorometanem, suszy połączone fazy organiczne siarczanem sodu, zagęszcza pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza pozostającą żywicę w kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny heksanu i octanu etylu. Otrzymuje się 230 mg związku 3 Ib) w postaci piany o białej barwie.

179 764

Ή-NMR (CDC1₃): δ= 5,71 ppm dbr (J = 10 Hz, 1H, strzemię); 5,48 m (1H, strzemię); 5,42 dd (J = 6,6 Hz, 1H, allen); 4,88 m (2H, allen); 4,40 s (1H, OH): 3,48 - 3,63 m (4H, ketal); 2,46 m (1H, H-ll); 1,08 t (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,98 s (6H, Me-ketal).

c) 9,1 la-Dihydro-17p-hydroksy-17a-(l ,2-propadlenyl)-6Ή-benzo[l0,9,ll]-18a-homoesΐren-4-on-3

180 mg związku opisanego w przykładzie 3 Ib) poddaje się reakcji według ogólnego przepisu 1) w acetonie z 0,38 ml 4 normalnego roztworu wodnego kwasu solnego. Po oczyszczeniu surowego produktu otrzymuje się 135 mg związku 3 Ic) w postaci piany o białej barwie. Związek ten wykazuje wartość K_F[PR]=0,2 i K_F[AR]=4,4.

Ή-NMR (CDC1₃): 6= 5,80 ppm sbr (1H, H-4); 5,77 dbr (J = 10 Hz, 1H, strzemię); 5,57 m (1H, strzemię); 5,41 dd(J = 7,7 Hz, 1H, allen); 4,90 d(J- 7 Hz,2H, allen); 2,54 m (1H,H-1); 1,12 t (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃).

Przykład 32

9,1 Ια-Dihydro-17 β-hydroksy-17a-(3-metylo-1,2-butadienylo)-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-18ahomoestren-4-on-3 o wzorze

a) 9,lla-Dihydro-3,3-[2,2-dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]-17a-[3-metylo-3-[(tetrahydro-2H-piran-2-yl)oksy]-1 -butynyloj-óTf-benzof 10,9,11 ]-18a-homo-5a-estranodiol-5,17β

Z 19,5 ml 3-metylo-3-[(tetrahydro-2H-piran-2-yl)oksy]-l-butyny-l w 570 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i 72,5 ml 1,6 molowego roztworu n-butylolitu w heksanie wytwarza się w temperaturze 0°C w atmosferze argonu organiczny związek litu. Następnie dodaje się roztwór 5 g związku opisanego w przykładzie 25i) w 120 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Miesza się przez 30 minut w temperaturze 0°C i po tym poddaje obróbce wodnej (C, F). Po oczyszczeniu otrzymuje się 4,22 g związku 32a) wpostaci piany o białej barwie. [a]²⁰ _D=-47,4°C (CHC1₃; c=0,535)

Ή-NMR (CDC1₃):Ó= 5,70 ppm dbr (J= 10 Hz, 1H, strzemię); 5,48 m(lH, strzemię); 5,00 m (1H, THP); 4,30 s (1H, OH): 3,96 m (1H, THP); 3,42 - 3,65 m (5H, ketal i THP); 2,48 m (1H, H-ll); 1,52 s (3H,Me); 1,49 s (3H,Me); 1,051(J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,97 s (3H,Me-ketal); 0,95 s (3H, Me-ketal).

b) 9,1 la-Dihydro-3,3-[2,2-dwumetylo-1,3-propandiylbis(oksy)]-17a-(3-metylo-1,2-butadienylo)-6Tl-benzo[l 0,9,11 ]-18a-homo-5a-estranodiol-5,17β

Zawiesinę 3,8 g wodorku litowo-glinowego w 70 ml eteru etylowego ogrzewa się przez jedną godzinę pod chłodnicą zwrotną. Po tym wkrapla się w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut roztwór 4 g związku opisanego w przykładzie 32a) w 100 ml eteru etylowego i następnie ogrzewa się przez dwie godziny pod chłodnicą zwrotną. Po tym dodaje się do mieszaniny reakcyjnej 40 g 10 hydratu siarczanu sodu, miesza przez jedną godzinę, odsysa przez Celite, przemywa dwuchlorometanem i odciąga rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu otrzymuje się 1,2 g związku 32b) w postaci kryształków o białej barwie. Fp = 155°C, [ot]^2O _D = -54,0°C (CHC1₃; c = 0,525)

Ή-NMR (CDC1₃): δ= 5,72 ppm dbr (J = 10 Hz, 1H, strzemię); 5,48 m (1H, strzemię); 5,42 m (1H, allen); 4,38 s (1H, OH): 3,46 - 3,64 m (4H, ketal); 2,45 m (1H, H-ll); 1,75 d (J = 2 Hz, 3H, Me-allen); l,74d(J = 2Hz,3H,Me-allen); 1,08 t(J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,99 s(3H, Me-ketal); 0,95 s (3H, Me-ketal).

179 764

c) 9,1 Ια-Dihydro-17β-hydroksy-17a-(3-metylo-1,2-butadienylo)-6Ή-benzo[ 10,9,11 ]-18ahomoestren-4-on-3

Według ogólnego przepisu 1) poddaje się reakcji 620 mg związku 32b) z 4 normalnym kwasem solnym w acetonie. Po trwającym jedną godzinę mieszaniu w temperaturze pokojowej poddaje się obróbce wodnej (B, F), i po oczyszczeniu surowego produktu otrzymuje 177 mg związku 36b) w postaci kryształów o białej barwie. Związek ten wykazuje wartość K_F[PR]=0,5 i K_F[AR]=15. Fp =150 - 152°C, [a]²⁰ _D = -68,5°C (CHC1₃; c = 0,460)

Ή-NMR (CDC1₃): δ= 5,78 ppm sbr (1H, H-4); 5,76 dbr (J = 10 Hz, 1H, strzemię); 5,55 m (1H, strzemię); 5,20 m (1H, allen); 2,52 m (1H, H-l 1); 1,75 d (J = 2,5 Hz, 3H, Me-allen); 1,72 d (J - 2,5 Hz, 3H, Me-allen); 1,121 (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃).

Przykład 33

5*,4',9,11 α-Tetrahydrospiro[6Ή-benzo[ 10,9,11 ]-18a-homoestreno-(4)-17β, 2* (ó^-furano] dion-3,5' o wzorze

a) 5^,4^,9,1 la-Tetrahydro-3,3-[2,2-dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)][spiro[5-hydroksy6Ή-benzo[10,9,ll]-18a-homo-5α-estrano-17β, 2' (5*)-furan]ol-5-on-5*

Do mieszaniny 70 ml tetrahydrofuranu i 60 ml 1,6 molowego roztworu n-butylolitu w n-heksanie wkrapla się w temperaturze -50°C w ciągu 20 minut roztwór 8,6 ml czterometylofosforoamidanu allilu w 40 ml tetrahydrofuranu i miesza przez jedną godzinę w temperaturze -30°C. Następnie wkrapla się roztwór 2 g związku opisanego w przykładzie 25i) w 15 ml tetrahydrofuranu, pozostawia do ogrzania się w przeciągu jednej godziny do temperatury pokojowej i miesza przez cztery godziny. Po wykonaniu obróbki wodnej (C, F) i oczyszczeniu otrzymuje się 995 mg związku 33a) w postaci piany o białej barwie.

Ή-NMR (CDC1₃):Ó= 5,70 ppm dbr (J= 10 Hz, 1H, strzemię); 5,50 m(lH, strzemię); 4,42 s (1H, OH): 3,48 - 3,63 m (4H, ketal); 1,03 t (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,98 s (6H, Me-ketal).

b) 5^,9,1 la-Tetrahydrospiro-[6^benzo[l 0,9,11]-18a-homoestreno-(4)-l 7β,2* (5)-furano]dion-3,5*

Według ogólnego przepisu 1) poddaje się reakcji 88 mg związku opisanego w przykładzie 32a) z 2,3 ml 4 normalnego roztworu wodnego kwasu solnego - w acetonie. Po oczyszczeniu surowego produktu otrzymuje się 441 mg związku 33b) w postaci kryształów o białej barwie. Związek ten wykazuje wartość K_F[PR]=l,0 i K_F[AR]=5,0. Fp = 100 - 102°C, [a]²⁰ _D = +23,75°C (CHC1₃; c = 0,500).

Ή-NMR (CDC1₃): δ= 5,82 ppm sbr (1H, H-4); 5,75 dbr (J = 10 Hz, 1H, strzemię); 5,58 m (1H, strzemię); 2,68 m (1H, H-ll); 1,05 t (J - 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃).

Przykład 34

9,1 Ια-Dihydro-17a-etynylo-17β-hydroksy-6Ή-benzo[l 0,9,11]-18a-homoestradien-4,15-on-3 o wzorze

179 764

a) 9,1 la-Dihydro-3,3-(2,2-dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]-17-((trójmetylosilil) oksy]-6Ή-benzo[ 10,9,11 ]-18a-homo-5a-estren-16-ol-5

Według ogólnego przepisu 4a) poddaje się reakcji 2,15 g związku opisanego w przykładzie 25i) z 2,5 ml dwuizopropyloaminy, 11 ml 1,6 molowego roztworu n-butylolitu w heksanie i 3,1 ml trójmetylochlorosilanu w bezwodnym tetrahydrofuranie. Otrzymuje się jako surowy produkt 2,52 g związku 34a), który stosuje się bez dalszego oczyszczania w następnej operacji. Fp - 172 174°C.

’Η-NMR (CDC1₃): 8= 5,58 ppm dbr (J = 10 Hz, 1H, strzemię); 5,44 m (1H, strzemię); 4,46 m (1H,H-16); 4,37 s (1H, OH); 3,48 - 3,64 m(4H,ketal); 2,48 m(1H, H-l 1); 0,98 s (3H, Me-ketal); 0,96 s (3H, Me-ketal); 0,87 t (J - 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,18 s (9H, Me-Si).

b) 9,1 la-Dihydro-3,3-(2,2-dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]-5-hydroksy-6'H-benzo [10, 9,11 ]-18a-homo-5a-estren-l 5-on-17

Według ogólnego przepisu 4b) poddaje się reakcji 2,42 g związku opisanego w przykładzie 34a) z 1,18 g octanu palladu (Π) w acetonitrylu. Po oczyszczeniu otrzymuje się 1,34 g związku 34b)wpostaci kryształów obarwie białej. Fp = 210 -212°C, [a]²⁰ _D=-128,5°C(CHCl₃;c = 0,505) 'H-NMR (CDC1₃): δ= 7,54 ppm dbr (J = 6 Hz, 1H, H-15); 5,96 dd (J = 6,3 Hz, 1H, H-16); 5,63 dbr (J = 10 Hz, 1H, strzemię); 5,52 m (1H, strzemię); 4,47 s (3H, OH); 3,46 - 3,63 (4H, ketal); 2,56 m (1H, H-l 1); 0,98 s (3H, Me-ketal); 0,96 s (3H, Me-ketal); 0,78 t (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃).

c) 9,1 la-Dihydro-3,3-(2,2-dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]-17a-etynylo-6'H-benzo [ 10,9,11 ]-18a-homo-5a-estreno-15-diol-5,17β

Według ogólnego przepisu 2) poddaje się reakcji 1,0 g związku 34b), 15 ml 1,6 molowego roztworu n-butylolitu w heksanie oraz gazowy etyn - w bezwodnym tetrahydrofuranie. Otrzymuje się 1,23 g związku 34e), który bez oczyszczenia stosuje się w następnym stadium.

'H-NMR (CDC1₃): δ= 5,97 ppm dbr (J = 6 Hz, 1H, H-15); 5,63 m (2H, H-16 i strzemię); 5,48 m (1H, strzemię); 4,42 s (1H, OH); 3,50 - 3,65 m (4H, ketal); 2,62 s (1H, etyn); 2,58 m (1H, H-l 1); 0,98 s (6H, Me-ketal); 0,82 t (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃).

d) 9,1 Ια-Dihydro-17a-etynylo-17β-hydroksy-6'H-benzo[l 0,9,11 ]-18a-homoestradien- 4,15on-3

Według ogólnego przepisu 1) poddaje się reakcji 1,1 g związku 34c) z 4 normalnym kwasem solnym w acetonie. Po oczyszczeniu otrzymuje się 620 mg związku 34d). Związek ten wykazuje wartość K_f[PR]=0,6 i K_F[AR]=16. Fp = 201 - 203°C, (a]²⁰ _D = -198° (CHC1₃; c - 0,510) 'H-NMR (CDC1₃): δ= 5,97 dbr (J = 6 Hz, 1H, H-15); 5,82 sbr (1H, H-4); 5,68 dd (J = 6,3 Hz, 1H, H-16); 5,66 m (1H, strzemię); 5,58 m (1H, strzemię); 2,75 m (1H, H-ll); 2,66 s (1H, etyn); 0,86 t (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃).

Przykład 35

9,1 Ια-Dihydro-17 β-hydroksy-17a-( 1 -propynylo)-6Ή-benzo( 10,9,11 ]-18a-homoestradien-4,15-on-3 o wzorze

179 764

OH

a) 9,1 la-Dihydro-3,3-[2,2-dwumetylo-1,3-propandiylbis(oksy)]- 17α-( 1 -propynylo)-6Ή-benzo[ 10,9,11 ]-18a-homo-5a-estreno-15-diol-5,17

Według ogólnego przepisu 2) poddaje się reakcji 600 mg związku 34b), 8,7 ml 1,6 molowego roztworu w heksanie oraz gazowy propyn - w bezwodnym tetrahydrofuranie. Otrzymuje się 715 mg związku 35a), który stosuje się bez oczyszczania w następnym stadium.

'H-NMR (CDC1₃): δ = 5,90 ppm dbr (J = 6 Hz, 1H, H-15); 5,62 m (2H, H-16 i strzemię); 5,48 m (1H, strzemię); 4,46 s (1H, OH); 3,48 - 3,63 m (4H, ketal); 2,56 (1H, H-ll); 1,90 s (3H, propyn); 0,98 s (3H, Me-ketal); 0,97 s (3H, Me-ketal); 0,82 t (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃).

b) 9,1 la-Dihydro-5,17P-dwuhydroksy-17a-(l-propynylo)-6'H-benzo[10,9,l l]-18a-homo- 5a-estren-15-on-3

542 mg związku opisanego w przykładzie 35a) rozpuszcza się w 10 ml acetonu, dodaje 1,2 ml 0,5 normalnego kwasu solnego i miesza przez 2,5 godziny w temperaturze pokojowej. Wlewa się do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, trzykrotnie poddaje ekstrakcji dwuchlorometanem i suszy połączone fazy organiczne siarczanem sodu. Po odciągnięciu rozpuszczalnika otrzymuje się 438 mg związku 35b), który bez oczyszczania stosuje się w następnym stadium.

*H-NMR (CDC1₃): δ = 5,90 dbr (J = 6 Hz, 1H, H-15); 5,72 dbr (J = 10 Hz, 1H, strzemię); 5,65 dd (J = 6,3 Hz, 1H, H-16); 5,56 m (1H, strzemię); 2,64 m (1H, H-ll); 1,92 s (3H, propyn); 0,85 t (J - 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃).

c) 9,1 Ια-Dihydro-17β-hydroksy-17a-( 1 -propynyloj-óH-benzof 10,9,11 ]-18a-homoestradien-4,15-on-3

400 mg związku opisanego w przykładzie 35b) rozpuszcza się w 10 ml acetonu, dodaje 0,5 ml 4 normalnego kwasu solnego i miesza przez 5 godzin w temperaturze pokojowej. Po obróbce wodnej (B, F) i oczyszczeniu otrzymuje się 139 mg związku 35c) w postaci kryształów o białej barwie. Związek ten wykazuje wartość K_F[PR]=0,7 i K_F[AR]=102. Fp = 68 - 73°C, [a]²⁰ _D = -53,2° (CHC1₃; c = 0,500)

Ή-NMR(CDC1₃): δ= 5,90 dbr(J = 6Hz, 1H, H-15); 5,83 sbr(1H, H-4); 5,68 m(1H, strzemię); 5,66 m (1H, H-16); 5,58 m (1H, strzemię); 2,72 m (1H, H-l 1); 1,90 s (3H, propyn); 0,86 t (J - 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃).

Przykład 36

17α-( 1 -Butynylo)-9,11 α-dihydro-17 β-hydroksy-6Ή-benzo [ 10,9,11 ]-18a-homoestradien-4,15-on-3 o wzorze

179 764

a) 17α-(1 -Butynylo)-9,1 la-dihydro-3,3-[2,2-dwumetylo-1,3-propandiylbis(oksy)]-6H-benzo [ 10,9,11 ]-18a-homo-5a-estreno-15-diol-5,17β

Według ogólnego przepisu 2) poddaje się reakcji 800 mg związku 34b), 15 ml 1,6 molowego roztworu n-butylolitu w heksanie oraz 5 g butynu-1 - w bezwodnym tetrahydrofuranie. Po oczyszczeniu otrzymuje się 367 mg związku 36a), w postaci piany o białej barwie.

'H-NMR (CDC1₃): δ = 5,90 ppm dbr (J = 6 Hz, 1H, H-15); 5,63 m (2H, H-16 i strzemię); 5,48 m (1H, strzemię); 4,43 s (1H, OH); 3,46 - 3,63 m (4H, ketal); 2,25 q (J = 7,5 Hz, 2H, butyn-CH₂); 1,161 (J = 7,5 Hz, 3H, butyn-CH₃); 0,98 s (3H, Me-ketal); 0,96 s (3H, Me-ketal); 0,811 (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃).

b) 17α-( 1 -Butynylo)-9,1 Ια-dihydro-17β-hydroksy-6Ή-benzo[ 10,9,11 ]-18a-homoestradien4,15-on-3

Według ogólnego przepisu 1) poddaje się reakcji 364 mg związku 36a) z 4 normalnym kwasem solnym - w acetonie. Po trzygodzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej poddaje się obróbce wodnej (B, F) i po oczyszczeniu surowego produktu otrzymuje się 145 mg związku 36b) w postaci piany o białej barwie. Związek ten wykazuje wartość K_F[PR]=0,6 i K_F[AR]=97. [ a]²⁰ _D = -195,2° (CHC1₃; c = 0,500) ¹ H-NMR (CDC1₃): δ= 5,87 dbr(J=6 Hz, 1H, H-15); 5,82 sbr (1H, H-4); 5,68 m (2H, H-16 i strzemię); 5,56 m (1H, strzemię); 2,72 m (1 Η, Η-11); 2,26 q (J=7,5 Hz, 2H, butyn-CH2); 1,141(J = 7,5 Hz, 3H, butyn-CH3); 0,85 t (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃).

Przykład 37

9,1 Ια-Dihydro-17 β-hydroksy-17a-( 1,3-pentadiynylo)-6^benzo[ 10,9,11 ]-18a-homoestradien-4,15-on-3 o wzorze

300 mg związku opisanego w przykładzie 34d) rozpuszcza się w 40 ml trój ety loaminy. Roztwór nasyca się w temperaturze pokojowej gazowym propynem, dodaje 90 mg cztero(trójfenylofosfiono)palladu i 45 mg jodku miedzi (I), ogrzewa do temperatury 60°C i utrzymuje dopływ strumieniapropynu, miesza się w tej temperaturze przez jednągodzinę. Następnie filtruje się roztwór poreakcyjny przez Celite i zagęszcza pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu otrzymuje się 66 mg związku 37) jako bezpostaciową substancję stałą. Związek ten wykazuje wartość K_F[PR]=1,8 i K_F[AR]=8,2.

Ή-NMR(CDC1₃):δ= 5,95 dbr (J = 6 Hz, 1H, H-15); 5,82 sbr (1H, H-4); 5,68 m (1H, strzemię); 5,63 dd(J= 6,3 Hz, 1H,H-16) 5,56m(lH, strzemię); 2.74m(lH,H-ll); l,96s(3H,mpentadiyn-Me); 0,82 t (J - 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃).

Przykład 38

9,11α,15α, 16α-Tetrahydro-17α-etynylo-17β-hydroksy-6Ή-benzo[10,9,l l][3*H]cyklopropa [15,16]-18a-homoestren-4-on-3 o wzorze

179 764

a) 9,1 Ια, 15α, 16a-Tetrahydro-3,3-[2,2-dwumetylo-1,3 -propandiylbis(oksy)] -5-hydroksy -6Tl-benzo[ 10,9,11 ] [3*H]cyklopropa[ 15,16]-18a-homo-5a-estranon-17

Do zawiesiny 3,68 g jodku trójmetylosulfoksoniowego w 50 ml sulfotlenku dwumetylowego dodaje się 430 mg wodorku sodu, miesza przez 90 minut, po tym dodaje 2 g związku opisanego w przykładzie 34b) i miesza dalej przez sześć godzin. Mieszaninę wprowadza się do wody z lodem i miesza; wytrącony osad odsącza się przez odessanie, wprowadza do dwuchlorometanu, suszy siarczanem sodu i odciąga rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 1,67 g związku 38a) w postaci kryształów o białej barwie. Fp = 226 - 230°C, [a]²⁰ _D = -70,0° (CHC1₃; c = 0,500) ¹H-NMR(CDC1₃):ó= 5,56 ppm dbr (J= 10Hz, 1H,strzemię); 5,48m(lH, strzemię); 4,45 s (1H, OH); 3,46 - 3,64 m (4H,ketal); 2,54 s (IH,H-l 1); 1,00 s (3H, Me-ketal); 0,97 s (3H, Me-ketal); 0,76 t (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃).

b) 9,1 Ια, 15α, 16a-Tetrahydro-3,3-[2,2-dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]- 17-etynylo6Ή-6βηζο[1 0,9,11 ][3T4]cyklopropa[l 5,16]-18a-homo-5a-estranodiol-15,17 β

Według ogólnego przepisu 2) poddaje się reakcji 1,0 g związku opisanego w przykładzie 38a) z 14 ml 1,6 molowego roztworu n-butylolitu w heksanie oraz gazowym etynem w bezwodnym tetrahydrofuranie. Po oczyszczeniu otrzymuje się 949 mg związku 38b) w postaci kryształów o białej barwie. Fp - 197 - 202°C, [a]²⁰ _D - -86,8°C (CHC1₃; c = 0,530) ¹H-NMR (CDC1₃): δ= 5,72 ppm dbr (J = 10 Hz, 1H, strzemię); 5,47 m (1H, strzemię); 4,4 s (U, OH); 3,48 - 3,65 m (4H, ketal); 2,70 s (1H, etyn); 2,50 m (1H, H-l 1); 0,991 (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,97 s (6H, Me-ketal); 0,81 m (1H, cyklopropyl-H).

c) 9,1 Ια, 15α, 16a-Tetrahydro-17a-etynylo-17β-hydroksy-6Ή-benzo[ 10,9,11][3*H]cyklopropa[ 15,16]-18a-homoestren-4-on-3

Według ogólnego przepisu 1) poddaje się reakcji 650 mg związku 38b) z 4 normalnym kwasem solnym w acetonie. Po oczyszczeniu otrzymuje się 348 mg związku 38c). Związek ten wykazuje wartość K_f[PR]=0,7 i K_F[AR]=l,0. Fp = 227 - 230°C, [a]²⁰ _D = -82,9°C (CHC1₃; c = 0,505) ’Η-NMR (CDC1₃): δ= 5,83 sbr (1H, H-4); 5,78 dbr (J = 10 Hz, 1H, strzemię); 5,56 m (1H, strzemię); 2,72 s (1H, etyn); 1,02 t (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,48 m (1H, cyklopropyl-H).

Przykład 39

17-(Acetyloksy)-9,1 lα-dihydro-6Ή-benzo[ 10,9,11 ]-18a-homo-19-norpregneno-4-dion-3,20 o wzorze

179 764

a) [17(21)S]-21-(Fenylosulfinylo)-9,l loc-dihydro-3,3-[2,2-dwumetylo-l,3-propandiylbis (oksy)]-5-hydroksy-6Ή-benzo( 10,9,11 ]-18a-homo-19-nor-5a-pregnadien-17(20),20

Do roztworu 500 mg związku opisanego w przykładzie 25i) w 7 ml dwuchlorometanu i 1 ml trój etyloaminy wkrapla się w temperaturze -70°C roztwór 285 mg chlorku fenylosulfenylu w 0,7 ml dwuchlorometanu, pozostawia do ogrzania się do temperatury -30°C i miesza przez trzy godziny w temperaturze -30°C. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wody, poddaje dwukrotnie ekstrakcji octanem etylu, przemywa połączone fazy organiczne 1 normalnym roztworem wodnym kwasu solnego i wodą, suszy siarczanem sodowym i zagęszcza pod zmniej szonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu otrzymuje się 445 mg związku 39a).

‘H-NMR (CDC1₃)·. δ= 7,68 ppmm (2H, aromat); 7,50 m (3H, aromat); 6,601 (J = 3,5 Hz, 1H, allen); 5,60 dbr (J = 10 Hz, 1H, strzemię); 5,50 m (1H, strzemię);4,37 s (1H, OH); 4,38 - 3,63 m (4H, ketal); 0,97 s (3H, Me-ketal); 0,95 s (3H, Me-ketal); 0,93 t (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃).

b) 9,lla-Dihydro-3,3-[2,2-dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]-5,17-dwuhydroksy-20-(metyloksy)-6Ή-[ 10,9,11 ]-18a-homo-19-nor-5a-pregnen-20

Do roztworu 3,3 g związku opisanego w przykładzie 39a) w 30 ml tetrahydrofuranu wkrapla się 24 ml 1 molowego roztworu metanolanu sodu w metanolu, miesza przez 48 godzin w temperaturze pokojowej, następnie wlewa do wody, poddaje trzykrotnie ekstrakcji dwuchlorometanem, suszy połączone fazy organiczne siarczanem sodu, filtruje i odciąga rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w 65 ml metanolu, dodaje 10 ml fosforynu trójetylu, ogrzewa przez 45 minut pod chłodnicą zwrotną i po tym zagęszcza pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu otrzymuje się 2,1 g związku 39b).

‘H-NMR (CDC1₃): δ= 5,67 ppm dbr (J = 10 Hz, 1H, strzemię); 5,43 m (1H, strzemię); 4,30 d (J = 4Hz, 1H, H-21); 4,30 s (1H, OH); 3,98 d (J = 4 Hz, 1H, H-21); 3,52 s (3H, MeO); 3,45 - 3,64 m (4H, ketal); 0,97 s (3H, Me-ketal); 0,72 t (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃).

c) 9,1 lα-Dihydro-5-hydroksy-6Ή-benzo[ 10,9,11 ]-18a-homo-19-nor-5a-pregnanodion-3,20

Do roztworu 2,0 g związku opisanego w przykładzie 39b) w 25 ml acetonu dodaje się 2 ml 4 normalnego roztworu wodnego kwasu solnego, miesza przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej i odsysa wytrącony związek. Otrzymuje się 131 g związku 39c), który stosuje się bez oczyszczania w następnym stadium.

‘H-NMR(CDC1₃): δ-5,76ppmdbr(J = 10 Hz, 1H, strzemię); 5,62 m (1H, strzemię); 5,17 s (1H, OH); 4,40 s (1H, OH); 2,25 s (3H, acetyl); 0,701 (J - 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃).

d) 17-(Acetyloksy)-9,1 la-dihydro-ólł-benzof 10,9,11 ]-18a-homo-19-norpregneno-4dion-3,20

Analogicznie jak w przykładzie 13c) poddaje się reakcji 1,3 g związku opisanego w przykładzie 39c) w 25 ml lodowatego kwasu octowego z 6,6 ml bezwodnika kwasu trójfluorooctowego. Po obróbce wodnej (B, F) i oczyszczeniu otrzymuje się 1,0 g związku 39d). Związek ten wykazuje wartość K_F[PR]=0,3 i K_F[AR]=12. Fp = 225 - 229°C.

‘H-NMR (CDC1₃): δ= 5,82 ppm sbr (1H, H-4); 5,70 dbr (J = 10 Hz, 1H, strzemię); 5,58 m (1H, strzemię); 2,72 m (1H, H-ll); 2,12 s (3H, acetyl); 2,10 s (3H, acetoksy); 0,721 (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃).

Przykład 40

17-(Acetyloksy)-9,1 lα-dihydro-6-metyleno-6Ή-benzo( 10,9,11 ]-18a-homo-19-norpregneno-4-dion-3,20 o wzorze

179 764

1,41 g związku opisanego w przykładzie 39d) poddaje się reakcji analogicznie jak w przepisie podanym w przykładzie 16). Otrzymuje się 1,03 g związku 40) w postaci kryształów o białej barwie. Związek ten wykazuje wartość K_F[PR]=0,7 i K_F[AR]=11. Fp = 215 - 219°C, [a]²⁰ _D = +126,4°C (CHC1₃; c = 0,500)

Ή-NMR (CDC1₃): δ= 6,01 ppm sbr (1H, H-4); 5,70 dbr (J = 10 Hz, 1H, strzemię); 5,55 m (1H, strzemię); 5,15 m(lH, egzo-metylen); 5,00 m(lH, egzo-metylen); 2,74m(lH, H-ll); 2,14 s (3H, acetyl); 2,12 s (3H, acetoksy); 0,72 t (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃).

Przykład 41

17-(Acetyloksy)-9,1 lα-dihydro-6-metylo-6Ή-benzo[ 10,9,11 ]-18a-homo-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20 o wzorze

423 mg związku opisanego w przykładzie 40) poddaje się reakcji analogicznie jak w przepisie podanym w przykładzie 18). Otrzymuje się 303 g związku 41) w postaci kryształów o białej barwie. Związek ten wykazuje wartość K_F[PR]=0,4 i K_F[AR]=9. Fp = 260 - 264°C, [a]²⁰ _D = +43,4°C (CHC1₃; c = 0,500) ^-NMR (CDC1₃): δ= 6,00 ppm sbr (1H, H-7); 5,92 sbr (1H, H-4); 5,72 sbr (J = 10 Hz, 1H, strzemię); 5,62 m (1H, strzemię); 2,75 m (1H, H-ll); 2,15 s (3H, acetyl); 2,11 s (3H, acetoksy); 1,86 sbr (3H, 6-metyl); 0,73 t (J - 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃).

Przykład 42

5',6'-Dihydro-17 β-hydroksy-17α-( 1 -propynylo)-9H-benzo[ 10,9,11 ] -18a-homoestren-4-on-3 o wzorze

a) 5',6'-Dihydro-3,3-[2,2-dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]-9H-benzo[10,9,11 ]-18a-homo-5a-estranodiol-5,17β g związku opisanego w przykładzie 25h) rozpuszcza się w naczyniu wytrząsalnym w mieszaninie 5 ml tetrahydrofuranu i 50 ml octanu etylu. Dodaje się 550 mg palladu na węglu aktywnym (10%), umieszcza aparaturę w atmosferze wodoru i wytrząsa przez trzy godziny. Następnie filtruje się przez Celite i zagęszcza pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu otrzymuje się 1,69 g związku 42a).

Ή-NMR (CDC1₃): δ= 5,30 ppm m (1H, strzemię); 4,38 s (1H, OH); 3,85 dd (J = 14,7,5 Hz, 1H, 17-H); 3,50- 3,65 m(4H,ketal); 1,041 (J=7,5Hz,3H, 18a-CH₃); 0,98 s(6H, Me-ketal).

b) 5',6'-Dihydro-3,3-[2,2-dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]-5-hydroksy-9H-benzo [10, 9, 11 ] -18a-homo-5a-estranon-17

179 764

Według ogólnego przepisu 3) otrzymuje się z 1,68 g związku opisanego w przykładzie 42a), 2,35 g trójtlenku chromu i 8 ml pirydyny w 70 ml dwuchlorometanu 1,50 g związku 42b).

Ή-NMR (CDC1₃): Ó= 5,28 ppm m (1H, strzemię); 4,40 s (1H, OH); 3,48 - 3,60 m (4H, ketal); 1,00 s (3H, Me-ketal); 0,96s (3H, Me-ketal); 0,76 t (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃).

c) 5',6'-Dihydro-3,3-[2,2-dwumetylo-1,3-propandiylbis(oksy)]-17α-( 1 -propynylo)-9H-benzo [ 10,9,11 ] -18a-homo-5a-estranodiol-5,17β

Według ogólnego przepisu 2) z 1,35 g związku opisanego w przykładzie 42b) i 19,5 ml 1,6 molowego roztworu n-butylolitu w heksanie oraz gazowego propynu otrzymuje się 1,02 g związku 42c). [a]²⁰ _D = -78,8°C (CHC1₃; c = 0,510).

'H-NMR (CDC1₃): δ = 5,31 ppm m (1H, strzemię); 4,44 s (1H, OH); 3,43 - 3,62 m (4H, ketal); 1,87 s (3H, propyn); 1,021 (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,98 s (3H, Me-ketal); 0,95 s (3H, Meketal).

d) 5',6'-Dihydro-17β-hydroksy-17α-( 1 -propynylo)-9H-benzo[ 10,9,11 ]-18a-homoestren-4-on-3

Według ogólnego przepisu 1) poddaje się reakcji 0,99 g związku 42c) z 4 normalnym kwasem solnym w acetonie. Po oczyszczeniu otrzymuje się 421 mg związku 42d). Związek ten wykazuje wartość K_f[PR]=1 ,0 i K_F[AR]=KK. Fp = 188 - 190°C, [a]²⁰ _D=+20,3°C (CHC1₃; c - 0,515).

Ή-NMR (CDCh)^^ 5,78 ppm sbr (1H, H-4); 5,48 m(lH, strzemię); 1,88 s(3H, propyn); 1,05 t (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃).

Przykład 43 β-Hydroksy-17α-( 1 -propynylo)-4',5',9,1 la-tetrahydro-óTł-benzo [ 10,9,11 ]-18a-homoestren4-on-3 o wzorze

a) 3,3-[2,2-Dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]-4',5',9,l lα-tetrahydro-6Ή-benzo [10, 9,11 ]-18a-homo-5a-estranodiol-5,17β g związku opisanego w przykładzie 25h) rozpuszcza się w naczyniu potrząsalnym w mieszaninie 5 ml tetrahydrofuranu i 50 ml octanu etylu. Dodaje się 400 mg tlenku platyny (IV), umieszcza aparaturę w atmosferze wodoru i potrząsa przez osiem godzin. Następnie filtruje się przez Celite i zagęszcza pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu otrzymuje się 1,61 g związku 43a).

Ή-NMR (CDC1₃): δ = 4,28 ppm s(lH, OH); 3,68 ddbr(J = 14, 7,5 Hz, 1H, 17-H); 3,463,72m(4H,ketal); 1,021 (J = 7,5Hz,3H, 18a-CH₃); 0,95 s(3H,Me-ketal); 0,95 s(3H,Me-ketal).

b) 3,3-[2,2-Dwumetylo-1,3-propandiylbis(oksy)]-5-hydroksy-4',5',9,1 la-tetrahydro-óH-benzo[ 10,9,11 ]-18a-homo-5a-estranon-17

Według ogólnego przepisu 3) otrzymuje się z 1,4 g związku opisanego w przykładzie 43a), 1,95 g trójtlenku chromu i 6,7 ml pirydyny w 60 ml dwuchlorometanu 1,26 g związku 43b).

Ή-NMR (CDC1₃): δ= 4,30 ppm s (1H, OH); 3,45 - 3,63 m (4H, ketal); 0,98 s (3H, Me-ketal); 0,96 s (3H, Me-ketal); 0,84 t (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃).

c) 3,3-[2,2-Dwumetylo-1,3-propandiylbis(oksy)]-17a-(l -propynylo)-4',5',9,1 la-tetrahydro6'H-benzo[ 10,9,11 ]-18a-homo-5a-estranodiol-5,17β

Według ogólnego przepisu 2) otrzymuje się z 1,2 g związku opisanego w przykładzie 43b) i 29 ml 1,6 molowego roztworu n-butylolitu w heksanie oraz propynu gazowego 861 mg związku 43c). [a]²⁰ _D = -5,1°C (CHC1₃; c = 0,505).

179 764 ‘H-NMR(CDC1₃): 5= 4,34 ppm s (1H, OH); 3,45 - 3,62 m (4H, ketal); 1,87 s (3H, propyn); 1,021 (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH3); 0,98 s (3H, Me-ketal); 0,95 s (3H, Me-ketal).

d) 17 β-Hydroksy-17oc-( 1 -propynylo)-4', 5', 9,1 la-tetrahydro-óH-benzof 10,9,1 l]-18a-homoestren-4-on-3

Według ogólnego przepisu 1) poddaje się reakcji 700 mg związku 43c) z 4 normalnym kwasem solnym w acetonie. Po oczyszczeniu surowego produktu otrzymuje się 463 mg związku 43d). Związek ten wykazuje wartość K_F[PR]=2,0 i K_F[AR]=KK. [a]²⁰ _D=+71,7°C (CHC1₃; c = 0,510).

'H-NMR (CDC1₃): δ= 5,73 ppm sbr (1H, H-4); 1,88 s (3H, propyn); 1,061 (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃).

Przykład 44

5',6'-Dihydro-17a-etynylo-17 β-hydroksy-9H-benzo[ 10,9,11 ]-18a-homoestradien-4,15 -on-3 o wzorze

a) S^ó^Dihydro-S^-P^-dwumetylo-l^-propandiylbis^ksyjj-n-fitrójmetylosilil) oksy)]9H-benzo[ 10,9,11 ]-18a-homo-5a-estren-16-ol-5

Według ogólnego przepisu 4a) poddaje się reakcji 4,1 g związku opisanego w przykładzie 42b) z 47 ml dwuizopropyloaminy, 26 ml 1,6 molowego roztworu n-butylolitu w heksanie i 5,7 ml trójmetylochlorosilanu w bezwodnym tetrahydrofuranie. Otrzymuje się 5,0 g związku 44a) jako surowego produktu.

Ή-NMR (CDC1₃): δ= 5,21 ppmm(lH, strzemię); 4,52 m (1H, H-16); 4,35 s (1H, OH); 3,45 3,64 m (4H, ketal); 0,95 s (6H, Me-ketal); 0,831 (J=7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 0,18 s (9H, Me-Si).

b) 5',6'-Dihydro-3,3-[2,2-dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]-5-hydroksy-9H-benzo [10, 9, 11 ]-18a-homo-5a-estren-15-on-17

Według ogólnego przepisu 4b) poddaje się reakcji 4,99 g związku opisanego w przykładzie 44a) z 2,5 g octanu palladu (U) - w acetonitrylu. Po oczyszczeniu otrzymuje się 3,15 g związku 44b).

Ή-NMR (CDC1₃): δ= 7,55 ppm dbr (J = 6 Hz, 1H, H-15); 5,99 dd (J = 6,3 Hz, 1H, H-16); 5,35 m (1H, strzemię); 4,42 s (1H, OH); 3,45 - 3,62 m (4H, ketal); 1,00 s (3H, Me-ketal); 1,00 s (3H, Me-ketal); 0,75 t (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃).

c) 5',6^/-Dihydro-3,3-[2,2-dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]-17a-etynylo-9H-benzo [ 10,9,11 ]-18a-homo-5a-estreno-15-diol-5,17β

Według ogólnego przepisu 2) poddaje się reakcji 1,2 g związku 44b) z 29 ml 1,6 molowego roztworu n-butylolitu oraz gazowym etynem - w bezwodnym tetrahydrofuranie. Otrzymuje się 1,2 g związku 44c).

‘H-NMR (CDC1₃): δ= 5,98 ppm dbr (J = 6 Hz, 1H, H-15); 5,65 dd (J = 6,3Hz, 1H, H-16); 5,32 m (1H, strzemię); 4,32 s (1H, OH); 3,45 - 3,65 m (4H, ketal); 2,62 s (1H, etyn); 0,98 s (3H, Me-ketal); 0,95 s (3H, Me-ketal); 0,82 t (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃).

d) 5',6'-Dihydro-17a-etynylo-17 β-hydroksy-9H-benzo[ 10,9,11 ] -18a-homoestradien- 4,15 -on-3

Według ogólnego przepisu 1) poddaje się reakcji 1,1 g związku 44c) z 4 normalnym kwasem solnym w acetonie. Po oczyszczeniu surowego produktu otrzymuje się 432 mg związku 44d). Związek ten wykazuje wartość K_F[PR]=l,0 i K_F[AR]=217. Fp - 203 - 204°C, [a]²⁰ _D = -89,9°C (CHC1₃; c = 0,500).

179 764 ‘H-NMR (CDC1₃): δ= 5,98 ppm dbr (J = 6 Hz, 1H, Η-15); 5,78 sbr (1H, H-4); 5,73 dd (J = 6, 3Hz, 1H, H-16); 5,47 m (1H, strzemię); 2,65 s (1H, etyn); 0,85 t (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃).

Przykład 45

5',6'-Dihydro-17 β-hydroksy-17α-( 1 -propynylo)-9H-benzo[ 10,9,11 ]-18a-homoestradien-4,15-on-3 o wzorze ^0H,

a) 5',6'-Dihydro-3,3- [2,2-dwumetylo-1,3 -propandiylbis(oksy)] -17α-( 1 -propynylo)-9H-benzo[l 0,9,11 ]-18a-homo-5a-estreno-15-diol-5,17β

Według ogólnego przepisu 2) poddaje się reakcji 1,2 g związku 44b) z 29 ml 1,6 molowego roztworu n-butylolitu oraz gazowym propynem - w bezwodnym tetrahydrofuranie. Otrzymuje się 1,3 g związku 45a).

‘H-NMR (CDC1₃): δ= 5,92 ppm dbr (J = 6 Hz, 1H, H-15); 5,62 dd (J = 6,3Hz, 1H, H-16); 5,32 m (1H, strzemię); 4,46 s (1H, OH); 3,48 - 3,64 m (4H, ketal); 1,88 s (3H, propyn); 0,97 s (3H, Me-ketal); 0,95 s (3H, Me-ketal); 0,82 t (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃).

b) 5',6'-Dihydro-17β-hydroksy-17a-(l-propynylo)-9H-benzo[l 0,9,11 ]-18a-homoestra- dien -4,15-on-3

Według ogólnego przepisu 1) poddaje się reakcji 1,1 g związku 45a) z 4 normalnym kwasem solnym - w acetonie. Po oczyszczeniu surowego produktu za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, a po tym HPLC, otrzymuje się 155 mg związku 45b). Związek ten wykazuje wartość K_F[PR]=0,5 iK_F[AR]=750.Fp-210-217°C, [α]²%=-117,6°C(CHC1₃; c = 0,500).

‘H-NMR (CDC1₃): δ= 5,92 ppm dbr (J=6 Hz, 1H, H-l 5); 5,78 sbr (1H, H-4); 5,70 dd (J=6, 3Hz, 1H,H-16); 5,46 m(lH, strzemię); 1,91 s(lH, propyn); 0,84t(J = 7,5Hz,3H, 18a-CH₃).

Przykład 46

3, 16β,9,1 lα-Tetrahydro-6Ή-benzo[ 10,9,11 ]cyklopropa[ 16,17]-18a-homo-19-norpregneno4-dion-3,20 o wzorze

a) 9,1 Ια-Dihydro-17β-hydroksy-6Ή-benzo[ 10,9,11 ]-18a-homoestren-4-on-3

Według ogólnego przepisu 1) poddaje się reakcji 7 g związku 25h) z 4 normalnym kwasem solnym w acetonie. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu otrzymuje się związek 46a) w postaci kryształów o białej barwie. Fp = 172 - 175°C.

‘H-NMR (CDC1₃): δ= 5,80 ppm sbr (1H, H-4); 5,75 dbr (J = 10 Hz, 1H, strzemię); 5,58 m (1H, strzemię); 3,75 ddbr (J = 14, 7,5 Hz, 1H, 17-H); 1,08 t (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃).

b) 9,1 la-Dihydro-3,3-[2,2-dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]-6'H-benzo[10,9,l 1] 18a-homoestren-5-ol-17β

179 764

3,98 g związku 46a) poddaje się reakcji analogicznie jak w przepisie podanym w przykładzie 25c). Po oczyszczeniu otrzymuje się 2,59 g związku 46b) w postaci piany o białej barwie. [a]²⁰ _D = +7,4°C (CHC1₃; c = 0,500).

'H-NMR(CDC1₃):8= 5,70 ppm dbr (J = 10 Hz, 1H, strzemię); 5,47 m(lH, strzemię); 5,32 m (1H, H-6); 3,68 m (1H, 17-H); 3,42 - 3,60 m (4H, ketal); 1,061 (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃); 1,02 s (3H, Me-ketal); 0,92 s (3H, Me-ketal).

c) 9,1 la-Dihydro-3,3-[2,2-dwumetyło-1,3-propandiylbis(oksy)]-6Ή -benzo[ 10,9,11]-18ahomoestren-5 -on-17

Według ogólnego przepisu 3) otrzymuje się z 2,57 g związku opisanego w przykładzie 46b), 3,74 g trójtlenku chromu i 13 ml pirydyny w 110 ml dwuchlorometanu 2,55 g związku 46c) w postaci kryształów o białej barwie. Fp = 190°C.

‘H-NMR (CDC1₃): δ= 5,62 ppm dbr (J= 10 Hz, 1H, strzemię); 5,48 m (1H, strzemię); 5,35 m (1H, H-6); 3,42 - 3,62 m (4H, ketal); 1,04 s (3H, Me-ketal); 0,92 s (3H, Me-ketal); 0,78 t(J=7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃).

d) 9,lla-Dihydro-3,3-[2,2-dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]-[[l,l,2,2,3,3,4,4,4-dziewięciofluorobutylojsulfonyljoksyj-óH-benzof 10,9,11 ]-18a-homoestradien-5,16

2,54 g związku opisanego w przykładzie 46c) rozpuszcza się w 30 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Dodaje się roztwór 3,11 g amidu potasowobis(trójmetylosililowego) w 15 ml bezwodnego 1,2-dwumetoksyetanu i 1,45 ml fluorku nadfluorobutanosulfonylu. Następnie miesza się przez 5 godzin w temperaturze pokojowej, a po tym poddaje obróbce wodnej (B, F). Po oczyszczeniu otrzymuje się 1,73 g związku 46d).

'H-NMR (CDC1₃): δ= 5,60 ppm m (2H, H-16 i strzemię); 5,50 m (1H, strzemię); 5,35 m (1H, H-6); 3,42 - 3,60 m (4H, ketal); 1,02 s (3H, Me-ketal); 0,92 s (3H, Me-ketal); 0,891 (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃).

e) 9,1 la-Dihydro-3,3-[2,2-dwumetylo-1,3-propandiylbis(oksy)]-6'H-benzo[10,9,11 ]-l8a-homo-19-norpregnadien-5,16-on-20

1,7 g związku opisanego w przykładzie 46d) rozpuszcza się w 32 ml bezwodnego dwumetyloformamidu i do otrzymanego roztworu dodaje się 1,25 ml (l-etoksywinylo)-trójbutylocyny, 320 mg bezwodnego chlorku litu, 27 mg octanu palladu (II) i 65 mg trójfenylofosfiny. Ogrzewa się w ciągu 5 godzin do temperatury 60°C, a następnie w ciągu 20 minut do temperatury 100°C. Po wykonaniu obróbki wodnej (B, F) i oczyszczeniu otrzymuje się 682 mg związku 46e). Fp = 165 - 168°C. ' 'H-NMR(CDC1₃): δ= 6,81 ppm dd (J = 3,2Hz, 1H, H-16); 5,68 m (1H, strzemię); 5,46 m (1H, strzemię); 5,36 m (1H, H-6); 3,40 - 3,63 m (4H, ketal); 2,28 s (3H, acetyl); 1,02 s (3H, Meketal); 0,90 s (3H, Me-ketal); 0,73 t (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃).

f) 3',16p,9,lla-Tetrahydro-3,3-[2,2-dwumetylo-l,3-propandiylbis(oksy)]-6^benzo [10, 9, 11 ] -cykłopropa[ 16,17] -18a-homo-19-norpregnen-5-on-20

Do zawiesiny 670 mg jodku trójmetylosulfoksoniowego w 8,5 ml sulfotlenku dwumetylu dodaje się 78 mg 80% zawiesiny wodorku sodu w oleju mineralnym. Miesza się przez 90 minut w temperaturze pokojowej i po tym dodaje zawiesinę 672 mg związku opisanego w przykładzie 46e) w 2,8 ml sulfotlenku dwumetylu. Następnie miesza się przez 10 godzin w temperaturze pokojowej i po tym poddaje obróbce wodnej (A, F). Po oczyszczeniu otrzymuje się 168 mg związku 46f).

'H-NMR (CDC1₃): δ =5,64 ppm dbr (J= 10 Hz, 1H, strzemię); 5,45 m(lH, strzemię); 5,33 m (1H, H-6); 3,40-3,61 m(4H, ketal); 2,03 s (3H, acetyl); 1,00 s(3H, Me-ketal); 0,92 s(3H,Me-ketal); 0,73 t (J = 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃).

g) 3*, 16β,9,1 lα-Tetrahydro-6Ή-benzo[ 10,9,11 ]-cyklopropa[ 16,17]-18a-homo-19-norpregne no-4-dion-3,20

154 mg związku 46f) rozpuszcza się w 8 ml acetonu, dodaje 0,18 ml 2 normalnego kwasu solnego i otrzymanąmieszaninę miesza przez 5,5 godziny w temperaturze pokojowej. Po poddaniu obróbce wodnej oczyszcza się surowy produkt za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, a następnie HPLC i otrzymuje 36 mg związku 46 g). Związek ten wykazuje wartość K_F[PR]=0,4 i K_F[AR]=103.

179 764

Ή-NMR (CDC1₃): δ= 5,82 ppm sbr (1H, H-4); 5,68 dbr (J = 10 Hz, 1H, strzemię); 5,56 m (1H, strzemię); 2,54 m (1H, H-ll); 2,03 s (3H, acetyl); 0,78 t (J - 7,5 Hz, 3H, 18a-CH₃).

Analogicznie do przykładów 1-46 wytwarza się:

9,lla-dihydro-17-fluoro-6^benzo[10,9,ll]-19-norpregneno-4-dion-3,20 o wzorze

wykazujący wartość K_F[PR]=0,35 i K_F[AR]=11;

9,1 Ια-dihydro-17-fluoro-6-metyleno-6Ή-benzo[ 10,9,11 ]-19-norpregneno-4-dion-3,20 o

wykazujący wartość K_F[PR]=0,4 i K_F[AR]=21;

9,lla-dihydro-17-fluoro-6-metylo-6'H-benzo[10,9,ll]-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20 o wzorze

wykazujący wartość K_F[PR]=0,7 i K_F[AR]=25;

9,1 Ια-dihydro-17-metylo-6'H-benzo[ 10,9,11 ]-19-norpregneno-4-dion-3,20 o wzorze

179 764 wykazujący wartość K_F[PR]=0,2 i K_F[AR]=41;

9,1 Ια-dihydro-17-metylo-6-metyleno-6^benzo[10,9,11]-19-norpregneno-4-dion-3,20 o

wykazujący wartość K_F[PR]=0,7 i KpfARj^HO;

9,1 la-dihydro-6,17-dwumetylo-6^,H-benzo[ 10,9,1 l]-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20 o wzorze

wykazujący wartość K_F[PR]=0,15 i K_F[AR]=45;

9,1 Ια-dihydro-17-metylo-6'H-benzo[ 10,9,11 ] -19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20 o wzorze

wykazujący wartość K_F[PR]=0,5 i K_F[AR]=380;

6-chloro-9,l Ια-dihydro-l 7-metylo-6'H-benzo[l 0,9,1 l]-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20 o wzorze

179 764 wykazujący wartość K_F[PR]=0,81 i K_F[AR]=180;

9,1 la-dihydro- 17p-(l-ketopropylo)-l 7α-metylo-6Ή-benzo[l 0,9,11 ]estren-4-on-3 o wzorze

wykazujący wartość K_F[PR]=0,4 i K_F[AR]=130;

17-acetyloksy-9,1 la-dihydro-6p-metylo-6Ti-benzo[ 10,9,11 ]-19-norpregneno-4-dion-3,20 o wzorze

wykazujący wartość K_F[PR]=0,3 i K_F[AR]=6;

17a-acetyloksy-9,1 la-dihydro-17β-( 1 -ketopropyloj-óU-benzof 10,9,11 ]estren-4-on-30 o wzorze

wykazujący wartość K_F[PR]=0,6 i K_F[AR]-46;

5*,6* 9,1 la-tetrahydrospiro-[6^/H-benzo[10,9,ll]estreno-(4)-173,r(2T4)-benzeno]-dion-2', o wzorze

179 764 wykazujący wartość K_F[PR]=0,6 i K_F[AR]=755;

9,1 la-dihydrospiro-[6H-benzo[l 0,9,11 ]estreno-(4)-17β, r-cyklopenteno-3] -dion-2*,3 o wzorze

wykazujący wartość K_F[PR]=l,0 i K_F[AR]=85;

17-acetyloksy-9,llα-dihydro-6Ή-benzo[ 10,9,1 l]-18a-homo-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20 o wzorze

wykazujący wartość K_F[PR]=0,4 i K_F[AR]=186.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (12)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Nowe związki, 4-estreny mostkowane w pozycjach 19, 11 o wzorze ogólnym I,

   w którym:

   W oznacza atom tlenu,

   R¹ i R² każdy oddzielnie oznacza atom wodoru lub razem oznaczają dodatkowe wiązanie lub mostek metylenowy w położeniu a,

   R^6a i R^6b każdy oddzielnie oznacza atom wodoru lub razem oznaczają grupę metylenową lub wytworzony wraz z atomem węgla w pozycji 6 pierścień trójczłonowy, przy czym R⁷ oznacza w tych przypadkach atom wodoru lub

   R^6a oznacza atom wodoru lub atom fluoru, chloru, bromu lub jodu lub posiadającą prosty lub rozgałęziony łańcuch nasyconą grupę alkilowąw położeniu a lub β zawierającą do 4 atomów węgla, przy czym wtedy R^6b i R⁷ każdy oddzielnie oznacza atom wodoru lub razem przedstawiają dodatkowe wiązanie lub

   Rób । r7 _razetn oznaczająmostek metylenowy w położeniualub β, przy czym wtedy R^6a oznacza atom wodoru,

   R⁷ oznacza posiadającą prosty lub rozgałęziony łańcuch nasyconą grupę alkilową w położeniu a lub β zawierającą do 4 atomów węgla lub tiogrupę -SR²⁰, w której R²⁰ przedstawia atom wodoru lub grupę alkanoilową zawierającą 1 do 4 atomów węgla,

   R¹⁴, R¹⁵ i R¹⁶ każdy oddzielnie oznacza atom wodoru lub R¹⁴ oznacza atom wodoru w położeniu aj ak również R¹⁵ i R¹⁶ razem oznaczają dodatkowe wiązanie lub mostek metylenowy w położeniu a lub β, lub R¹⁴ i R¹⁵ każdy oddzielnie oznacza atom wodoru jak również R¹⁶ oznaczają grupę C_rC₄-alkilową w położeniu a lub β lub R¹⁶ razem z R^I7a oznaczają znajdujący się w pozycji a mostek metylenowy oraz R¹⁷·³ oznacza grupę

   -j-^R22

   O

   R¹⁶ oznacza atom wodoru jak również R¹⁴ i R¹⁵ razem oznaczają dodatkowe wiązanie,

   R¹¹, R¹¹ i R¹⁹ każdy oddzielnie oznacza atom wodoru lub R¹¹ oznacza atom wodoru w położeniu a oraz R¹¹ i R¹⁹ razem oznaczają dodatkowe wiązanie lub R¹⁹ oznacza atom wodoru, a R¹¹ i R¹¹ razem oznaczają podwójne wiązanie r¹⁷P / R17a _oznaczają -OH/-(CH₂)_n

   179 764

   -OH/-(CH₂)_m-C=C-B

   -OH/(CH₂)_p-CH=CH-(CH₂)_k-D

   -OH/-HOC=CEG

   -OH/-CF³

   -C-R²²/-OR

   -R^Z-F

   O

   z x oznaczającym liczbę 1 lub 2, z U oznaczającym atom O, z R²³ oznaczającym atom wodoru, grupę C[-C₄-alkilowąlub C_rC₄-alkanoilową

   R²² oznaczającym grupę C_rC₃-alkilową

   A oznaczającym atom wodoru, grupę cyjanową -COOR²⁴ lub -OR²⁵, przy czym R²⁴ oznacza Cj-C4-alkil, a R²⁵ atom wodoru, Cj-C4-alkil lub C_rC₄-alkanoil,

   B oznaczającym atom wodoru, grupę C₁-C₄-alkilową grupę C₂- lub C₃-alkinylową atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupę hydroksyalkilową alkoksyalkilowąlub alkanoiloksyalkilową w każdym przypadku z 1 do 4 atomami węgla w części alkilowej, alkoksylowej lub alkanoiloksylowej,

   R²² oznaczającym grupę C_rC₃-alkilową

   A oznaczającym atom wodoru, grupę cyjanową -COOR²⁴ lub -OR²⁵, przy czym R²⁴ oznacza CrC4-alkil, a R²⁵ atom wodoru, C]-C4-alkil lub C_rC₄-alkanoil,

   B oznaczającym atom wodoru, grupę C_rC₄-alkilową, grupę C₂- lub C₃-alkinylową atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupę hydroksyalkilową alkoksyalkilowąlub alkanoiloksyalkilową w każdym przypadku z 1 do 4 atomami węgla w części alkilowej, alkoksylowej lub alkanoiloksylowej,

   D oznaczającym atom wodoru, grupę hydroksylową C_rC₄-alkoksylowąlub C_rC₄-alkanoiloksylową

   E i G oznaczającymi atom wodoru lub C_l-C₃-alkil, n oznaczającym 0, 1, 2, 3 lub 4, m oznaczającym 0, 1 lub 2, p oznaczającym 0 lub 1, k oznaczającym 0, 1, 2 lub 3 oraz

   R¹⁸ oznacza atom wodoru lub grupę metylową.

   179 764
2. 2. Związki według zastrz. 1, w którym R^6a i R^6b każdy oddzielnie oznacza atom wodoru lub razem oznaczają wytworzony wraz z atomem węgla w pozycji 6 pierścień trój członowy.
3. 3. Związki według zastrz. 1, w którym R^6a oznacza atom chloru lub bromu lub posiadającą prosty łańcuch nasyconą grupę C_rC₄-alkilową w położeniu a lub β.
4. 4. Związki według zastrz. 1, w którym R^6b i R⁷ razem oznaczają znajdujący się w położeniu a lub β mostek metylenowy lub razem oznaczają dodatkowe wiązanie podwójne.
5. 5. Związki według zastrz. 1, w którym R⁷ oznacza posiadającąprosty lub rozgałęziony łańcuch nasyconą grupę alkilową zawierającą do 4 atomów węgla.
6. 6. Związki według zastrz. 1, w którym R¹⁴, R¹⁵ i R¹⁶ każdy oddzielnie oznacza atom wodoru.
7. 7. Związki według zastrz. 1, w którym R¹⁴ oznacza atom wodoru w położeniu aj ak również R¹⁵ i R¹⁶ razem oznaczają dodatkowe wiązanie dla mostka metylenowego w położeniu β.
8. 8. Związki według zastrz. 1, w którym R¹⁷^ /R¹⁷“ oznaczają

   -OH/-CH3

   -OH/-OCH

   OH/-C=C-CH₃ lub

   0^
9. 9. Związki według zastrz. 1, którymi są

   17-(acetyloksy)-9, lla-dihydro-6^benzo[
10. 10, 9, ll]-norpregneno-4-dion-3,20;

    17-(acetyloksy)-9, lla-dihydro-6'H-benzo[10, 9, ll]-norpregnadieno-4,6-dion-3,20;

    17-(acetyloksy)-9, lla-dihydro-ó-metylo-óH-benzotlO, 9, ll]-norpregnadieno-4,6- dion -3,20;

    17-(acetyloksy)-9, Ha-dihydro-óa-metylo-óH-benzoflO, 9, ll]-norpregneno-4-dion-3,20;

    17-(acetyloksy)-6-chloro-9, Ha-dihydro-óH-benzoflO, 9, ll]-19-norpregnadieno-4,6dion-3,20;

    17-(acetyloksy)-6-chloro-l^ 2β, 9, lla-tetrahydro-3^cyklopropa[l,2][6*H]benzo [10,9, 11 ]-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20;

    17-(acetyloksy)-4', 5', 9, lla-tetrahydro-óTS-benzofl0,9,1 l]-19-norpregneno-4-dion -3,20;

    17-(acetyloksy)-6-metylo-4', 5', 9, lla-tetrahydro-6'-H-benzo[10,9,ll]-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20;

    17-(acetyloksy)-6-chloro-^, 2β, 4', 5', 9, lla-heksahydro-3'H-cyklopropa[l,2][6*H]benzo[ 10,9,11]-19-norpregnadieno-4,6-dion-3,20;

    17-(acetyloksy)-5', 6'-dihydro-9H-benzo[ 10,9,1 l]-19-norpregneno-4-dion-3,20;

    17-(acetyloksy)-5', 6'-dihydro-6-metylo-9H-benzo[ 10,9,11 ]-19-norpregnadieno-4,6- dion -3,20;

    17-(acetyloksy)-9, 1 la-dihydro-6H-benzo[ 10,9,11 ]-18a-homo-19-norpregneno-4dion-3,20;

    17-(acetyloksy)-9, 1 la-dihydro-6-metylo-6Tl-benzo[ 10,9,11 ]-18a-homo-19-norpregnadieno- 4,6-dion-3,20;

    9,lla-dihydro-17-metylo-6'H-benzo[10,9,ll]-19-norpregneno-4-dion-3,20;

    3', 9,1 la-16β-tetrahydrocyklopropa[16,17][6H]benzo[10,9,l l]-19-norpregneno-4-dion-3,20;

    9,1 Ια-dihydro-17-metylo-6H-benzo[ 10,9,11 ]-18a-homo-19-norpregneno-4-dion-3,20;

    3', 9, lla, 16β-tetrahydrocyklopropa[16,17][6H]benzo[10,9,ll]-18a-homo-19-norpregneno-4-dion-3,20;

    9,1 Ια-dihydro-17 β-hydroksy-17a-mety Io-6'H-benzo[ 10,9,11 ] -estren-4-on-3;

    9, 1 la-dihydro-17a-etynylo-17β-hydroksy-6Ή-benzo[ 10,9,11 ]estren-4-on-3;

    9, 1 la-dihydro-17 β-hydroksy-17a-(l -propynylo)-6'H-benzo[ 10,9,11 ]estren-4-on-3;

    179 764

    9, 1 Ια-dihydro-17 β-hydroksy-17α-(1,3-pentadiinylo)-6Ή-benzo[ 10,9,11 ]estren-4-on-3;

    (Z)-9, 1 Ια-dihydro-17 β-hydroksy-17a-(3-hydroksy-1 -propenylo)-6Ή-benzo [ 10,9,11 ] estren-4-on-3;

    9,1 la-dihydro-17 β-hydroksy-17a-(3-hydroksypropylo)-6'H-benzo[ 10,9,1 l]estren-4-on-3;

    17 β-hydroksy-17a-metylo-4', 5', 9, lla-tetrahydro-6'H-benzo[10,9,ll]estren-4-on-3;

    17a-etynylo-17P-hydroksy-4', 5', 9, lla-tetrahydro-6^benzo[10,9,ll]estren-4-on-3;

    17 β-hydroksy-17a-(l-propynylo)-4', 5', 9,1 la-tetrahydro-6'H-benzo[ 10,9,1 l]estren-4-on-3;

    5', 6'-dihydro-17a-etynylo-17β-hydroksy-9H-benzo[ 10,9,11 ]-estren-4-on-3;

    5', 6'-dihydro-17β-hydroksy-17a-( 1 -propynylo)-9H-benzo[ 10,9,11 ]estren-4-on-3;

    9, 1 la-dihydro-17a-etynylo-17β-hydroksy-6Ή-benzo[ 10,9,11 ]-18a-homoestren-4-on-3;

    9, 1 la-dihydro-17β-hydroksy-17a-( 1 -propynylo)-6Ή-benzo[ 10,9,11]-18a-homoestren-4 -on-3;

    17a-( 1 -butynylo)-9,1 la-dihydro-17β-hydroksy-6Ή-benzo[ 10,9,11 ]-18a-homoestren-4-on-3;

    9, 1 la-dihydro-17a-( 1,2-propadienylo)-17 β-hydroksy-6Ή-benzo [ 10,9,11 ]-1 8a-homoestren-4-on-3;

    17a-etynylo-17β-hydroksy-4', 5', 9, lla-tetrahydro-6'H-benzo[ 10,9,1 l]-18a-homoestren4-on-3;

    17β-hydroksy- 17a-(l-propynylo)-4^/, 5', 9, lla-tetrahydro-6'H-benzo[10,9,ll]-18a-homoestren-4-on-3;

    5', 6'-dihydro-17a-etynylo-17β-hydroksy-9H-benzo[ 10,9,11 ]-18a-homoestren-4-on-3;

    5', 6'-dihydro-17β-hydroksy-17a-( 1 -propynylo)-9H-benzo[l 0,9,11 ]-18a-homoestren-4-on-3;

    9, 1 la-dihydro- 17a-etynylo-17β-hydroksy-6Ή-benzo[10,9, ll]estradien-4,15-on-3;

    9, 1 la-dihydro-17β-hydroksy-17a-( 1 -ρΓορ}^1ο)-6Ή-όεηζο[ 10,9,11 ]estradien-4,15 -on-3;

    17a-etynylo-17β-hydroksy-4^/, 5', 9,1 la-tetrahydro-óU-benzof 10,9,11 ]estradien -4,15-on-3;

    5', 6'-dihydro-17a-etynylo-17β-hydroksy-9H-benzo[ 10,9,11 ]estradien-4,15-on-3;

    5', 6-dihydro-17β-hydroksy-17α-( 1 -propynylo)-9H-benzo[ 10,9,11 ]estradien-4,15-on-3;

    9, 1 Ια-dihydro-17a-etynylo-17β-hydroksy-6Ή-benzo[ 10,9,11 ]-18a-homoestradien- 4,15 -on -3;

    9, 1 la-dihydro-17 β-hydroksy-17a-( l-propynylo)-6Ή-benzo[ 10,9,11 ]-18a-homoestra- dien-4,15-on-3;

    17a-etynylo-17β-hydroksy-4', 5', 9, lla-tetrahydro-6'H-benzo[10,9,ll]-18a-homoestradien-4,15-on-3;

    5', 6'-dihydro-17a-etynylo-17β-hydroksy-9H-benzo[ 10,9,11 ]-18a-homoestradien- 4,15-on-3;

    5', 6'-dihydro-17 β-hydroksy-17a-( 1 -propynylo)-9H-benzo[ 10,9,11 ]-18a-homoestradien4,15-on-3;

    4, 5*, 9, lla-tetrahydrospiro[6Ή-benzo[10,9,ll]estreno(4)-17β, 2*(3O)-furan]-on-3;

    3', 4*, 9, lla-tetrahydrospiro[6Ή-benzo[10,9,ll]estreno-(4)-17β, Ź(5*H)-furano] -dion-3,5';

    3^, 4“, 6α, 7α, 9, Ha, 15α, 16a-oktahydrospiro[3Ή, 3*H-dicyklopropa[6, 7:15, 16][6H] όεηζο[10,9,11]ε8ίτεηο-(4)-17β, 2 (5'*H)-furano]-dion-3,5*’;

    4, ΙΓα, 15'a, lóla-heksahydrospirofcyklopropano-ljó^tSHjcyklopropanoflójló] [6H]benzo[10,9,ll]estreno-(4)-17^, 2* (5'^w)-furano]-dion-3,5'^w;

    3^, 4^, 9', ΙΓα, 15'α, 16bc-heksahydrospiro[cyklopropano-l,6'-[3H]cyklopropa[15,16] [6H]benzo[ 10,9,1 l]-εstradiεno-(l,4)-17β, 2'(5^I)-furano]-dion-3,5'^w;

    3^, 4^, 4^, 5, 6α, 7α, 9, 11α, 15α, 16α- dekahydrospirofSU, 3'H]-dicyklopropa[6, 7 : 15,16][6H]b8nzo[ 10,9,11]-ε8ΐτεηο-(4)- 17β, ^(S^-furanoj-dion-^;

    3', 4, 9, llα-tetrahydrospiro[6Ή-benzo[10,9,ll]-18a-homoestreno-(4)-17β, 2^z'(5')-furaηο]-di on-3,5';

    3, 4^W, 6α, 7α, 9, 11α, 15α, 16a-oktahydrospiro[3'H, 3O-dicyklopropa[6, 7:15, 16][6Η] 6εηζο[10,9,11]-183^οπιοε8ΐΓεηο-(4)-17β, 2^W (5'“jH)-fhrano]-dion-3,5*^r.
11. 11. Preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynnązawiera nowy związek o wzorze ogólnym I

    179 764

    w którym:

    W oznacza atom tlenu,

    R¹ i R² każdy oddzielnie oznacza atom wodoru lub razem oznaczają dodatkowe wiązanie lub mostek metylenowy w położeniu a,

    R^6a i R^6b każdy oddzielnie oznacza atom wodoru lub razem oznaczają grupę metylenową lub wytworzony wraz z atomem węgla w pozycji 6 pierścień trój członowy, przy czym R⁷ oznacza w tych przypadkach atom wodoru lub

    R^6a oznacza atom wodoru lub atom fluoru, chloru, bromu lub jodu lub posiadającą prosty lub rozgałęziony łańcuch nasyconą grupę alkilową w położeniu a lub β zawierającą do 4 atomów węgla, przy czym wtedy R^6b i R⁷ każdy oddzielnie oznacza atom wodoru lub razem przedstawiaj ą dodatkowe wiązanie lub R^6b i R⁷ razem oznaczająmostek metylenowy w położeniu a lub β, przy czym wtedy R^6a oznacza atom wodoru,

    R⁷ oznacza posiadającą prosty lub rozgałęziony łańcuch nasyconą grupę alkilową w położeniu a lub β zawierającą do 4 atomów węgla lub tiogrupę -SR²⁰, w której R²⁰ przedstawia atom wodoru lub grupę alkanoilową zawierającą 1 do 4 atomów węgla,

    R¹⁴, R¹⁵ i R¹⁶ każdy oddzielnie oznacza atom wodoru lub

    R¹⁴ oznacza atom wodoru w położeniu ajak również R¹⁵ i R¹⁶ razem oznaczają dodatkowe wiązanie lub mostek metylenowy w położeniu a lub β, lub R¹⁴ i R¹⁵ każdy oddzielnie oznacza atom wodoru jak również R¹⁶ oznaczają grupę Cj-C₄-alkilową w położeniualub β lub R¹⁶ razem z R^17a oznaczają znajdujący się w pozycji a mostek metylenowy oraz R^17p oznacza grupę

    -j-R²²

    O

    R¹⁶ oznacza atom wodoru jak również R¹⁴ i R¹⁵ razem oznaczają dodatkowe wiązanie,

    R¹¹, R¹¹ i R¹⁹ każdy oddzielnie oznacza atom wodoru lub

    R¹¹ oznacza atom wodoru w położeniu a oraz R^{l r} i R¹⁹ razem oznaczają dodatkowe wiązanie lub R¹⁹ oznacza atom wodoru a R¹¹ i R¹¹ razem oznaczają podwójne wiązanie

    R^17p / R^17a oznaczają -OH/ -(CH₂)_n-A

    -OH/ -(CH₂)_m-C=C-B

    -OH/ (CH₂)_p-CH=CH-(CH₂)_k-D

    -OH/ -HC=C=CEG

    -OH/ -CF³

    179 764

    -R^Z-OR

    -ę-R/-C_rC₄-alkil

    O

    lub R¹⁷^ / R¹⁷“ razem oznaczają

    z x oznaczającym liczbę 1 lub 2, z U oznaczającym atom O, z R²³ oznaczającym atom wodoru, grupę C₁-C₄-alkilowąlub C_rC₄-alkanoilową

    R²² oznaczającym grupę Cj-C^alkilową

    A oznaczającym atom wodoru, grupę cyjanową -COOR²⁴ lub -OR²⁵, przy czym R²⁴ oznacza CrC4-alkil, a R²⁵ atom wodoru, CrC₄-alkil lub C]-C₄-alkanoil,

    B oznaczającym atom wodoru, grupę C_rC₄-alkilową grupę C₂- lub C₃-alkinylową atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupę hydroksyalkilową alkoksyalkilowąlub alkanoiloksyalkilową w każdym przypadku z 1 do 4 atomami węgla w części alkilowej, alkoksylowej lub alkanoiloksylowej,

    R²² oznaczającym grupę C_rC₃-alkilową

    A oznaczającym atom wodoru, grupę cyjanową -COOR²⁴ lub -OR²⁵, przy czym R²⁴ oznacza Cj-C^alkil, a R²⁵ atom wodoru, C_rC₄-alkil lub C_rC₄-alkanoil,

    B oznaczającym atom wodoru, grupę Cj-C^alkilową grupę C₂- lub C₃-alkinylową atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupę hydroksyalkilową alkoksyalkilowąlub alkanoiloksyalkilową w każdym przypadku z 1 do 4 atomami węgla w części alkilowej, alkoksylowej lub alkanoiloksylowej,

    D oznaczającym atom wodoru, grupę hydroksylową C_rC₄-alkoksylową lub C_rC₄-alkanoiloksylową

    E i G oznaczającymi atom wodoru lub C_rC₃-alkil, n oznaczającym 0, 1, 2, 3 lub 4 m oznaczającym 0, 1 lub 2 p oznaczającym 0 lub 1 k oznaczającym 0, 1, 2 lub 3 oraz

    R¹⁸ oznacza atom wodoru lub grupę metylową
12. 12. Związki pośrednie o wzorze ogólnym ΙΙΓ

    179 764 w którym:

    K oznacza grupę 2,2-dwumetylopropyleno-l,3-dwuoksyiową

    R^ir i R¹⁹ razem oznaczają dodatkowe wiązanie, a R¹¹ oznacza atom wodoru w położeniu a lub R¹⁹ oznacza atom wodoru, a R¹¹ i R¹¹ razem oznaczaj ą dodatkowe wiązanie lub każdy z podstawników R¹¹, R¹¹ i R¹⁹ oznacza atom wodoru,

    R¹⁴, R¹⁵ i R¹⁶ oznaczają podstawniki podane dla nich w objaśnieniu wzoru I,

    R¹⁸’ oznacza atom wodoru lub grupę metylową oraz

    Q oznacza grupę hydroksylową w położeniu β, a S oznacza atom wodoru w położeniu a lub Q i S razem oznaczająatom tlenu grupy keto albo ponadto Q i S oznaczają kombinacje podstawników dla R¹⁷P/R^17a podane w objaśnieniu wzoru I włącznie ze spirozwiązkami, przy czym obecne w nich grupy hydroksylowe i/lub keto ewentualnie są zabezpieczone.