TW201026719A - Use of 17β-cyano-19-nor-androst-4-ene derivatives for preparing a medicament in depot form for parenteral administration and depot medicaments comprising 17β-cyano-19-nor-androst-4-ene derivatives for parenteral administration - Google Patents

Description

201026719 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於特定導氰基-19-去甲㈣_4_稀衍生物於 • 裝備”月艮之供給型式藥物之用途，且亦係關於包含此等 • 氰基去甲雄甾_4_烯衍生物之非口服之供給型式藥 物自身。 【先前技術】 導氰基]9'去甲雄K烯衍生物自身，其（例如）用於 治療停經前、近停經期及停經後症狀以及經前症狀之用途 及包含具有姓娠相關作用之該等衍生物的藥物已描述於至 今未公開之PCT/EP2008/0〇4429中，其揭示内容描述於下 文中。 由該文獻已知基於類@醇結構且具有㈣相關、抗鹽皮 質激素、抗雄性激素或抗雌激素作用之化合#，其衍生自 例如19-去甲則-4_稀.3_酮或其衍生物（類固醇結構之編號 Φ 可獲自例如 FreSenius/G0rlitzer 第 3 版 1991「0rganisch_ chemische N〇menIdatur」[有機化學命名法]第6〇頁及其 數頁）。 因此WO 2〇_7則Ai揭示具有絲相關作用之化人 物 6β’7β-15β，16β-二亞甲基 侧格 17 孕留 _4,_2m 竣内醋（曲螺酮（dr〇Spir_ne)) ’其已用於例如口服避孕劑 及治療停經後症狀之製劑令。然而，由於曲翻對助孕素 受體之親和力相對較低，且其排即抑制劑量相對較高，故 曲螺以3 mg之相當高日劑量含於避孕劑中。曲螺剩之不 144923.doc 201026719 同之處另外在於除妊娠相關作用以外，其亦具有拮抗醛固 酮（抗鹽皮質激素）及抗雄性激素作用。此兩種特性使得曲 螺酮之藥理學型態與天然助孕素孕酮極為類似，然而天然 助孕素孕酮與曲螺酮不同之處在於不具有適當之口服生物 利用率。為了降低投與劑量’在WO 2006072467 A1中進 一步提出姓娠相關效能高於曲螺嗣之18_曱基_ι 9-去曱基-17-孕留-4-烯-21，17-羧内酯及包含其之醫藥製劑。 此外’例如US-A 3,705，179揭示具有抗雄性激素活性且 適於治療與雄激素相關疾病之類固醇。 在DE 22 26 552 B2中’描述其他17-氰基-19-去曱雄甾- 4-烯-3-酮基化合物’其顯示具有外源性特徵之擬孕酮、抗 雄性激素及抗雌激素作用。 【發明内容】 本文所述之發明目標為獲得與助孕素受體強力結合之化 合物。此外，該等化合物較佳應亦具有抗鹽皮質激素作 用0 此目標係由本文中所述之通式1之17β-氰基-19-去甲雄 甾-4-烯衍生物達成。本發明之有利實施例在本文中說明於 附屬請求項中。 本文所述之發明係關於化學通式1之17β-氰基-19-去甲雄 甾-4-烯衍生物 144923.doc 201026719

N

(1)

其中 Z 選自包含〇、兩個氫原子、NOR及NNHS02R之 群，其中R為氫或Ci_C4烷基， R4 為氫或鹵素， 此外： R6 ’R6b共同形成亞甲基或12乙二基或R0a為 氫且R6b係選自包含氫、甲基及羥基亞甲基之 群，且R7選自包含氫、Ci_C4烷基、CrC〗烯基 及環丙基之群， 或： R6a為氫且R6b與R7共同形成亞甲基或被省略而 在C6與C7之間形成雙鍵， R9，R1G為氫或被省略而在C9與C10之間形成雙鍵， R15，R16為氫或共同形成亞甲基， R 選自包含氫、C1-C4烧基及浠丙基之群， 其中取代基R4、R6a、R6b、R7、R15、Rl6及Rl7中至少一 者不等於氫或R“及R7被省略而在c6與C7之間形成雙 144923.doc 201026719 鍵， 及其溶劑合物、水合物、立體異構體、非對映異構體、 對映異構體及鹽。 本發明化學通式1之衍生物之c結構編號通常依據描述於 例如上述引文中Fresenius中的類固醇結構編號。申請專利 範圍中所說明之基團編號類似地對應於其鍵結於衍生物c 結構之位置。舉例而言，基團R4鍵結至本發明衍生物之c4 位置。 關於針對z定義之基團，基團N0R及NNHS02R在各情況 中使用雙鍵經由N鍵結至衍生物之c結構，如以=N〇R及 =N-NH-S02R。NOR 中之 OR與 NNHS〇2R 中之 NHS〇2R可為 同位或反位。 C〗-C4烷基在各情況中應理解為意謂直鏈或分支鏈烷 基，亦即曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基 或第三丁基。曱基、乙基及正丙基尤佳，特別是未分支基 團。此外在位置17α處鍵結之烷基可經全氟化，使得Ri7在 此情況下可另外為三氟曱基、五氟乙基、正七氟丙基、異 七氣丙基、正九氟丁基、異九氟丁基及第三九氟丁基。 CrC3烯基較佳應理解為意謂乙烯基或烯丙基。 鹵素在各情況下應理解為意謂氟、氣、溴或碘。 異構體為經驗式相同，但化學結構不同之化合物。明確 地包括所有可能之異構體及異構體混合物（外消旋體），在 本發明衍生物中指定17p_氰基位置。 —般而言’應區分構造異構體與立體異構體。構造異構 144923.doc 201026719 體之經驗式相同，但其原子或原子團之鍵聯方式不同。此 等包括官能異構體、位置異構體、互變異構體或價異構 體。原則上，立體異構體之結構（構造）相同且因此經驗式 • 亦相同，但原子之空間排列不同。一般而言，應區分組態 • 異構體與構形異構體。組態異構體為僅可藉由鍵斷裂而彼 此轉化之立體異構體。此等包括對映異構體、非對映異構 體及E/Z(順/反）異構體。對映異構體為彼此表現為影像與 φ 鏡像且不具有對稱面之立體異構體。所有不為對映異構體 之立體異構體稱為非對映異構體，雙鍵E/z(順/反）異構體 為特殊情況。構形異構體為可藉由旋轉單鍵而彼此轉化之 立體異構體。關於異構性類型彼此間的區別之描繪，亦參 見IUPAC規則，部分E(Pure Appl. Chem. 45, 11-30 (1976))。 具有化學通式1之衍生物亦包含可能之互變異構形式且 包括E或Z異構體，或若存在對掌中心，則亦包括外消旋體 及對映異構體。應理解雙鍵異構體亦在其中。 φ 衍生物亦可以溶劑合物形式，尤其水合物形式存在，本 發明化合物相應地含有極性溶劑，尤其是水，作為本發明 化合物晶格之結構元件。極性溶劑，尤其是水可以化學計 .量比率或者非化學計量比率存在。在化學計量溶劑合物、 水合物之情況下，此等亦稱為半_、（半、單、倍半、 一- '二-、四-、五_(等）溶劑合物或水合物。 化學通式1化合物或衍生物具有優良的活體内姓娘相關 作用。此外，一些相關的本發明化合物用作鹽皮質激素受 體之拮抗劑。 144923.doc 201026719 較佳為上述化學通式1之衍生物，其中Z選自包含〇 ΝΟΗ及NNHS02H之群。Ζ尤佳為〇。 與Z之選擇無關，具有上述化學通式1的衍生物另外較 佳：其中以下變異型替代地或至少在—些情況下共同出現 且被彼此獨立地選擇： R15與R16尤佳共同形成亞甲基’其中心亞甲基與卜亞甲 基兩者皆可在此等位置處鍵結。 R4另外較佳為氫或氯。 R與R另外較佳共同形成U乙二基或分別為氯。 R?另外較佳選自包含氫與甲基之群，其中甲基可為α_及 另外較佳共同形成亞甲基，其中亞甲基可為〇 及β-兩者。 R17另外較佳選自包含氬與甲基之群。 :困〜“、R'R15及Rl6另外可為叫兩者。 發明17β-氰基-19-去甲雄留_4_稀衍生物尤佳選自包令 以下各物之群：

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144923.doc -17- 201026719 if ά Η H 17β-氰基-6,6-乙二基-15β，16β-亞曱基-19-去甲 雄崔-4-烯-3-酮 ,N i 17β-氰基-15α,16α-亞曱基-19-去曱雄甾-4-烯-3- 酮 17β-氰基-17〇1,7〇[-二曱基-150,160-亞甲基-19-去 甲雄甾-4-烯-3-酮 οαΦ 17β-氰基-17α,7β-二曱基-15β，16β-亞曱基-19-去 曱雄甾-4-稀-3-酮 0ά^ 170-氰基-17〇1-曱基-7(1-乙基-150,160-亞甲基-19-去曱雄甾-4-烯-3-酮 〇Jdt# 17β-氰基-17α-曱基7β-乙基-15β, 16β-亞曱基-19-去曱雄甾-4-烯-3-酮

144923.doc -18- 201026719

17β-氰基-17α-甲基-7α-乙烯基-15β, 16β-亞甲基-19-去曱雄留-4-烯-3-酮 17β-氰基-17α-甲基-7β-乙烯基-15β,16β-亞曱基-19-去甲雄留-4-烯-3-酮 。著 17β-氰基-17α-甲基-7α-環丙基-15β，16β-亞曱基-19-去甲雄留-4-烯-3-酮 。旋 17β-氰基-17α-曱基-7β-環丙基-15β, 16β-亞甲基-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮 ΌΗ 170-氰基-17(1-曱基-60-羥基甲基-15匕160-亞曱 基-19-去曱雄甾-4-烯-3-酮 17爲-氰基-17〇[-曱基-6,6-伸乙基-15匕160-亞甲 基-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮 144923.doc -19- 201026719 。破 17β-氰基-17α-曱基-6β，7β-亞曱基-15 β, 16β-亞甲 基-19-去曱雄甾-4-烯-3-酮 。著 170-氰基-17〇1-甲基-6〇[,7(1-亞曱基-150，160-亞甲 基-19-去曱雄留-4-烯-3-酮 17β-氰基-17α-乙基-7α-曱基-15β，16β-亞曱基-19-去甲雄留-4-烯-3-酮 17β-氰基-17α-乙基-7β-甲基15 β，16β-亞甲基-19-去甲雄留-4-烯-3-酮 17β-氰基-17α，7α-二乙基-15β, 16β-亞曱基-19-去 曱雄甾-4-稀-3-8¾ 0〇Φ 17β-氰基-17α,7β-二乙基-15 β，16β-亞曱基-19-去 曱雄甾-4-:^-3-8)¾

144923.doc -20- 201026719 17β-氰基-17α-乙基-7α-乙烯基-15β, 16β-亞曱基-19-去曱雄甾-4-稀-3-酮 17β-氰基-17α-乙基-7β-乙烯基-15β，16β-亞甲基-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮 17β-氰基-17α-乙基-7α-環丙基-15β,16β-亞曱基-19-去甲雄留-4-烯-3-酮 17β-氰基-17α-乙基-7β-環丙基-15β，16β-亞曱基-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮 17β-氛基-17α·乙基-6,6-伸乙基-15β，16β-亞曱 基·19·去曱雄留-4·婦-3-網 。破 17β-氰基-17α-乙基-6β,7β-亞甲基-15β, 16β-亞甲 基-19-去曱雄甾-4-烯-3-酮 144923.doc •21 201026719 17β-氛基-17α-乙基-6α，7α-亞甲基-15β，16β-亞甲 基-19-去甲雄甾-4-烯-3-醐 \ J Η J Η ο^^ΧΙ 以上清單中之15α，16α-及15β，ΐ6β-亞甲基衍生物尤其較 佳。 新穎化學通式1之化合物由於其妊娠相關活性故可單獨 或與雌激素組合用於避孕藥物。 因此通式1化合物尤其適用於製造口服避孕及治療停經 ❿ 前、近停經期及停經後症狀之藥物，包括用於激素替代療 法（HRT)之製劑。 通式1化合物由於其適宜的作用型態故另外尤其極適於 治療經前症狀，諸如頭痛、抑鬱心境、水滯留及乳腺痛。 通式1化合物用於製造具有妊娠相關及抗鹽皮質激素作 用之藥物的用途尤佳。 使用通式1化合物治療較佳在人類巾進行但亦可對相 關哺乳動物物種（諸如犬及貓）進行。 對於通式1化合物用作藥物之用途而言，將其與至少一 種適合之醫藥學卜 …、0的添加劑，例如媒劑組合。該添加 服投與，口服投與較佳。此處其為醫 明 U有機或無機惰性添加材料之物質，諸如水、 明膠、阿拉伯膠、壤撼 油、聚烷二醇箄脂酸鎂、滑石、植物 錠劑於：物可以固體形式’例如以錠劑、包衣 劑、膠囊；或以液體形式，例如以溶液、懸浮液 144923.doc -22- 201026719 或礼液存在。其視情況另外含有睡π 有賦形劑，諸如防腐劑、穩 定劑、濕潤劑或乳化劑’改變渗透壓之鹽或緩衝液。對於 非口服投藥，油性溶液，諸如芝麻油溶液、t麻油溶液及 棉軒油溶液特別適合。為了增加溶解度可添加增溶劑，諸 如笨甲酸节醋或节基醇。亦可能將通式“匕合物併入經皮 系統中且從而將其經皮投與。對於口服投藥，錠劑、包衣 錠劑、膠囊、藥丸、懸浮液或溶液特別適合。

避孕製劑中通式：1化合物之劑量應為每天〇〇1至1〇叫。 在治療經前症狀之情況下曰劑量為大約〇1至2〇 mg。本發 明之妊娠相關衍生物在避孕製劑及治療經前症狀之藥物中 較佳口服投與。日劑量較佳以單一劑量投與。 妊娠相關及雌激素相關活性物質組份較佳共同在避孕製 劑中口服投與。曰劑量較佳以單一劑量投與。 可能之雌激素為合成雌激素，較佳炔雌醇，但亦為雌醇 曱醚。 雌激素以對應於0.01至0.04 ^^炔雌醇之日劑量投與。 雌激素當然主要用作治療停經前、近停經期及停經後症 狀及激素替代療法之藥物中的雌激素，尤其為雌二醇或其 酯，例如戊酸雌二醇或者經結合雌激素（(；^£=經結合馬雌 激素）。 若起始化合物之製備未在本文中描述，則其為熟習此項 技術者已知或可類似於已知化合物或本文中所述之製程製 備。異構體混合物可藉由習用方法，諸如結晶、層析或形 成鹽而分為對映異構體、E/z異構體或差向異構體。 144923.doc -23- 201026719 【實施方式】 如下文所述製備化學通式i之化合物。 描述於PCT/EP2008/004429中之ΐ7β_氰基_19•去甲雄甾- 4-稀冬酮衍生物之適合起始物f為各種類固酵起始物質， 諸如i9-去甲雄留-4-稀-3，17_二酮，《I經部分還原之類似 物。 在微生物學上，易得到例如15α_羥基_19去甲雄留_4烯-3，Π-二酮’使得可得到15ρ，16ρ_甲基化17_氛基類固醇，關 於此參見實驗部分之實例。同樣已知適用於合成相應17_ 氰基類固醇之15α，16α-曱基化前驅物，例如de_a 22 〇7 421 (1973)中之17β-羥基·ι5α，16α_亞曱基_19去甲雄留私 烯-3-酮。17β-氰基-19-去甲雄留_4_烯_3_酮的獲取方法插 述於DE-A 22 26 552 中。 熟習此項技術者顯而易見，在合成轉化之描述中，總是 提供待以適合形式保護之視情況存在於類固醇結構上的其 他官能基。 在類固醇結構之位置17((:17)中引入腈可以各種方式進 行。在此處一步法及多步變異型皆可能。在此處最後引起 以氰化物置換氧官能基之方法較佳。許多可能之方法變異 型描述於 SWence 〇/ 仏 Houben-Weyl Methods of

Molecular Transformations Category 3 第 19卷，第 197-213 頁（2004 Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York)及

Houben-Weyl Methoden der organischen Chemie [Houben-Weyl Methods of organic chemistry]% B5 卷，第 2部分，第 144923.doc -24- 201026719 1318-1527 頁（1985 Georg Thieme Verlag Stuttgart，New

York)中。 所想到的一步法為（例如）直接以氰基還原置換羰基氧原 子。為此’使17-酮類固醇與甲苯磺醯基甲基異氰化物在 適合溶劑中，諸如二甲氧基乙烷、二甲亞砜、醚、醇或者 其混合物中，使用適合鹼，諸如鹼金屬醇鹽、鹼金屬氫化 物、六甲基一石夕院胺化鉀或者驗金屬酸胺（諸如二異丙基 ❹ 醯胺鋰）在0°C至100°C之間之溫度下反應。可藉由層析、 分步結晶或使用此等方法之組合來分離可能形成之1 7_差 向異構體混合物。 亦可能以氰化物SN2型置換位置17之適合脫離基，諸如 鹵化物（較佳碘或溴）或者17-醇之磺酸酯。所用氰化物來源 較佳為無機氰化物’諸如氰化鋰、氰化鈉及氰化鉀。 可·^及以下作為引入腈之多步變異型的實例：17_嗣藉 助於維蒂希稀化（Wittig oleHnation)轉化為相應17-外亞甲 φ 基化合物，硼氫化且氧化為醛之後可反應得到相應17-甲 醛肟。接著肟脫水產生17-腈。 腈之引入可在合成序列開始時且亦可在稍後任何所需時 間點進行，只要可能存在之其他官能基以適合方式經保護 即可。 17-氰基化合物可視情況經烷基化，產生立體化學均一 之17β-氰基-17α-經取代之衍生物。為此，17_氰基類固醇 在適合溶劑，諸如醚，例如四氫呋喃中去質子化。此處可 使用各種鹼，例如鹼金屬醯胺，諸如二異丙基醯胺鋰。在 144923.doc -25· 201026719 添加烷基化劑，諸如烷基i化物或烯基i化物且處理後， 就獲得17β-氰基-17α-經取代之衍生物。 舉例而言，可藉助於以下合成流程說明進一步之合成程 序，提及已描述之化合物2(DE-A 22 26 5 52 (1972))作為起 始物質： 流程1

藉助於使3,5-二烯醇醚5溴化且隨後消除溴化氫來進行 6,7-雙鍵的引入（參見例如 J_ Fried, J.A. Edwards, Orgam'c Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972,第 265-374頁）° 取代基R4之引入可例如以式2化合物為起始物，藉由在 144923.doc -26- 201026719 鹼性條件下使用過氧化氫使4,5-雙鍵環氧化且使所得環氧 化物在適合溶劑中與化學通式H_R4之酸（其中R4可為齒原 子或假鹵素）反應，或藉由與催化量之無機酸反應且視情 況使所獲化學通式1之4-溴化合物（其中R4=溴）與2,2_二氟- • 2-(氟磺醯基）乙酸甲酯在二甲基甲醯胺中在碘化銅⑴存在 下反應而達成。 化合物5之二烯醇醚溴化作用可（例如）類似於1 φ 233 (1963)之程序進行。溴化氫之消除可能藉由將6_溴化 合物與鹼性試劑（諸如LiBr或LhCO3)在非質子溶劑（諸如二 甲基甲醯胺）中在50。〇至12〇。〇之溫度下加熱或藉由將6溴 化合物在諸如三甲基吡啶或二甲基吡啶之溶劑中加熱來進 行而得到化合物6。 藉由根據已知製程，例如使用二甲基氧化銃亞曱基化物 (dimethylsulphoxonium methyHde)使6 7 雙鍵亞甲基化（參 見例如DE-A 1 1 83 500、DE_A 29 22 5〇〇、Ep_A 〇 〇19 ❿ 690、US-A 4,291，029 ; J·奴 c/2ew ^ % 867 (1962》 而將化合物7轉化為化合物8，獲得α_異構體與ρ·異構體之 此〇物其可例如藉由層析而分離為個別異構體。 ' 類7化°物可如實例中所述而獲得或類似S此等程序 制類似於其中所述之彼等之試劑而獲得。 螺環化合物12之合成以2作為起始物，將其首先轉化為 胺基3,5 一烯何生物9。藉由與福馬林（如咖如)在醇溶 液中反應，獲得6-經基亞甲基衍生物1〇。在將經基轉化為 脫離基’諸如甲石黃酸醋基、甲苯續酸醋基（化合物η)或者 144923.doc -27· 201026719 苯曱酸酯基後’可藉由使用鹼（諸如鹼金屬氫氧化物或鹼 金屬醇鹽）在適合溶劑，諸如二甲亞礙中與三曱基氧化锍 碘反應而製備化合物13。 為引入6-亞甲基，可使用例如鹽酸於二噁烧/水中使化合 物10脫水。6-亞甲基亦可由η產生（參見DE-A 34 02 3291 ' ΕΡ-Α 0 150 157 ' US-A 4,584,288 ； J. Med. Chem. 34, 2464 (1991)) ° 製備6-亞甲基化合物之其他可能性在於使4(5)不飽和3_ 綱’諸如化合物2與甲醛之縮醛在乙酸鈉存在下’使用（例 ❹ 如）氧氣化峨或五氣化磷在適合溶劑，諸如氣仿中直接反 應（參見例如K. Annen，H. Hofmeister，H. Laurent and R.

Wiechert，办j# (1982))。 6-亞甲基化合物可用於製備通式1化合物，其中^^等於 甲基且尺⑼及R7被省略而在c6與c7之間形成雙鍵。 為此，例如可使用描述於〜斤口心办⑽2人中 之方法，其中藉由使在乙醇中的6_亞甲基化合物與經氫預 處理之5%鈀/木炭權化劑一起升溫或藉由與少量環己烯一⑬ 起升酿而達成雙鍵之異構化。若添加少量環己稀至反應混 合物中，則異構化亦可使用未經預處理之催化劑進行。可 藉由添加過量乙酸鈉來防止出現少量氫化產物。 · 然而亦可直接製備6•甲基_4,6_二烯_3_酮衍生物(參見κ·

Annen, H. Hofmeister, H. Laurent and R. Wiechert, Lieb.

Ann. 712 (1983)) 〇 化合物（其中尺61?為a_宁基官銥其 T丞S此基）可由6_亞甲基化合物藉 144923.doc •28· 201026719 由在適合條件下氯化而製備。最佳結果（外亞甲基官能基 之選擇性氫化则由轉移氫化而達成（/ ca.^ 3578 (1954))右將6_亞甲基;^生物在適合溶劑（諸如乙醇）中， . 在氫化物供體（諸如環己稀）存在下加熱，則獲得極佳產率 之.甲基衍线。少量嵴甲基化合物可經酸異構化 {Tetrahedron 1619 (1965)) 〇 亦可能選擇性製備6β-甲基化合物。為此，使心稀冬 φ _，諸如化合物2與例如乙二醇或原甲酸三甲醋在二氯甲 烷中在催化量酸（例如對甲苯續酸）存在下反應而得到相應 ^縮酮。在此縮酌化期間，位置5(c5)處之雙鍵異構化。可 龅例如藉由使用有機過酸，例如間氣過苯甲酸在適合溶 劑，諸如二氣甲烧中使此5_雙鍵選擇性環氧化。另一種作 法亦可使用過氧化氫在（例如）六氣丙酮或3_硝基三氟苯 乙酮存在下進行環氧化。接著可使用適當烷基鎂函化物或 烧基鐘化合物使所形成之5,6α_環氧化物轴向開放。從而獲 參得5α-羥基_6β_烷基化合物。3_酮保護基之裂解可藉由在弱 I性條件下（乙酸或4 Ν鹽酸，〇它）處理，獲得5心羥基官能 基而進行。使用例如稀氫氧化鈉水溶液驗性消除5α_經基 巨I基提供具有β_6-烷基之3·酮基_4-烯化合物。另一種作 法，在更劇烈條件下（鹽酸水溶液或另一種強酸水溶液）進 行縮酮裂解提供相應6α-烷基化合物。 所獲具有化學通式1化合物（其中2為氧原子）可藉由與羥 基胺鹽酸鹽在三級胺存在下在_2〇t與+4〇它之間之溫度下 反應而轉化為其相應肟（化學通式i，其中Z表示n〇h，其 144923.doc -29- 201026719 中羥基可為同侧-或反側-)。適合三級鹼為（例如）三曱胺、 二乙胺、°比咬、N，N-二甲基胺基咐^定、ι，5_二氮雜雙環 [4.3.0]壬-5-烯（DBN)及 1,5-二氮雜雙環[5.4.0]十一 _5·稀 (DBU)，吡啶較佳。此與WO-A 98/24801中針對製備曲螺 酮之相應3-氧基亞胺基衍生物所述類似地適用。 移除3-侧氧基以製備化學通Si之最終產物（其中z表示 兩個氫原子）可例如藉由根據DE-A 28 05 490中所述之程序 還原裂解3 -酮基化合物之硫縮酮而進行。 PCT/EP2008/004429中所述之化合物令人驚訝地具有強 妊娠相關活性，及在對大鼠皮下投與後維持妊娠測試中具 有強活性。 對大鼠進行維持挺娠測試： 在懷孕大鼠中，以黃體移除或卵巢切除術誘發流產。藉 助於外源性投與助孕素（促孕素）配合適合劑量之雌激素， 可能維持妊娠。對切除卵巢大鼠進行之維持妊娠測試可用 於測定化合物之外周妊娠相關（peripheral gestagenic)活 性。 使大鼠在發情前期配對隔夜。次日早晨藉由評估陰道抹 片檢查配對。此處將精子之存在評估為開始妊娠的第i 天。在妊娠第8天，在醚麻醉下切除動物卵巢。在妊娠第8 天至第15天或第21天每天—次經皮下進行測試化合物及外 源II雌激素（雌酮，5 pg/kg/天）的治療。在第8天，在卵巢 切除術前兩小時進行首次投藥。完好之對照組動物僅接受 媒劑。 144923.doc -30 - 201026719 評估： 在貫驗結束時（第15天或第21天），在C02氛圍下處死動 物且計算兩個子宮角中之存活胎兒（有心跳之胎兒）及植入 位點（早期吸收及包括自溶及胎盤萎縮之死胎）。在第22 天’可能另外檢查胎兒畸形。在無胎兒或植入位點之子宮 中’藉由以10%濃度之硫化銨溶液染色來測定子宮著床位 點數。維持妓娠率之計算法為計算活胎兒數與子宮著床位 φ 點總數（包括吸收胎兒及死胎及子宮著床位點）之商數。針 對某些測試物質’測定表1中指示之妊娠維持劑量 (ED50)。對於曲螺酮而言，此值為3 5 mg/kg/天。 化學通式1之衍生物具有極強妊娠相關活性。另外發現 化學通式1之衍生物顯示活體外抗鹽皮質激素作用。因 此’其應具有活體内保鉀、促尿鈉排泄（抗鹽皮質激素）作 用。使用下述測試測定此等特性： 為培養用於檢定之細胞’所用之培養基為DMEM(杜貝 ❿ 科氏改質伊格培養基（Dulbecco's Modified Eagle Medium) : 4500 mg/ml葡萄糖；PAA，第 E15_〇〇9號）及 1〇% FCS(Bi〇chr〇m，S0115 ’ 批號 615B)、4 L_ 麩胺醯胺、 , 1°/。青黴素/鏈黴素、1 mg/ml G418及0.5 pg/m卜票呤黴素。 報導體細胞株以每孔4 X 1〇4個細胞之密度生長於白色不 透明組織培養盤中，在各情況下具有96孔（PerkinElmer， 第？12-106-017號）且保持在6%]〇(：(：_17(：8(經活性碳處理之 血清，以移除血清中所含干擾組份）中。八小時後添加待 研究之化合物，且將細胞與化合物一起培育丨6小時。以一 144923.doc ,, 201026719 式三份進行實驗。在培育結束時，移除含有效應物之培養 基且以溶解緩衝液置換。在添加螢光素酶檢定受質 (promega，第E1501號）後，接著將含有96孔之培養盤引入 微定量盤式光度計（Pherastar，BMG labtech)中，且量測發 光。使用計算劑量-活性關係之軟體來評估IC50值。將實 驗結果呈現於表1中： 表1 化合物 MR拮抗作用 IC50 [_ MR拮抗作用 活性[最大作 用的百分比] PR活體内ED50 [mg/kg/d > 皮下] 17β-氰基-15α，16α-亞甲基-19-去曱雄甾-4-烯-3-酮 16.0 93.01 0.8 17β-氰基-17α-曱基-15β,16β-亞曱基-19-去 曱雄甾-4-烯-3-酮 29.0 96.00 0.8 7α，17α-雙曱基-17β-氰基-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮 31.0 96.20 1.0 17β-氰基-15β,16β-亞曱基-19-去曱雄甾-4-烯-3-酮 4.5 95.57 0.84 17β-氰基-17α-乙基-15 β, 16β-亞曱基-19-去 曱雄甾-4-烯-3-酮 440 106.4 1.9 17β-氰基-7α-甲基-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮 8.2 108.02 0.33 17β-氰基-15β,16β-亞曱基-19-去曱雄甾-4,6-二烯-3-酮 15 108.51 3.3 17β-氰基-17α-曱基-15β,16β-亞曱基-19-去 甲雄甾-4,6-二烯-3-酮 190 114 2.1 17β-氰基-7α-曱基-15β,16β-亞曱基-19-去曱 雄甾-4-烯-3-酮 8.3 108.4 0.11 17β-氰基-7α-甲基-15β, 16β-亞曱基-19-去曱 雄甾-4-烯-3-酮 10.3 110 2.9 17β-氰基-17α-乙基-6α，7α-亞甲基-15β, 16β-亞甲基-19-去曱雄甾-4-烯-3-酮 90.17 160 0.22 144923.doc -32- 201026719 以下合成較佳化合物之實例用

步說明PCT/EP 2008/004429中所述之發明。以個 脚引口成實例中所揭示 之新穎中間物，正如17β•氰基_19_去甲雄留_4_烯衍生物， 為PCT/EP 2008/004429中所描述之發明之部分。 許多下述反應產生差向異構體混合物。通常，經由製備 型HPLC層析分離此等混合物在以下條件下進行：進行對 掌性正相之分離，常用固定相為⑶^吐ad_H祚。通

常，使用己烷與乙醇之混合物進行溶離。然而，在某些情 況下，使用其他溶離劑混合物，諸如甲醇與乙醇之混合 物： 製備實例1 17卜氰基·15Μ6β·亞甲基-19-去曱雄甾_4_烯-3-酮 la. 15α-乙醯氧基-19-去曱雄留-4-烯-3,17-二酮 將95 g 15α-羥基-19-去甲雄甾稀二酮（描述於DE-A 24 56 ❹ 068; 1976中）溶解於332 ml吡啶中。添加166 ml乙酸酐後， 在室溫下攪拌溶液三小時。接著將反應混合物傾入由丨〇 1 冰水、109 ml濃硫酸及16 ml甲醇組成之混合物中。授拌隔 夜後，藉由抽吸過濾掉沈澱且用3公升水洗滌過濾殘餘 物。獲得15α-乙醯氧基-19-去曱雄崔-4-烯-3,17-二酮，其 在未經純化下進一步反應。 lb. 15α-乙醯氧基-3·甲氧基-19-去甲雄甾-3,5-二烯-17-酮 將90.6 g實例la中所述之化合物懸浮於955 ml 2,2-二甲 144923.doc -33- 201026719 氧基丙烷中且以10.3 g甲苯磺酸吡錠處理。加熱反應混人 物至100。。持續6.5小時後，將其在灯下攪拌隔夜。添加 13.8 ml扯啶後，將其在旋轉蒸發器上在減壓下部分濃縮且 以550 ml甲醇處理剩餘燒瓶内含物。在室溫下攪拌一個半 小時後，使混合物冷卻至(TC，藉由抽吸過濾掉且乾燥濾 餅。由此獲得15α-乙醯氧基_3·甲氧基_19_去f雄留_3,5_二 浠-17-酮。 'H-NMR (d6-DMSO): 0.87 (s, 3H, 18-CH3), 1.98 (s, 3H, CH3-CO-), 3.46 (s, 3H, 3-0-CH3), 5.10 (m, iH, H-15), 5.18 (s, 1H, H-4), 5.21 (m, 1H, H-6) lc. 15ρ，16β-亞甲基-3·曱氧基-19-去甲雄留_3,5_二烯_17_嗣 在50 C浴溫度下在344 ml二曱亞石風中擾拌26.03 g三甲基 氧化錡埃及8·3 g粉末狀氫氧化納30分鐘。在5分鐘之過程 中，逐滴添加如此獲得之溶液至33·4 g實例lb中所述之化 合物於110 ml二曱亞颯中之懸浮液中。20分鐘後，將批次 轉移至燒杯中且在攪拌下逐滴緩慢添加500以丨水。將混合 物授拌20分鐘後，將其藉由通過過濾器板抽吸過濾掉且乾 燥濾餅。獲得15β，16β-亞曱基-3-曱氧基_19_去甲雄甾_3,5_ -—'稀-1 7 -酿|。 JH-NMR (d6-DMSO): 0.91 (s, 3H, 18-CH3), 3.51 (s, 3H, 3-0-CH3), 5.26 (s, 1H, H-4), 5.33 (m, 1H, H-6) ld. 17-氰基-15p，16p-亞甲基-3-曱氧基-19-去甲雄甾_3,5·二稀 144923.doc ·34· 201026719 起初將2.5 g實例lc中所述化合物引入4〇 ml 12_二甲氧 基乙烧與25 ml第三丁醇之混合物中。引入4.7 g第三丁醇 鉀後’添加2.77 g曱苯磺醯基甲基異氰化物（T〇SMic)且攪 拌混合物90分鐘。將批次添加至十倍量之冰水中，添加食 • 鹽至飽和且過濾、混合物β將濾、餅溶解於乙酸乙酯中，將溶 液以水及食鹽溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾且濃縮濾 液。獲得17α-氰基_15β，16β-亞甲基_3_曱氧基-19-去曱雄 φ 留-3,5-二烯與Ι7β-氰基-Ι5β，ΐ6β-亞曱基_3_曱氧基-19-去甲 雄甾-3,5-二烯之混合物，使其在未經純化下進一步反應。 le· 17β-氰基-15ρ，16β-亞甲基·19-去甲雄甾_4_烯_3_酮 將2.8 g實例id中所述之粗異構體混合物在1〇〇 ml丙酮與 1 〇 ml 1當量HC1之混合物中攪拌3小時。在以飽和碳酸氫 納溶液中和反應混合物後，將其以乙酸乙酯萃取且隨後以 水及飽和食鹽溶液洗滌有機相。經硫酸鈉乾燥後，將其過 〇 濾，/農縮濾液且首先使用溶劑正己烷與乙酸乙酯梯度矽膠 層析殘餘物。接著使用正己烷與乙酸乙酯之混合物再次矽 膠層析含產物之溶離份。 • 將主要含有所需產物之溶離份組合、濃縮且自二異丙基 • 醚與丙_之混合物再結晶。獲得呈結晶之17β-氰基-15β,16β-亞甲基_19去甲雄留_4·稀-3·酮。母液及來自層析 之残餘含產物之溶離份在濃縮後提供17α-氰基-15β，16β-亞 甲基_19-去曱雄甾-4-烯-3-酮與17β-氰基-15β，16β-亞曱基-19-去曱雄留_4_烯·3_酮之混合物。 144923.doc -35· 201026719 W-NMR (300 MHz，CDC13 TMS作為内標，經選擇信號^ δ = 0.46 (m，1H)，0.90 (m, 1H), 1.04 (m，1H)，1 1〇 (s，3H， 18-CH3)，1.67 (m，1H)，1.86 (m, 2H)，2.11 (m，2H)，2 55 (m，1H)，2.77 (寬雙峰，1H，J=4.4Hz，17-H)，5.86 (s, 1H, H- 4) 製備實例2 17p-氰基-15p，16p-亞甲基-19-去甲雄甾-4,6-二烯_3_嗣 2a. 17β-氰基-15β，16ρ_亞甲基3-甲氧基-19-去甲雄留_3,5_二稀 將溶解於92 ml甲醇中9 g 17β-氰基-15β，ι6β_亞甲基_19_ 去甲雄甾-4-烯-3-酮（參見實例le)以83 ml原甲酸甲醋處 理。添加53 mg對甲苯續酸後’在15°C下攪拌混合物。形 成沈澱：。在0°C下添加0.8 m卜比咬後，將混合物冷卻至_丨 且攪拌30分鐘。在減壓下濃縮後，獲得17β_氰基_15卩，16|3_ 亞甲基3-曱氧基-19-去曱雄留-3，5-二稀，使其在未經純化 下進一步反應。 2b. 17p-氰基-15β，16ρ-亞甲基-19-去甲雄甾-4,6-二烯-3-酮 將3_4 g 17β-氰基-15β，16β-亞曱基3-甲氧基·19-去曱雄 甾-3,5-一稀在1〇〇 ml 1-曱基-2-π比洛〇定_中之懸浮液在〇°c 下以4 ml 10%濃度之乙酸鈉溶液且在此溫度下以丨6 g ι，3_ 二溴-5,5-二曱基乙内醯脲分批連續處理，在〇。〇(冰浴）下 攪拌〇,5小時’以1.5 g溴化鋰及ι·3 g碳酸鋰處理，且在 100 C之浴溫度下授拌3.5小時。隨後將混合物在冰水/食鹽 144923.doc -36- 201026719 中攪拌，且過濾掉沈澱。獲得17β-氰基_15β，16ρ_亞曱基_ 19-去甲雄留_4,6-二烯-3-酮。 ^-NMRPOOMHz’CDCUTMS作為内標，經選擇信號）: δ = 〇.54(η1，1H，環丙基）1H，環丙基），t i2(s， 3H，18-CH3)，2.80 (d，1H，J=4.4, h_17)，5 8i (s，ih，h 4)， 6.27 (m，1H，H-6)，6·41 (m，1H，H-7) 製備實例3 參 17Ρ·氰基_15ρ’16ρ_Φ f基_7α_甲基·19_去甲則_4务3__ 及17β_氛基-15M6p_亞甲基_7p_甲基_19去甲雄留心烯_ 3-酮 在至溫下，將67 mg氣化銅（I)添加至丨〇 g 17卜氰基_ 15β，16β-亞甲基_19_去甲雄崔_4 6-二稀_3嗣於％ w四氫呋 喃中之溶液中且攪拌混合物1〇分鐘，接著冷卻至_15。〇， 以450 mg氣化鋁處理，在此溫度下攪拌3〇分鐘以45 溴化甲基鎂溶液（3 Μ於四氫呋喃中）逐滴處理，且在_15〇c Φ 下攪拌一小時。為進行處理，在-15°C下以30 ml 2 Μ鹽酸 處理反應混合物，在室溫下攪拌0.5小時，添加至水中’ 以乙酸乙酯萃取三次，經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮且使 . 用己烷/乙酸乙酯矽膠層析。獲得呈溶離份I之17β-氰基- 7α_甲基_18a_同-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮及呈溶離份II之 17β-氰基-15β，16β-亞甲基_7β_曱基_19_去甲雄甾_4烯_3_ 酮。 17卜氣基-15β，16ρ-亞甲基_7α_甲基_19_去甲雄甾_4_烯-3_ 酮： 144923.doc •37· 201026719 WNMR (300 MHz，CDCI3 TMS作為内標，經選擇信號 δ = 0.45 (m，1H，環丙基）0.88 (d，3H，卜6.97, 7_CH3) i 〇3 (m，1H，環丙基）1.10 (s，3H，18-CH3)，5.86 (s，m，H 4) 17p-氰基-15p，16p-亞曱基_7β-甲基-19、去甲雄留_4_稀_3_ 酮： W-NMR (300 MHz，CDC13 TMS作為内標，經選擇信號） δ = 0.53 (m，1H，環丙基）1·01 (m, lfj，環丙基）(s 3H, 18-CH3), 1.21 (d, 3H, 1=6.22, 7-CH3), 5.83 (s, 1H, H-4) 製備實例4 17β-氰基-7α-乙基-15p，16p-亞甲基-19-去甲雄甾_4稀酮 及17β-氰基-7β-乙基-15β，16β-亞甲基-19-去甲雄甾_4稀_3酮 根據實例3之方法，使用醚中溴化乙基鎂替代漠化甲基 錢，在層析後獲付呈溶離份I之17β-鼠基_ 7 a -乙基_ 15 β 16 β 亞甲基-19-去甲雄留-4 -稀-3 -酮及呈溶離份η之ΐ7β_氛基_ 7β-乙基-15β，16β-亞曱基-19-去甲雄甾-4-烯_3_酮。 17泛-11基-7€1-乙基-15於，16好-亞甲基-19-去甲雄甾_4_烯_3_ 酮： iH-NMR (300 MHz，CDC13 TMS作為内標，經選擇信號）: δ = 0.46 (m, 1H，環丙基）0.92 (m，3H，7-CH3-CH2), 1.03 (m，1H，環丙基）1.10 (s，3H，18-CH3), 5.87 (s，1H，H-4) 17β -氰基-7β-乙基-15β，16β-亞甲基-19-去甲雄甾_4_烯_3_ 酮： ^-NMR (300 MHz, CDC13 TMS作為内標，經選擇信號）: δ = 0.54 (m，1H，環丙基）0.95 (m，3H，7-CH3-CH2)，1.02 144923.doc -38 - 201026719 (m，1H，環丙基）1.11 (s，3H，18-CH3)，5·84 (s，1H，H-4) 製備實例5 氰基-7α-乙烯基-15β，16β-亞曱基-19-去曱雄甾_4-烯-3-酮及17P-氰基乙烯基-15β，16ρ-亞甲基-19-去甲雄甾-4-稀-3-嗣 根據實例3之方法，使用溴化乙烯基鎂替代溴化甲基 鎂，在層析後獲得呈溶離份I之17β-氰基-7α-乙烯基_ ®15β,16β-亞曱基-19-去甲雄崔-4-烯-3-酮及呈溶離份II之 170-氰基-70-乙烯基-150，160-亞甲基-19-去甲雄甾-4-烯-3- _ 〇 17p-氰基-7α-乙烯基-15Ρ，16β-亞甲基-19-去甲雄甾-4-烯-3- 酮： iH-NMR (300 MHz，CDC13 TMS作為内標，經選擇信號）： δ = 0.51 (m，1H，環丙基），1·〇8 (m，1H，環丙基）1.14 (s, 3H, 18-CH3), 5.22 (m, 2H, CH2=CH), 5.88 (m, 1H, ❷ CH2=CH) 5.92 (s, 1H, H-4) 17β-氣基-7β-乙稀基-15β，16ρ-亞曱基·19_去甲雄甾歸 酮： 1H-NMR(300 MHz，CDCl3TMS作為内標’經選擇作號）. δ = 0.42 (m，1Η，環丙基），0·95 (m，1Η，環丙基）ι·1〇 (s， 3Η，18-CH3)，5.05 (m，2Η，CH2 = CH)，5_86 (s，1Η，H-4), 5.88 (m, 1H, CH2 = CH) 製備實例6 17β-氰基-7α-環丙基-15p，16p-亞曱基-19_去甲雄留_4_稀_3_ 144923.doc •39- 201026719 酮及17卜氰基Ί·環丙基-15β，16β-亞甲基-19-去甲雄甾I 烯-3-酮 根據貫例3之方法，使用溴化環丙基鎂替代溴化甲基 錢’在層析後獲得呈溶離份I之17β-氰基-7α-環丙基、 15β，16β-亞曱基_19_去甲雄留_4烯_3酮及呈溶離份u之 17β-氮基-7β-環丙基_15β，16ρ_亞曱基_19去曱雄甾_4_稀 嗣。 17β-氰基-7α·環丙基_15ρ，16ρ_亞曱基4、去甲雄甾_4烯^ 酮： W-NMR (3 00 MHz，CDC13 TMS作為内標，經選擇信號）. δ = -0.05 (m，1H，環丙基），0.26 (m，1H，環丙基），0.47 3H,環丙基），1.08 (s, 3H, 18-CH3)，5.90 (s，1H，H-4) 17P-氰基-7p-環丙基-15β，16卜亞甲基-19_去甲雄甾_4_稀-3_ 酮： W-NMR (300 MHz，CDC13 TMS作為内標，經選擇信號） δ = 0.29 (m, 2H，環丙基），0.47 (m，1H，環丙基），〇.6〇 (m 2H，環丙基），〇·78 (m，1H，環丙基），〇·97 (m，3H,環丙 基），1.12 (s，3H，18-CH3), 5·81 (s，1H，H-4) 製備實例7 17p-氰基-6β-羥基甲基-15Ρ，16β-亞甲基-19-去曱雄甾_4_婦_ 3-酮 將3 g 17β-氰基_15P-16P-亞甲基-去甲雄甾-4-烯-3-酮（參 見實例le)溶解於16 ml曱醇中，以丨·6 ml吡咯啶處理且升 溫至回流持續1小時。冷卻後’藉由抽吸過濾掉沈澱，用 144923.doc •40- 201026719 少許冷甲醇洗滌且吸乾。將結晶溶解於30 ml苯及60…乙 醇中’且添加3.1 ml 30%濃度的甲醛溶液。在室溫下攪拌2 小時後’將混合物濃縮至乾燥且矽膠層析。獲得17β_氰基_ 6β-羥基甲基-15β，16β-亞曱基-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮。 ^-NMR (300 MHz，CDC13 TMS作為内標，經選擇信號 δ = 1.09 (s，3H，18-CH3)，0.43-1.06 (m，2H，環丙基），3.74 (m，2H，CH20H)，5.94 (s，1H，H-4) 製備實例8 17β-氰基-6,6-伸乙基-15β，16β-亞甲基-19-去曱雄甾_4-婦-3-酮 8a. 17P-氰基-15ρ，16β-亞甲基·6ρ-甲苯磺醯基氧基甲基_19_去 甲雄崔-4-烯-3-酮 將2.93 g對曱苯續醢基氯化物一次性添加至1.74 g 17β_ 氰基-6β-羥基甲基-15β，16β-亞甲基-19-去甲雄留-4-烯_3-嗣 於20 m卜比啶中之溶液中且在室溫下攪拌6小時e其後，將 反應混合物傾入冰冷1 N HC1中，且以抽吸過濾掉經沈殿 之粗產物且再次溶解於乙酸乙酯中。在用水、飽和碳酸氯 鹽溶液及飽和食鹽溶液在各情況下洗滌兩次，且使用硫酸 鈉乾燥有機相後，在濃縮至乾燥後，獲得17β-氮基_ 15β，16β-亞甲基-6β-曱苯磺醯基氧基甲基-19-去甲雄留_4_ 烯-3-酮，將其在未經純化下進一步使用。 8b. 17P-氰基-6,6-伸乙基-15p，16p-亞甲基-19-去甲雄甾_4_烯_3鲖 在室溫下分批添加450 mg氫化鈉至3 g三甲基氧化疏破 144923.doc -41 · 201026719 於50 nU無水DMSO中之溶液中，且在添加完成後，在室溫 下撥拌混合物1小時。隨後，將1.5 g 17β-氰基_15β，16β_亞 甲基-6β·甲苯相基氧基f基心去甲雄@冰烯冬嗣之溶 液添加至所形成之内鑌鹽中且在室溫下攪拌混合物6小 時。添加350 ml水終止反應後，以15〇…乙酸乙酯萃取兩 次，以水及飽和食鹽溶液洗條有機相且經硫酸納乾燥，濃 縮有機相，且獲得丨70-氰基_6,6_伸乙基_15ρΐ6β亞甲基_ 19-去曱雄留-4-烯-3-酮。 ΑΑΜΚρΟΟΜίίζ’ΟΟαΤΜδ作為内標，經選擇信號）: δ m.〇2 (m，6Η，6,6_伸乙基/環丙基），^ (s，3Η，18_ CH3), 5.70 (s, 1H, H-4) 製備實例9 17P-氰基-6β，7Ρ-亞曱基-15P，16P-亞曱基一9·去曱雄甾4 烯-3-酮及17P-氰基-6α，7α-亞甲基_1Sp，16p_亞甲基49去曱 雄甾-4-稀-3-網 在室溫下分批添加714 mg氫化鈉（在石蠟中6〇%濃度）至 3.93 g二甲基氧化疏碘於3 8 ml無水二甲亞礙中之溶液中， 且在添加完成後’在室溫下攪拌混合物1小時。隨後，將 2.0 g 17β-氰基-15β，16β-亞甲基_19_去曱雄甾_4,6_二烯_3_ 酮於一曱亞礙中之溶液添加至所形成之内鏽鹽中且在室温 下授拌混合物6小時。藉由添加150 mi氣化錄溶液終止反 應後’用75 ml乙酸乙酯萃取兩次，用水及飽和食鹽溶液 洗滌有機相且經硫酸鈉乾燥，將有機相濃縮至乾燥。使用 己烧/乙酸乙酯矽膠急驟層析且隨後使用溶離劑己燒及乙 144923.doc -42- 201026719 醇在對掌性固定正相上HPLC分離後，獲得呈溶離份 17β-氰基-6β，7β-亞甲基_ΐ5β，16β-亞甲基-19-去甲雄留_4_ 烯-3-酮及呈溶離份II之Ι7β-氰基-6α，7α·亞曱基-Ι5β，ΐ6β_# 甲基-19-去曱雄留-4-稀-3-3¾。 17p-氰基-6β，7β-亞甲基-Ι5β，16ρ-亞甲基-19-去甲雄崔-4_ 烯-3-酮： ^-NMR (300 MHz，CDCI3 TMS作為内標，經選擇信號）: δ = 0.46-0.62 (2 X m，2H，環丙基），1.06 (s，3H，18-CH3)， 2.79 (d, 1H, J=4.14, H-17), 6.12 (s, 1H, H-4) 17P-氰基_6α，7α_亞甲基-15P46P-亞甲基-19-去甲雄留_4_ 烯-3-酮： ^-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS作為内標，經選擇信號）： δ = 0.49, 0.77, 0.83, 0.98 (4 X m，4H,環丙基）1.11 (s，3H， 18-CH3), 2.77 (d, 1H, J=4.40, H-17), 6.05 (s, 1H, H-4) 製備實例10 17β-氰基-17α-甲基-15β，16β-亞甲基-19-去甲雄甾-4-烯-3-網 10a. 17P-氰基-17α-甲基-15β，16β-亞甲基3-曱氧基-19-去甲雄甾- 3.5- 二烯 在-78°C下將14.7 ml 2 Μ二異丙基醯胺鋰溶液逐滴添加 至2.6 g 17β-氰基-15β，16β-亞曱基3-曱氧基-19·去甲雄甾- 3.5- 二烯於80 ml THF中之溶液中。將混合物在-78。(：下攪 拌1小時’添加2.35 ml曱基碘化物且接著使其升溫至室 溫。添加25 ml飽和氣化銨，且以1 〇〇 mi乙酸乙酯萃取混合 144923.doc •43· 201026719 物二次。濃縮經合併有機萃取物且自曱醇結晶。獲得丨7卜 氰基-17α-甲基-ΐ5β，16β_亞甲基3_甲氧基_19去甲雄崔_3,5_ 二烯，將其立即進一步反應。 10b. 17β-氰基-17α-甲基_i5p，16p-亞甲基·19_去甲雄甾_4-烯-3-鲖 將2 g 17β-氰基-17α-曱基-15β,16β-亞曱基3-曱氧基-19- 去甲雄甾-3,5-二烯溶解於50 ml曱醇中，且以3 1 Ν鹽酸 處理。1小時後’以飽和碳酸氫鈉溶液中和混合物且在真 空中濃縮’沈澱出產物。將其藉由抽吸過濾掉，用水洗務 且自乙酸乙酯再結晶。獲得17β-氰基-17α-曱基·15β，ι6β_亞 曱基-19-去曱雄留-4-烯-3-酮。 W-NMR (300 MHz，CDC13 TMS作為内標，經選擇信號）: δ = 0.42 (m，1H,環丙基），0.86 (m，1H，環丙基），l.〇6 (m， 1H，環丙基），1.18 (s，3H，18-CH3)，1.37 (s，3H，17-CH3)， 5.84 (s，1H，H-4) 製備實例11 17β-氰基-6P-羥基甲基-19-去甲雄留-4-烯-3-酮 類似於實例8中所給出之程序，使17β-氰基-19-去甲雄 甾-4 -稀-3-綱反應。獲得17β -氛基-6β-經基曱基-19-去曱雄 甾-4-烯-3-酮。 W-NMR (300 MHz，CDC13 TMS作為内標，經選擇信號 δ = 0.97 (s, 3H, 18-CH3), 3.66 (m，2H，CH20H)，5.91 (s, 1H, H-4) 製備實例12 】44923.doc -44- 201026719 17P-氰基·6,6-亞乙基-19-去甲雄甾婦_3_酮 類似於實例8a及8b中所指出之程序，使17β_氰基_6β_· 基甲基-19-去甲雄留_4-稀-3-酮反應。從而獲得17β_氰基_ 6,6-亞乙基-19-去甲雄留-4-烯-3-酮。 tNMR (300 MHz，CDCI3 TMS作為内標，經選擇信號）: δ = 0.41 (m，1Η)，0.54 (m，1Η)，0.68 (m，1Η), 1.01 (s，3Η， 18- CH3)，2.45 (寬單峰，1H)，5.69 (s，1H，H-4) ^ 製備實例13 17β-氰基-19-去甲雄留-4,6-二烯-3-剩 13a. 17β-氰基-3-曱氧基-19-去甲雄留-3,5-二稀 類似於程序2a中所指示之方法，使17β_氰基-19-去甲雄 甾-4-烯-3-酮反應。獲得17β-氰基-3-曱氧基-19-去曱雄甾_ 3.5- 二烯。 iH-NMR (d6-DMSO): 0.81 (S，3Η，18-CH3), 3.45 (s，3Η， ❹ OCH3)，5.19(寬單峰，2H，H-4及H-6) 13b. 17P-氰基-19-去甲雄甾-4,6-二烯·3-酮 類似於程序2b中所指示之方法，使ΐ7β-氰基-3-曱氡基_ 19- 去甲雄留_3,5-二烯反應。獲得Ι7β-氰基-19-去曱雄甾- 4.6- 二稀-3-嗣。 ^-NMR (d6-DMSO): 0.86 (s, 3H, 18-CH3), 2.80 (d, 1H, J=4.4, H-17), 5.69 (s, 1H, H-4), 6.18 (m, 1H, H-6), 6.24 (m, 1H, H-7) 144923.doc -45- 201026719 製備實例14 17p-氰基-6β，7β-亞甲基-19-去甲雄甾-4-烯-3-_及17择_氣 基-6α，7α-亞甲基-19-去甲雄崔-4-烯-3-酮 類似於實例9中所指示之方法，使丨7β_氰基_丨9•去甲雄 甾-4,6-二烯-3-酮反應。獲得Ι7β-氰基_6β，7β-亞曱基去 甲雄甾-4-稀-3-酮及17β-氰基-6α，7 α-亞甲基-19-去甲雄甾_ 4-稀-3-嗣。 Ι7β-Ι1基-6β，7β-亞甲基-19-去曱雄甾-4-婦-3-明： W-NMR (300 MHz，CDC13 TMS作為内標，經選擇信號）· δ = 0.52 (m, 1H), 0.97 (m, 1H), 0.97 (s, 3H, 18-CH3), 6.11 (s, 1H, H-4) 17P_氛基-6α，7α-亞曱基-19-去甲雄甾-4_稀_3_嗣： ^-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS作為内標，經選擇信號）: δ = 0.66 (m，1H)，0.78 (m, 1H)，0.89 (m, 1H)，1.01 (s，3H， 18-CH3)，6.03 (s，1H，H-4) 製備實例15 17β-氰基-7α-甲基-19-去甲雄甾-4-稀酮及ΐ7β_氰基_7β_ 甲基-19·去甲雄留-4-婦-3-網 類似於實例3中所指示之方法，使i 7β_氣基_丨9_去甲雄 甾-4,6-二稀_3_酮反應。獲得17β-氰基_7α_曱基_19_去甲雄 甾-4-稀-3 -酮及17β-氰基-7β-甲基-19-去甲雄留_4-稀_3_ 酮。 17β·氰基-7«-甲基-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮： 】H-NMR(300 MHz，CDC13 TMS作為内標，經選擇信號）: 144923.doc • 46- 201026719 δ = 0.77 (d，3H，7-CH3, J=7Hz)，1.00 (s，3H，18 CH3)，5 84 (s, 1H, H-4) 17p-氰基-7p-甲基-19-去甲雄甾-4-烯: h-NMRpOOM^CDC^TMS作為内標，經選擇信號）: δ = 0.78 (d，3H，7-CH3, Hz)，loo (s，3H，18 CH3)， 5.85 (s, 1H, H-4) 製備實例16 φ 17P_氰基_7α_乙基-19-去甲雄错-4-烯-3-鲖及17p•氰基·7ρ_ 乙基-19-去甲雄留-4-稀-3-酮 類似於實例3中所指示之方法，使用乙醚中溴化乙基鎂 替代溴化甲基鎂使17β-氰基_19_去甲雄留_4,6_二烯_3_酮反 應。獲得17β-氰基_7α_乙基_19_去甲雄留一_烯_3_酮及ΐ7ρ_ 氰基-7β-乙基-19-去曱雄留_4_稀-3-酿|。 17Ρ-氰基-7α-乙基-19-去甲雄留_4-烯: >H-NMR (d6-DMSO): 0.80 (t, 3H, 7-CH2-CH3, J=7.5Hz), φ 〇·87 (s, 3H, 18-CH3), 5.73 (s, 1H, H-4) 17P-氰基-7P-乙基-19-去甲雄留-4_烯_3_酮： ^-NMR (300 MHz, CDC13 TMS作為内標，經選擇信號）： . δ = 0.88 (t, 3Η, 7-CH2-CH3, J=7.5Hz), i.〇〇 (s, 3H, 18- CH3), 5.82 (s, 1H, H-4) 製備實例17 17P-氰基-7α-乙烯基_19_去甲雄甾_4烯_3酮及卜氣基_ 7p-乙烯基-19-去甲雄留_4_烯_3_酮 類似於實例3中所指示之方法’使用溴化乙烯基鎮替代 144923.doc •47- 201026719 漠化甲基鎂使17β -氰基-19-去甲雄甾-4,6 -二晞-3-_反應。 獲得17β-氰基-7α-乙烯基-19·去曱雄留-4-稀-3-酮及17β-氰 基-7β-乙烯基-19-去甲雄留-4-烯-3-酮。 17p-氰基_7α-乙稀基-19-去甲雄甾-4-稀-3-嗣： W-NMR (300 MHz，CDC13 TMS作為内標，經選擇信號）: δ = 0.99 (s, 3H, 18-CH3), 5.10(m, 2H, CH2=CH), 5.70 (m, 1H, CH2=CH), 5.85 (s, 1H, H-4) 氰基-7β-乙稀基-19-去甲雄甾_4_稀-3_明： W-NMR (300 MHz，CDC13 TMS作為内標，經選擇信號）: δ = 0.99 (s，3H，18-CH3)，4.94 (寬雙峰，iH，J=1〇Hz， CH2=CH)，5_04 (寬雙峰，1H，J=17Hz，CH2=CH), 5,71 (m, 1H, CH2=CH), 5.84 (s, 1H, H-4) 製備實例18 17p-氰基-7α-環丙基-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮及17p_氛基-7P-環丙基-19-去曱雄甾-4-烯-3-酮 類似於實例3中所指示之方法’使用溴化環丙基鎂替代 溴化甲基鎂使17β-氰基-19-去甲雄留-4,6·二烯_3_酮反應。 獲得17β-氰基-7(x-環丙基-19-去曱雄留-4-烯酮及17卜氣 基-7β-環丙基-19-去曱雄留_4_烯-3-酮。 17β-氣基-7α-環丙基-19-去甲雄留-4-稀-3-網： W-NMR (300 MHz，CDC13 TMS作為内標，經選擇信號）. δ = -0.05 (m，1H，環丙基），0.27 (m, 1H，環丙基），〇 47 (扣 3H，環丙基），1.00 (s，3H，18-CH3)，5.88 (s，1H，h_4) 17β-氛基_7β-環丙基_19-去甲雄甾-4-稀-3-綱： 144923.doc -48· 201026719 i-NMRpoOMHz’CDC^TMS作為内標經選擇化號） δ = (M3 (m，m，環丙基），〇·29 (m，1H，環丙基），g 4H,環丙基），i.〇i(s，3H，18_CH3)，5 8l(s，旧 H ’ 製備實例19 5 17α-烯丙基-17P-氰基-19-去甲雄甾-4·歸_3_網 類似於實例10a(使用烯丙基溴化物替代甲基碘化物）及 l〇b中所指示之方法使17β_氰基_3·甲氧基_19去曱雄崔_ ❹ 3,5·二烯反應。獲得17α_烯丙基-17β-氰基-19_去甲雄甾_4_ 稀-3 -嗣。 ^-NMRPOOMHaCDCUTMS作為内標，經選擇信號）: δ = 0.85 (m, 1H), 1.15 (s5 3H, 18-CH3), 5.22 (m, 2H, -CH= CH2), 5.84 (s, 1H, H-4), 5.92 (m, 1H, -CH=CH2) 製備實例2 0 17β-氰基-17 α-乙基-19-去甲雄甾·4_婦_3_酮 類似於實例1 Oa(使用乙基蛾化物替代甲基埃化物）及1 〇b ^ 中所指示之方法使17β-氰基-3-甲氧基-19-去甲雄甾-3,5-二 烯反應。獲得17β-氰基·17α-乙基-19-去曱雄留-4-烯-3- 網0 . 'H-NMR (d6-DMSO): 0.97 (t, 3H, 17-CH2-CH3), 1.00 (s, 3H, 18-CH3), 5.69 (m,lH, -CH=CH2) 製備實例21 17β-氰基-17α-甲基-19-去曱雄甾稀_3_嗣 21a. 17P-氰基-17α-甲基-3-甲氧基-19-去甲雄甾_3,5_二烯 144923.doc •49· 201026719 類似於實例10a中所指示之方法使17β-氰基-3-甲氧基-19-去甲雄甾-3,5-二烯反應。獲得17β-氰基-17α-甲基-3-甲 氧基-19-去甲雄留-3,5-二稀。 !H-NMR (d6-DMSO): 0.93 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 3.45 (s, 3H，3-0-CH3)，5.19 (m，2H，H4及 H6) 21b. 17P-氰基-17a-甲基-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮 類似於實例10b中所指示之方法，使17β-氰基-17a-甲基-3-甲氧基-19-去甲雄甾-3,5-二烯反應。獲得17β-氰基-17a-甲基-19-去甲雄甾-4-烯-3-銅。 ^-NMR (d6-DMSO): 0.97 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 5.69 (s, 1H, H-4) 製備實例22 17β-氰基羥基甲基-17a-甲基-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮 類似於實例8中所指示之程序，使17β_氰基-17a-甲基-19-去甲雄留-4-烯-3-酮反應。獲得Ι7β-氰基-6β-羥基甲基_ 17α-甲基-19-去曱雄崔-4-烯-3-酮。 W-NMR (300 MHz, CDC13 TMS作為内標，經選擇信號）： δ = 1.09 (s, 3H), 1.29 (s5 3H), 3.68 (m, 2H, 6-CH2-OH), 5.91 (s, 1H, H-4) 製備實例23 17p-氰基-6,6-亞乙基-I7a_曱基_19_去曱雄甾_4_稀_3_酮 類似於實例8a及8b中所指示之程序，使丨7β_氰基-6β-羥 基曱基-17α-甲基-19-去甲雄崔_4_烯_3_酮反應。獲得17β- 144923.doc •50· 201026719 氰基·6,6_亞乙基-17α-甲基-19-去甲雄留-4-稀-3-酮。 W-NMR (300 MHz，CDC13 TMS作為内標，經選擇信號）: δ = 0.40 (m, 1H), 0.54 (m, 1H), 0.68 (m, 1H), 0.94 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 5.68 (s, 1H, H-4) 製備實例24 17β-氰基-17 α-甲基-19-去甲雄甾_4,6_二稀_3_嗣 類似於實例2b中所指示之方法，使17β_氰基_3-曱氧基_ φ 19-去曱雄留_3,5_二烯反應。獲得17β-氰基_17α-甲基-19-去甲雄留-4,6-二烯-3-酮。 'H-NMR (d6-DMSO): 1.04 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 5.73 (s, 1H，H-4)，6.23 (m，1H，H-6)，6.29 (m，1H, H-7) 製備實例25 17P-氰基-7α，17α-雙甲基-19-去甲雄甾-4-烯-3_綢 類似於實例3中所指示之方法，使丨7β_氰基_丨7α_甲基_ 19-去甲雄甾_4,6-二烯-3-酮反應。獲得Ι7β-氰基-7α，17α-雙 曱基-19-去曱雄留_4_烯_3_酮。 ^-NMR (300 MHz，CDC13 TMS作為内標，經選擇信號）： δ = 0.78 (d, 3H, J=7Hz, 7-CH3), 1.11 (s? 3H), 1.31 (s, 3H), 5.84 (s, 1H, H-4) 製備實例26

I 17p-氰基-17α-甲基_7α_乙烯基_19_去甲雄甾_4_烯_3_酮及 17P-氰基-17α-甲基_7ρ·乙烯基_19_去甲雄留_4烯_3_酮 類似於實例3中所指示之方法，使用溴化乙烯基鎂替代 溴化甲基鎂使17卜氰基-17α-甲基-19-去甲雄甾-4,6-二烯-3- 144923.doc -51 · 201026719 酮反應。獲得17β-氰基-17α-曱基-7α-乙稀基_19_去曱雄甾-4-烯-3-酮及17β-氰基-17α-甲基-7β-乙烯基_19_去曱雄甾_4- 稀-3-酮。 17β-氰基-17α_甲基-7α-乙烯基-19-去甲雄留_4_稀-3-酮： W-NMR (300 MHZ，CDC13 TMS作為内標，經選擇信號）: δ = 1.11 (s，3H)，1.24-1.31 (m，8H)，5.1〇 (m，2H，7-CH=CH2), 5.70 (m, 1H, 7-CH=CH2), 5.89 (s, 1H, H-4) 17P-氰基-17α·曱基-7β·乙稀基-19-去甲雄甾_4_稀_3_嗣： ^-NMR (300 MHz，CDC13 TMS作為内標，經選擇信號）· δ 叫.09 (s，3H)，1.26 (s, 3H)，4.93 (寬雙峰，1H，J=1〇Hz， 7_CH=CH2)，5.03 (寬雙峰，1H，J=17Hz，7-CH=CH2)，5.71 (m, 1H, 7-CH=CH2), 5.83 (s, 1H, H-4) 製備實例27 17β-氰基-7α-環丙基-17α-甲基-19-去甲雄甾_4_稀_3_嗣及 17P-氰基·7Ρ-環丙基-17α-甲基-19-去甲雄甾稀-3-網 類似於貫例3中所指示之方法，使用溴化環丙基鎂替代 溴化曱基鎂使17β-氰基-17α-曱基-19-去曱雄甾_4,6_二烯 嗣反應。獲得17β-吼基-7α-環丙基-17α-曱基-19-去甲雄甾 4-烯-3-酮及17β-氰基-7β-環丙基-17α-曱基-19_去甲雄甾_4_ 稀-3-明。 17卜氰基-7α-環丙基_ΐ7α-曱基_19_去曱雄甾_4-烯-3-酮： H-NMR (300 MHz，CDC13 TMS作為内標，經選擇信號）. δ = -0.05 (m，1Η)，0.26 (m，1Η)，0.39-0.58 (m，3Η)，1.1〇 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 5.89 (s, 1H, H-4) 144923.doc -52· 201026719 17β-氰基-7P-環丙基-17α-甲基-19-去甲雄错_4_婦_3嗣. W-NMRGOO MHz，CDC13 TMS作為内標，經選擇信號） δ = 0.12 (m，1H)，0.30 (m，1H)，0.59 (m，4H)，〇 87 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 5.81 (s, 1H, H-4) 製備實例28 17p-氰基-17«-甲基-15p，16p-亞甲基-19-去甲雄留_4 6二 稀-3-嗣 鲁 將3.4g 17β-氰基-17α-曱基-15β，16β-亞甲基3_甲氧基_19_ 去甲雄留-3,5 - 一稀在1〇〇 ml 1-甲基-2-"比略咬酮中之懸竿 液在0°C下以4 ml 10°/。濃度之乙酸鈉溶液且在此溫度下以 1.6 g 1,3 - 一漠_5,5_ —曱基己内酿腺分批連續處理，在 下攪拌〇·5小時（冰浴），以1.5 g溴化鋰及1.3 g碳酸鋰處理， 且在1 0 0 C之洛溫度下授拌3.5小時。隨後，將其授拌加入 冰水與食鹽溶液之混合物中，將沈澱過濾掉且使濾餅自二 曱氧基乙烷再結晶。獲得17β-氰基_ΐ7α-甲基-Ι5β，16β-亞曱 基-19-去甲雄留-4,6-二烯-3-酮。 17β-氰基-17α-曱基-15β，16β-亞甲基_ΐ9-去甲雄甾-4,6-二 烯-3-酮： lH-NMR (300 MHz，CDC13作為内標，經選擇信號）：§ = 0.55 (m，1Η，環丙基），1.18 (m，1Η，環丙基），1.25 (s，3Η， 18-CH3)，1.44 (s，3H, 17-CH3)，5.85 (s，1H，H-4)，6.29 (m， 1H, H-6), 6.45 (m, 1H, H-7) 製備實例29 17β-氰基-17α-乙基-15β，16β-亞甲基_19_去曱雄甾_4_烯_3_酮 144923.doc -53- 201026719 29a. 17β-氰基-17α-乙基-15p，16p-亞甲基3-甲氧基-19-去甲雄甾-3,5-二稀 如實例10a中所述使17β-氰基-15β,16β-亞曱基3-曱氧基-19-去曱雄留-3,5-二烯反應。此處使用乙基碘化物替代彼 處所採用之甲基碘化物。獲得17β-氰基-17α-乙基-15β，16β-亞甲基3-甲氧基-19-去曱雄留-3,5-二烯。 29b. 17卜氟基-17α-乙基-15β，16卜亞甲基-19-去甲雄甾-4-烯-3_酮 類似於實例l〇b中所指示之程序，使實例19a中所述之化 合物反應。獲得17β-氰基-17α-乙基-15β，16β-亞甲基-19-去 曱雄崔-4-烯-3-酮。 17Ρ-氰基-17α-乙基-15p，16p-亞甲基-19-去甲雄甾-4-烯-3- 酮： W-NMR (CDC13) : 0.46 (m，1H，環丙基），0.87 (m，1H， 環丙基），1.08 (m，1H,環丙基），i_21 (m，7H，18-CH3, 17-CH2-CH3，環丙基），5.86(s，1H, H-4) 製備實例30 17β-氰基-17α-乙基-6β-經基曱基_ΐ5β，16ρ-亞甲基-19-去甲 雄甾-4-烯-3-酮 類似於實例7使17β-氰基-17α-乙基- ΐ5β，16β-亞甲基-19- 去曱雄甾-4-烯-3-酮反應’且獲得170_氰基_17α_乙基_6(3_ 夢至基曱基-15β，16β-亞甲基-19-去甲雄甾_4_稀_3_嗣。 17β-氟基-17α-乙基-6β-經基甲基_15β，16ρ·亞甲基_19去甲 144923.doc -54- 201026719 雄甾-4-烯-3-酮： h-NMR (CDC13) : 0.46 (m，1H，環丙基），1.19 (m，6H， 17-CH2-CH3, 18-CH3), 3.74 (m, 2H, CH20H), 5.94 (s, 1H, H-4) 製備實例31 17p-氰基-17α-乙基-6,6-伸乙基-15β，16β-亞甲基-19-去曱雄 留-4-稀-3-網 類似於實例8使17β-氰基-17α-乙基-6β-羥基曱基-15β，16β-亞甲基-19-去曱雄甾-4 -稀-3-嗣反應，獲得17β -氰 基-17α-乙基_6,6_伸乙基-15β，16β-亞甲基-19-去曱雄甾-4-浠-3-酮。 17β-氰基-17α-乙基-6,6-伸乙基-15衫，16释-亞甲基-19-去甲雄 留-4-稀-3-網. iH-NMR (CDC13) : 0.43 (m，2Η，6,6-伸乙基/環丙基）， 0.59, 0.79, 0.96, 1.08 (4 X m，4H，6,6·伸乙基），1.22 (m，6H， 17-CH2-CH3, 18-CH3) 5.70 (s，1H，H-4) 製備實例32 17P-氰基-17α-乙基-15β，16ρ-亞甲基_19_去甲雄留4 6二 烯-3-酮 由17β-氰基·心乙基·15β缚亞甲基％甲氧基_19_去甲 雄留-3,5.三烯’類似於實例2b巾所指示之程序獲得印氰 基-17«-乙基-呵，哪-亞甲基去甲雄留_4 6二稀_3_ 酮。 i7P•氰基·17«·乙基.15M6p•亞 f 基_19•去甲 _ _46 二 144923.doc -55- 201026719 烯-3-酮： H-NMR (CDC13) : 0·53 (m，1Η，環丙基）i op] 28 (m， 9H，18-CH3, 17-CH2-CH3環丙基），5 8〇 (s，m，H 4)，6 25 (m, 1H, H-6), 6.40 (m, 1H, H-7) 製備實例33 17β-氰基-17α-乙基-7α-甲基-15β，16β-亞甲基去甲雄留— 4-烯-3-酮及HP-氰基-Ik•乙基_7p_曱基up ap-亞甲基_ 19-去曱雄甾-4-稀-3-嗣 類似於實例3使17β-氰基-ηα-乙基亞曱基_19_ 去甲雄留-4,6-二烯-3-酮反應且在層析後獲得呈溶離份；[之 17β-氰基-17α-乙基-7α-甲基-15β,16β-亞甲基-19-去曱雄甾-4-烯-3-酮及呈溶離份II之Ι7β-氰基-17α-乙基-7β-曱基 15β，16β-亞曱基-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮。 17Ρ-氰基-17α-乙基_7α-甲基-15β，16β-亞甲基-19-去曱雄甾-4-稀-3·嗣： W-NMR (CDC13) : 0.45 (m，1Η，環丙基），0.87 (d，3Η， J=7.34, 7-CH3), 1.23 (m, 6H, 18-CH3, 17-CH2-CH3), 5.86 (s, 1H, H-4) 17P-氰基-17a-乙基-7β-曱基 15β,16ρ-亞甲基-19-去甲雄 崔·4-稀-3·網： W-NMR (CDC13) : 0.53 (m，1Η，環丙基），1.22 (m, 9Η， 7-CH3, 18-CH3, 17-CH2-CH3), 5.82 (s, 1H, H-4) 製備實例34 17β-氰基-17a，7a-二乙基-15β，16β-亞甲基-19-去甲雄甾-4- 144923.doc 56- 201026719 稀-3-綱及17p_氰基_17α 7ρ_二乙基_15p，16p_亞甲基19去 甲雄留-4-婦_3-綱 e

根據實例3之方法，使用醚中溴化乙基鎂替代溴化曱基 鎮’由Ι7β-氰基-17α-乙基-15β，16β-亞甲基-19-去甲雄留_ 4,6-二稀_3_酮在層析後獲得呈溶離份jiHp—氰基_17(χ，7α_ 二乙基-Ι5β，16β-亞甲基-19-去甲雄留-4-烯-3-酮及呈溶離份 11之Ρβ-氰基-17α，7β-二乙基-15β，16β-亞甲基-19-去甲雄 甾-4-烯-3-鲷。 17Ρ-氰基-17α，7α-二乙基-15β，16Ρ-亞甲基-19-去甲雄甾-4-烯-3-明： W-NMR (CDC13) : 0.46 (m，1Η，環丙基），〇·92 (t，3Η， J=7.34, 7-CH2-CH3), 1.23 (m, 6H, 18-CH3, 17-CH2-CH3), 5.87 (s, 1H, H-4) 17P-氰基-17ot，7p-二乙基-15ρ，16β-亞甲基-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮： ^-NMR (CDC13) : 0.54 (m，1H，環丙基），0.94 (t，3H， J=7.34, 7-CH2-CH3), 1.21 (t, 3H, J=7.34, 17-CH2-CH3) 1.24 (s, 3H, 18-CH3), 5.84 (s, 1H, H-4) 製備實例35 17β -氛基-17α-乙基·7α-乙婦基-15β，16β·亞甲基-19-去甲雄 留-4-稀-3 -嗣及17β-氰基-17α-乙基-7β-乙稀基-Ι5β，16β-亞 甲基-19-去甲雄留-4-稀-3-酮 根據實例3之方法’使用溴化乙烯基鎂替代溴化曱基 鎂，由17β-氰基-17α-乙基-15β，16β-亞曱基-19-去甲雄甾- 144923.doc -57- 201026719 4,6-二烯-3-酮在層析後獲得呈溶離份I之17β-氰基-17α-乙 基-7α-乙烯基-15β,16β-亞甲基-19-去曱雄留-4-烯-3-酮及呈 溶離份II之17β-氰基-17α-乙基-7β-乙烯基-15β，16β-亞曱基-19-去曱雄错-4-烯-3-酮。 17β-氰基-17α-乙基-7α-乙烯基-15β，16β-亞曱基-19-去甲雄 甾-4-烯-3-酮： •H-NMR (CDC13) : 0.46 (m，1H，環丙基），1.08 (m, 1H， 環丙基），1.22 (m，3H，CH2-CH3)，1.27 (s，3H，18-CH3)， 5.17 (m, 2H, CH2=CH), 5.81 (m, 1H, CH2=CH), 5.87 (s, 1H, H-4) 17卜氰基-17a-乙基-7p-乙烯基-15β，16Ρ-亞甲基-19-去甲雄 留-4-稀_3-網： 1H-NMR (CDC13) : 0.42 (m, 1H，環丙基），0.99 (m，1H， 環丙基）1.24 (m，6H，18-CH3，CH2-CH3)，5.02 (m, 2H， CH2=CH), 5.85 (s, 1H, H-4), 5.90 (m, 1H, CH2=CH) 製備實例36 17β-氰基-17α_乙基-7α-環丙基-15β，16β-亞甲基-19-去曱雄 甾-4-烯-3-酮及17ρ-氰基-Ik-乙基·7ρ_環丙基_15ρ，16ρ.亞 甲基-19-去甲雄留-4-稀-3-酮 根據實例3之方法，使用溴化環丙基鎂替代溴化曱基 鎂’由17β-氰基-17α-乙基-15β，16β-亞甲基-19-去甲雄甾-4,6-二烯-3-酮在層析後獲得呈溶離份^之17β_氰基_17α_乙 基-7α-環丙基-15β，16β-亞曱基-19-去曱雄甾-4-烯-3-酮及呈 溶離份II之17β-氰基-Ι7α-乙基-7β-環丙基-15β，ΐ6β-亞甲基- 144923.doc -58 - 201026719 19-去甲雄留-4_稀-3-嗣。 17β-氰基-17α-乙基-7α-環丙基_ΐ5β，16β·亞甲基-19-去曱雄 留-4-稀-3-網： iH-NMR (CDC13) : -0.05 (m，1Η，環丙基），0.26 (m, 1Η， 環丙基），0.42 (m，3H，環丙基），1.22 (m，6H，CH2-CH3, 18-CH3), 5.90 (s, 1H, H-4) 17β-氰基_17α-乙基-7β-環丙基_ΐ5β，ΐ6β-亞甲基-19-去甲雄 留-4-稀-3-萌. W-NMR (CDC13) : 0.25 (m，1Η，環丙基），0·33 (m，1Η， 環丙基），0.47 (m，1H，環丙基），0.60 (m，2H，環丙基）， 1.06 (m，1H，環丙基），1.22 (m, 3H，CH2-CH3)，1.27 (s，3H， 18-CH3), 5.81 (s, 1H, H-4) 製備實例37 17β-氰基-17α-乙基-6ρ，7β-亞甲基-15β，16β-亞甲基-19-去甲 雄甾-4-烯-3_酮及17β-氰基-17α-乙基_6α，7α-亞甲基-15Ρ，16β-亞甲基-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮 根據實例9中所指示之方法，使17β-氰基-17α-乙基_ 15β,16β-亞甲基-19-去曱雄甾-4,6-二烯-3-酮反應且在層析 後獲得呈溶離份I之17β-氰基-17cx-乙基-6β，7β-亞甲基_ 15β，16β-亞曱基-19-去甲雄留-4-烯-3-酮及呈溶離份11之 Ρβ-氰基-17α-乙基-6α，7α-亞甲基-15β,16β-亞甲基-19-去甲 雄甾-4-烯-3-酮。 17Ρ-氰基-17α-乙基-6β，7β-亞曱基-15β，16ρ-亞甲基-19-去甲 雄甾-4-烯-3-酮： I44923.doc •59· 201026719 h-NMR (CDC13): 0.49 (m，1H，環丙基），0.78 (m，2H， 環丙基），0.96 (m, 1H，環丙基)，1.13 (m，1H，環丙基）， 1.23 (m, 6H, CH2-CH3, 18-CH3), 6.05 (s, 1H, H-4) 17p_氣基-17a_乙基-6α，7α-亞甲基-15β，16β-亞甲基-19-去曱 雄甾-4-烯-3-酮： W-NMR (CDC13): 0.52 (m，1Η，環丙基），0.59 (m，1Η， 環丙基），0.97 (m，1H，環丙基），1.17 (m，1H，環丙基）， 1.18 (s, 3H, 18-CH3), 1.23 (m, 3H, CH2-CH3), 6.12 (s, 1H, H-4) 製備實例38 17P-氰基-17a，7a-二甲基-15β，16ρ-亞甲基-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮及17β-氰基-17α，7β-二甲基15β，16β-亞甲基-19-去甲 雄甾-4-烯-3-酮 類似於實例3使17β-氰基-17α-曱基-15β，16β-亞甲基-19-去曱雄留-4,6-二稀-3-酮反應且在層析後獲得呈溶離份I之 17β-氰基-17α，7α-二甲基·15β,16β-亞甲基-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮及呈溶離份II之17β-氰基-17α,7β-二曱基15β，16β-亞 甲基-19-去曱雄留-4-烯-3-酮。 17p-氰基-17α，7α-二甲基-15p，16p-亞曱基-19-去甲雄甾-4-烤-3-嗣 W-NMR (CDC13) : 0.44 (m，1H，環丙基），0.88 (d，3H， J=6.97Hz，7-CH3)，1·08 (m，1H，環丙基），1.20 (s, 3H，18_ CH3), 1.40 (s, 3H, 17-CH3), 5.86 (s, 1H, H-4) 17P-氰基-17α，7β-二甲基_ΐ5β，16β·亞甲基-19-去甲雄甾-4- 144923.doc •60- 201026719 烯-3-酮 ^-NMR (CDC13) : 0.51 (m，1H，環丙基），0.98 (m，1H， 環丙基），1·〇6 (m，1H，環丙基），1·20 (s，3H，18-CH3)，1.22 . (d, 3H, J=5.87Hz, 7-CH3), 1.38 (s, 3H, 17-CH3), 5.83 (s, 1H, H-4) 製備實例39 17β-氰基-17α-曱基-7α-乙基-15β，16β-亞甲基-19-去甲雄甾-4_烯-3-酮及17Ρ-氰基-l7〇t-甲基-7Ρ-乙基_ΐ5β，16Ρ-亞甲基· 19-去甲雄留-4-烯-3-酮 根據實例3之方法，使用醚中溴化乙基鎂替代溴化甲基 鎂使17β-氰基-17α-甲基-15β，16β-亞甲基-19·去甲雄甾-4,6-二烯-3-酮反應且在層析後獲得呈溶離份I之Ι7β-氰基-17α-甲基-7α-乙基-15β，16β-亞曱基-19-去曱雄甾烯酮及呈 溶離份II之17β-氰基-17α-曱基-7β-乙基·15β，16β-亞甲基_ 19-去甲雄留-4 -稀-3-網。 φ 17Ρ-氰基-17α-甲基-7α-乙基-15β，16ρ-亞甲基-19-去甲雄留_ 4-稀-3-嗣· W-NMR (CDC13) : 0.45 (m，1Η，環丙基），0.92 (m，3Η， . 7-CH3-CH2), 1.20 (s, 3H, 18-CH3), 1.39 (s, 3H, 17-CH3), 5.87 (s, 1H, H-4) 17P-II基-17a-甲基-7p-乙基-15P46P-亞甲基-19-去甲雄留_ 4 -稀-3 -嗣· W-NMR (CDC13) : 0.52 (m，1H，環丙基），0.94 (m，3H， 7-CH2-CH3)，1.07 (m, 1H，環丙基），1.21 (s，3H，18-CH3), 144923.doc -61 · 201026719 1.38 (s, 3H, 17-CH3), 5.84 (s, 1H, H-4) 製備實例40 17β-|1基-17α-曱基-7α-乙烯基-15β，16β-亞甲基-19_去甲雄 甾-4-烯-3-酮及17P-氰基-17«-甲基·7ρ_乙烯基_15?，16?_亞 曱基-19-去甲雄留-4-烯-3-酮 根據實例3之方法，使用溴化乙烯基鎂替代溴化曱基鎮 使17β-氰基-17α-甲基-15β，16β-亞曱基-19-去曱雄留_46_二 烯-3-酮反應且在層析後獲得呈溶離份][之丨7β_氰基_17α甲 基-7α-乙烯基-15β，16β-亞甲基-19-去甲雄留-4-埽_3_嗣及呈 溶離份II之17β-氰基-17α-甲基-7β-乙烯基-Ι5β，16β_亞曱基_ 19-去甲雄甾-4-稀-3-嗣。 -氣基-17 α-甲基- 7 α-乙稀基-15β，16β_亞甲基-19-去甲雄 留明： 】H-NMR (CDC13) : 0·45 (m, 1H，環丙基），1.09 (m，1H， 環丙基），1.19 (s，3H，18-CH3)，1.37 (s, 3H，17-CH3)，5.16 (m, 2H, CH2=CH), 5.82 (m, 1H, CH2=CH), 5.87 (s, 1H, H-4) 17p-氰基-17a-曱基-7p-乙烯基-15p，16p-亞甲基_19_去曱雄 留-4-稀-3-9¾ · ^-NMR (CDC13) : 0.40 (m，1H，環丙基），〇.98 (m，2H， 環丙基），1.20 (s，3H，18-CH3)，1·36 (s，3H，17-CH3)，5.03 (m, 2H, CH2=CH)，5.85 (s, 1H，H-4), 5.90 (m； 1H> CH2=CH) 製備實例41 17P-氰基-17α-甲基-7α-環丙基-15β，16β-亞甲基_19_去甲雄 144923.doc -62- 201026719 崔·4-稀·3,及17p_氣基_17α·甲基_7卜環丙基叫，i6卜亞 甲基-19-去甲雄留_4_烯_3_酮 根據實例3之方法’使㈣化環丙基鎂#代漠化甲基鎮 使ΠΡ-氰基-17α-曱基-ΐ5β，ι6β_亞甲基_19去甲雄留_4 6_二 烯-3-酮反應且在層析後獲得呈溶離份了之導氰基甲 基-7α-環丙基·15β，16β_亞曱基_19_去甲雄留_4烯_3酮及呈 溶離份II之17β·氰基-17α-曱基-7ρ_環丙基_15β16ρ亞曱基_ 19-去甲雄留-4-稀·3 -嗣。 17p-氰基-17α-曱基-7α-環丙基-Ι5β，ΐ6β-亞曱基-19-去甲雄 甾-4-烯-3-酮： iH-NMR (CDC13) : 0.05 (m, 1Η，環丙基），0.35 (m，1Η， 環丙基），0.41 (m，1H，環丙基），0.49 (m，1H，環丙基）， 0.59 (m，2H，環丙基），1.19 (s，3H，18-CH3)，1.41 (s，3H， 17-CH3), 5.90 (s, 1H, H-4) 17β-氰基-17α-甲基-7P-環丙基-15ρ，16β-亞甲基-19-去甲雄 0 留-4-稀-3-嗣： W-NMR (CDC13) : 0.25 (m，1Η，環丙基），0.33 (m，1Η， 環丙基），0.45 (m，1H，環丙基），0.60 (m，2H，環丙基）， 0.79 (m，1H，環丙基），0.87 (m，1H，環丙基），0.94 (m，1H， 環丙基），1.07 (m，1H，環丙基），1.22 (s，3H，18-CH3)，1.39 (s，3H, 17-CH3)，5.82 (s, 1H，H-4) 製備實例42 17P-IL基-17α-甲基-6β-羥基曱基-15β，16β-亞曱基-19-去甲 雄甾-4-烯-3·酮 144923.doc -63- 201026719 類似於實例7中所指示之製程，使17卜氰基_17α-甲基_ 15β，16β-亞曱基_19_去甲雄甾-4_烯·3酮反應。獲得17ρ•氰 基-17α-甲基-6β-羥基曱基_15(5,16谷_亞甲基_19_去曱雄甾-4-稀-3-嗣。 17β-氰基-17α-甲基-6p-羥基甲基_15ρ，16ρ_亞甲基-19-去甲 雄留-4-稀-3-網： 1H-NMR (CDC13) : 0.45 (m，1Η，環丙基），1.08 (m，1Η， 環丙基），1.18 (s，3H，18-CH3)，1.38 (s, 3H，17-CH3)，3.74 (m, 2H, CH20H), 5.94 (s5 1H, H-4) 製備實例43 17β -氛基_17α-曱基- 6,6-伸乙基-15β，16β-亞甲基-19-去曱雄 留-4-稀-3-嗣 類似於實例8a及8b中所指示之製程，使17β-氰基-17α-曱 基-6β-羥基甲基-15β，16β-亞甲基-19-去甲雄留-4-烯-3-酮反 應。獲得17β-氰基-17α-甲基-6,6-伸乙基-15β，16β-亞曱基-19-去甲雄留-4-烯-3-酮。 17Ρ-氰基-17α-甲基-6,6-伸乙基-15ρ，16β-亞甲基-19-去甲雄 甾-4-烯-3-酮： 】H-NMR (CDC13) : 0.42-1.08 (m，6Η，6,6-伸乙基/環丙 基），1.22 (s，3H，18-CH3)，1.39 (s，3H，17-CH3)，5.70 (s, 1H, H-4) 製備實例44 17β-氰基-17α-甲基-6Ρ，7β-亞甲基-15p，16p-亞甲基-19-去曱 雄留-4-烯-3-酮及17P_氰基_17α·曱基-6α，7α-亞曱基· • 64· 144923.doc 201026719 15p，16p-亞甲基-19-去甲雄甾_4•烯_3_酮 類似於實例9中所指示之方法，使17J3_氰基-17(χ-甲基_ 15β，16β-亞甲基-19-去甲雄留_4,6_二烯_3_酮反應且獲得呈 溶離份1之17卜氰基·17α-甲基-6β，7β-亞甲基-15β，16β-亞甲 _ 基_19_去甲雄甾-4-烯-3·酮及呈溶離份II之17β-氰基-17α-甲 基-6α，7α-亞甲基_15β，16β_亞甲基_19去曱雄甾_4烯 酮。 _ 17Ρ_氰基_17α•甲基-6p，7p-亞甲基_15β，16ρ_亞曱基·19_去甲 雄甾_4_婦-3-鲷： lfi_NMR (CDCl3): 〇·47 (m，1Η，環丙基），0.80 (m，2Η， % 丙基），0·97 (m，1H，環丙基！ 13 (m，m，環丙基）， 1.22 (s, 3H, 18-CH3), 1.40 (s, 3H, 17-CH3), 6.05 (s, ih, H-4) ’ 17P-氰基_17α·甲基_6α，7α_亞甲基_15p，16p.亞甲基·19_去甲 雄留-4-稀-3-酮： Φ H_NMR (CDCl3): 〇.50 (m，1H，環丙基），0.59 (m，1H， 環丙基）’ 0·98 (m，1H’ 環丙基！ 16 (s，3H，18_CH3)，i 4ι (s, 3H, 17-CH3), 6.12(s, lH, H-4)

製備實例4S 17p-氰基-ΐ7α_甲基_6p，7p亞甲基去甲雄甾烯 及17P氰基-17α-曱基_6α，7α_亞甲基_19去甲雄留_4_稀_3, 根據貫例9 47浙 + 干所才曰不之方法，使17β-氰基-17α_甲基-19- 去曱雄y -4,6-二稀小酮反應且在層析後獲得呈溶離份r 17β氰基-17α-甲基-6α，7α_亞甲基_i9•去甲雄甾_4_烯·3, 144923.doc -65- 201026719 及呈溶離份II之17β-氰基-17α-甲基-6β，7β-亞甲基-I9·去甲 雄留-4 -稀-3_網。 17Ρ-氰基-17α-甲基-6α，7α-亞甲基-19-去甲雄甾，4-烯-3- 酮： !H-NMR (CDCI3)： 0.68 (m, 1H), 0.77 (m, 1H), 〇·90 (m, 1H)，1_12 (s，3H，CH3)，1.32 (s，3H，CH3)，1.68 (m，1H)， 2.02 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 6.03 (s, 1H, H-4) 17β-氰基-17a-甲基-6β，7β-亞甲基_19_去f雄甾-4-稀-3- 酮： !H-NMR (CDCI3): 0.52 (m, 1H), 0.93 (m, 1H), 1·〇8 (s, 3H, CH3), 1.33 (s, 3H, CH3), 1.95 (m, 1H), 2.37-2.48 (m, 2H), 6.11 (s, 1H, H-4) 製備實例46 4-氣-l7p-氰基一7…乙基_19_去甲雄甾_4烯_3_酮 將100 mg 17β-氰基-17α-乙基-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮溶 解於1.1 m卜比啶中且冷卻至〇°c。添加42…硫醯氯後，隨 後在〇°C下攪拌混合物丨.5小時。 與飽和碳酸氫鈉水溶液、水及乙酸乙酯混合後，分離各 相’且用水及飽和氣化鈉水溶液洗滌有機相。在經硫酸鈉 乾燥有機相且過濾後，濃縮濾液且使用乙酸乙酯與正己烷 之混合物碎膠層析殘餘物而獲得4-氣-17β-氰基-ΐ7α_乙基一 19-去曱雄留_4_烯_3_酮。 4-氣-17卜氰基_17α_乙基_19_去曱雄甾-4_烯_3_酮： 144923.doc -66 *· 201026719 !H-NMR (d6-DMSO): 0.97 (t, 3H, J=7.3, -CH2-CH3), 1.00 (s, 3H, -CH3), 1.99 (m, 1H), 2.08-2.22 (m, 2H), 3.10 (m, 1H) 製備實例47 17β-氰基-3-經基亞胺基-17 α-乙基-19-去甲雄留-4-稀_3_嗣 將100 mg 17β-氰基-17α-乙基-19-去甲雄留_4_烯-3-酮溶 解於1 ml吡啶中且與34.5 mg羥基胺鹽酸鹽混合。在i25°C ^ 浴溫度下授拌一小時後，使批次在水與乙酸乙酯之間分 配。以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥 且過滤’且濃縮遽液。使用乙酸乙酯與正己烧之混合物石夕 膠層析後’將含產物之溶離液濃縮且自丙酮與二異丙基醚 之混合物再結晶以獲得呈肟之E/Z混合物形式之17β_氰基_ 3-羥基亞胺基-17α-乙基-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮。 17Ρ-氰基-3-羥基亞胺基-17α-乙基-19-去甲雄留_4·烯-3- 酮： 〇 'H-NMR (d6-DMSO): 0.41 (m, 1H), 0.96 (t, 3H, J=7.3, -CH2- CH3)，0.99(s，3H，-CH3)，2.82&2.98(^gm，共同 1H), 5.76及6.36(各自3,共同1氏11-4) 製備實例48 17P-氰基-19-去曱雄甾-4,9-二烯-3-酮 48a 17P-氰基-3,3-二甲氧基雌崔-5(10)-烯 類似於實例Id中所指示之方法使75 g 3,3-二甲氧基雌留· 5(10)-婦-17-酮反應。將如此獲得之粗產物溶解於二異丙 144923.doc -67- 201026719 基醚與己烷之混合物中，過濾掉殘餘物且濃縮濾液。使蒸 發之殘餘物自二異丙基醚結晶而獲得17ρ·氰基_3 3二甲氧 基雌留-5(10)-烯。 氰基-3,3-二曱氧基雌甾_5(1〇)-稀： H-NMR (d6-DMSO): 0.84 (s, 3H, 17-CH3), 1.46 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 3.07 (s, 3H, 3-OCH3), 3.10 (s, 3H, 3-OCH3) 48b 17P-氰基雌甾-5(10)-烯-3-輞 將3 g 17β-氰基_3,3_二曱氧基雌甾-5(1〇)_烯懸浮於24 ml 一氣甲烧與70 ml第三丁醇之混合物中。添加28 ml水及 0,11 ml 60%過氣酸後’攪拌批次直至完全反應，將其與飽 和碳酸氫鈉水溶液混合且以乙酸乙酯萃取。將有機相以飽 和氣化納水溶液洗滌’經硫酸鈉乾燥且過濾且將濾液蒸發 至乾燥而留下17β-氰基雌甾-5(ι〇)-烯_3-酮，將其在未經純 化下進一步加工。 48c 17β-氰基-19-去曱雄甾-4,9-二烯-3-酮 將2.4 g 17β-氰基雌甾-5(10)-烯-3-酮與35 m卜比啶及3.2 g 過溴化°比錠氫溴酸鹽混合◊將混合物在室溫下擾拌1小時 且接著在50。(：下攪拌4小時。冷卻後，添加4〇 mi冰冷6 N 鹽酸水溶液且以乙酸乙酯萃取混合物。以1 N鹽酸水溶液 及餘和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥且過 濾’且藉助於使用乙酸乙酯與正己烷之混合物矽膠層析而 144923.doc •68- 201026719 甲雄留-4,9_ 純化遽液蒸發殘餘物而獲得導氰基-19_去 稀-3-嗣。 17P-氰基-19-去甲雄κ9υ·酮： 加_導咖〇):^_，17叫，叫 2-90 (m, 2H),5.56(s, 1H, H-4)

根據本發明，現已發現pct/EP2〇〇8/〇〇4429中所述之化 學通式1之化合物亦適於陰道内或子宮内投與。此可使用 生理上可接受之溶液實現，諸如水溶液或油溶液，且有或 不具有適合增溶劑、分散劑或乳化劑。適合油為例如花生 油、棉籽油、蓖麻油或芝麻油。選擇不限於此等實例。 為進行陰道内或子宮内投藥，可能使用特^统，諸如 陰道内系統（例如陰道環，VRS)或子宮内系統（ius)，其在 長時段（例如1、2、3、4或5年）内自貯器釋放本發明活性物 β 可提及之子宮内系統之代表性實例為MIRENA®。此為 來自BAYER SCHERING PHARMA AG之釋放左炔諾孕酮 之T形子宮内系統。 • 投藥另外可能經由由惰性載體材料（諸如生物可降解聚 α物或合成聚矽氧聚合物）構成之經植入之供給系統。此 等供給系統以受控方式在長時段（例如3個月至3年）内釋放 活性物質且經皮下植入。 本發明調配物例如自IUS每天釋放與每天口服劑量相當 之量。避孕製劑中口服使用之劑量應為每天〇.〇1至10 144923.doc -69- 201026719 mg °經刖症狀治療中之每天劑量為約〇」至2〇 。 本發明調配物例如自IUS每天釋放0.005至10 mg之量的 通式1化合物。 可使用本發明系統來投與雌激素以及通式1化合物。 可旎考慮合成雌激素（較佳乙炔基雌二醇，亦可為雌醇 甲驗）作為用於避孕製劑之雕激素。 雌激素以對應於0.01至0,04 mg乙炔基雌二醇之日劑量投 與。 作為治療停經前、近停經期及停經後症狀及激素替代療 法之藥物中的雌激素，主要使用天然雌激素，尤其為雌二 醇以及雌二醇之酯，例如戊酸雌二醇或經結合雌激素 (CEE=經結合馬雖激素）。 相應地，本發明係關於化學通式氰基_19_去甲雄 错-4-稀衍生物

N

z 選自包含〇、兩個氫原子、NOR及NNHS02R之 群，其中R為氫或Ci_C4烷基， 144923.doc 201026719 R 為氫或鹵素， 此外： ^ ’心共同形成亞甲基或1，2-乙二基或R“為 . I i R6b#'選自包含氫、f基及減亞甲基之 ‘ 群’且r7選自包含氫、CVQ烧基、C2-C3稀基 及環丙基之群， 或·· φ 汉63為氫且尺^與尺7共同形成亞甲基或被省略而 在C與C之間形成雙鍵， R J R為氫或被省略而在C9與C1G之間形成雙鍵，

Rl5，R16為氫或共同形成亞甲基， R 選自包含氫、C1-C4烷基及烯丙基之群， 其中取代基R4、R6a、R6b、r7、R”、Rl6及Rl7中至少一 者不等於氫或R6b及R7被省略而在C6與C7之間形成雙 鍵， 〇 及其溶劑合物、水合物、立體異構體、非對映異構體、 對映異構體及鹽於製備具有該通式1化合物之非口服供 給型式之藥物之用途。 根據本發明，通式1化合物較佳以子宮内系統或陰道環 投與。 根據本發明進一步之實施例，通式1化合物之投盥亦可 藉由採用植入供給系統。 在進—步之實施例中，在待根據本發明使用之通式i之 17卜氰基·19-去曱雄甾-4-烯衍生物中： 144923.doc -71 - 201026719 R15與R16共同形成亞曱基， z選自包含Ο、NOH及NNHSO2H之群， Z表示〇， R4為氫或氯， R6a，R6b*同形成ι，2-乙二基或分別為氫， R7選自包含氫及曱基之群， R6b與R7共同形成亞甲基，及/或 R17選自包含氫及曱基之群。 本發明另外關於非口服之供給型式藥物，其包含至少一瘳 種通式1化合物作為活性物質。 非口服投藥為（例如）子宮内或陰道内投與至少一種通式 化口物且相應邊藥投與形式為例如子宮内系統（IUS)或 陰道環（IVR)。 作為醫藥投與形式之子宮内系統及陰道環為熟習此項技 術者熟知。可能提及之子宮内系統為(例如)來自〜

Schedng Pharma AG之產品驗印，，且可提及之陰道環為 產品 Nuvaring®。 根據本發明非口服投與通式!化合物可類似於以上提及 之產品，且通式1化合物之醫藥投與形式相應地可以類似 方式利用，諸如產品Mirena®及Nuvaring®。 、 以下實例用以更詳細說明本發明。 實例 ^ 將易於子宮内植入且由生物可降解聚合物或合成聚石夕氣 I 〇物（由按適當聚合物-活性物質混合比之含活性物質之 144923.doc -72- 201026719 核心組成，周圍環繞聚合物膜以確保所要的每天釋放比 率）構成之惰性供給系統引入大鼠子宮内腔中。事先切☆ 雌性動物之卵巢且以雌二醇預處理三天。使長度不同（5_2〇 , mm)且直徑受限（1.1至2 mm)之植入物在大鼠子宮内保持4 ，至14天之間，以基於不同組織之各種參數研究所釋放活性 物質之局部及全身妊娠相關作用。量測以下參數：〇基於 子宮重量、組織學上可偵測上皮高度及助孕素調控標記物 φ 基因（例如1GFBP·1)表現，對子宮之局部妊娠相關作用；2) 基於助孕素調控標記物基因（例如RankL)表現，對乳腺之 全身妊娠相關作用；3)基於LH含量（雌激素誘導含量 升高降低）對垂體之全身性妊娠相關作用。 通式1化合物在子宮中顯示顯著妊娠相關作用，其與使 用含左炔諾孕酮之供給系統（諸如MIRENA®)之相應治療相 當0

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Claims (1)

1. 201026719 ， 七、申請專利範圍： 種以具有化學通式1之17β-氰基_ι9·去甲雄留-4-浠衍生 物及其/谷劑合物、水合物 '立體異構體、非對映異構 • 體、對映異構體及鹽於製備供非口服投與該通式1化合 物之供給型式藥物上之用途， Ν

   其中 Ζ 選自包含〇、兩個氫原子、NOR及NNHS02R之 群，其中R為氫或烧基， R 為氣或齒素， 此外： R ’ R6b共同形成亞甲基或1,2-乙二基或R6a為 氣且R6b選自包含氫、甲基及經基亞甲基之群， 且尺選自包含氫、Ci_c4烧基、C2-C3烯基及環 丙基之群， 或： 心為氫且R、R7共同形成亞甲基或被省略而 在C6與C7之間形成雙鍵， 144923.doc 201026719 R^RlQ為氫或被省略而在c9與cm之間形成雙鍵， R ’Rl6為氫或共同形成亞曱基， R 選自包含氫、C!-C4烷基及烯丙基之群， 其中取代基R4、R6a、R6、R7、Ru、Rl6及Rl7中至少_ 者:等於氫或RlR?被省略而在間形成雙鍵。 2·如請求項丨之用途，其係用於製備子宮内系統。 3. 如請求項丨之用途’其係用於製備陰道環。 4. 如請求項κ17β_氛基_19_去曱雄留_4_稀衍生物之用途， 其特徵在於R15與R16共同形成亞曱基。 5. 如請求項丨之口卜氰基_19_去甲雄留_4烯衍生物之用途， 其特徵在於ζ選自包含〇、ΝΟΗ及NNHS02H之群。 6·如》月求項丨之17卜氰基_19_去甲雄甾·4_烯衍生物之用途， 其特徵在於Ζ表示Ο。 7. 如請求項iinp-氰基_19•去甲雄留_4_烯衍生物之用途， 其特徵在於R4為氫或氣。 8. 如請求項1之17β-氰基-19-去甲雄留_4_烯衍生物之用途， 其特徵在於Va，R6b共同形成i，2_乙二基或分別為氫。 9’如"青求項1之170_氰基_19去甲雄留_4烯衍生物之用途， 其特徵在於R7選自包含氫及甲基之群。 1〇·如請求項1之17β-氰基-19-去曱雄留-4-烯衍生物之用途， 其特徵在於1161>與尺7共同形成亞甲基。 U·如請求項1之Ηβ-氰基-19-去甲雄留-4-稀衍生物之用途， 其特徵在於R丨7選自包含氫及曱基之群。 12·如請求項1之17β-氰基-19-去甲雄留-4-烯衍生物之用途， 144923.doc 201026719 後症狀之藥物。 近V經期及停經 13.如請求項12之用途’其特徵在於該藥 . &鹽皮質激素作用。娠相關及 ，Η. -種供給型式藥物，其包含至少一種如請求们之通心 之17β-氰基]9_去甲雄留一_烯衍生物其特徵在於其適 於非口服投與通式1化合物。 ❹15.如請求項14之藥物，其特徵在於其為子宮内系統。 16·如請求項14之藥物’其特徵在於其為陰道環。 17·如請求項14至16中任一項之藥物，其另外含有至少一種 雌激素。 二 18. 如請求項17之藥物’其特徵在於該雖激素為乙快基雌 醇。 19. 如凊求項17之藥物，其特徵在於該雌激素為天然雌激 素。 φ 20.如請求項19之藥物，其特徵在於該天然雌激素為雌二 醇。 21. 如請求項19之藥物，其特徵在於該天然雌激素為戍酸雌 二醇。 22. 如請求項19之藥物，其特徵在於該天然峰激素為經結合 雌激素。 144923.doc 201026719 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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